Gastr Latinoam 2005; Vol 16, Nº 3: 229-242

ARTÍCULO DE REVISIÓN

Papel del sistema inmune en el desarrollo

de las enfermedades inflamatorias intestinales

Caroll Beltrán M.(1), Julia Guerrero P.(2), Pedro Castro N.(1),

Alexis Peralta B.(1), Carolina Figueroa C.(3), Rodrigo Quera P.(4,5),
Jorge Valenzuela E.(5) y Marcela A. Hermoso R.(1)

ROLE OF THE IMMUNE SYSTEM IN INFLAMMATORY BOWEL DISEASES

DEVELOPMENT

Inflammatory bowel disease s (IBD), including Crohn´s disease and ulcerative colitis
are entities with an unknown etiology. In recent years, an increase in incidence has been
observed in developed countries and also in Chile. The etiology of inflammatory bowel
diseases seem to be multifactorial and results as an interplay of genetic, immune and
environmental components. An increased responsiveness to bacterial component has been
postulated. Pathogen recognition receptor polimorphisms have been characterized recently,
such as for Toll-Like Receptor 4 and NOD2/CARD15, and both seem to be relevant to the
pathogenesis of Crohn´s disease.This article reviews recent advances in the etiology of
IBD with emphasis on alterations of the intestinal immune component. A detailed analysis
of the crosstalk between different components of the mucosal immune system, such as
dendritic cells, epithelial cells, Paneth cells and T lymphocytes and the alterations that
occur in IBD should assist in the orientation of new research strategies and eventually in
therapy of IBD.
Key words: Crohn´s disease, Ulcerative Colitis, Cellular Tolerance, Dendritic cells,
Paneth Cells, Regulatory T Lymphocytes, Toll-Like Receptors (TLRs), Polimorphism.

Introducción en el nuestro, lo que sugiere un factor ambien-

Las enfermedades inflamatorias intestinales
(EII) son patologías de etiología compleja po-
siblemente multifactorial, en las cuales se ha
demostrado en los últimos años que el compo-
nente genético tiene un papel relevante. La
incidencia de estas patologías ha ido en au-
mento en los países desarrollados y también
tal adicional en su etiopatogenia. Entre los es-
tudios que se han desarrollado, se destaca la
identificación anómala por parte del huésped
de bacterias comensales presentes en el intes-
tino. Esta “equivocada identificación” parece
estar relacionada con algunas particularidades
de las células del sistema inmune, que normal-
mente reconocen a estas bacterias (sistema

(1)
Programa Disciplinario de Inmunología, Instituto de Ciencias Biomédicas, Facultad de Medicina, Universidad de Chile.
(2)
Programa de Fisiología, Instituto de Ciencias Biomédicas, Facultad de Medicina y Hospital Clínico de la Universi-
dad de Chile.
(3)
Medicina Interna, Departamento de Medicina, Hospital Clínico de la Universidad de Chile.
(4)
Gastroenterología, Departamento de Medicina, Hospital Clínico de la Universidad de Chile.
(5)
Departamento de Gastroenterología Clínica Las Condes.

