Trans R Soc Trop Med Hyg 2019; 00: 1-8

doi:10.1093/trstmh/trz009

Diunduh dari https://academic.oup.com/trstmh/advance-article-abstract/doi/10.1093/trstmh/trz009/5406192 oleh pengguna Perpustakaan Medis Universitas Tulane pada 21 Maret 2019
efficacy dari artemeter-lumefantrine versus dihydroartemisinin-
piperaquine untuk pengobatan malaria tanpa komplikasi di antara

ARTIKEL ASLI
anak-anak di Rwanda: uji coba terkontrol acak label terbuka
Aline UwimanaSebuah,*, Michael J. PenkunasB, Marie Paul NisingizweB, Marian WarsameC, Noella UmulisaD,
Didier UyizeyeD, Clarisse Musanabaganwae, Tharcisse MunyanezaF, Edouard NtagwabiraF, Dieudonne HakizimanaB,
Claude Mambo MuvunyiG, Claver KayobotsiH, Michee KaberaSebuah, Monique MurindahabiSebuah
dan Mbituyumuremyi yang Dapat DitujuSebuah

Sebuah Divisi Malaria dan Penyakit Parasit Lainnya, Pusat Biomedis Rwanda, Kigali, Rwanda; BEvaluasi Berbasis Permintaan untuk Keputusan,

Inisiatif Akses Kesehatan Clinton, Kigali, Rwanda; CProgram Malaria Global, Organisasi Kesehatan Dunia, Jenewa, Swiss;
D Program Kelangsungan Hidup Ibu dan Anak, Badan Pembangunan Internasional Amerika Serikat, Kigali, Rwanda; ePusat Penelitian Medis,
Pusat Biomedis Rwanda, Kigali, Rwanda; FLaboratorium Referensi Nasional, Pusat Biomedis Rwanda, Kigali, Rwanda; GUnit Laboratorium,
Rumah Sakit Pendidikan Universitas Kigali, Rwanda; HUnit Pelaksana Proyek Tunggal, Pusat Biomedis Rwanda, Kigali, Rwanda

* Penulis korespondensi: Telp: +250 738 460 895; Email: Aline.Uwimana@rbc.gov.rw

Diterima 29 Agustus 2018; direvisi 9 Januari 2019; keputusan redaksi 11 Februari 2019; diterima 6 Maret 2019

Latar belakang: Terapi kombinasi berbasis artemisinin (ACT) telah terbukti sangat efektif dalam mengurangi morbiditas
malaria di Afrika sub-Sahara. Artemeter-lumefantrine (AL) diperkenalkan pada tahun 2005 sebagai fiACT lini pertama untuk
pengobatan malaria tanpa komplikasi di Rwanda. Memantau efek terapeutikfiACTs diperlukan untuk memastikan
manajemen kasus malaria yang efektif.

Metode: Sebuah studi komparatif tentang efficacy AL dan dihydroartemisinin-piperaquine (DHP) dilakukan di
dua lokasi, Masaka dan Ruhuha, antara September 2013 dan Desember 2015. Respon klinis dan parasitologis
dinilai pada hari ke 28 dan 42.
Hasil: Sebanyak 534 anak diobati dengan AL (n=267) atau DHP (n=267). Setelah penyesuaian reaksi berantai polimerase (PCR), 98,3%
dan 98,9% anak-anak dalam kelompok AL dan DHP, masing-masing, mencapai respons klinis dan parasitologis (ACPR) yang memadai
pada hari ke-28. Pada hari ke-42, proporsi ACPR yang disesuaikan dengan PCR adalah 97,3 % dan 98,4% untuk AL dan DHP, masing-
masing. ACPR yang disesuaikan dengan PCR adalah 99% untuk kedua obat pada hari ke 28 dan 42 di Ruhuha. Proporsi ACPR yang
disesuaikan dengan PCR di Masaka adalah 97,3% untuk AL dan 98,5% untuk DHP pada hari ke 28 dan 95,2% untuk AL dan 97,5%
untuk DHP pada hari ke 42.

