Anda di halaman 1dari 26

TERAPI ANTIKOAGULAN PADA COVID-19

Niza Amalya, Sahyuddin Saleh*


Subdivisi Hematologi Onkologi Medik Bagian Ilmu Penyakit Dalam
Fakultas Kedokteran Universitas Hasanuddin

I. PENDAHULUAN

Severe acute respiratory syndrome coronavirus (SARS-CoV-2) telah


menyebabkan pandemi global. Pertama kali diidentifikasi pada Desember
2019 di Wuhan, Cina, telah menyebar secara signifikan di beberapa negara
dengan jumlah kasus yang terus meningkat secara eksponensial diseluruh
dunia. Severe acute respiratory syndrome coronavirus/ penyakit coronavirus
2019 (Covid-19), menyebabkan pneumonia dan beberapa kondisi dapat
terjadi Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS) serta beberapa
manifestasi ekstra paru, seperti kardiovaskular, hematologi, sekuele akibat
trombosis dan progresifitas disfungsi organ. Salah satu prognostik buruk yang
signifikan pada pasien Covid-19 adalah terjadinya koagulopati, dimana
kondisi trombosis dapat menyebabkan kejadian Venous Thromboembolism
(VTE). Pada pasien dengan Covid-19, kondisi koagulopati adalah salah satu
kunci dan tanda persisten yang terkait dengan outcome yang buruk.1,2

Laporan insiden kumulatif trombosis pada Covid-19 yang dirawat di


intensive care unit (ICU) 31%, Computered tomography pulmonary
angiography dan ultrasonografi mengkonfirmasi kejadian VTE 27% dan
kejadian trombotik arteri 3,7%. Pulmonary embolism (PE) adalah komplikasi
trombosis yang paling sering terjadi. Pertimbangan penggunaan terapi
empiris antikoagulan untuk pasien yang dirawat di rumah sakit, baik
penggunaan profilaksis, intermediat maupun terapeutik terutama pada pasien
Covid-19 kondisi berat. Rekomendasi yang dikeluarkan pada April dan Mei
2020 oleh International Society of Thrombosis and Haemostasis (ISTH)
menjadi penting bagi klinisi untuk menangani pasien Covid-19 dengan

1
koagulopati. Oleh sebab itu, pada referat ini akan dibahas lebih dalam tentang
Terapi Antikoagulan pada Covid-19.3,4

2
II. Coronavirus-19

Coronavirus merupakan subfamili Coronavirineae dalam keluarga


coronavitidae dari ordo nidovirales. Genom strain tunggal RNA (30 kb)
dengan struktur 5 ′ kap dan 3′-poli-A. Homotrimer protein S membentuk
spike pada permukaan virus dan memungkinkan pengikatan pada reseptor
host. Virus corona mengandung setidaknya 6 open-read frames (ORFs) yang
mengkode protein struktural primer yang meliputi spike (S), membran (M),
envelop (E) dan nukleokapsid (N). Protein S bertanggung jawab atas
perlekatan pada reseptor host. Protein M mengandung domain membran yang
berkontribusi terhadap bentuk virus dan mengikat nukleokapsid. Protein E
terlibat dengan perakitan virus dan patogenesis. Protein N mengemas dan
merangkum genom menjadi virion dan juga antagonis silent RNA.1,5

Gambar 1 Struktur Coronavirus1

III. Patogenesis Koagulopati pada Covid-19

Infeksi virus SARS-CoV-2 memasuki sel host dengan mengikat


angiotensin-converting enzym 2 (ACE-2). ACE-2 mRNA terdapat di semua
organ utama, ekspresi proteinnya paling besar di beberapa organ utama dan
lokasi yang memainkan peran penting dalam pembentukan infeksi dan
ekspresi fenotipiknya, termasuk trombosis vena, arteri, dan mikrovaskular.
Ditemukan ACE-2 sangat tinggi diekspresikan dalam sel epitel alveolar paru,
miosit jantung, endotelium vaskular dan sel lain.6

3
Agregasi pada paru-paru oleh SARS-CoV-2 menyebabkan gangguan
pada sel epitel dan endotel bersama dengan infiltrat sel inflamasi alveolar
yang menyebabkan respon berlebihan dari sitokin proinflamasi (IL-1β, IL-6
dan TNF-α). Pada pasien Covid-19 yang berat, terjadi respons imun
berlebihan digambarkan sebagai "badai sitokin" sistemik yang mempercepat
timbulnya systemic inflammatory response syndrome (SIRS). Adanya
kondisi gangguan hemostatik yang diamati pada pasien Covid-19 berat adalah
efek spesifik dari SARS-CoV-2, gangguan ini mungkin disebabkan oleh
hipoksia yang dikombinasikan dengan tromboinflamasi yang dipicu oleh
respon imun didukung oleh keadaan endotelinopati dan hiperkoagulabilitas.6,5

Peran penting endotelium dalam konsep ini didukung oleh beberapa data.
Pertama, hipoksia yang dikaitkan dengan Covid-19 menghasilkan
vasokonstriksi dan mengurangi aliran darah yang menyebabkan disfungsi
endotel. Kedua, hipoksia juga dapat menggeser fenotip antitrombotik dan
fenotip anti-inflamasi endothelium menjadi fenotip prokoagulan dan
proinflamasi, terutama oleh perubahan faktor transkripsi, sebagai early
growth response gene 1 (Egr1) dan hypoxia-inducible factor 1 (HIF-1),
seperti yang sebelumnya dilaporkan pada ARDS. Ketiga, sitokin proinflamasi
terkait Covid-19 menginduksi kerusakan endotel yang mengakibatkan
pelepasan ultralarge von Willebrand factor multimers (ULVWF) yang
terlibat dalam hemostasis primer dan ekspresi berlebih dari tissue factor (TF).
ULVWF bertindak sebagai penghubung antara platelet yang diaktifkan,
kerusakan sel endotel dan subendothelium.6,7