Recibido: 18 junio 2005

Aceptado: 11 julio 2005

229
C. BELTRÁN M. et al.
inmune innato) por parte del sujeto. La emer-
gencia de nuevas técnicas moleculares y su
aplicación clínica durante los últimos años ha
aportado un catalizador necesario para el es-
tudio de la patogénesis de las EII. Por otra
parte, el desarrollo exitoso de modelos genéticos
de EII, ha ayudado enormemente en la com-
prensión de la patogénesis de ésta, poniendo
en evidencia que tanto la desregulación del
sistema inmune de la mucosa intestinal, así
como su relación con la flora bacteriana del
intestino tienen papeles críticos. Estudios
genéticos han permitido identificar loci (genes)
relacionados con la susceptibilidad de adquirir
la enfermedad, y posteriormente relacionar
mutaciones de algunos de estos genes con al-
gunas formas de EII. Sin embargo, por tratar-
se de variantes polimórficas poblacionales, su
distribución está asociada a variantes étnicas
y regionales con frecuencias de presentación
que van entre 7,1 y 32%, dependiendo de la
230
población analizada. Por otra parte, la relación
genotipo/fenotipo también es heterogénea.
Además, en las EII ocurre un defecto prima-
rio al nivel de la función de barrera de la mu-
cosa intestinal (Figura 1)1, de modo que las
bacterias comensales podrían acceder a otros
niveles del sistema inmune y adquirir en estas
condiciones de “inmunodeficiencia” un papel
patogénico. Debido al costo económico y a los
efectos adversos de la terapia usada en el
tratamiento de las EII, actualmente las estra-
tegias terapéuticas están siendo enfocadas más
bien hacia la potenciación de la función de
barrera de la mucosa y de la inmunidad innata
protectiva, con probióticos inductores de péptidos
bacterianos con el consiguiente incremento de
la capacidad de defensa local por α defensinas.
El objetivo de esta revisión es mostrar los
avances en el estudio de posibles mecanimos
genéticos e inmunológicos involucrados en el
desarrollo de las EII.
Figura 1. Defecto de la función antimicrobiana
de la barrera mucosa en Enfermedad de Crohn
(modificado de Wehkamp y cols). Modelo sim-
plificado de la reacción normal (esquema supe-
rior) en el intestino normal, como también el
correspondiente al intestino de pacientes con
Enfermedad de Crohn. En el intestino normal,
los microbios no pueden invadir la mucosa por
tener una barrera antimicrobiana efectiva, re-
presentada por las defensinas. En la Enferme-
dad de Crohn (esquema inferior), la barrera
antimicrobiana se encuentra alterada, y las bac-
terias pueden acceder a la mucosa. De acuerdo
con esta hipótesis, la invasión bacteriana se
produce como consecuencia de una deficiencia
en la producción de defensinas siendo la prin-
cipal razón para la inflamación secundaria que
se produce.
 PAPEL DEL SISTEMA INMUNE EN EL DESARROLLO DE LAS EII
Epidemiología de las enfermedades
inflamatorias intestinales
Existe consenso que las enfermedades
inflamatorias intestinales (EII) comprenden un
grupo heterogéneo de patologías que incluyen a
la enfermedad de Crohn (EC), la colitis ulcerosa
(CU) y la colitis indeterminada, en las que la
susceptibilidad a la enfermedad, fenotipo y res-
puesta al tratamiento está determinada por la
compleja interacción entre factores genéticos
y ambientales. Si bien son entidades poco fre-
cuentes, contribuyen en forma importante a la
patología colorectal por su cronicidad, severi-
dad, evolución con recaídas, complicaciones,
alta morbilidad quirúrgica, limitada eficacia te-
rapéutica médica, deterioro de la calidad de
vida de quienes la padecen y tener mayor riesgo
desarrollo de cáncer colorectal2. A pesar de
los avances en su estudio, la etiología de las
EII permanece aún desconocida aunque es po-
sible reconocer que factores genéticos,
inmunológicos y ambientales cumplen un papel
importante en su patogénesis3,4. Los factores
ambientales siguen siendo críticos en el desa-
rrollo y evolución de estas patologías, y entre
ellos el tabaquismo es uno de los mejor estu-
diado3.
Las EII se caracterizan por una pérdida de
la capacidad de controlar la respuesta inmune
a antígenos presentes en el lumen intestinal
(Figura 1). Diversos estudios han demostrado
el papel pro-inflamatorio de células intestina-
les, citoquinas y factores de crecimiento en la
respuesta inmune al nivel de la mucosa intesti-
nal 5,6 . Además, modelos experimentales
murinos de EII han permitido detectar los genes
que estarían involucrados en la regulación de
la respuesta inmune innata y ayudarían a en-
tender la predisposición genética a las EII7,8.
En la actualidad, el tratamiento de las EII
es principalmente sintomático, con anti-infla-
matorios (mesalazina o ácido 5-aminosalicílico,
5-ASA) e inmunosupresores (esteroidales y
azatioprina), que sin alcanzar “curación” tie-
nen además elevado costo, determinando una
mala adherencia al tratamiento y en muchos
casos una evolución clínica desfavorable. Im-
portantes avances se han producido en el tra-
tamiento de EC con la aplicación de anticuerpos
monoclonales como alternativa terapéutica, sin
embargo, dado su alto costo y los efectos ad-
versos asociados, los esfuerzos se han dirigido
a la evaluación del papel de los probióticos en
el tratamiento de las EII9. En este sentido es
probable que en el futuro, investigaciones inmu-
nológicas y farmacogenéticas permitan prede-
cir con mayor exactitud la respuesta a ciertos
fármacos y con ello definir estrategias tera-
péuticas dirigidas específicamente a pacientes
con un sustrato genético determinado, lo que
sin duda, permitirá obtener mejores resultados.
Dado que la incidencia de esta patología está
aumentando en Chile, así como también en el
resto del mundo10 parece interesante determi-
nar si existen en nuestro medio mutaciones
genéticas asociadas a las diversas EII.
Marcadores serológicos asociados a
enfermedades inflamatorias intestinales
Actualmente los principales marcadores
serológicos que han sido relacionados con las
EII son los anticuerpos anti-Saccharomyces
cerevisiae (ASCA) y anti-citoplasma de
neutrófilo con tinción perinuclear (p-ANCA).
Los ASCA son de naturaleza IgG e IgA, y
su respuesta serológica reconoce secuencias
de manosa presentes en la pared celular de la
cepa Su1 de Saccharomyces cerevisiae. Los
ASCA se han relacionado principalmente con
la EC, con una sensibilidad de 55-60% y una
especificidad de 80-95%11. Además, estudios
han sugerido que pacientes ASCA (+) podrían
tener una progresión más rapida de su enfer-
medad comparado con pacientes ASCA (-)11,12.
Sin embargo, estos datos son relativamente es-
casos y se originan de estudios que han utiliza-
do diferentes métodos de detección en distin-
tas poblaciones de pacientes con EC. Por otra
parte, los mismos anticuerpos también han sido
descritos en la CU aunque con menor fre-
cuencia.
Los ANCA se dividen en subgrupos, basán-
dose en características del patrón de inmuno-
fluorescencia de neutrófilos asociados a diversas
patologías. Entre ellos se encuentran aquellos
con un patrón de tinción citoplasmático difuso
(cANCA) presente en algunas enfermedades
231
C. BELTRÁN M. et al.
como granulomatosis de Wegener y un patrón
de tinción perinuclear (pANCA), con anticuer-
pos predominantemente dirigidos contra mielo-
peroxidasa, asociado a patologías como polian-
gitis microscópica y vasculitis de pequeño vaso.
Otro subgrupo de ANCA, que ocurre en pa-
cientes con CU, también presenta un patrón de
tinción perinuclear (pANCA)13. Los pANCA
asociados con CU que no presentan reactividad
cruzada con otros antígenos citoplasmáticos,
se localizan en la cara interna de la membrana
plasmática. El antígeno al que se asocia
pANCA de CU es probablemente histona-1.
Se ha demostrado que 42-83% de los pacien-
tes con CU presentan anticuerpos pANCA,
siendo propuesto como un marcador serológico
de esta enfermedad. Estudios han sugerido que
pacientes con reservorio quirúrgico (pouch) y
pANCA (+) tienen un mayor riesgo de desa-
rrollar inflamación del reservorio. Sin embar-
go, estos anticuerpos también están presentes
en 10-30% de los pacientes con EC14. Este
rango de respuesta serológica nos hace ser
más cautos en la agrupación por diagnóstico y
aceptar la heterogeneidad de las EII.
Receptores de reconocimiento de
patógenos
La respuesta inmune innata frente a pro-
ductos bacterianos es mediada por receptores
de reconocimiento. Entre estos receptores,
NOD2/CARD15 pertenece a una superfamilia
de genes, que participan en el reconocimiento
intracelular de patógenos y de sus productos.
El hallazgo de mutaciones del gen de NOD2/
CARD15, está asociado con la localización de
susceptibilidad a EII en el cromosoma 16, nos
proporciona un enfoque diferente en el diag-
nóstico de estas patologías8. El gen de NOD2/
CARD15 se expresa fundamentalmente en
monocitos aunque también en células den-
dríticas, epitelio intestinal y células de Paneth
(Figura 2)15-17. NOD2/CARD15 induce la se-
ñalización intracelular que involucra al factor
nuclear κB, NFκB (Figura 2). Mutaciones de
este gen que se han detectado en 15-20% de
pacientes con EC, las cuales se asocian fuer-
temente con una activación alterada de NFκB.
232
Esto sugiere que una menor capacidad de ac-
tivar a NFκB, en respuesta a bacterias intesti-
nales, podría estar involucrado en la patogénesis
de EC. El avance acelerado en las técnicas de
biología molecular ha permitido también la iden-
tificación de otras variantes genéticas como
OCTN1 y DLG5. El gen OCTN1 esta locali-
zado en la región q31 del cromosoma 5, la
cual codifica para un canal de cationes. Aun-
que la relación entre las variantes genéticas
del gen OCTN1 y las alteraciones bioquímicas
de este canal parecen claras, su rol en la
patogenia y evolución de las EII permanece
aún incierto15-18.
Junto con NOD2/CARD15, existen vías in-
natas adicionales a través de las cuales las
bacterias patogénicas y comensales pueden di-
rectamente interactuar con células de la mu-
cosa intestinal. El receptor de tipo Toll 4 (Toll-
like receptor 4, TLR4) forma parte importante
de este sistema inmune innato, al reconocer la
porción del lípido A del lipopolisacárido de las
bacterias Gram negativas. La estimulación de
TLR4 conduce también a la activación del
NFκB, con la subsecuente inducción de genes
pro-inflamatorios en respuesta a bacterias
Gram negativas entéricas. Durante episodios
de inflamación intestinal, los TLR4 se expre-
san principalmente en las células epiteliales in-
testinales, macrófagos, y células dendríticas.
TLR4 promueve la producción de IL12p40 que
estaría estrechamente asociada a enterocolitis
en modelos murinos.
Los posibles mecanismos propuestos de
hipo-respuesta a antígenos bacterianos, serían
relevantes en un subgrupo de pacientes con
EC, que presentan alguna mutación en estos
receptores que reconocen patógenos.
Polimorfismos genéticos y su papel
en la patogénesis de las enfermedades
inflamatorias intestinales
Los factores genéticos juegan un papel im-
portante en la patogénesis de EC y CU. Los
estudios epidemiológicos en gemelos monoci-
góticos y bicigóticos, como también en estudios
familiares, afirman que el componente genético
en EC es mucho más fuerte que en CU.
El gen de TLR4 presenta dos variantes
polimórficas, Asp299Gly y Thr399lle, las que
 PAPEL DEL SISTEMA INMUNE EN EL DESARROLLO DE LAS EII

