DOI : 10.1002/cmdc.
201600182 Komunikasi
Telur Rebus Untuk Memprediksi Absorbsi Gastrointestinal
dan Penetrasi Otak dari Molekul Kecil
Antoine Daina dan Vincent Zoete*[Sebuah]
Terlepas dari efikasi dan toksisitas, banyak kegagalan
pengembangan obat yang dikaitkan dengan farmakokinetik dan
bioavailabilitas yang buruk. Penyerapan gastrointestinal dan
akses otak adalah dua perilaku farmakokinetik yang penting
untuk memperkirakan pada berbagai tahap proses penemuan
obat. Untuk tujuan ini,Diperkirakan perembesan Otak Atau Usus
(BOILED-Egg) diusulkan sebagai model prediksi akurat yang
bekerja dengan menghitung lipofilisitas dan polaritas molekul
kecil. Prediksi bersamaan untuk permeasi otak dan usus
diperoleh dari dua deskriptor fisikokimia yang sama dan
diterjemahkan secara langsung ke dalam desain molekul,
karena kecepatan, akurasi, kesederhanaan konseptual, dan
keluaran grafis model yang jelas. BOILED-Egg dapat diterapkan
dalam berbagai pengaturan, mulai dari penyaringan
perpustakaan kimia pada langkah awal penemuan obat, hingga
evaluasi kandidat obat untuk pengembangan.
Setiap masukan untuk mendukung pilihan harian yang kritis tentang
senyawa mana yang akan disintesis, diuji, dan dipromosikan adalah
sangat penting untuk mengidentifikasi senyawa tersebut dengan
kemungkinan tertinggi untuk mengatasi semua hambatan dalam
penemuan dan pengembangan obat, dan pada akhirnya menjadi
obat yang dipasarkan untuk pasien.'manfaat. Terlepas dari
kemanjuran dan toksisitas, banyak kegagalan selama
pengembangan obat terkait dengan farmakokinetik, yaitu, nasib
senyawa dalam organisme.1] Saat ini, dengan memantau profil
fisikokimia senyawa timbal dimungkinkan untuk meningkatkan
kualitas kandidat klinis.[2] Pertimbangan individu dari perilaku
penyerapan, distribusi, metabolisme dan ekskresi (ADME) pada
tahap awal penemuan obat telah menurunkan fraksi kegagalan
terkait farmakokinetik global pada fase pengembangan selanjutnya.
Akibatnya, saat ini, calon obat mencapai pasar dengan lebih efisien.[3]
Meskipun ada rute pemberian obat yang berbeda, dosis
oral sangat disukai untuk pasien'kenyamanan dan
kepatuhan. Estimasi awal bioavailabilitas oral, yaitu, fraksi
[Sebuah] A. Daina, V. Zoete
SIB Swiss Institute of Bioinformatics, Molecular Modeling Group,
Quartier Sorge, B??timent G¦nopode, 1015 Lausanne (Swiss) E-
mail : vincent.zoete@sib.swiss
Informasi pendukung untuk artikel ini dapat ditemukan di http://
dx.doi.org/10.1002/cmdc.201600182.
2016 Penulis. Diterbitkan oleh Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA. Ini adalah
artikel akses terbuka di bawah ketentuan Creative Commons Attribution-
NonCommercial-NoDerivs License, yang mengizinkan penggunaan dan distribusi
dalam media apa pun, asalkan karya asli dikutip dengan benar, penggunaan non-
komersial dan tidak ada modifikasi atau adaptasi yang dibuat .