Monosit, neutrofil, trombosit, dan mikropartikel yang bersirkulasi


berikatan dengan endotel yang teraktivasi dan secara lokal menyediakan TF
dan neutrophils extracellular traps (NET) untuk memulai jalur koagulasi
dengan TF / Faktor VIIa. Akibatnya, jumlah trombin yang berlebihan
dihasilkan dengan keadaan hiperkoagulabilitas berikutnya. Hiperkoagulasi
lebih lanjut disebabkan oleh ketidakseimbangan antara peningkatan faktor

4
prokoagulan, yaitu, Faktor V, Faktor VIII, fibrinogen dan inhibitor koagulasi
alami yang normal, yaitu antitrombin, protein C dan protein S.6, 5

Secara keseluruhan, aliran darah rendah (diinduksi oleh vasokonstriksi


dan stasis) bersama dengan cedera endotel dan hiperkoagulabilitas (trias
virchow) mendukung risiko trombosis yang lebih tinggi pada pasien Covid-
19 yang berat. Terjadinya makrotrombosis vena seperti deep vein thrombosis
(DVT) dan PE kemungkinan disebabkan oleh aktivasi trombin berlebihan
yang diperburuk oleh ketidakseimbangan antara faktor prokoagulan dan
antikoagulan, sedangkan trombosis makroarteri (stroke) mungkin selanjutnya
disebabkan oleh peningkatan kadar ULVWF. Adanya patofisiologi Covid-19
dikaitkan dengan mikrotrombosis sistemik yang pada akhirnya menyebabkan
komplikasi oleh multiple organ failure (MOF) dan berbeda dari disseminated
intravascular coagulation (DIC).6

Koagulopati yang diinduksi sepsis, konsumsi trombosit, faktor koagulasi


dan fibrinogen serta komplikasi perdarahan jarang terjadi pada pasien dengan
Covid-19 yang berat, hal ini menunjukkan DIC bukan komplikasi umum dari
Covid-19. Mikrotrombosis paru adalah patofisiologis ARDS terkait Covid-
19. Pada pasien dengan penyakit kritis dengan Covid-19 menunjukkan
perubahan alveoli dan mikrovaskular paru terkait dengan platelet / rangkaian
ULVWF yang banyak pada cedera endotelium dan deposisi fibrin intra-
alveolar dari mikrothrombi yang terlokalisir /tersebar. Adanya kondisi
gangguan lokal keseimbangan antara koagulasi host dan jalur fibrinolitik
dalam alveolar juga proses oklusi mikrotrombosis ini cenderung meningkat
secara signifikan oleh vasokonstriksi dan berkurangnya aliran darah yang
disebabkan oleh hipoksemia berat pada kapiler paru. 6

Coronavirus, SARS-CoV-2, mengaktifkan proses inflamasi dan


trombotik. Sel mononuklear berinteraksi dengan trombosit teraktivasi dan
kaskade koagulasi, yang mengaktifkan sel inflamasi dengan mengikat
trombin dan TF dengan protease activated receptor (PAR) dan dengan
mengikat fibrin pada Toll-like receptor 4 (TLR4). Aktivasi sel inflamasi

5
menghasilkan pelepasan pro-inflamasi sitokin, yang menyebabkan kerusakan
jalur koagulasi alami dan penghentian fibrinolisis (Gambar 2,3,4,5).6, 8

Gambar. 2 Patofisiologi untuk trombosis pada pasien Covid-19 berat. SARS-CoV-2 severe
acute respiratory syndrome coronavirus 2, ACE-2 angiotensin-converting enzyme 2, GI
gastrointestinal, IL interleukin, G-CSF granulocyte colony stimulating factor, TNF tumor
necrosis factor, IFN interferon, SIRS systemic inflammatory response syndrome, EC
endothelial cells, TF tissue factor, ULVWF ultralarge von Willebrand factor multimers, FVIII
factor VIII, ARDS acute respiratory distress syndrome.6

6
Gambar 3: Formasi Trombus pada Covid-19.9

Gambar 4: Koagulopati intravaskular paru pada pneumonia Covid-19.9

Gambar 5: Inflamasi dan koagulasi. (A). peningkatan sitokin proinflamasi, aktivasi sel
endotel dan koagulasi. (B) protease koagulasi berikatan dengan reseptor spesifik. (C) respon
inflamasi pada Covid-19.8

