MASALAH NEUROLOGI

LONG COVID
dr. Lina Eka Dewi Sp.S, M.Biomed
Sabtu, 20 Maret 2021
PENDAHULUAN

! Coronavirus merupakan enveloped, positive-stranded RNA virus, yang

menginfeksi terutama saluran nafas dan saluran cerna
! Terdapat 4 genus : alpha, beta, delta, gamma
! Alphacoronavirus dan betacoronavirus menyebabkan infeksi pada manusia
! SARS-CoV-2 adalah betacoronavirus turunan 2b, berbeda klad dgSARS CoV
dan MERS CoV dan menyebabkan penyakit COVID-19
! Wabah COVID-19 berupa penyakit saluran nafas, dilaporkan pertama kali di
Wuhan, Propinsi Hubei, China pada 8 December 2019, dinyatakan menjadi
pandemi oleh WHO sejak 11 Maret 2020
PENDAHULUAN

! Hampir 50% penderita Covid19 mengalami manifestasi neurologis

! Beberapa systematic review telah dilakukan untuk mendalami gejala
neurologis pd infeksi Covid-19, dimana ¼ studi dilakukan di Cina
! British Medical Journal memberikan istilah Long Covid untuk penderita Covid
yg masih mengalami gejala menetap setelah infeksi Covid-nya dinyatakan
sembuh
! Terdapat persamaan antara Long Covid dengan Chronic Fatique Syndrome
(CFS)
 PATOBIOLOGI COVID 19 PADA SISTEM SARAF
Rute virus memasuki otak :
➢ Sebagian virus memiliki tropisme
! retrograde axonal transport (akson)
terhadap saraf/neural tissue
(neurotropic) seperti HSV type 1, ! hematogenous spread melalui blood-brain
rabies virus, EBV barrier (BBB)
➢ Di otak, virus menghancurkan ! blood-cerebrospinal fluid barrier
organisasi kompleks dari neural
! meningeal-cerebrospinal fluid barrier
circuits
! infeksi langsung ke sel endotel
1. melalui neuronal damage (lgsg)
! spreading of infected leukocytes ke otak
2. melalui jalur host immune response
melewati BBB
(tidak langsung)
--> immediate atau delayed
neuropathology
 Gambar 1.
SARS-CoV2 menginvasi tubuh melalui rongga mulut dan nasal dan mungkin ditransmisikan ke
otak melalui bulbus olfaktorius dan sistem saraf enterik. Di otak virus menyebabkan
neuroinflamasi dengan aktivasi mikroglia dan juga synucleopathy yang menyebabkan
transmisi prion-like ke regio otak lain melalui nervus vagus.1
PATOBIOLOGI COVID-19 TERHADAP SUSUNAN SARAF PUSAT
Gambar.2
MANIFESTASI NEUROLOGIS
PADA COVID 19
Ensefalopati

! Paling sering ditemukan, khususnya pada kasus berat

! Keluhan dan manifestasi klinis sangat beragam : abnormalitas
neuropsikologis, agitasi/delirium, gangguan gerak motorik ekstrapiramidal
dan koordinasi, gangguan kesadaran, bangkitan epilepsi dan defisit
neurologis fokal.
! Patomekanisme : hypoxia, sepsis, severe systemic inflammation, renal failure
dan cytokine storm
! Biomarker (severe) : IL-2, IL-6, IL-7, GCSF, TNF-alpha1
! CT/MRI : lesi struktural dan edem serebri, Analisis LCS, EEG
! Terapi spesifik belum ada
Meningoensefalitis

! Etiologi tdk diketahui jelas : infeksi Covid 19/kejadian autoimun post infeksi
(?)
! Ditandai oleh gangguan kesadaran, defisit kognitif akut/subakut dan
bangkitan epileptik spt non convulsive seizure dan akinetik mutisme
! Pemeriksaan penunjang : MRI, EEG dan LCS, autoantibodi dari serum dan
LCS untuk menyingkirkan ensefalitis autoimun
! Kortikosteroid dosis tinggi bisa dipakai bila gejala menetap
Acute Disseminated Encephalomyelitis