KimiaMedChem 2016, 11, 1117 – 1121
Dosis yang mencapai aliran darah setelah pemberian oral,
merupakan kriteria pengambilan keputusan utama pada berbagai
langkah proses penemuan. Bioavailabilitas sangat multifaktorial,
tetapi terutama didorong oleh penyerapan gastrointestinal.4]
Jumlah molekul yang besar dan jumlah sampel fisik yang kecil
pada tahap awal proyek kimia obat, bersama dengan kebutuhan
untuk membatasi pengujian pada hewan, mencegah jalan lain yang
sistematis untuk eksperimen. Ini telah memupuk model komputasi
yang mampu memprediksi parameter farmakokinetik, terutama
bioavailabilitas.5] yang terkemuka aturan lima oleh Lipinski dan rekan
kerja memberikan margin fisikokimia di luar yang kemungkinan
molekul untuk menjadi obat oral rendah.6] Terlepas dari kritik,
seringkali karena interpretasi yang berlebihan, aturan lima
menjelaskan hubungan antara bioavailabilitas dan sifat fisikokimia,
menyelesaikan konsep kemiripan obat, dan mengilhami banyak
model berbasis aturan sederhana. Belakangan, model yang lebih
canggih dan tepat berdasarkan metode pembelajaran mesin
dibangun. Namun, yang terakhir ini memiliki kelemahan parah
sebagai "kotak hitam" yang sulit untuk ditafsirkan dan
diterjemahkan ke dalam desain molekuler.[7]
Kompromi elegan antara dua jenis model ini diusulkan oleh Egan
et al. ,[8] yang mengembangkan representasi deskriptif untuk
membedakan antara molekul yang diserap dengan baik dan yang
diserap dengan buruk berdasarkan lipofilisitas dan polaritasnya,
dijelaskan oleh n-koefisien partisi oktanol/air (log P) dan luas
permukaan kutub (PSA). Penggambaran ada di wilayah sifat yang
menguntungkan untuk penyerapan gastrointestinal pada plot dari
dua deskriptor yang dihitung : ALOGP98[9] versus PSA.[10] Karena
daerah yang paling banyak didiami oleh molekul yang diserap
dengan baik berbentuk elips, daerah itu disebut Telur. Keunggulan
representasi ini terkait dengan konsepnya yang sederhana,
interpretasi langsung, dan terjemahan langsung ke dalam desain
molekul (tidak seperti metode pembelajaran mesin). Berbeda
dengan model berbasis aturan dan berkat sifat grafis 2D-nya, model
ini tidak hanya memberikan ambang batas, tetapi juga gambaran
yang jelas tentang seberapa jauh struktur molekul dari wilayah
fisikokimia yang ideal untuk penyerapan yang baik. Karena
lipofilisitas dan polaritas seringkali merupakan sifat yang berkorelasi
terbalik, modifikasi kimia yang terkadang rumit secara bersamaan
berdampak pada logP dan PSA didukung secara efisien oleh model,
yang cukup cepat untuk memungkinkan iterasi coba-coba. Manfaat
praktis ini membuat telur Egan banyak digunakan dalam konteks
industri dan akademis, seperti yang ditunjukkan oleh penerapannya
dalam paket komersial (misalnya, Discovery Studio, Dassault
SystÀmes BIOVIA, San Diego, CA, USA) dan banyak kutipan dari
artikel mani.8, 11] Aplikasi yang berhasil termasuk, misalnya,
penemuan dan pengembangan obat terobosan terhadap hepatitis C,
telaprevir,[12] dan analisis farmakokinetik rinci yang mengarah ke
agen anti-tuberkulosis.13]
1117 2016 Penulis. Diterbitkan oleh Wiley-VCH Verlag GmbH&Co. KGaA, Weinheim

Namun, Egan'Metode s datang dengan beberapa kekhawatiran.
Meskipun secara rutin diterapkan sebagai alat prediksi, itu
dikembangkan sebagai penggambaran, hanya deskriptif dan tanpa
evaluasi daya prediksi. Memang, perhitungan elips
memperhitungkan molekul yang diserap dengan baik tetapi
mengabaikan molekul yang diserap dengan buruk. Wilayah
kepercayaan yang dihasilkan hanya menggambarkan dispersi sifat
yang terkait dengan penyerapan yang baik dan tidak memiliki
penilaian akurasi. Selain itu, beberapa poin menghambat
reproduktifitas metodologi yang dipublikasikan: kumpulan data
tidak sepenuhnya diungkapkan; nilai ALOGP98[9] diperoleh melalui
implementasi komersial sumber tertutup; dan detail perhitungan
PSA yang mengandalkan geometri tridimensi tidak dijelaskan.