Kesimpulan: AL tetap efficacious di Rwanda 10 tahun setelah adopsi. Probabilitas infeksi baru yang terjadi di antara pasien
dalam kelompok DHP adalah signifikanfijauh lebih rendah daripada yang ada di lengan AL. DHP juga menunjukkan efek
profilaksis pasca perawatan yang lebih besar terhadap infeksi baru dibandingkan dengan AL.

Kata kunci: pemantauan resistensi antimalaria, terapi kombinasi berbasis artemisinin, malaria, Rwanda, Afrika sub-Sahara

pengantar
Kemoterapi antimalaria tetap menjadi salah satu alat paling
ampuh untuk membatasi morbiditas dan mortalitas malaria di
Afrika subSahara.1 Artemeter-lumefantrine (AL) diperkenalkan di
Rwanda pada tahun 2005 untuk pengobatan tanpa komplikasi
Plasmodium falciparum malaria.2 AL sekarang tersedia di semua fasilitas
kesehatan Rwanda dan baru-baru ini telah disetujui untuk dibagikan
oleh petugas kesehatan komunitas kepada semua individu >6
bulan setelah tes malaria positif sebagai bagian dari strategi
manajemen malaria berbasis rumah yang diperluas.3 Selain
diadopsi di Rwanda, AL juga digunakan sebagai
fipengobatan lini pertama di sebagian besar sub-Sahara Afrika.4
Peningkatan tekanan obat telah diidentifikasified sebagai
penyebab utama di balik perkembangan resistensi terhadap obat
antimalaria di P.falciparum.5,6 Mengikuti perkembangan resistensi
terhadap klorokuin, sulfadoksin-pirimetamin dan amodiakuin,7 obat
ini tidak lagi diresepkan sebagai prescribed fibaris pertama

© Penulis 2019. Diterbitkan oleh Oxford University Press atas nama Royal Society of Tropical Medicine and Hygiene. Seluruh hak cipta. Untuk izin,
silakan kirim email ke: journals.permissions@oup.com.