! Melibatkan gejala neurologis multifokal (neuritis optik, paresis yang berat

dan subacute ensefalopathy syndrome)
! MRI kontras sangat diperlukan untk mendeteksi lesi inflamasi
! Hasil LCS normal tidak menyingkirkan diagnosis ADEM
! Pemberian methylprednisolone 1-2 g/hari secara intravena selama 3-5 hari,
jika gejala menetap IVIg harus diberikan
Cerebrovascular Disease
! Infeksi Covid dapat berhubungan dengan peningkatan insiden CVD seperti
stroke iskemik/perdarahan intraserebral dan berkaitan dengan perjalanan
penyakit yang berat (1,6% sd 5%)
! Sering berhubungan dengan resiko vaskular yang dimiliki
! Penting untuk mendeteksi komplikasi serebrovaskuler dg prosedur
diagnostic
! Penatalaksanaan diagnostik dan terapi sama dengan pasien stroke pada
umumnya dengan tetap mempertimbangkan protokol kesehatan
Epilepsi

! Jika terjadi bangkitan epilepsi atau status epilepticus (SE) pada pasien
dengan COVID-19, harus diklasifikasi terlebih dahulu apakah ini sebuah
bangkitan terjadi pertama kali atau merupakan bangkitan berulang
(epilepsy)
! Pada kasus dg gangguan kesadaran yang tidak khas, perlu dilakukan EEG
untuk mendeteksi dan melokalisasi aktifitas epileptiform discharge dan
menyingkirkan suatu non-convulsive SE
! Terapi bangkitan dilakukan sesuai guideline
! Kontraindikasi dan interaksi antikonvulsan dengan obat2 COVID-19 harus
dipertimbangkan
! Pada pasien dengan kejang demam, NSAID (e.g. paracetamol) sebaiknya
diberikan
Gangguan Kemosensorik

! Infeksi SARS-CoV-2 dapat menyebabkan gangguan kemosensorik seperti

hiposmia, paling sering anosmia serta ageusia
! Gangguan olfactory dapat mendahului gejala penyakit lainnya, lebih sering
dialami pada infeksi Covid ringan, usia muda, jenis kelamin wanita
! Sering bersifat sementara
! Jika dalam 3-4 minggu tidak ada perbaikan, maka harus diperiksa lebih
lanjut
! Terapi : olfactory training (aroma mawar, lemon, eucalyptus)
Gangguan Saraf dan Otot

! Myalgia, fatigue dan hyper-CK-emia adalah keluhan trias terbanyak untuk

kelompok ini (40–70%)
! Myosistis (jarang), kekambuhan Myasthenia Gravis dan perburukan ALS
sesudah infeksi Covid 19 telah dilaporkan
! Kelainan COVID-19 yang memerlukan intensive care dengan ventilasi yang
invasive dapat memicu ICU-AW (“ICU-acquired weakness”, suatu
gambaran klinis dimana terdapat gabungan antara CIP (“critical illness
polyneuropathy”) dan CIM (“critical illness myopathy”)
Gangguan Sistem Saraf Tepi

! Guiilain Barre Syndrome dapat timbul 5-10 hari sesudah gejala infeksi Covid
19, sebagian dengan Miller Fisher Syndrome
! Diagnosis standar ditegakkan melalui anamnesa. pemeriksaan fisik, EMG,
test fungsi paru, pemeriksaan CK dan kimia LCS, USG otot dan biopsi
(jarang)
! Penatalaksanaan penyakit otot autoimun/inflamasi, neuromuscular junction
dan saraf tepi sesuai dengan guideline seperti plasmaferesis dan IVIg dan
terapi simptomatik lain spt piridostigmin dan imunomodulatory therapy
boleh dilanjutkan dengan pertimbangan, akan tetapi pemberian
imunosupresi sebaiknya ditunda
POST COVID-19 NEUROLOGICAL
SYMPTOMS (PCNS)
! The Royal Australian College of General Practitioners’ (RACGP’s)
mempublikasikan terdapat 6 gejala dari PCNS yang tersering :
1. Fatigue
2. Dispnea
3. Nyeri sendi
4. Nyeri dada
5. Batuk
6. Gangguan penciuman dan pengecapan
! Keluhan lain :
1. Insomnia
2. Demam subfebril
3. Sakit kepala
4. Gangguan neurokognitif
5. Mylgia dan kelemahan
6. Gejala Gastrointestinal
7. Skin rash
8. Depresi
 MASALAH NEUROLOGI LONG COVID
6-Month Consequences of COVID-19
in Patients Discharged from hospital: a
Cohort Study
Chaolin Huang et al in : Lancet 2021;
397: 220–32 Published Online January
8, 2021
Metode : Ambidirectional Cohort Study
pasien yang terkonfirmasi Covid 19 yang post
rawat dari Jin Yin-tan Hospital (Wuhan , Cina)
dari 7 januari 2020 sd 29 Mei 2020
Hasil :
!1733 dari 2469 pasien Covid 19 menjadi
sampel penelitian
!Usia rerata : 57,0 (IQR 47,0 - 65,0)
!Pria berjumlah 897 orang (52%)
!Median follow up time ssd onset klinis : 186,0
(175,0 - 199,0) hari
Hasil
 HIPOTESIS MEDIS
MASALAH NEUROLOGI LONG COVID