7
Penelitian yang dilakukan oleh Ackermann dkk, memeriksa morfologi
dan molekular pada 7 paru-paru yang diperoleh selama otopsi dari pasien
yang meninggal karena Covid-19 dan 7 paru-paru yang diperoleh selama
otopsi dari pasien yang meninggal akibat ARDS sekunder yaitu influenza A
(H1N1) didapatkan hasil imunohistokimia menunjukkan jumlah reseptor
ACE-2 yang lebih meningkat pada pasien dengan covid-19 dibandingkan
pada pasien H1N1. Didapatkan juga Analisa ekspresi gen terkait angiogenesis
sebanyak 69 gen yang berhubungan dengan angiogenesis dalam kelompok
Covid-19, dibandingkan dengan 26 gen dalam kelompok H1N1. Analisis
histologis pembuluh darah paru pada pasien dengan Covid-19 menunjukkan
trombosis luas dengan mikroangiopati. Mikrotrombus kapiler alveolar 9 kali
lebih meningkat pada pasien dengan Covid-19 dibandingkan pada pasien
dengan H1N1 (P <0,001). Pada paru-paru dari pasien dengan Covid-19
jumlah pertumbuhan pembuluh darah baru melalui mekanisme angiogenesis
intususeptif 2,7 kali lebih tinggi dari pada paru-paru dari pasien dengan
H1N1 (P <0,001). (Gambar 4).10

Gambar 6. Perubahan Mikrovaskular pada Paru-Paru dari Pasien yang Meninggal karena
Covid-19. Korosi mikrovaskular dari alveolar berdinding tipis pleksus paru-paru yang sehat
(Panel A) dan distorsi arsitektur substansial yang terlihat pada paru-paru yang cedera oleh
Covid-19 (Panel B). Hilangnya hierarki pembuluh darah yang terlihat jelas di pleksus
alveolar adalah akibat dari pembentukan pembuluh darah baru oleh angiogenesis intususeptif
(Panel C). Panel D adalah mikrograf elektron transmisi yang menunjukkan fitur
ultrastruktural dari penghancuran sel endotel dan SARS-CoV-2 yang terlihat dalam membran
sel (panah) red cell (RC) .10

8
IV. Diagnosis Koagulopati pada Covid-19

Anamnesis dan pemeriksaan fisis merupakan hal yang sangat penting


dalam pendekatan pasien dengan dugaan trombosis. Anamnesis keluhan
utama adanya bengkak, kemerahan pada ekstermitas pada DVT, terutama
pada pasien dengan adanya riwayat berbaring lama biasanya pada pasien
dengan perawatan ICU dan riwayat penyakit sebelumnya merupakan hal
penting karena dapat diketahui faktor resiko dan riwayat trombosis
sebelumnya. Pasien dengan kecurigaan PE pada Covid-19 berat dengan
keluhan laju pernapasan 30 atau lebih napas per menit, saturasi oksigen darah
93% atau kurang, terdapat rasio PaO2: FiO2 kurang dari 300 mm Hg, atau
infiltrat di lebih dari 50% paru-paru dalam waktu 24 hingga 48 jam sejak
awal gejala. Penilaian klinis merupakan langkah awal untuk diagnosis
tromboemboli vena. Penilaian dapat menggunakan sistem skoring, pada
kasus orang dalam pengawasan (ODP), pasien dalam pengawasan (PDP),
suspected Covid, atau kasus menunggu konfirmasi, pengkajian risiko harus
dilakukan menggunakan penilaian risiko VTE dengan IMPROVE atau Padua
(Tabel 1,2,3).3, 11, 12

Tabel 1. Skor risiko VTE IMPROVE11

Faktor Risiko Nilai


Riwayat VTE 3
Trombofilia 2
Paralisis tungkai bawah 2
Kanker aktif 2
Imobilisasi  7 hari 1
Rawat di ICU/CCU 1
Umur > 60 tahun 1
Skor total 12, Interpretasi nilai : 0-1 resiko rendah, 2-3 resiko sedang, > 4
risiko tinggi. ICU, Intensive Care Unit; CCU, Coronary Care Unit
Tabel 2. Skor risiko perdarahan IMPROVE 12

Faktor Risiko Nilai


Insufisiensi ginjal moderat (klirens kreatinin
1
30-50 ml/menit)
Pria 1

9
Usia 40-84 tahun 1.5
Kanker aktif 2
Penyakit reumatik 2
Pemakaian kateter vena sentral 2
Admisi di ICU/CCU 2.5
Insufisiensi renal berat (klirens kreatinin <
2.5
30 ml/menit)
Insufisiensi liver (INR > 1.5) 2.5
Usia  85 tahun 3.5
Trombositopenia < 50.000/IU 4
Riwayat perdarahan dalam 3 bulan terakhir 4
Ulkus gastrointestinal aktif 4
Skor total 30.5, Interpretasi : <7 resiko rendah, > 7 peningkatan resiko
perdarahan. LFG, laju filtrasi glomerulus; ICU, Intensive Care Unit; CCU,
Coronary Care Unit
Tabel 3. Skor risiko VTE Padua13

Faktor Risiko Skor


Kanker aktif 3
Riwayat VTE 3
Penurunan mobilitas 3
Trombofilia 3
Trauma atau operasi (≤ 1 bulan) 2
Usia ( 70 tahun) 1
Gagal jantung atau paru 1
Infark miokard akut atau stroke iskemik 1
Infeksi akut atau penyakit reumatik 1
Obesitas (BMI  30 kg/m2) 1
Sedang mendapatkan terapi hormonal 1
Interpretasi nilai : < 4 resiko rendah,  4 risiko tinggi.