1 dari 8
A.Uwimana dkk.
pengobatan dan Organisasi Kesehatan Dunia (WHO) sekarang
merekomendasikan terapi kombinasi berbasis artemisinin
(ACTs) untuk pengobatan P. falciparum infeksi.8
Memasangkan turunan artemisinin yang bekerja cepat dengan obat
mitra yang lebih lambat dihilangkan dimaksudkan untuk secara cepat
mengurangi biomassa parasit dan memberikan perlindungan terhadap
perkembangan resistensi.9 Selain itu, formulasi ACT oral umumnya dapat
ditoleransi dengan baik dan sangat efektif untuk mengobati malaria
tanpa komplikasi ketika rejimen dosis yang dianjurkan dipatuhi.
ke.10-12
Resistensi multidrug dan kegagalan pengobatan ACT baru-
baru ini dilaporkan di subregion Mekong di Asia Tenggara13-16
dan ada klaim bahwa resistensi artemisinin terdeteksi pada pasien
yang terinfeksi di Afrika.17 Setelah efek terapeutikficacy dari
fiACT lini pertama telah menurun di bawah 90%, WHO merekomendasikan
pengobatan diganti dan ACT dengan tingkat kesembuhan yang ditunjukkan
minimal 95% diadopsi.18 Memantau efek secara terus menerusfisedikit dari fiACT lini
pertama serta yang sedang dipertimbangkan untuk penggunaan di masa depan
sangat penting untuk menginformasikan kebijakan pengobatan.19
Sepengetahuan kami, hanya satu percobaan yang mengevaluasi efekfi
cacy ACTs telah dilakukan di Rwanda.20 Percobaan adalah bagian dari studi
multinegara yang dilakukan 2007-2009 dan menunjukkan bahwa AL dan
dihydroartemisininsin-piperaquine (DHP) sangat efektifficacious di Rwanda.
Memantau efekfiCacy dari ACT yang direkomendasikan secara nasional di
Rwanda sangat penting untuk keberhasilan obat ini dan pembuat kebijakan
memerlukan bukti terkini untuk menentukan apakah farmakoterapi yang
disediakan di Rwanda telah mempertahankan kemampuan mereka untuk
mengobati malaria tanpa komplikasi dengan tepat.
Dalam studi saat ini, Program Pengendalian Malaria Nasional Rwanda
membandingkan efekfiCacy AL dengan DHP untuk pengobatan anak-anak
dengan tanpa komplikasi P. falciparum malaria sebagai bagian dari inisiatif
pemantauan resistensi obat nasional mereka. DHP saat ini tidak ditentukan di
Rwanda dan merupakan pengganti potensial untuk AL. Tujuan dari penelitian
ini adalah untuk menentukan dan membandingkan efekfiefektivitas kedua
ACT ini dalam mengobati malaria tanpa komplikasi di antara anak-anak.
Tujuan sekunder termasuk membandingkan efek pengobatanficacy di seluruh
lokasi penelitian dan memeriksa efek perlindungan dari dua obat terhadap
infeksi baru. Hasil penelitian ini dimaksudkan untuk memberikan bukti
empiris yang diperlukan untuk menginformasikan kebijakan obat antimalaria
di Rwanda.
Metode
Desain dan situs studi
Uji coba acak label terbuka ini dilaksanakan oleh Program Malaria
Nasional Rwanda untuk membandingkan efekfiketersediaan AL dan DHP
untuk pengobatan tanpa komplikasi P. falciparum malaria di kalangan
anak-anak (usia 1 . tahun)-14 tahun).21 Penelitian dilakukan di Puskesmas
Masaka dan Ruhuha masing-masing di Kabupaten Bugesera dan
Kicukiro (Gambar 1) dari September 2013 hingga Desember 2015.
Puskesmas Masaka, yang berdekatan dengan ibu kota Kigali, dipilih
sebagai lokasi penelitian karena lokasinya yang berada di perkotaan/peri-
urban. Pusat kesehatan Ruhuha terletak di daerah pedesaan di Rwanda's
Provinsi Timur dan dipilih karena terus meningkatnya kasus malaria
yang tercatat di sini bahkan setelah penyemprotan residu di dalam
ruangan telah dilaksanakan di seluruh kabupaten. Kedua daerah
tersebut ditandai dengan penularan malaria sedang dengan dua musim:
Mei-Juli dan November-Desember. P. falciparum adalah
2 dari 8
spesies malaria dominan dalam dua wilayah studi, terhitung
Diunduh dari https://academic.oup.com/trstmh/advance-article-abstract/doi/10.1093/trstmh/trz009/5406192 oleh pengguna Perpustakaan Medis Universitas Tulane pada 21 Maret 2019
sekitar 95% dari kasus malaria.
Persetujuan etis
Studi ini menerima persetujuan etis dari Komite Etik Nasional