Mengingat kepraktisan yang tak terbantahkan dari Egan's telur
dan efektivitasnya untuk proyek penemuan obat, kami berusaha
untuk mengubah aspek metodologis ini, untuk menilai kekuatan
prediksi model untuk penyerapan pasif gastrointestinal, dan untuk
melengkapinya dengan prediksi untuk akses otak dengan difusi pasif
untuk akhirnya meletakkan BOILED- Telur (Diperkirakan perembesan
Otak Atau Usus model prediksi).
Kami mengumpulkan data penyerapan usus manusia (HIA) baru-baru ini[4]
oleh literatur, paten, dan pemeriksaan silang database (lihat Metode S1
dalam Informasi Pendukung) untuk mengumpulkan 660 molekul kecil
(567 diserap dengan baik dan 93 diserap dengan buruk) dengan struktur
yang dibersihkan dan pengukuran yang andal dari fraksi yang diserap
oleh manusia (FA), tidak termasuk senyawa yang diangkut secara aktif.
Dataset HIA ini diberikan pada Tabel S1 di Informasi Pendukung.
Semua 660 struktur molekul tunduk pada log P dan perhitungan
PSA (Gambar 1; lihat Metode S3 di Informasi Pendukung untuk
detailnya). logP metode yang dikembangkan oleh Wildman dan
Crippen (WLOGP) dipilih, karena terkait erat dengan ALOGP98, tetapi
dengan deskripsi kimia yang lengkap, yang membuat
implementasinya menjadi mudah.14] Demikian juga, kami
menghitung luas permukaan kutub topologi (tPSA), teknik yang
dijelaskan dengan baik untuk memperkirakan PSA berdasarkan
sistem fragmental 2D.10]
Elips yang paling baik mengklasifikasikan 660 molekul dari dataset HIA
dihitung dengan memasukkan sebanyak mungkin senyawa yang diserap
dengan baik dan sesedikit mungkin senyawa yang diserap dengan buruk
pada plot WLOGP versus tPSA (detail dalam Metode S4, S5, dan S6 dalam
Informasi Pendukung) . Lima parameter mendefinisikan el-
lipse—koordinat Cartesian dari fokus (x1, x2) ; (kamu1, kamu2) dan
sumbu utama (atau diameter terbesar, D)—disampaikan ke
Optimasi Monte-Carlo (MC), dievaluasi dengan koefisien korelasi
Matthews (MCC, mulai dari ¢1 sampai 1 untuk klasifikasi sempurna,
lihat Metode S7). Setelah sekitar 100000 MC independen berjalan
masing-masing 100000 siklus, dengan parameter awal yang
mencakup ruang fisikokimia yang diinginkan, elips optimal diperoleh
dengan MCC=0,70 yang sangat baik (Gambar 1a dan 1c, dan Data S1
dan Gambar S1 dalam Informasi Pendukung). Alasan kesalahan
klasifikasi dapat dikaitkan dengan masalah teknis, yaitu , WLOGP
atau tPSA tidak secara akurat menggambarkan lipofilisitas dan
polaritas senyawa tertentu, atau masalah konseptual, yaitu, sifat
tidak terkait lainnya yang berdampak pada penyerapan. Sifat-sifat
terakhir ini, jika dikaitkan dengan struktur molekul (misalnya,
muatannya), pada akhirnya dapat dipertimbangkan dengan sumbu
ortogonal tambahan. Masalah deskripsi fisikokimia
KimiaMedChem 2016, 11, 1117 – 1121 www.chemmedchem.org
Komunikasi
dapat menjelaskan bagian dari 26 positif palsu (struktur yang
digambarkan pada Gambar S5), karena banyak dari ini mengandung
muatan positif. Dalam kasus lain, sifat-sifat yang diabaikan kemungkinan
besar bersifat fisiologis. Bahkan kumpulan data berkualitas tinggi
dipengaruhi oleh status pengetahuan pada saat kurasi. Ini dapat
menjelaskan bagian dari 20 negatif palsu, karena molekul tertentu dapat
dianggap diserap secara pasif hanya karena transporter aktifnya masih
harus ditemukan[15] (struktur yang digambarkan pada Gambar S6).