Pemeriksaan laboratorium pada pasien Covid-19 yang dikaitkan dengan


koagulopati yaitu pemeriksaan hemostasis. Pada pasien Covid-19 salah satu
pemeriksaan laboratorium yang paling umum adalah kadar D-dimer yang
tinggi. Tang dkk telah mengidentifikasi kadar D-dimer yang tinggi sebagai
salah satu dari prediktor mortalitas. Nilai D-dimer pada pasien dengan non
survival 2,12 μg / mL (kisaran 0,77-5,27 μg / mL) dan survival 0,61 μg / mL

10
(kisaran 0,35-1,29 μg / mL). Pada penelitian ini menemukan Kadar D-dimer
memiliki sensitivitas 85,0% dan spesifisitas 88,5% untuk mendiagnosis VTE.
Tes diagnostik lainnya adalah protombine time (PT) yang memanjang, dan
jumlah trombosit yang rendah. Sebuah meta-analisis dari sembilan studi
melibatkan 400 pasien COVID-19 dengan penyakit berat mengidentifikasi
bahwa jumlah trombosit secara signifikan lebih rendah. Selain itu mengukur
fibrinogen, seperti yang direkomendasikan oleh pedoman ISTH tentang DIC.
Perkembangan DIC terjadi pada hari ke- 4 pada 71,4% pasien yang
nonsurvival. Diamati adanya penurunan kadar antitrombin pada nonsurvival
namun pemeriksaan ini sering tidak dapat dilakukan karena keterbatasan dari
masing-masing laboratorium.3,14

International Society of Thrombosis and Haemostasis (ISTH) telah


mengusulkan kategori baru yang mengidentifikasi fase awal DIC terkait
sepsis, yang disebut "sepsis induced coagulopathy " (SIC), pasien yang
memenuhi kriteria diagnostik SIC ≥ 4 dalam penelitian Tang dkk pemberian
heparin dihubungkan dengan rendahnya mortalitas 28 hari pada pasien
dengan skor SIC ≥ 4 dan kadar D-dimer > 6. Sistem skor SIC termasuk PT,
jumlah trombosit dan sequential organ failure assessment (SOFA) dijelaskan
pada tabel 4. Adanya korelasi positif antara mortalitas 28 hari dengan kadar
D-dimer, PT ,usia dan korelasi negatif dengan jumlah trombosit.14

Tabel 4. Sistem skor SIC menurut ISTH14

Komponen Skor Batas Nilai


Jumlah platelet (x
1 100.000-150.000
109/L)
2 < 100.000
PT-INR 1 1.2-1.4
2 >1.4
Skor SOFA 1 1
2 2
Total skor diagnosis
4
SIC
INR. International Normalized Ratio; SOFA. Sequential organ failure
assessment.

11
Gambar 7. Alogaritma penatalaksanaan koagulopati pada Covid-19 berdasarkan penanda
laboratorium sederhana.3

Studi pencitraan (misalnya, CTPA (CT pulmonary angiography), MRI,


venografi, ultrasonografi Doppler) untuk DVT atau PE dihindari karena
kekhawatiran penularan infeksi di bangsal rumah sakit non Covid-19. Studi
pencitraan bedside seperti penilaian ultrasonografi kompresi untuk DVT
ekstremitas bawah dan atas atau ekokardiografi bedside untuk menilai strain
ventrikel kanan yang berhubungan dengan PE mungkin sulit dilakukan
karena ketidakstabilan pasien atau persyaratan posisi prone pada pasien
dengan ARDS, dan mungkin kurang dari segi spesifisitas dan sensitivitas
untuk mendiagnosis VTE pada pasien dengan pneumonia yang mungkin
memiliki strain ventrikel kanan tanpa PE. Namun, dalam konteks klinis yang
tidak dapat dijelaskan seperti kondisi tiba-tiba perubahan status paru dan
pembengkakan ekstremitas akut , tes ini mungkin berguna dalam membantu
kecurigaan klinis untuk VTE.15, 16

12
V. Tatalaksana koagulopati pada Covid-19

Pasien COVID-19 yang dirawat di rumah sakit memiliki faktor risiko


intrinsik dan ekstrinsik klinis yang kuat untuk terjadinya VTE, terutama pada
pasien dengan usia lanjut, obesitas, imobilitas/stroke dengan paralisis,
penyakit kardiovaskular, riwayat kanker / kanker aktif, perawatan di ICU,
perawatan di coronary care unit (CCU), adanya riwayat VTE sebelumnya
atau trombofilia yang diketahui, dan pada pasien yang dirawat di rumah
sakit . Spyropoulos dkk mengatakan insiden VTE pada covid-19 yang dirawat
di ICU memiliki lebih tinggi kejadian VTE sebanyak 27%. Kejadian VTE
yang tinggi didapatkan pada pasien dengan pneumonia virus yang berat yaitu
H1N1 yang memiliki resiko 18-23 kali lipat untuk kejadian VTE
dibandingkan dengan pasien kontrol. Namun, stratifikasi risiko untuk VTE
dan intensitas durasi optimal tromboprofilaksis antikoagulan, tidak pasti pada
pasien Covid-19 yang dirawat di rumah sakit. 15, 4

Beberapa jenis antikoagulan sebagai berikut:

V.1. Unfractionate Heparin (UFH) dan Low Molecular Weight Heparin


(LMWH)

Unfractionated Heparin dan Low molecular weight heparin adalah


antikoagulan parenteral yang paling sering diberikan. Selain aktivitas
antitrombotik, antikoagulan juga memiliki efek anti-inflamasi. Sifat anti-
inflamasi dapat terjadi melalui blokade selectin, inhibitor bradikinin, generasi
trombin, dan berikatan dengan sitokin inflamasi. Heparin juga mungkin
memiliki sifat antivirus, dengan mekanisme heparin dapat melemahkan
interaksi virus dengan reseptor angiotensin-convertensing enzyme-2 (ACE-2)
berikatan dengan protein SARS-CoV 2.17