Figura 2. Hipótesis de la patogénesis de la Enfermedad Inflamatoria Intestinal (EII). (1) Un desbalance de la flora
enteral podría alterar la función de la barrera epitelial o un defecto primario de la barrera (2) permite una translocación
aumentada de bacterias a través del epitelio (3) activando el sistema inmune de la mucosa. Bacterias o los componentes
de su pared podrían ingresar en macrófagos o células dendríticas y unirse a CARD15/NOD2 (4). En el caso de
mutaciones con pérdida de función, no se produce la activación adecuada de NFκB y la bacteria no puede ser
rápidamente eliminada. Una mutación de proteínas que potencialmente podrían remover de la célula los productos
bacterianos, tales como MDR1, podría ser importante en este punto. Una respuesta insuficiente podría ocurrir si los
sensores de bacterias en la membrana celular, como TLR4, están mutados (5). Otra posibilidad es aquella relacionada
con la mutación de NFκB (6) lo que provoca una reducción en la expresión de proteínas que promueven la translocación
de factores de transcripción e inhibiendo o retardando una respuesta inmediata. Si el estímulo no puede ser eliminado
rápidamente, las células dendríticas son activadas e interactuan con células Th1. La expresión de moléculas
coestimulatorias, que normalmente se encuentra inhibida, induce la proliferación de células T (7) mediante la secreción
de citoquinas estimulatorias de respuestas Th1, tales como IL-12, IL-23 o IL-18 que compensarían la respuesta
inmune innata alterada. Una actividad insuficiente de células T regulatorias (8) podría contribuir a una actividad de tipo
Th1 prolongada que provocaría un cuadro de inflamación crónica.