Model penyerapan pasif kami, dengan akurasi internal 93%,
selanjutnya dinilai dengan validasi silang 10 kali lipat. yang tinggi
PKS yang divalidasi silang, PKSCV =0,65, dan akurasi lintas-validasi
sebesar 92% (lihat Metode S8 dan Tabel S3 di In- Supporting In-
formasi) bersama dengan fakta bahwa sepuluh elips menunjukkan
tumpang tindih yang besar (Gambar S3) memastikan kekokohan
klasifikasi. Akhirnya, model kami menegaskan dan menyempurnakan
pedoman untuk penyerapan yang baik,[7] elips yang tercakup dalam batas
persegi panjang yang diterima secara umum dari PSA lebih rendah dari
1422 dan log P di antara ¢2.3 dan +6.8.
Hasil ini mendorong kami untuk memperluas pendekatan permeasi
sawar darah-otak (BBB), yang merupakan dasar untuk distribusi molekul
kerja pusat, atau sebaliknya untuk efek terbatas obat perifer yang tidak
diinginkan. Sama halnya dengan bioavailabilitas dan mengingat upaya
substansial untuk mengukur permeasi BBB, beberapa metode komputasi
dikembangkan.16] Sekali lagi, mereka dapat dibagi dalam model berbasis
aturan "seperti Lipinski" dan dalam model pembelajaran mesin, tetapi
sejauh ini tidak ada pendekatan "seperti Egan" yang telah dipublikasikan.
BBB dapat dianggap sebagai perisai yang melindungi otak
dengan penghalang "fisik" (misalnya, persimpangan ketat dalam sel
endotel yang mencegah penetrasi paraseluler) dan penghalang
"biokimia" yang terdiri dari aktivitas enzimatik dan penghabisan aktif
(misalnya, Pglikoprotein yang memompa substrat dari jaringan
sistem saraf pusat (SSP). Meskipun transpor aktif penting, difusi pasif
adalah rute utama obat untuk mengakses otak dari aliran darah.[17]
Kurasi substansial dari kumpulan data terbaru[18] didukung oleh
database khusus diperlukan untuk membangun model permeasi
BBB pasif kami (lihat Metode S2 dalam Informasi Pendukung). Kami
mengumpulkan 260 molekul (156 permean dan 104 nonpermean)
dengan struktur yang dibersihkan dan pengukuran partisi darah-
otak yang andal (logBB). Dataset BBB ini disediakan dalam Tabel S2.