Pada penelitian Tang dkk, adanya hubungan dengan terapi antikoagulan


dengan penurunan mortalitas pada pasien Covid-19 berat dengan koagulopati,
bahwa pengobatan heparin selama 7 hari pada 99 dari 449 pasien dengan

13
Covid-19 menurunkan mortalitas 28 hari pada pengguna heparin lebih rendah
daripada yang tidak menggunakan heparin pada pasien dengan skor SIC ≥ 4
(40,0% vs 64,2%, P = 0,029), dan D-dimer > 6 kali lipat dari batas atas
normal (32,8% vs 52,4% , P = 0,017).14

Terapi antikoagulasi pasien PE stabil dengan LMWH atau Direct Oral


Anticoagulants (DOACs). Pada pasien dengan PE sedang / berisiko tinggi,
UFH mungkin lebih disukai karena waktu paruhnya yang pendek dan
kesempatan untuk memberikan pasien protamine sulfate sebagai antidotum
jika diperlukan prosedur mendesak atau perdarahan. Di sisi lain, UFH
membutuhkan pemantauan ketat yang mungkin ingin kita hindari dalam
penyakit menular. Oleh karena itu, pada pasien Covid-19, LMWH mungkin
lebih disukai. Pedoman dari Inggris merekomendasikan profilaksis VTE
dengan LMWH untuk semua pasien berisiko tinggi serta mempertimbangkan
dengan onset tiba-tiba penurunan oksigenasi, gangguan pernapasan, dan
penurunan tekanan darah.5, 17

Untuk pasien dengan kreatinin klirens ≥30mL/min., LMWH dapat


diberikan, dengan peningkatan dosis jika berat pasien lebih dari 100 kg. Jika
pasien dengan kreatinin klirens <30mL/min, (UFH) harus diberikan, dengan
peningkatan dosis untuk pasien dengan berat lebih dari 100 kg.17

14
Gambar 8. Efek Heparin pada Covid-19 18

V.2. Fondaparinux

Fondaparinux adalah penghambat faktor Xa pentasakarida sintetis.


Fondaparinux mengikat antitrombin dan mempercepat penghambatan faktor
Xa. Antikoagulan parenteral seperti fondaparinux telah dipelajari dalam
manajemen pasien dengan sindrom koroner akut, VTE, dan heparin induced
thrombocytopenia (HIT). Namun, ini agen data terbatas tentang
penggunaannya di Covid-19.17

V.3 Direct Oral Anticoagulants (DOACs)

Di luar efek antikoagulan, DOACs terutama inhibitor faktor Xa, dapat


menimbulkan efek antiinflamasi pada Covid-19. Seperti yang telah
ditunjukkan dengan rivaroxaban, DOACs dapat mencegah trombosis arteri
dan vena pada pasien dengan riwayat sindrom koroner akut, penyakit
pembuluh darah arterosklerotik stabil, atau penyakit arteri perifer yang
mengalami revaskularisasi. Rivaroxaban dan betrixaban mengurangi risiko
VTE. Dengan demikian, terapi DOACs mungkin dapat diberikan pada
Covid-19 berat dan adanya pertimbangan peningkatan risiko perdarahan.17

Terapi DOACs dapat memberikan potensi profilaksis VTE rawat inap


dan pasca-rumah sakit. Penelitian terbaru pada pasien yang berisiko tinggi
untuk VTE dan risiko rendah untuk pendarahan (termasuk mereka yang
memiliki infeksi berat) telah menunjukkan manfaat klinis, terutama sebagai
tromboprofilaksis pasca-rumah sakit dengan betrixaban atau rivaroxaban.
Namun, masih ada kekhawatiran tentang penggunaan DOACs pada pasien
dengan komplikasi terkait Covid-19, termasuk creatinine clereance dan
insufisiensi ginjal akut, prosedural invasive (akses dialisis), membran
ekstrakorporeal oksigenasi, dan sulit dalam memberikan pembalikan agen.
Adanya interaksi obat-obat perlu dipertimbangkan ketika menggunakan
DOACs dengan beberapa terapi Covid-19 yang diteliti. Sebuah penelitian
kecil baru-baru ini menunjukkan peningkatan absorpsi dengan tingkat obat

15
DOACs yang tinggi di pasien dengan Covid-19 yang menerima agen
antivirus.17

Beberapa Pasien COVID-19 tidak dapat diberikan DOACs seperti orang-


orang dengan disfungsi ginjal berat, katup mekanis jantung dan sindrom
antifosfolipid, atau mereka yang memakai obat antivirus atau
imunomodulator yang mungkin terkait dengan interaksi obat-obat, dan
kepatuhan minum obat yang buruk.19

V.4. Antagonis Vitamin-K

Vitamin K antagonis (VKA), warfarin, berfungsi dengan menghambat


vitamin K epoksida reduktase, yang menghasilkan pencegahan pembentukan
vitamin K epoksida kembali ke bentuk aktifnya. Bentuk aktif vitamin K
sangat penting untuk sintesis faktor pembekuan dalam kaskade koagulasi
(faktor II, VII, IX, dan X) dan faktor antikoagulan (protein C dan S), dan
VKAs dapat mengurangi faktor-faktor tersebut. Obat-obatan ini digunakan
untuk pengobatan kejadian trombotik (misalnya DVT atau PE) atau untuk
profilaksis pada pasien dengan spesifik indikasi (mis., fibrilasi atrium dan
katup jantung mekanik prostetik). Namun, pada Covid-19 ada beberapa
tantangan dengan penggunaan VKAs, termasuk obat– interaksi obat, dan
monitoring INR. Saat ini tidak ada studi aktif mengevaluasi penggunaan
VKAs di Covid-19.17