prevalecen en pacientes con EC y CU7. Los inflamación crónica y destrucción de la muco-

polimorfismos de TLR4 se asocian fuertemen-
te con el desarrollo de EII de acuerdo con las
diferencias étnicas en una población19.
La asociación entre mutaciones del gen
NOD2/CARD15 y las EII, principalmente EC,
ha sido descrita recientemente. Las variantes
genéticas de NOD2/CARD15 que contienen
las mutaciones Gly908Arg, Arg702Trp y
Leu1007fsinsC, han sido asociadas con una
activación defectuosa de NFκB en respuesta
a componentes bacterianos15,17. Este déficit en
las vías de señalización intracelular frente a
productos bacterianos, deterioran la respuesta
inmune innata que es esencial para contra-
rrestar la invasión bacteriana inicial, y puede
condicionar a estos pacientes a presentar una
sa. Las células epiteliales y los macrófagos
intestinales de lesiones por EC presentan una
mayor expresión de NOD2/CARD15. Las cé-
lulas de Paneth, que se encuentran principal-
mente en el íleon terminal, explicarían la mayor
asociación que existe entre NOD2/CARD15
y EC, con compromiso ileal predominante. Más
adelante se profundizará el papel que se les
atribuye a estas células en el desarrollo de
EII.
Las mutaciones en el gen de NOD2/
CARD15 también se han asociado al fenotipo
estenosante, a resecciones ileales frecuentes
y a presentación a edad precoz20,21. Smith y
cols han sugerido incluso que pacientes con la
variante Arg702TRP tendrían una evolución