Metodologi yang sama seperti untuk klasifikasi penyerapan
diterapkan. MC yang diparalelkan secara besar-besaran
menghasilkan elips klasifikasi terbaik pada grafik WLOGP versus
tPSA untuk permeasi BBB (MCC=0,79, Gambar 1b dan 1d, dan Data
S2 dan Gambar S2 dalam Informasi Pendukung). Model kami sesuai
dengan dan menyempurnakan pedoman sederhana yang ditetapkan
yang memberikan ambang batas PSA untuk permeasi BBB.[16, 19]
Memang, kami menunjukkan bahwa cukup polar (PSA<792) dan relatif
lipofilik (log P
dari +0,4 hingga +6,0) molekul memiliki kemungkinan tinggi untuk
mengakses SSP. Demikian pula dengan model gastrointestinal,
beberapa dari 22 positif palsu dapat dikaitkan dengan keterbatasan
deskriptor WLOGP dan tPSA (Gambar S7 dalam Informasi
Pendukung). Keadaan pengetahuan yang tidak sempurna saat ini
tentang transpor aktif untuk penemuan atau senyawa
pengembangan awal dapat menjelaskan lima negatif palsu (Gambar
S8). Namun, dengan akurasi klasifikasi internal 90%, BBB . kami
1118 2016 Penulis. Diterbitkan oleh Wiley-VCH Verlag GmbH&Co. KGaA, Weinheim
 Komunikasi

Gambar 1. Ikhtisar konstruksi BOILED-Egg. a) penyerapan gastrointestinal dan b) dataset penetrasi otak (HIA dan BBB dalam Tabel S1 dan S2, masing-masing)
dibersihkan, dinetralkan, distandarisasi, diubah menjadi notasi SMILES tunduk pada perhitungan lipofilisitas (WLOGP) dan polaritas (tPSA). Elips klasifikasi terbaik
untuk molekul yang diserap dengan baik dan buruk (masing-masing titik biru dan kotak hijau, dalam (c) dan Gambar S1) serta untuk molekul penetran otak dan
non-penetrasi (titik merah muda dan kotak coklat, masing-masing, dalam (d) ) dan Gambar S2). e) Menggabungkan kedua elips terbaik menghasilkan model
prediksi BOILED-Egg. Daerah putih adalah ruang fisikokimia molekul dengan probabilitas tertinggi untuk diserap oleh saluran pencernaan, dan daerah kuning
(kuning telur) adalah ruang fisikokimia molekul dengan probabilitas tertinggi untuk meresap ke otak. Area kuning dan putih tidak saling eksklusif.

model permeasi menunjukkan kemampuan deskriptif yang brilian. Sebuah 10- pembentukan). Kekokohan model klasifikasi BBB kami lebih lanjut
lipat validasi silang mengembalikan PKSCV =0,75 dan akurasi yang dikonfirmasi oleh tumpang tindih besar dari sepuluh elips (Gambar
divalidasi silang sebesar 88% (lihat Tabel S4 di Bagian Pendukung S4).

KimiaMedChem 2016, 11, 1117 – 1121 www.chemmedchem.org 1119 2016 Penulis. Diterbitkan oleh Wiley-VCH Verlag GmbH&Co. KGaA, Weinheim
 Komunikasi

Gambar 2. Uji dan ilustrasi penggunaan BOILED-Egg. a) Plot 46 senyawa yang diterima sebagai NCE oleh FDA pada tahun 2014 dan 2015 (dataset FDA pada Tabel
S5). Molekul yang diserap dengan baik dan buruk (masing-masing titik biru dan kotak hijau) diprediksi dengan akurasi 83% (tiga negatif sejati (TN) berada di luar
kisaran). Obat-obatan dengan bukti akses otak yang baik dilingkari merah. b) Jalur optimasi inhibitor BCR-ABL yang mengarah ke obat antikanker oral ponatinib
(berwarna biru) dan jalur optimasi modulator reseptor AMPA yang mengarah ke obat investigasi penetran otak di bawah evaluasi klinis (berwarna merah muda).
Struktur kimia dan deskripsi yang lebih rinci diberikan pada Gambar S9 dan S10.

Sebagai ilustrasi, 46 entitas kimia baru non-produk (NCEs) dengan
bioavailabilitas oral yang jelas diterima oleh FDA antara Januari 2014
dan September 2015 (dataset FDA pada Tabel S5) dipetakan ke
BOILED-Egg (Gambar 2a). Sebagian besar prediksi penyerapan
gastrointestinal masuk akal, seperti yang ditunjukkan oleh akurasi
klasifikasi yang mencapai 83%. Hal yang sama tampaknya berlaku
untuk perembesan BBB, karena sebagian besar NCE dengan bukti
penetrasi otak terletak di dalam elips kuning.