16
Gambar 9. Mekanisme yang dipostulasikan dari pilihan pengobatan baru untuk manajemen
trombosis pada Covid-19. (A) Cedera dan inflamasi alveolar virus, termasuk deposisi
fibrin. (B) Virus masuk ke dalam sel endotel dan kemungkinan efek protektif dari
hidroksichloroquine. (C) Mekanisme potensial efek berbagai agen dengan sifat
antitrombotik untuk mengurangi komplikasi trombotik pada Covid-19. Covid-19,
coronavirus disease 2019; tPA, tissue-type plasminogen activator. 17

Berikut adalah rekomendasi penggunaan obat antikoagulan pada covid-


19 berdasarkan guideline Scientific and Standardization Committee (SSC)
dari ISTH:15

A. Profilaksis VTE pada pasien Covid-19 yang dirawat di non ICU:


1) Strategi universal tromboprofilaksis rutin dengan dosis standar UFH atau
LMWH harus digunakan setelah penilaian risiko perdarahan, dengan
penggunaan LMWH lebih disukai. LMWH dosis intermediat juga dapat
dipertimbangkan (30% responden).
2) Rekomendasi profilaksis VTE dimodifikasi berdasarkan berat badan yang
ekstrem, trombositopenia berat (misalnya jumlah trombosit 50.000 x 109
per liter atau 25.000 x 109 per liter) atau fungsi ginjal yang memburuk.

17
B. Profilaksis VTE pada pasien Covid-19 yang dirawat di ICU:
1) Tromboprofilaksis rutin dengan dosis profilaksis UFH atau LMWH harus
diberikan setelah penilaian risiko perdarahan. Dosis intermediat LMWH
(50% responden) dipertimbangkan pada pasien berisiko tinggi. Pasien
dengan obesitas sebagaimana didefinisikan berat badan aktual atau BMI
harus dipertimbangkan untuk peningkatan 50% dalam dosis
tromboprofilaksis. Pengobatan dosis heparin tidak boleh dipertimbangkan
untuk pencegahan primer sampai hasil uji coba terkontrol tersedia.
2) Tromboprofilaksis multi-modal dengan metode mekanis misalnya
intermittent pneumonic compression (IPC) harus dipertimbangkan (60%
responden).
C. Durasi profilaksis VTE untuk pasien Covid-19 yang dirawat di rumah
sakit:
1) Baik LMWH (30%) atau direct oral anticoagulans (DOACs) (misalnya,
rivaroxaban atau betrixaban 30% responden) dapat digunakan untuk
tromboprofilaksis durasi lama.
2) Tromboprofilaksis pasca rawat inap yang diperpanjang harus
dipertimbangkan untuk semua pasien yang dirawat di rumah sakit dengan
Covid-19 yang memenuhi kriteria risiko VTE tinggi. Durasi
tromboprofilaksis pasca rawat inap setidaknya sekitar 14 hari (50%
responden), dan hingga 30 hari (20% responden).
D. Perawatan VTE pada pasien Covid-19 yang dirawat di rumah sakit:
1) Pedoman yang ditetapkan harus digunakan untuk mengobati pasien
dengan VTE yang dikonfirmasi, dengan keuntungan dari LMWH untuk
rawat inap dan DOACs untuk pasien pasca-rumah sakit. Perubahan dosis
pengobatan dari DOACs atau VKA ke LMWH di rumah sakit harus
dipertimbangkan terutama pasien perawatan kritis atau dengan obat yang
relevan secara bersamaan, dan tergantung pada fungsi ginjal dan jumlah
trombosit. Regimen terapi antikoagulan tidak boleh berubah hanya
berdasarkan kadar D-dimer.

18
2) Perubahan rejimen antikoagulan (yaitu, dari profilaksis atau dosis
intermediat ke rejimen dosis pengobatan) dapat dipertimbangkan pada
pasien tanpa VTE tetapi terdapat penurunan status paru atau ARDS (50%
responden).
3) Durasi pengobatan harus minimal 3 bulan (50% responden).

Tabel 5. Pemberian profilaksis VTE pada Covid-19 yang dirawat di rumah sakit.15

Profilaksis VTE Pasien Pasien


pada pasien hospitalisasi, hospitalisasi,di
Covid-19 yang Non-ICU ICU dengan
dirawat di rumah dengan Covid- Covid-19
sakit 19 berat
Rekomendasi rutin
90% 90%
profilaksis farmakologi
Dosis profilaksis LMWH
(enoxaparin 40 mg sekali 60% 50%
sehari)
Dosis profilaksis UFH
(UFH 5000 U per 12 jam 20% 30%
atau per 8 jam
Dosis profilaksis
foundaparinux
0% 0%
(foundaparinux 2,5 mg per
24 jam)
Dosis profilaksis DOACs
(Rivaroxaban 10 mg per
oral/hari, Apixaban 2,5mg
0% 10%
per oral per 12jam,
betrixaban 80
mg/oral/hari)
Dosis intermediat LMWH
(enoxaparin 40 mg per 12 30% 50%
jam, 0,5mg/kg/24 jam)
Dosis intermediat UFH
(UFH 7500U per 12 jam 10% 20%
atau per 8 jam)
Dosis intermediat
foundaparinux
0% 10%
(foundaparinux 5,0 mg per
24 jam)
Dosis terapeutik LMWH 10% 10%
(LMWH 1mg/kg per 12