233
C. BELTRÁN M. et al.
más lenta que aquellos sin esta variante11,12.
Además, la presencia de estas mutaciones po-
dría ser un factor de riesgo genético de cán-
cer colorrectal esporádico22.
Tolerancia celular
La tolerancia inmunológica corresponde al
estado de ausencia de respuesta inmune fren-
te a la exposición de un antígeno. Existen dos
tipos de tolerancia, la tolerancia central y la
periférica. La tolerancia central ocurre duran-
te la maduración de los linfocitos T en el timo
y consiste en la selección negativa de aquellos
clones capaces de reconocer con alta afinidad
a antígenos propios. Sólo aquellos linfocitos T
que reconocen lo propio y que presentan ca-
pacidad regulatoria, se escapan de esta selec-
ción negativa. La tolerancia periférica es el
mecanismo por el cual las células T maduras,
que reconocen los antígenos propios en tejidos
periféricos, son incapaces de responder subse-
cuentemente a estos antígenos.
La anergia clonal es un tipo de tolerancia
periférica que se induce cuando un linfocito T
reconoce antígenos con una deficiente expre-
sión de moléculas co-estimuladoras, o por el
reconocimiento de éstas a través de un recep-
tor inhibitorio CTLA-4. Estos linfocitos sobre-
viven, pero son incapaces de responder a
antígenos presentados más tarde por células
presentadoras competentes. En el fenómeno
de tolerancia de deleción periférica, se produ-
ce la muerte apoptótica de linfocitos T someti-
dos a estímulos repetidos por antígenos persis-
tentes. Dentro de este mecanismo participan
receptores de muerte del tipo Fas/Fas-L. Otro
tipo de tolerancia periférica es la supresión
ejercida por Linfocitos T reguladores que me-
diante mecanismos de contacto celular o de
liberación de mediadores químicos son capa-
ces de modular la respuesta inmune23.
En el intestino residen alrededor de 1014
bacterias/g de tejido. El estímulo proporciona-
do por la flora comensal y por antígenos pro-
venientes de los alimentos y xenobióticos cons-
tituyen un estímulo para los componentes de la
respuesta inmune intestinal. Pese a este po-
tencial estimulador, la respuesta inmune per-
234
manece en un estado de inflamación controla-
da24. Es decir, existe un estado de tolerancia
periférica en donde cada componente del sis-
tema inmune (células dendríticas, células
epiteliales, linfocitos T regulatorios, células de
Paneth, entre otros), posee características que
le otorgan un papel importante en la regula-
ción de este sistema (Figura 2). En las EII
ocurre el quiebre de la tolerancia periférica
inmune. Los pacientes desarrollan cuadros
inflamatorios severos que son gatillados por
una respuesta descontrolada a antigenos “co-
munes”, que normalmente son tolerados por
individuos sanos25.
Para comprender e interpretar los posibles
mecanismos involucrados en el desarrollo de
las EII y de la tolerancia inmunológica, se pre-
sentarán las evidencias referidas a la partici-
pación de los diversos tipos celulares
involucrados en estos procesos.
• Células de Paneth
La defensa inmune innata en el intestino
delgado está mediada en parte por células
epiteliales localizadas en la base de las criptas
de Lieberkühn, denominadas células de Paneth
(CP), las cuales ejercen un papel en la defen-
sa por medio de la secreción de proteínas y
péptidos con acción antimicrobiana.
El intestino delgado constituye una extensa
superficie expansible que resulta vital para la
absorción de nutrientes por presencia abun-
dante de vellosidades y criptas. Es una puerta
de entrada potencial para la invasión de agen-
tes microbianos (Figura 1). Sin embargo, la
densidad de la flora que coloniza el intestino
delgado en condiciones de salud es muy baja
y el desarrollo de patologías infecciosas es re-
lativamente infrecuente, lo cual hace postular
que los mecanismos de defensa locales resul-
tan altamente eficientes (Figura 1). En la base
de las criptas de Lieberkühn (Figura 3) existen
unos pequeños conglomerados de CP, las que
presentan histológicamente un citoplasma basal
basófilo y una zona apical altamente eosinófila
(Figura 4A y B) dada por la presencia de
gránulos de secreción que vierten su conteni-
do al lumen de la cripta (Figura 3). El conteni-
do de estos gránulos de las CP posee acción
antimicrobiana y tiene un papel en la inmuni-
 PAPEL DEL SISTEMA INMUNE EN EL DESARROLLO DE LAS EII
Figura 3. Corte histológico representativo de mucosa de
intestino delgado. CL: Criptas de Lieberkühn; CP: célu-
las de Paneth.
dad innata local, tales como protección de las
células madre de las criptas, defensa contra
agentes patógenos ingeridos en el agua y ali-
mentos, limitando en parte el número y com-
posición de los agentes comensales. Especí-
ficamente, los gránulos secretorios contienen
lisozimas, defensinas y fosfolipasa A2 secretora
(sPLA2)26. Las defensinas están constituidas
por dos subfamilias de moléculas: α y β
defensinas. Estudios de genómica comparada
realizados en humanos demostraron la exis-
tencia de 11 genes de α defensinas localizados
en el cromosoma 8 formando una agrupación
de 132 kb; de estos genes, sólo 6 son expresa-
dos. En el íleon el contenido de RNAm de a-
defensinas que predominan corresponde a las
isoformas HD5 y HD627. Las α defensinas de
origen murino fueron las primeras descritas en
las CP (también conocidas como criptidinas:
defensinas de las criptas). Las defensinas, las
entidades más ampliamente estudiadas en el
contexto de las EII y la defensa inmune intes-
tinal, son péptidos catíonicos de 2-6 kDa con
capacidad antimicrobiana, y que poseen ade-
más, la mayor capacidad efectora de defensa
inmune descrita en la naturaleza28. Las α-
defensinas ejercen su efecto antimicrobiano a
través de la desintegración de la membrana de
los microorganismos blanco29. Algunos microor-
ganismos, como Salmonella, son capaces de
desarrollar mecanismos de evasión de la ac-
ción de defensinas producidas por las CP30.
La región N-terminal de la criptidina-4 tiene
actividad bactericida y capacidad de unión a
membranas. A diferencia de las α defensinas
presentes en neutrófilos humanos, la región C-
terminal de criptidina-4 es importante en pro-
mover la ruptura de la membrana bacteriana31.
Figura 4. Célula de Paneth.
(A) Representación de una cé-
lula secretora de Paneth. Se
muestran gránulos de secreción
con diferente grado de madu-
rez (electrodensos). (B) Crip-
ta de Lieberkühn donde se
visualizan varias células de
