Mineralisasi and maturasi callus yang terlambat selama

penyembuhan fraktur pada tikus knockout interleukin-6

Xu Yang, Benjamin F. Ricciardi, Alexia Hernandez-Soria, Yuexian Shi,
Nancy Pleshko Camacho, Mathias P.G. Bostrom
Cell signaling molecule seperti sitokin inflamasi diekspresikan selama penyembuhan fraktur,
dan penelitian sebelumnya telah menunjukkan bahwa sitokin inflamasi terlibat dalam regulasi
proses perbaikan [1,20–25]. Sedangkan efek sitokin pro inflamasi banyak telah diteliti dalam
penyembuhan fraktur secara in vivo, penelitian sebelumnya tidak dicoba untuk
mengisolasikan peran IL-6 dalam hal ini proses.
Pada perkembangan tulang normal, penelitian sebelumnya menggunakan tikus liar telah
menunjukkan bahwa rasio mineral / matriks tulang kortikal cenderung meningkat seiring
waktu saat hewan dewasa. Hal ini menunjukkan peningkatan mineralisasi tulang kortikal
terjadi secara normal selama pematangan skeletal. Selama osifikasi endokondral, terjadi
perkembangan kalus fraktur di lempeng pertumbuhan, kristal yang awalnya terbentuk selama
mineralisasi tulang rawan adalah kristal yang buruk namun, kristalisasi ini berlanjut seiring
bertambahnya usia. Dari penelitian kami saat ini, ternyata IL-6 penting dalam mengatur
pematangan tulang dan pada tikus yang tidak diberi IL-6 menunjukan penurunan kepadatan
tulang kortikal dan penurunan kristalisasi tulang kortikal. Peran IL-6 dalam mineralisasi
skeletal harus diselidiki lebih lanjut dalam percobaan di masa depan.
Selain efeknya pada perkembangan tulang, signal IL-6 tampaknya memainkan peran penting
pada tahap awal patah tulang penyembuhan. Selama 2 minggu pertama penyembuhan fraktur,
tulang rawan diisi oleh peningkatan kalus. Penelitian sebelumnya menunjukkan bahwa IL-6
dapat menekan proliferasi kondrosit dan menurunkan diferensiasi kondrosit pada lempeng
pertumbuhan. Tidak ada bukti peningkatan proliferasi sel progenitor pada minggu ke-1 dalam
kalus IL-6, tapi ada kemungkinan bahwa efek ini terjadi pada proliferasi sel lebih awal dari 1
minggu. IL-6 juga telah terbukti merangsang angiogenesis dan katabolisme matriks kartilago,
dan kedua proses tersebut penting dalam mineralisasi dan pergantian tulang rawan. IL-6
menginduksi katabolisme matriks kartilago melalui ekspresi dari MMP-13, kolagenase 3, dan
aggrecanase. Secara In vitro, IL-6 mengatur ekspresi faktor pertumbuhan endotel vascular
dalam beberapa baris sel. Peran IL-6 dalam angiogenesis tampaknya sangat relevan dengan
penyembuhan fraktur, dan salah satunya studi penyembuhan luka kulit pada tikus IL-6
menunjukkan gangguan infiltrasi leukosit dan angiogenesis. Selain itu, pelepasan IL-6dapat
merangsang mesenkim sel progenitor untuk berdiferensiasi menjadi osteoblas. Invasi
vaskular, kerusakan matriks tulang rawan, dan diferensiasi osteoblas sangat penting untuk
mineralisasi kalus dan pematangan, dan tidak adanya IL-6 dapat menunda proses ini.
Selain peran potensinya dalam degradasi matriks tulang rawan dan angiogenesis, IL-6
tampaknya berperan penting osteoklastogenesis di kalus. Dalam penelitian kami, tidak
adanya signalling IL- 6 dapat mengurangi kepadatan osteoklas rata-rata pada kalus tikus IL-6
pada 2 minggu pasca fraktur. Signalling IL-6 meningkatkan diferensiasi sel prekursor
osteoklas menjadi osteoklas matur secara in vitro. Osteoklas resorpsi tulang merupakan
tahapan penting dalam remodeling dan pematangan kalus. Kedua proses ini dapat tertunda
jika tidak adanya IL-6, dan jumlah osteoklas berkurang.
Tidak adanya signaling IL-6 dalam percobaan kami memiliki efek besar pada proses
perbaikan pada tahap awal penyembuhan fraktur, temuan yang didukung secara in vivo dan
studi klinis. Ekspresi IL-6 mencapai puncaknya pada hari ke-3 dari proses penyembuhan
fraktur dalam model fraktur femur pada tikus. Ini berbeda dengan TNF-α dan IL-1, yang
diekspresikan paling kuat pada saat proses penyembuhan. Selain itu, studi klinis telah
ditemukan bahwa kadar serum IL-6 meningkat segera setelah fraktur tulang panjang. Peran
potensial IL-6 dalam berkontribusi angiogenesis dan osteoklastogenesis dapat menjelaskan
pentingnya signaling IL-6 pada tahap awal penyembuhan fraktur.
Pada minggu 4 dan 6 pasca fraktur, signaling IL-6 tampaknya tidak mempengaruhi
mineralisasi kalus, remodeling tulang rawan, atau osteoklastogenesis. Pada tahap
penyembuhan fraktur, sitokin lain yang ada di kalus fraktur. Faktor alfa nekrosis tumor
(TNF-α) merangsang pembentukan ulang kalus endokondral melalui efek pada angiogenesis
dan ekspresi protease metallomatrix [22,41]. Selain itu, TNF-α dan IL-1 memainkan peran
penting dalam remodeling kolagen tipe I pada tahap selanjutnya dari penyembuhan patah
tulang. Dari penelitian terdahulu tersebut, tampak bahwa sitokinin lain seperti TNF-α dapat
mengkompensasi ketiadaan IL-6 di kemudian hari proses penyembuhan patah tulang, karena
tampaknya ada cukup banyak redundansi dalam stimulasi sitokin osteoklastogenesis,
angiogenesis, dan renovasi jaringan endokondral.