19
jam)
Dosis terapeutik UFH
(UFH IV menyesuaikan 0% 20%
aPTT)
Dosis terapeutik
foundaparinux
0% 0%
(foundaparinux 7,5-10 mg
per 24 jam)
Dosis terapeutik DOACs
(rivaroxaban 20 mg
0% 10%
/oral/24 jam, apixaban 5
mg/oral/12 jam
Profilaksis multimodal dengan metode
mekanis (yaitu IPC) selain tindakan
- 60%
farmakologis untuk pasien rawat inap di ICU
dengan Covid-19 berat

Tabel 6. Pemberian tromboprofilaksis VTE pada Covid-19 pasca di rumah sakit.15

Untuk pasien rawat inap dengan COVID-


19 berat, apakah merekomendasikan
70%
tromboprofilaksis pasca rumah sakit secara
rutin?
LMWH 30%
Agen
Tromboprofilaksis DOACs 30%
tromboprofilaksis
pasca rumah sakit UFH 10%
pasca rumah sakit
Aspirin 0%
0-14 hari 50%
Durasi
14.30hari 20%
tromboprofilaksis
>30 hari 0%
pasca rumah sakit
Sampai rawat jalan 0%

Tabel 7. Pemberian terapeutik VTE pada Covid-19 di rumah sakit 15

pengobatan VTE Apakah Anda merawat pasien Covid-19 yang


untuk pasien dirawat di rumah sakit dengan VTE sesuai 90%
Covid-19 yang pedoman rutin institusi?
dirawat di rumah Untuk pasien Covid-19 yang dirawat di rumah 20%
sakit sakit dengan dugaan VTE, tetapi tanpa
diagnosis DVT atau PE yang dikonfirmasi,
apakah mengubah rejimen antikoagulan
berdasarkan peningkatan D-dimer (yaitu> 2
atau 3X ULN?)

20
Untuk pasien Covid-19 yang dirawat di rumah
sakit dengan pneumonitis atau ARDS yang
memburuk, tetapi tanpa diagnosis DVT atau PE 50%
yang dikonfirmasi, apakah mengubah rejimen
antikoagulan?
Berapa durasi rata-rata 3 bulan 50%
antikoagulasi yang Anda 3-6 bulan 30%
rekomendasikan pada 6-12 bulan 10%
pasien Covid-19 dengan
VTE yang sudah Tidak terbatas 10%
ditetapkan?

Tabel 8. Kondisi Khusus pemberian antikoagulan VTE pada Covid-19 di rumah


sakit.15

Apakah Anda mengubah


rekomendasi profilaksis VTE
berdasarkan berat badan yang 90%
ekstrem (<50kg atau> 120kg) atau
BMI?
>100kg(40%)
>110kg(10%)
>120kg(30%)

Pada pasien obesitas dengan Covid-


19, berapa berat badan yang akan Lain:
Populasi pasien
khusus pada Anda tingkatkan dosis profilaksis BMI >30 (BMI >30
pasien Covid-19 VTE, biasanya sebesar 50% kg/m2 (enoxaparin
yang dirawat di (misalnya, enoxaparin 40 mg setiap 40 mg per 12 jam)
rumah sakit hari menjadi 30 mg dua kali (10%)
sehari)?

BMI>40(lebih
disukai
menggunakan
(sampai 40) (10%)

Pada pasien trombositopenia < 25 (50%)


dengan Covid-19, pada jumlah < 30 (10%)
trombosit berapa Anda tidak akan
merekomendasikan rejimen < 50 (30%)
profilaksis antikoagulan yang <100 (10%)

21
disesuaikan dengan berat badan
seperti enoxaparin 40 mg setiap
hari atau 30 mg dua kali sehari
(yaitu, Anda akan
merekomendasikan profilaksis
mekanis sebagai gantinya)?

Pengembangan tromboprofilaksis yang aman dan efektif serta strategi


pengobatan untuk penyakit trombotik bergantung pada pemahaman yang
lebih baik tentang dasar mekanistik dan patofisiologis untuk komplikasi pada
pasien Covid-19. Pemberian terapi farmakologi trombofilaksis pada pasien
VTE dapat menimbulkan komplikasi manifestasi perdarahan. The
International Medical Prevention Registry (IMPROVE) dapat digunakan
sebagai penilaian terhadap resiko perdarahan pada pasien VTE (tabel 2). Pada
beberapa penelitian telah menguraikan beberapa agen dan mekanisme aksi
untuk potensi digunakan sebagai agen antikoagulan pada Covid-19.17

VI. RINGKASAN

Koagulopati merupakan kondisi yang meningkatkan mortalitas pada


pasien Covid-19. Patogenesis terjadinya koagulopati pada Covid-19

22
multifaktorial dengan keterlibatan sistem vena, arteri, dan mikrosirkulasi,
adanya inflamasi terutama “badai sitokin”, disfungsi endotel,
hiperkoaguabilitas dan trombosis pada pasien Covid-19. Namun dalam
praktiknya, kondisi makrotrombosis dan mikrotrombosis yang terjadi pada
pasien Covid-19 berat menekankan perlunya pemantauan laboratorium yang
berfokus pada hemostasis. Abnormalitas kaskade pembekuan, seperti
trombositopenia, prolong PT, peningkatan kadar d-dimer dan fibrinogen
berhubungan dengan peningkatan mortalitas. Penggunaan terapi antikoagulan
untuk tromboprofilaksis telah direkomendasikan oleh pedoman ISTH.
Heparin dosis profilaksis digunakan untuk mengurangi risiko VTE, dimana
tingginya kejadian VTE terjadi 27% pada Covid-19 yang dirawat di ICU.
Heparin telah terbukti memiliki efek antitrombotik, antikoagulan,
antiinflamasi. Namun perlu pemantauan ketat tentang resiko terjadinya
perdarahan. Dalam beberapa penelitian adanya hubungan antara terapi
antikoagulan dengan penurunan mortalitas pada pasien covid-19 berat dengan
koagulopati dan memberikan outcome yang baik.