Paneth (PC) con tinción de
hematoxilina eosina.
235
C. BELTRÁN M. et al.
Además de la función bactericida, para algu-
nas criptidinas murinas se han descrito otras
funciones, como formar poros de conductancia
en células epiteliales que provocan la secre-
ción de sal y agua (criptidina-2 y criptidina-
3)32, y activar la secreción de IL-8 por meca-
nismos dependientes de la activación de p38
MAPK y NFκB (criptidina-3). La producción
de IL-8 es una señal paracrina que recluta
localmente a los leucocitos33.
Las α defensinas de las CP se expresan
constitutivamente aunque su nivel de expre-
sión puede variar en algunas condiciones pato-
lógicas que alteran la secreción de los gránu-
los34, y su procesamiento.
Las CP son las principales células de la
mucosa del intestino delgado que expresan
NOD235. Si la función de las CP se encuentra
comprometida en condiciones de mutaciones
de NOD2, es aún tema en discusión17. El con-
tenido de ARNm para HD5 y HD6 se encon-
tró disminuido en EC con compromiso del íleon,
particularmente en sujetos con mutaciones de
NOD2. El mecanismo exacto por el cual mu-
taciones en el gen de NOD2 se relacionan
con los niveles de expresión de α defensinas
no está del todo claro.
• Células dendríticas
Las células dendríticas (CDs) son células
presentadoras de antígenos profesionales, de-
rivadas de la médula ósea, que capturan antí-
genos en la periferia y los transportan hacia
los órganos linfoides secundarios donde son
presentados a linfocitos vírgenes. Diversas po-
blaciones de CDs están presentes en varios
tejidos linfoides asociados a mucosa (MALTs).
En los MALTs asociados a intestino, las CDs
se ubican en las placas de Peyer, la lámina
propria y los ganglios mesentéricos36.
Las CDs presentes en el tracto intestinal
juegan un papel importante en la iniciación y
regulación de la respuesta inmune local. Un
pequeño número de CDs está continuamente
circulando a través del tejido intestinal, con un
tiempo de tránsito del orden de días y un nú-
mero adicional de ellas son rápidamente reclu-
tadas en respuesta a estímulos inflamatorios37.
Las CDs son células multifuncionales con
la capacidad de modular el sistema inmune, de
236
generar estados de no-respuesta inmune o to-
lerancia y de dirigir el tipo de respuesta inmu-
ne hacia una predominancia Th1 (respuesta
inmune celular) o Th2 (respuesta inmune hu-
moral), frente a patógenos determinados. Las
CDs de la mucosa intestinal poseen la capaci-
dad de promover una respuesta preferente-
mente tipo Th2 en ensayos de activación de
células T in vitro, y de inducir la secreción de
IgA por células B, lo que indica que las CDs
de las mucosas están capacitadas para inducir
un ambiente no inflamatorio. Más que una pro-
piedad intrínseca de las CDs, se sospecha que
el medio ambiente de la mucosa es el respon-
sable de inducir a las CDs a montar una res-
puesta no inflamatoria por defecto y posterior-
mente preservar la homeostasis inmune en el
intestino. Además, las CDs tienen la capaci-
dad de dirigir a las células T efectoras hacia
un tejido específico. Las CDs captan antígenos
luminales y viajan a las placas de Peyer y a
los ganglios mesentéricos donde activan linfo-
citos vírgenes e inducen los receptores CCR9
y α4β7 capaces de direccionar a los linfocitos
T hacia el intestino. Las CDs intestinales jue-
gan un papel crucial en el establecimiento de
un balance entre la tolerancia y la inmunidad
frente a antígenos ingeridos o provenientes de
patógenos comensales. Una alteración de este
equilibrio parece fundamental en la patogénesis
de las EII.
La participación de las CDs en la tolerancia
oral depende de su localización, número y es-
tado de madurez. Las CDs inmaduras tienen
una alta capacidad de incorporar antígenos
extracelulares a través de diversos mecanis-
mos, dentro de los cuales se incluye la fago-
citosis. Estos antígenos son procesados y pre-
sentados a linfocitos vírgenes localizados en
los ganglios mesentéricos y en las placas de
Peyer. La captura de un antígeno presente en
el lumen intestinal por una CD o la exposición
de ésta a TNFα, promueve un aumento en la
expresión de moléculas de adhesión en su su-
perficie. Estas moléculas de adhesión inducen
la migración de las CDs hacia el ganglio
linfático más próximo. Durante su migración,
las CDs comienzan a madurar y a sobreex-
presar moléculas necesarias para entregar se-
ñales inmunoestimuladoras a las células T.
 PAPEL DEL SISTEMA INMUNE EN EL DESARROLLO DE LAS EII
Cuando las CDs no expresan las moléculas
co-estimuladoras, éstas se convierten en CDs
tolerogénicas incapaces de activar e inducir la
expansión clonal de los linfocitos. La flora co-
mensal intestinal y los antígenos de los alimen-
tos son incapaces de madurar eficientemente
a las CDs, por lo que activan mecanismos de
tolerancia como modos de escape inmune38.
El estado de maduración, la naturaleza o el
tipo de CDs que interactúa con el linfocito T
es un factor importante en el tipo de respuesta
inmune resultante Th1 o Th2, aunque también
hacia la diferenciación de linfocitos T regula-
torios39. La tolerancia inmunológica y la regu-
lación linfocitaria, limitan la respuesta inmune
y disminuye los daños colaterales en el tejido
intestinal. En las EII ambos mecanismos de
control inmune están deteriorados. La ausen-
cia de tolerancia frente a antígenos propios o
de la flora comensal activa mecanismos de las
CDs que dañan la mucosa intestinal e inducen
una respuesta inflamatoria descontrolada, ex-
pansión clonal y ataque tisular por linfocitos T
reactivos. Las CDs infiltradas en la mucosa
intestinal de pacientes con EII presentan un
aumento en la expresión de las moléculas co-
estimuladoras y de la presentación antigénica.
En las EII, las CDs interactúan con células
Th1 induciendo la secreción de citoquinas
estimulatorias de respuestas Th1, tales como
IL-12, IL-23 o IL-18 (Figura 2, evento 7, proli-
feración de linfocitos T). Además, alteracio-
nes en los clones de linfocitos T regulatorios
también podrían tener un papel importante en
la patogénesis de la inflamación intestinal. Es-
tudios de transferencia adoptiva (trasplante de
linfocitos específicos provenientes de un ani-
mal singénico) a ratones con colitis ulcerosa
experimental han logrado suprimir el cuadro
inflamatorio, lo que podría representar una falla
en la actividad de los linfocitos T reguladores
dentro del área intestinal en pacientes con EII40.