1. Glymphatic System dan Lymphatic System di

Otak
2. Chronic fatigue syndrome (CFS)
3. Anatomi Sistem Penghidu dan Struktur Terkait
 1. Glymphatic System &
Lymphatic System di Otak

Pemahaman lama dinamika LCS :

!diproduksi di pleksus khoroideus (0.3–0.4 mL/min) berjalan dari ventrikel lateral
ke ventrikel ketiga mll foramen Monro ke ventrikel ke 4 mll aquaduktus Sylvii
!Dari ventrikel ke 4 masuk ke ruang subarachnoid mll apertura median
(foramen Magendie) dan dua apertura lateral (foramina of Luschka)
!Sampah metabolik dari parenkim otak bercampur dg LCS di ruang
subarahnoid dan keluar melaui saraf kranial dan spinal (arachnoid villi)
“

”
Gambar 3
kompartemen dan barrier cairan otak yang terdiri dari Intracelluler Fluid
(ICF-60 sd 80%), intersititial fluid (ISF-12 sd 20%), darah (10%) dan cairan
cerebrospinal (CSF-10%)
 Teori terbaru Dinamika LCS
(Penelitian Dr.Nedergaard’s dkk th.2013, Rochester University)

! Ditemukan adanya LCS pada parenkim otak yang disebut “the glymphatic system”
! Membantu transport glukosa, lipid, signaling molecules, dan apolip-E kedalam
parenkim otak dan klirens protein dan sampah interstitial terlarut keluar dari otak
untuk mempertahankan homeostasis
! LCS di ruang subarahnoid memasuki parenkim otak mll peri-arterial spaces dan
kemudian bergabung dengan cairan interstitial (ISF) dan larutan sisa metabolik sel
! Hasil pertukaran cairan LCS dan ISF serta larutan sampah interstitial ini keluar melalui
peri-venous spaces pada pembuluh darah vena parenkim
! Aquaporin-4 water channel proteins (AQP-4), yang terdapat pada endfeet dari
astrosit, membentuk gap-junction yang diduga berperan penting pada sistem ini
 Gambar 4