Dalam praktik kami, BOILED-Egg sangat mendukung pengoptimalan
prospek. Dua kasus berikut mengilustrasikan bagaimana hal itu dapat
mengarahkan pengoptimalan timbal berbasis properti untuk
meningkatkan farmakokinetik. Contoh pertama adalah optimalisasi
inhibitor kinase BCR-ABL generasi ketiga, mulai dari timbal BCR-ABL1
dengan farmakokinetik yang buruk, jauh dari telur, hingga akhirnya
mendapatkan obat antikanker oral ponatinib.20] Ponatinib dengan benar
terletak di dalam elips putih, tetapi di dalam BOILED-Egg's kuning telur
juga (jalur biru pada Gambar 2b dan S9). Ini sesuai dengan data
eksperimen yang menunjukkan bahwa ponatinib melintasi BBB.21]
Contoh kedua adalah optimalisasi modulator reseptor AMPA
untuk meningkatkan aktivitas sinaptik. Optimalisasi dimulai dari
bioavailable oral, tetapi BBB non-permeant lead AMPA-1.
Modifikasi fisikokimia untuk akhirnya mendapatkan obat
investigasi penetran otak [22] terletak dengan benar di kuning
telur dapat diikuti (jalur merah muda pada Gambar 2b dan S10).
Model BOILED-Egg memberikan metode yang cepat, intuitif, mudah
direproduksi namun belum pernah terjadi sebelumnya secara statistik
untuk memprediksi penyerapan gastrointestinal pasif dan akses otak dari
molekul kecil yang berguna untuk penemuan dan pengembangan obat.
BOILED-Egg digambarkan pada Gambar 1c, dan koordinat elips masing-
masing diberikan pada Gambar S1 dan S2 di Informasi Pendukung.
Akhirnya, file Excel disediakan sebagai Data S3 (dijelaskan dalam
Informasi Pendukung), termasuk koordinat Cartesian dari jejak kedua
elips. Pengguna memiliki kemungkinan untuk menambahkan WLOGP dan
tPSA hingga 100 mol-
cules, dan titik yang sesuai dipetakan ke BOILED-Egg
(protokol rinci dalam Metode S9).
Ucapan Terima Kasih
Penulis berterima kasih kepada SIB Swiss Institute of Bioinformatics
(www.sib.swiss) untuk pendanaan dan kepada pusat komputasi
berkinerja tinggi (Vital-IT, www.vital-it.ch) untuk menyediakan
sumber daya komputasi. Pekerjaan ini juga didukung oleh Yayasan
SolidarImmun. Terima kasih yang mendalam kami sampaikan
kepada Prof. Olivier Michielin atas diskusi yang membantu dan
mendukung, serta kepada Dr. Ute Rçhrig atas tinjauan menyeluruh
terhadap naskah. Kami mengakui ChemAxon Ltd.
(www.chemaxon.com) untuk perjanjian lisensi akademik. Plot grafis
dibuat dengan pustaka python matplotlib (matplotlib.org).
Kata kunci: sawar darah otak · kemoinformatika ·
penyerapan obat · kimia obat · sifat fisikokimia
[1] H. Kubinyi, Nat. Pdt. Penemuan Obat2003, 2, 665–668.
[2] MJ Waring, J. Arrowsmith, AR Leach, PD Leeson, S. Mandrell, RM Owen, G.
Pairaudeau, WD Pennie, SD Pickett, J. Wang, O. Wallace, A. Weir, Nat. Pdt.
Drug Discov.2015, 14, 475–486.
[3] WL Jorgensen, Sains 2004, 303, 1813–1818.
[4] D. Baru, AA Freitas, T. Ghafourian, Eur. J. Med. Kimia2015, 90, 751–
765.