Rwanda pada 16 Mei 2012 (RNEC129/RNEC/2012). Informed
consent tertulis diperoleh dari orang tua / pengasuh anak-anak
yang memenuhi syarat sebelum pendaftaran dalam penelitian
ini. Jika orang tua/pengasuh buta huruf, saksi' tanda tangan dan
cap jempol peserta'orang tua/pengasuh diperlukan.
Populasi studi
Anak-anak 1-14 tahun datang ke Puskesmas Masaka atau Ruhuha
dengan demam (suhu ≥37.5°C) dan/atau riwayat demam dalam 24
jam terakhir dan pemeriksaan mikroskopisfirmed
P. falciparum mono-infeksi dengan parasitemia aseksual 1000-
100.000/μl memenuhi syarat untuk mendaftar. Kriteria inklusi
lainnya adalah kemampuan untuk menghadiri kunjungan tindak
lanjut dan persetujuan yang diberikan oleh orang tua/pengasuh.
Anak-anak dikeluarkan jika mereka menunjukkan gejala malaria
berat,22 infeksi penyerta, anemia berat, epilepsi, riwayat alergi obat,
pengobatan dengan obat antimalaria selama 2 minggu sebelumnya
atau pendaftaran dalam studi terkait malaria lainnya.
Ukuran sampel
Perhitungan ukuran sampel diinformasikan oleh hasil dari studi 2009
tentang AL dan DHP yang dilakukan di Rwanda.20 Menggunakan tingkat
kesalahan tipe I dua sisi 0,05 dan kekuatan 80% untuk mendeteksi
perbedaan 5% antara perawatan, sampel dari 268 pasien per kelompok
perawatan digunakan. Total sampel untuk setiap kelompok perlakuan
dibagi rata antara dua lokasi penelitian.
Prosedur studi
Anak-anak fipertama menjalani pemeriksaan medis dan diambil
sampel darahnya. Satu kaliP. falciparum kriteria infeksi dan
kelayakan yang confirmed, tujuan penelitian dipresentasikan
oleh anggota tim studi dan persetujuan dari orang tua/
pengasuh diperoleh. Penugasan pengobatan diacak dan
dibutakan melalui amplop tertutup yang dibuka setelah
persetujuan diperoleh, stratified oleh Puskesmas.
Perawatan oral diberikan kepada pasien di bawah pengawasan
langsung selama 3 hari berturut-turut menurut pasien's berat
badan. AL diberikan dua kali sehari sedangkan DHP diberikan sekali
sehari, sesuai dengan pembuatannya's jadwal dosis. Dalam kasus
muntah dalam waktu 30 menit setelah pemberian pengobatan,
dosis penuh obat diberikan kembali. Orang tua/pengasuh anak
peserta diminta kembali bersama peserta untuk kunjungan lanjutan
dan pengambilan darah pada hari 1, 2, 3, 7,
14, 21, 28, 35 dan 42 atau pada hari yang tidak dijadwalkan jika gejala
seperti malaria muncul. Apusan darah tebal disiapkan untuk setiap
pasien selama kunjungan tindak lanjut dan diperiksa untuk menilai
respons parasitologis, sesuai protokol WHO.21 Anak-anak menerima
pengobatan penyelamatan sesuai dengan pedoman pengobatan
nasional jika kegagalan pengobatan diamati. Darah kertas saring
Transaksi Royal Society of Tropical Medicine and Hygiene
Gambar 1. Peta Rwanda dengan lokasi studi Masaka dan Ruhuha.
bintik-bintik dikumpulkan dari peserta sebelum pengobatan (hari 0)
dan pada hari kekambuhan parasit dimulai pada hari ke 7 untuk
genotipe polymerase chain reaction (PCR) untuk membedakan
recrudescence dari infeksi baru.
Hasil pengobatan
Hasil pengobatan utama adalah respon klinis dan parasitologi
(ACPR) yang tidak disesuaikan dengan PCR dan PCR yang
disesuaikan.21 pada 28 dan 42 hari tindak lanjut. Kegagalan
pengobatan dini (ETF), kegagalan parasitologis akhir (LPF),
kegagalan klinis akhir (LCF) dan ACPR diklasifikasikanfied sesuai
dengan protokol WHO.21 Seorang peserta dianggap mengalami
ACPR jika tidak klasified sebagai mengalami ETF, LPR atau LCF.
Pembersihan parasit pada hari ke-2 dan ke-3 dihitung dan
dibandingkan di antara kedua obat. Hasil pengobatan untuk
setiap obat dibandingkan di dua lokasi penelitian.
Teknik laboratorium
Jumlah teknisi mikroskop terlatihfied parasit aseksual pada
apusan tebal (per 8000 sel darah putih) dan apusan tipis
digunakan untuk identifikasi spesiesfikation. minimal 100fi
bidang dibaca sebelum slide dianggap parasit negatif. Setiap
slide dinilai secara independen oleh dua teknisi mikroskop di