Sin duda, el manejo de estas respuestas in-
munes alteradas podría contribuir en la elabo-
ración de nuevas estrategias terapéuticas en
el tratamiento de las EII.
· Células epiteliales
Una amplia variedad de antígenos luminales
y de microorganismos se une a la membrana
plasmática apical de células epiteliales espe-
cializadas, las células M (Figura 1, evento 1).
Los antígenos son eficientemente endocitados,
translocados hacia las CDs ubicadas en las
placas de Peyer que finalmente activan linfo-
citos T y B vírgenes (Figura 2, evento indica-
do en 7; Figura 5). Las células epiteliales in-
testinales ubicadas a lo largo del tracto digesti-
vo pueden procesar y presentar antígenos
luminales directamente a células T. Las CDs
intestinales endocitan y transportan células
epiteliales apoptóticas, fagocitadas, hacia áreas
de ganglios mesentéricos, ricos en células T,
en los cuales se lleva a cabo la tolerancia
inmune a antígenos propios (Figura 2, evento
indicado en 8). Las CDs presentes en la lámi-
na propria epitelial son capaces de extender
sus terminales dendríticas a través de uniones
finas entre las células epiteliales y así alcanzar
a los antígenos luminales en forma directa (Fi-
gura 5). Este fenómeno pudiera resultar en la
adquisición de material antigénico proveniente
de células epiteliales, alimentos o bacterias re-
sidentes, el que podría ser presentado a célu-
las T presentes en los ganglios mesentéricos o
en las placas de Peyer41.
Las células epiteliales y/o el entorno intesti-
nal pueden inducir el desarrollo de CDs con
patrones no-inflamatorios. Factores tisulares
que son expresados constitutivamente por las
células epiteliales, como la linfopoietina tímica
estromal (TSLP), podrían estar participando
en el desarrollo de CDs no inflamatorias. Cuan-
do las CDs son condicionadas in vitro por
TSLP, éstas pierden su capacidad de liberar
IL-12 y de polarizar la respuesta a Th1 frente
a antígenos bacterianos. Las células epiteliales
de pacientes con EC no expresan TSLP, impi-
diendo la capacidad de las CDs a inducir un
ambiente no inflamatorio42.
Otro papel importante que cumplen las cé-
lulas epiteliales es la inducción de células T
regulatorias presentes en el intestino (Figura 2,
evento celular indicado en 8). La expansión de
células T regulatorias depende de la expresión
de moléculas de MHC clase I no clásicas, de
CD1d y de la molécula coestimuladora gp180
(antígeno carcinoembrionario) en la superficie
de las células epiteliales. La gp180 es ligando
de CD8 presente en la subpoblación de linfo-
237
C. BELTRÁN M. et al.
Propria
citos T regulatorios. Las células epiteliales de
pacientes con EII se caracterizan por expre-
sar la proteína gp180 alterada43. Sin duda, otra
área de estudio en la patogenia y en la bús-
queda de nuevos enfoques terapéuticos en las
EII.
• Linfocitos T reguladores
Numerosos estudios han sugerido que los
linfocitos T reguladores poseen una función
clave en el mantenimiento de la tolerancia en
el sistema inmune de la mucosa. El subgrupo
de linfocitos T CD4+ y CD8+ que expresan el
marcador CD25+, ha sido clasificado como
linfocitos T reguladores. Los linfocitos T vír-
genes se comportan como células anérgicas,
sin embargo, frente a un estímulo antigénico,
éstos se activan y adquieren un patrón inhibi-
torio mediante la liberación de mediadores
inmunosupresores, tales como IL-10 y TGFβ.
Las células T CD4+CD25+ regulatorias o Th3,
se generan en pacientes con EII a partir de
regímenes antigénicos orales en bajas dosis.
Esta constituye una novedosa estrategia para
incorporar en la terapia de pacientes con EII.
Dentro de las poblaciones CD8+ existe otro
subgrupo de células T regulatorias que pre-
sentan el patrón CD8+CD28+44.
Los linfocitos T regulatorios seleccionados
del timo constituyen alrededor del 10% de los
linfocitos T CD4+, que expresan en su super-
238
Figura 5. Detección de las bacterias
intestinales por las células dendríticas
locales. Detección de antígenos presen-
tes en el lumen intestinal por células
dendríticas (DC). Se han descrito al me-
nos cuatro vías por las cuales las DC
pueden adquirir antígenos intestinales:
(1) siguiendo el transporte de antígenos
a través de las células M; (2) alcan-
zando directamente el lumen intestinal
y atravesando las células epiteliales;
(3) a través del epitelio, ya sea por
captación de materiales transportados
por las células epiteliales o seguido de
la captación de células epiteliales
apoptóticas; y (4) por acceso directo
a antígenos como resultado de una pér-
dida de la integridad epitelial.
ficie el receptor de IL-2, CD25+, GITR (el
receptor del factor de necrosis tumoral induci-
do por corticoides) y Foxp3, un factor de trans-
cripción de la familia Forkhead (Forkhead box
P3). Foxp3 es un elemento crítico para que el
linfocito T ejerza sus funciones regulatorias en
la autotolerancia inmune. Los mecanismos ce-
lulares y moleculares por los cuales linfocitos
T regulatorios son generados in vivo en la
mucosa intestinal aún no están del todo cla-
ro45. Las CDs inmaduras localizadas en las
placas de Peyer son capaces de inducir
linfocitos T regulatorios (Figura 2). En la in-
ducción de linfocitos T regulatorios, las células
epiteliales también juegan un papel importante
en el procesamiento y presentación de antí-
genos luminales a células T presentes en la
lámina propria46.
Recientemente, se han identificado células
T regulatorias capaces de establecer la ho-
meostasis y la inflamación intestinal. El fenotipo
de esta población de células T regulatorias es
del tipo CD4+, CD45RBlow, CD25+, los cua-
les ejercen supresión inmune. Existirían dos
mecanismos para explicar la inhibición: uno de-
pendiente de contacto (vía CTLA-4, que inhibe
a β7 en los linfocitos T), y otro por acción
indirecta, que suprime específicamente la ac-
tividad moduladora de las células presentado-
ras de antígenos. Estudios in vivo han provis-
to evidencias concluyentes sobre el papel de
 PAPEL DEL SISTEMA INMUNE EN EL DESARROLLO DE LAS EII
las citoquinas inmunosupresoras IL-10 y TGFβ
en la inhibición y control de la respuesta
inflamatoria en el intestino24. Tanto IL-10 como
TGFβ pueden mediar efectos inhibitorios en
células T (tolerogénicas) y en otras células del
sistema inmune innato, generando a nivel del
intestino, un estado de no-respuesta frente a
antígenos expuestos por la flora comensal o