23
DAFTAR PUSTAKA

1. Shereen MA, Khan S, Kazmi A, Bashir N, Siddique R. COVID-19 infection: Origin,


transmission, and characteristics of human coronaviruses. J Adv Res [Internet].
2020;24:91–8. Available from: https://doi.org/10.1016/j.jare.2020.03.005

2. McGonagle D, O’Donnell JS, Sharif K, Emery P, Bridgewood C. Immune


Mechanisms of Pulmonary Intravascular Coagulopathy in COVID-19 Pneumonia.
Lancet Rheumatol [Internet]. 2020;2(7):e437–45. Available from:
http://dx.doi.org/10.1016/S2665-9913(20)30121-1

3. Thachil J, Tang N, Gando S, Falanga A, Cattaneo M. ISTH interim guidance on


recognition and management of coagulopathy in COVID-19. J Thromb Haemost.
2020;18:1023–6.

4. Klok FA, Kruip MJHA, Meer NJM Van der, Arbous MS, Gommers DAMPJ.
Incidence of thrombotic complications in critically ill patients with COVID-19:
charting the uncharted. Intern Emerg Med. 2020;15(5):893–5.

5. Becker RC. COVID-19 update: Covid-19-associated coagulopathy. J Thromb


Thrombolysis [Internet]. 2020;50(1):54–67. Available from:
https://doi.org/10.1007/s11239-020-02134-3

6. Joly BS, Siguret V, Veyradier A. Understanding pathophysiology of hemostasis


disorders in critically ill patients with COVID-19. Intensive Care Med [Internet].
2020;46(8):1603–6. Available from: https://doi.org/10.1007/s00134-020-06088-1

7. Gupta N, Zhao YY, Evans CE. The stimulation of thrombosis by hypoxia. Thromb Res
[Internet]. 2019;181(July):77–83. Available from:
https://doi.org/10.1016/j.thromres.2019.07.013

8. Levi M, Hunt BJ. Thrombosis and coagulopathy in COVID‐19: An illustrated review.


Res Pract Thromb Haemost. 2020;(May):1–8.

9. Iba T, Levy JH, Levi M, Thachil J. Coagulopathy in COVID-19. J Thromb Haemost.


2020;(March):1–7.

10. Ackermann M, Verleden SE, Kuehnel M, Haverich A, Welte T, Laenger F, et al.


Pulmonary vascular endothelialitis, thrombosis, and angiogenesis in Covid-19. N Engl
J Med. 2020;383(2):120–8.

24
11. Spyropoulos AC, Lipardi C, Xu J, Peluso C, Spiro TE, De Sanctis Y, et al. Modified
IMPROVE VTE Risk Score and Elevated D-Dimer Identify a High Venous
Thromboembolism Risk in Acutely Ill Medical Population for Extended
Thromboprophylaxis. TH Open. 2020;04(01):e59–65.

12. PERHIMPUNAN TROMBOSIS HEMOSTASIS INDONESIA (PTHI) CABANG


SEMARANG. Tata Laksana Koagulopati Pada Covid-19 : 2020;1–11.

13. Khan IH, Savarimuthu S, Tsun S. The need to manage the risk of thromboembolism in
COVID-19 patients. J Vasc Surg. 2020;73(1):799–803.

14. Tang N, Bai H, Chen X, Gong J, Li D, Sun Z. Anticoagulant treatment is associated


with decreased mortality in severe coronavirus disease 2019 patients with
coagulopathy. J Thromb Haemost. 2020;

15. Spyropoulos AC, Levy JH, Ageno W, Connors JM, Hunt BJ, Iba T, et al. Scientific
and Standardization Committee Communication: Clinical Guidance on the Diagnosis,
Prevention and Treatment of Venous Thromboembolism in Hospitalized Patients with
COVID-19. J Thromb Haemost. 2020;18(8):1859–65.

16. Tal S, Spectre G, Kornowski R, Perl L. Venous Thromboembolism Complicated with


COVID-19: What Do We Know so Far? Acta Haematol. 2020;49100(April):1–8.

17. Bikdeli B, V.Madhavan M, Gupta A, Jimenez D, R.Burton J, Nigoghossian C Der, et


al. Pharmacological Agents Targeting Thromboinflammation in COVID-19:Review an
Implication for Future Research. Thromb an Haemost. 2020;120(may).

18. Thachil J. The versatile heparin in COVID-19. J Thromb Haemost. 2020;(April):1020–


2.

19. Testa S, Prandoni P, Paoletti O, Morandini R, Tala M, Dellanoce C, et al. Direct oral
anticoagulant plasma levels’ striking increase in severe COVID-19 respiratory
syndrome patients treated with antiviral agents: The Cremona experience. J Thromb
Haemost. 2020;18(6):1320–3.

25
26