Illustration of fluid and interstitial waste

solutes movement in the brain
between the parenchyma and
perivascular spaces surrounding the
penetrating vasculature.
The periarterial influx in the figure shows
the inward movement of CSF along
the periarterial space, which mixes with
the ISF and interstitial waste solutes in
the parenchyma with the help of
AQP-4 and gaps between astrocytic
end-feet, and then exit via perivenous
efflux pathway (along the perivenous
space).
White arrows indicate the direction of
blood flow in the vasculature. Green
arrows show the CSF and CSF-ISF fluid
transport (whether by diffusion, bulk
flow, or both remains elusive). Purple
dots indicate the interstitial waste
solutes that exit the parenchyma
through gaps between the astrocytic
end-feet into the perivenous space,
which are then drained to the CSF.
 Gambar 5
Neurovascular Unit
The structure and function of the neurovascular unit
allow bidirectional communication between the
microvasculature and neurons, with astrocytes
playing intermediary roles. Pial arteries in the
subarachnoidspace bathed in CSF become
penetrating arteries upon divinginto the brain
parenchyma. Theperivascular space around
penetrating arteries is intermedthe Virchow–Robin
space. As the penetrating arteries branch into
arterioles and capillaries,the CSF-containing
Virchow–Robin spaces narrow and finallydisappear.
CSF from theVirchow-Robin spaces continues its flow
into the perivascular spaces aroundarterioles,
capillaries and venules where the extracellularmatrix
of the basal lamina provides a continuity of the fluid
space. Astrocytic vascular endfeet expressing
aquaporin-4(AQP4) surround the entire vasculature
and form the boundary of the perivascular
! Drainase limfatik dari cairan serebrospinal ke nodus limfe cervical terjadi
melalui lamina cribriformis - limfatik nasal, melalui limfatik dural dan
sepanjang saraf kranial serta radiks saraf spinal sampai ke nodus limfe
lumbar
! Penelitian pd tahun 2015 memperlihatkan adanya koneksi antara
meningeal lymphatic vessels dg glymphatic system
! Kondisi tidur dalam, obat anestetik, posisi tidur miring ke kanan, tekanan
pulsatil arteriol dan usia mempengaruhi fungsi glymphatic system
! Diduga berperan pada masalah neurologi Long Covid seperti fatigue,
myalgia, gangguan depresi dan insomnia
• 2. Chronic Fatique Syndrome
! Patofisiologi (?)
! Berbagai kelainan berkaitan :
- endocrine dysfunction,
- autonomic nervous system
imbalance
- altered immunity
! Prevalensi 0.1% - 5% (kurangnya
kriteria diagnostik terstandar)
! Terapi kuratif (-), meringankan
gejala seperti CBT/exercise terapi
! Neuroimaging pada CFS memperlihatkan adanya kelainan struktural dan
fungsional berupa penurunan cerebral blood flow dan brain atrofi
! Beberapa teori dikemukakan, diantaranya : disfungsi glymphatic system
! Temuan menarik pada MRI pasien CFS : fokus kecil dg intensitasi signal yang
meningkat di substansia alba subkorteks pada T2-weighted images, dikenal dg
‘unidentified bright objects’ (UBOs)
! UBOs diduga diakibatkan oleh retensi dari ISF dalam rongga perivaskuler,
gangguan pada drainase ISF dan stagnasi pada rongga perivaskuler intersititial
sehingga terjadi penumpukan zat2 toksik dan inflamasi
! meski tidak diketahui jelas, rongga Virchow-Robin yang berdilatasi mungkin
berkaitan dengan edema/penumpukan limfosit dalam rongga tsb
! Studi terbaru dari PET scan menunjukan bahwa neuroinflamasi tersebar luas di otak
penderita CFS dan berat ringannya gangguan neuropsikologis berkaitan dg
derajat inflamasi tsb
 3. Anatomi Sistem Penghidu
dan Struktur terkait
Sistem penghidu --> sistem Limbik sbb :
1. Jalur penghidu (saraf olfaktorius, bulbus
olfaktorius, nukleus olfaktorius anterior,
traktus olfaktorius, stria dan korteks
penghidu primer
2. Badan amigdaloid dan proyeksi eferen
lewat stria terminal dan serabut
amigdalofugal ventral
3.Hipokampus dan proyeksi eferen
(alveus, fimbria forniks dan forniks)
3. Lobus limbik
4. Hipotalamus
TAKE HOME MESSAGES

! Pada infeksi Covid 19 terjadi inflamasi pada jaras olfaktorius sehingga terjadi
stagnasi aliran glymfatic ke lymfatic system, seperti mekanisme yang
dihipotesakan pada pasien CFS
! Kemungkinan lain : terjadi penyebaran infeksi virus langsung ke struktur
terdekat dari jaras olfaktorius (sistem limbik, hipokampus dan hipotalamus)

Hipotesa untuk menjelaskan fenomena masalah Neurologi

Long Covid :
Brain fog, Myalgia/Chronic Fatigue Syndrome dan Insomnia
Brain Fog

! isn’t a medical condition itself, but rather a symptom of other medical conditions. It’s a
type of cognitive dysfunction involving:
memory problems
lack of mental clarity
poor concentration
inability to focus

! Some people also describe it as mental fatigue

! Brain fog can be a symptom of a nutrient deficiency, sleep disorder, bacterial
overgrowth from overconsumption of sugar, depression, or even a thyroid condition
! Other common brain fog causes include eating too much and too often, inactivity, not
getting enough sleep, chronic stress, and a poor diet