setiap pusat kesehatan dan kepadatan parasit rata-rata
geometrik dihitung.
Kering fiKertas saring bercak darah dari pasien pada hari ke 0
dan dari pasien dengan parasit yang kambuh pada hari ke 7 dan
seterusnya dilubangi, ditempatkan di piring 96-sumur, dilisiskan
semalam dalam larutan saponin dan DNA diekstraksi dengan resin
Matriks InstaGene (Bio-Rad , Hercules, CA, USA) seperti yang
dijelaskan sebelumnya oleh Canier et al.23 Sampel DNA dari hari ke 0
dan dari hari kekambuhan parasit dianalisis untuk genotipe msp1,
msp2 (protein permukaan merozoit 1 dan 2) dan glurp
(protein kaya glutamat) lokus. Parasit rekuren diklasifikasikanfied
Diunduh dari https://academic.oup.com/trstmh/advance-article-abstract/doi/10.1093/trstmh/trz009/5406192 oleh pengguna Perpustakaan Medis Universitas Tulane pada 21 Maret 2019
sebagai recrudescence jika parasit adalah strain yang sama seperti pada
hari 0 atau sebagai infeksi baru jika mereka dari strain yang berbeda
dibandingkan dengan hari 0 parasit.
Analisis data
Dua pegawai memasukkan data ganda ke dalam Microsoft Access
(Microsoft, Redmond, WA, USA) di dua lokasi penelitian. Analisis
dilakukan menggunakan perangkat lunak WHO Microsoft Excel untuk
manajemen dan analisis data data24 serta Stata versi 14.2 (StataCorp,
College Station, TX, USA).25 kaplan-Kurva kelangsungan hidup Meier
dibuat untuk menampilkan probabilitas kumulatif ACPR hingga hari
ke-42 setelah inisiasi pengobatan. Tes log-rank digunakan untuk
membandingkan proporsi ACPR untuk kedua ACT. Analisis per-protokol
dilakukan dengan mengecualikan pasien dengan infeksi baru selama
masa tindak lanjut untuk menghitung proporsi ACPR dalam kumpulan
data yang disesuaikan dengan PCR. Data dikeluarkan dari analisis yang
disesuaikan dengan PCR jika hasil genotipe tidak diklasifikasikanfi
mampu atau mengidentifikasified infeksi baru. effi-
jumlah kedua obat juga dibandingkan di seluruh lokasi penelitian. Chi-
square atau Fisher'Tes eksak digunakan untuk menganalisis data
kategorikal. Uji t sampel independen digunakan untuk menganalisis data
kontinu. Signifikansi statistikfipembatalan untuk semua tes ditetapkan
pada =0,05.
Hasil
Karakteristik pasien
Dari 1920 anak demam yang diskrining untuk kemungkinan malaria di
dua lokasi penelitian, 576 (30%) dianggap terinfeksi P.falciparum. Dari
jumlah tersebut, 550 anak memenuhi persyaratan kelayakan untuk studi
(Gambar 2). Orang tua/pengasuh dari 14 anak yang memenuhi syarat
menolak untuk berpartisipasi dalam penelitian ini. Selanjutnya, 536 anak
terdaftar: 267 secara acak ditugaskan untuk menerima AL (131 di
Puskesmas Masaka dan 136 di Puskesmas Ruhuha) dan 269 secara acak
ditugaskan untuk menerima DHP (137 di Puskesmas Masaka dan 132 di
Puskesmas Ruhuha). Tengah). Pada hari 0, dua pasien (keduanya
kelompok AL) muntah dalam waktu 30 menit setelah pemberian
pengobatan dan diberikan kembali dosis penuh. Satu pasien muntah 40
menit setelah pengobatan pada hari ke 0 (lengan DHP) dan diberikan
kembali setengah dosis yang bertentangan dengan protokol. Pasien ini
tidak mengalami efek samping apapun tetapi dikeluarkan dari kumpulan
data analitis. Satu anak tambahan (Puskesmas Masaka, lengan DHP)
dirawat di rumah sakit pada hari ke-2 untuk pengobatan anemia berat.
Kepadatan parasit untuk anak ini adalah 96.000 pada hari 0, tetapi
pasien dirawat di rumah sakit sebelum mengikuti tindak lanjut hari ke-2
dan ditarik dari penelitian. Tidak ada peserta lain yang dikeluarkan atau
mangkir.
Meja 1 menyajikan karakteristik dasar dari peserta dalam penelitian
ini. Kecuali untuk parasitemia, hasil awalfile anak-anak dalam kelompok
perlakuan AL dan DHP sebanding. Kepadatan parasit rata-rata geometrik
pada hari ke 0 signifikanfijauh lebih rendah (p = 0,02) di antara pasien
dalam kelompok AL dibandingkan dengan mereka yang berada di
kelompok DHP. Tidak ada signifikansi statistik lainnyafiperbedaan tidak
bisa hadir.
3 dari 8
A.Uwimana dkk.