[5] S. Tian, J. Wang, Y. Li, D. Li, L. Xu, T. Hou, Adv. Pengiriman Obat Pdt.2015,
86, 2–10.
[6] CA Lipinski, F. Lombardo, BW Dominy, PJ Feeney, Adv. Pengiriman Obat Pdt.
2001, 46, 3–26.
[7] O. Ursu, A. Rayan, A. Goldblum, TI Oprea, Komputasi WIRE. mol. Sci.
2011, 1, 760–781.
[8] WJ Egan, KM Merz, JJ Baldwin, J. Med. Kimia2000, 43, 3867–3877.
[9] AK Ghose, VN Viswanadhan, JJ Wendoloski, J. Fisik. Kimia SEBUAH1998,
102, 3762–3772.
[10] P. Ertl, B. Rohde, P. Selzer, J. Med. Kimia2000, 43, 3714–3717.

KimiaMedChem 2016, 11, 1117 – 1121 www.chemmedchem.org 1120 2016 Penulis. Diterbitkan oleh Wiley-VCH Verlag GmbH&Co. KGaA, Weinheim

[11] WJ Egan, G. Lauri, Adv. Pengiriman Obat Pdt.2002, 54, 273–289.
[12] AD Kwong, RS Kauffman, P. Hurter, P. Mueller, Nat. Bioteknologi.2011,
29, 993–1003.
[13] SB Lakshminarayana, TB Huat, PC Ho, UH Manjunatha, V. Dartois,
T. Dick, SPS Rao, J. Antimikroba. Kemo.2015, 70, 857–867.
[14] SA Wildman, GM Crippen, J. Kimia. Inf. Model.1999, 39, 868–873.
[15] K. Sugano, M. Kansy, P. Artursson, A. Avdeef, S. Bendels, L. Di, GF Ecker,
B. Faller, H. Fischer, G. Gerebtzoff, H. Lennernaes, F. Senner, Nat. Pdt.
Drug Discov.2010, 9, 597–614.
[16] Z. Rankovic, J. Med. Kimia2015, 58, 2584–2608.
[17] L. Di, P. Artursson, A. Avdeef, GF Ecker, B. Faller, H. Fischer, JB Houston, M.
Kansy, EH Kerns, SD Kr??mer, H. Lennern??s, K Sugano, Penemuan Obat
Hari ini2012, 17, 905–912.
[18] Y. Brito-S??nchez, Y. Marrero-Ponce, SJ Barigye, I. Yaber-Goenaga, C. Morell
P¦rez, H. Le-Thi-Thu, A. Cherkasov, mol. Inf.2015, 34, 308–330.
KimiaMedChem 2016, 11, 1117 – 1121 www.chemmedchem.org
Komunikasi
[19] AK Ghose, T. Herbertz, RL Hudkins, BD Dorsey, JP Mallamo, Kimia ACS. ilmu
saraf.2012, 3, 50–68.
[20] W.-S. Huang, CA Metcalf, R. Sundaramoorthi, Y. Wang, D. Zou, RM Thomas,
X. Zhu, L. Cai, D. Wen, S. Liu et al. ,J. Med. Kimia2010, 53,
4701–4719.
[21] S. Gaur, A.-R. Torabi, J.Corral,di vivo 2014, 28, 1149–1153.
[22] SE Ward, M. Harries, L. Aldegheri, D. Andreotti, S. Ballantine, BD Bax,
AJ Harris, AJ Harker, J. Lund, R. Melarange, A. Mingardi, C. Mookherjee, J.
Mosley, M. Neve, B. Oliosi, R. Profeta, KJ Smith, PW Smith, S. Spada, KM
Thewlis , SP Yusaf, J. Med. Kimia2010, 53, 5801–5812.
Diterima: 4 April 2016 Diterbitkan
online pada 24 Mei 2016
1121 2016 Penulis. Diterbitkan oleh Wiley-VCH Verlag GmbH&Co. KGaA, Weinheim