provenientes de los alimentos. Sin embargo, la
actividad desregulada de las células de la mu-
cosa podría conducir a una pérdida de toleran-
cia y al desarrollo de un proceso inflamatorio
intestinal dañino47.
Perspectivas en el estudio de las
enfermedades inflamatorias intestinales:
Quiebre de la tolerancia inmunológica
En las EII, gran parte de los mecanismos
que conducen a la respuesta inflamatoria cró-
nica descontrolada son pobremente compren-
didos. Sin embargo, cierta información permite
identificar alguno de los mecanismos involu-
crados en el desarrollo de EII, entre ellos: la
pérdida de la tolerancia periférica frente a antí-
genos provenientes de los alimentos y de la
flora bacteriana comensal, y la pérdida de la
tolerancia central, permitiendo así el escape
de linfocitos T auto-reactivos, capaces de re-
conocer antígenos propios desencadenando
mecanismos auto-inflamatorios severos al ni-
vel de la mucosa intestinal. En trabajos recien-
tes se ha propuesto la participación de linfocitos
T regulatorios en el mecanismo de daño cróni-
co en las EII48. Estos, como ya se ha explica-
do anteriormente, son capaces de escapar de
los mecanismos de selección tímica, como parte
del proceso de tolerancia central. Estudios en
ratones transgénicos para linfocitos T regu-
latorios que reconocen antígenos intestinales,
y estudios en mucosas de pacientes con EII,
han demostrado que se desarrolla un balance
tal entre mecanismos regulatorios e inflama-
torios que dan lugar a la generación de infla-
mación persistente crónica, y que la participa-
ción de los linfocitos T regulatorios puede ser
importante en la patogénesis. Las citoquinas
secretadas por los linfocitos T de la mucosa
de los ratones transgénicos, en respuesta a
estimulación antigénica, marca un perfil Th1
reducido (INFγ, IL-2) y un perfil pro-inflama-
torio aumentado (TNFα, IL-6). Los linfocitos
T infiltrados en la lámina propria y en la mu-
cosa inflamada presentaron un incremento en
la secreción de IL-10 y en la expresión de
genes marcadores de desarrollo de linfocitos
T reguladores (GTIR, neurofilina-1)49.
El reconocimiento de un auto-antígeno, ya
sea por un quiebre en la tolerancia central en
el timo o por una adquisición de reactividad
cruzada a un antígeno externo, proporciona
una respuesta inmune poderosa capaz de de-
sarrollar una enfermedad crónica. Sin embar-
go, los patrones de enfermedad pueden ser
determinados por la naturaleza de las inter-
conexiones tolerogénicas, sumadas al reper-
torio genético basal del individuo, el cual de-
terminará si el paciente generará una res-
puesta regulatoria potente o una respuesta
inflamatoria, y por el micro-ambiente intesti-
nal.
La aparición de cronicidad en las EII es el
resultado de un desbalance entre las respues-
tas pro y anti-inflamatorias. La presencia o
aplicación de IL-10 local ha sido capaz de
prevenir el daño agudo del intestino. Sin em-
bargo, durante inflamaciones intestinales cró-
nicas, otros factores contribuyen a establecer
el cuadro con lo que la persistencia de la infla-
mación culmina en una enfermedad crónica.
Las CDs ubicadas en estos tejidos, que son
presentadoras de antígenos comunes en au-
sencia de señales de peligro, exhiben un pa-
trón de secreción de IL-10 marcado e incluso
fomentan la liberación de esta citoquina por
linfocitos T reguladores50.
Conclusiones y perpectivas a futuro
Existe consenso que las EII comprenden un
grupo heterogéneo de enfermedades inflama-
torias en las cuales la susceptibilidad a la en-
fermedad, fenotipo y respuesta al tratamiento
está determinado por la interacción compleja
entre factores genéticos y ambientales. Aun-
que en la última década importantes avances
han permitido un mejor entendimiento de los
factores genéticos asociados a las EII, una
239
C. BELTRÁN M. et al.
evaluación rutinaria de las variantes genéticas
en pacientes con EII o en sus familiares, no
puede ser recomendada en la actualidad. Sin
embargo, existe el optimismo que nuevas es-
trategias en el manejo de los pacientes con
EII estarán basadas en alteraciones genéticas,
inmunológicas y ambientales, así como en sus
interacciones. No es utópico pensar que en un
futuro cercano, la evaluación de variantes
genéticas permitirá seleccionar a aquellos pa-
cientes con mayor probabilidad de obtener efi-
cacia terapéutica, con un bajo riesgo de toxici-
dad o aquellos que requerirán una terapia ini-
cial más agresiva por el riesgo de progresión
rápida, estenosis o cirugía.
Resumen
Las enfermedades inflamatorias intestinales (EII),
entre las que se incluyen a la enfermedad de Crohn
(EC) y colitis ulcerosa (CU), son patologías de etio-
logía multifactorial, en las cuales se ha demostrado
en los últimos años que el componente genético
tiene un papel relevante. La incidencia de estas pa-
tologías ha ido en aumento en los países desarro-
llados y también en Chile. A pesar de los avances
en su estudio, la etiología de las EII no está total-
mente esclarecida, aunque es posible reconocer fac-
tores genéticos, inmunológicos y ambientales en
su patogénesis. Entre los posibles mecanismos pro-
puestos la respuesta alterada a antígenos bacte-
rianos cumpliría un papel relevante en un subgrupo
de pacientes con EC quienes presentan alguna mu-
tación en los receptores que reconocen patógenos.
Esta revisión analiza avances recientes en el cono-
cimiento de las EII y destaca los hallazgos relacio-
nados con alteraciones en los componentes del sis-
tema inmune gastrointestinal y su posible relación
con la patogenia de las EII. Un análisis detallado
de la interrelación entre los diferentes integrantes
del sistema inmune de la mucosa intestinal, tales
como las células dendríticas, epiteliales, de Paneth
y los linfocitos T y su actividad defectuosa podría
brindar nuevas herramientas para el diseño de es-
trategias experimentales y terapéuticas de las EII.
Palabras clave: Enfermedad de Crohn, Colitis
Ulcerosa, Tolerancia Celular, Células Dendríticas,
Células de Paneth, Linfocitos T Regulatorios, Toll-
Like Receptors (TLRs), Polimorfismos.
240
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Correspondencia a:
Marcela A. Hermoso R.
Programa Disciplinario de Inmunología, Instituto de Cien-
cias Biomédicas, Facultad de Medicina, Universidad de
Chile, Independencia 1027, Santiago, Chile.
E-mail: mhermoso@med.uchile.cl

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