Diunduh dari https://academic.oup.com/trstmh/advance-article-abstract/doi/10.1093/trstmh/trz009/5406192 oleh pengguna Perpustakaan Medis Universitas Tulane pada 21 Maret 2019
Diputar = 1.920

Geser positif = 576

Layak = 550

Ditolak = 14

Diacak ke DHP = 269

Diacak ke AL = 267
Penarikan pada hari ke 2 = 1
Terdaftar = 536
Pelanggaran protokol pada hari ke 0 = 1
Kegagalan pengobatan dini = 2
Kegagalan pengobatan dini = 2

Termasuk dalam tidak disesuaikan Termasuk dalam tidak disesuaikan

analisis = 267 analisis = 267

Termasuk dalam analisis PCR hari ke Termasuk dalam hari 28PCRanalisis

28 yang disesuaikan = 235 yang disesuaikan = 264

Termasuk dalam hari ke 42 analisis Termasuk dalam analisis PCR hari ke

PCR yang disesuaikan = 221 42 yang disesuaikan = 249

Gambar 2. Uji coba profile.

Tabel 1. Karakteristik dasar peserta studi

Karakteristik AL (n=267) DHP (n=267) nilai-p

Usia (bulan) 97,5 (60-132) 95.1 (60-130) 0,50

Laki-laki, n (%) 129 (49.2) 132 (50,6) 0,80
Berat (kg) 24.2 (17-30) 23.0 (17-28) 0.13
Suhu (°C) 37.8 (37.0-38.5) 37.9 (37.0-38.5) 0.31
Kerapatan parasit rata-rata geometrik pada hari ke 0 14 938 (2160-17 600) 19 316 (3600-27 200) 0,02

Nilai disajikan sebagai median (rentang interkuartil) kecuali dinyatakan lain.

4 dari 8
Transaksi Royal Society of Tropical Medicine and Hygiene

Genotipe PCR untuk membedakan antara reinfeksi dengan AL (p<0,01). Untuk data yang disesuaikan dengan PCR, tidak ada

Diunduh dari https://academic.oup.com/trstmh/advance-article-abstract/doi/10.1093/trstmh/trz009/5406192 oleh pengguna Perpustakaan Medis Universitas Tulane pada 21 Maret 2019
dan rekrudescence perbedaan dalam tingkat ACPR antara kelompok AL dan DHP pada hari ke 28
atau hari ke 42 (Tabel2). Pada hari ke-2, 3,4% (n=9) anak-anak dalam kelompok
SEBUAH fiTempat kertas filter tidak dikumpulkan dari satu pasien pada hari
AL dan 1,5% (n=4) anak-anak dalam kelompok DHP memiliki parasit (p=0,17).
kegagalan (LCF hari 29, Puskesmas Ruhuha, lengan DHP) dan akibatnya
Proporsi ini turun menjadi 0,8% (n=2) untuk kedua lengan pada hari ke-3
analisis PCR tidak dapat dilakukan untuk individu ini. yang berpasanganfi
(p=0,99).
Sampel kertas saring dari 69 individu yang tersisa (50 untuk AL dan 19 untuk
kaplan-Analisis kelangsungan hidup Meier digunakan untuk
DHP) dengan parasit yang kambuh diajukan untuk genotipe. Untuk lengan AL,
membandingkan probabilitas kumulatif ACPR pada hari ke 28 dan 42 untuk AL
44 kasus diklasifikasikanfied sebagai infeksi baru (88,0%), 4 adalah
dan DHP. Hasil uji log-rank menggunakan data yang tidak disesuaikan
kekambuhan (8,0%) dan 2 sampel tidak dapat diklasifikasikanfied (4,0%). Di
menunjukkan bahwa anak-anak yang diobati dengan AL memiliki signifikansifi
antara 19 sampel genotipe untuk pasien dalam kelompok DHP, 16 diklasifikasi
probabilitas ACPR yang jauh lebih rendah pada hari ke 28 dan hari ke 42
fied sebagai infeksi baru (84,2%), 2 sebagai recrudescence (10,5%) dan 1 tidak
(p<0,01) (Gambar 3). Perbedaan dalam probabilitas ACPR yang disesuaikan
dapat diklasifikasikanfied (5,3%). Data disensor pada tanggal terakhir tindak
dengan PCR tidak berbeda secara statistik antara kelompok AL dan DHP pada
lanjut untuk peserta dengan infeksi baru atau tidak diklasifikasikanfied hasil
hari ke 28 (p=0,69) atau hari ke 42 (p=0,48) (Gambar4).
PCR.

Hasil pengobatan
Meja 2 menyajikan hasil pengobatan yang tidak disesuaikan dan yang disesuaikan
dengan PCR pada hari ke 28 dan 42. ETF didokumentasikan pada empat anak, dua
di kelompok AL (satu pasien dengan confisembuh parasitemia pada hari 1 dengan
adanya tanda bahaya dan satu pasien dengan kon-
fimengatasi parasitemia pada hari ke 3 dan suhu and ≥37.5°C) dan dua
di lengan DHP (keduanya pasien dengan confisembuhkan parasitemia
pada hari ke-1 dengan adanya tanda bahaya). Anak-anak yang
mengalami ETF kemudian diobati dengan artensunate suntik sesuai
dengan pedoman pengobatan nasional.
Sebelum penyesuaian PCR, proporsi anak-anak yang mencapai ACPR pada
hari ke 28 adalah 86,5% dan 97,8% untuk lengan AL dan DHP, masing-masing.
Tingkat ACPR pada hari ke 42 adalah 80,5% untuk anak-anak di kelompok AL
dan 91,8% untuk kelompok DHP. Proporsi anak yang tetap bebas parasit pada
hari ke 28 dan hari ke 42 adalah signifikanfijauh lebih tinggi di antara mereka
yang diobati dengan DHP dibandingkan Gambar 3. kaplan-Meier perkiraan kelangsungan hidup sebelum penyesuaian PCR.

Meja 2. Hari ke-28 dan hari ke-42 yang tidak disesuaikan dan disesuaikan dengan PCRfiperkiraan cacy

Tidak disesuaikan Hari 28 Hari 42

AL (n=267) DHP (n=267) nilai-p AL (n=267) DHP (n=267) nilai-p

n % n % n % n %

Kegagalan pengobatan dini 2 0.8 2 0.8 0,99 2 0.8 2 0.8 0,99

Kegagalan klinis yang terlambat 16 6.0 2 0.8 0,01 24 9.0 10 3.8 0,01
Kegagalan parasitologi terlambat 18 6.7 2 0.8 0,01 26 9.7 10 3.8 0,01
Respon klinis dan parasitologis yang memadai 231 86,5 261 97.8 0,01 215 80.5 246 91,8 0,01

PCR disesuaikan Hari 28 Hari 42

AL (n=235) DHP (n=264) nilai-p AL (n=221) DHP (n=249) nilai-p

n % n % n % n %

Kegagalan pengobatan dini 2 0.9 2 0.8 0,99 2 0.9 2 0.8 0,99

Kegagalan klinis yang terlambat 2 0.9 1 0.4 0,60 3 1.4 1 0,40 0.35
Kegagalan parasitologi terlambat 0 0 0 0 - 1 0,5 1 0.4 0,99
Respon klinis dan parasitologis yang memadai 231 98.3 261 98.9 0,44 215 97.3 245 98.4 0,53

5 dari 8
A.Uwimana dkk.

Probabilitas infeksi baru yang terjadi di antara pasien dalam falciparum malaria, dengan tingkat kesembuhan yang disesuaikan dengan PCR> 98% pada hari

kelompok DHP adalah signifikanfijauh lebih rendah daripada di lengan
AL pada hari ke 28 (DHP 0,74% vs AL 11,6%, p<0,01) dan hari ke 42 (DHP
6,0% vs AL 16,5%, p<0,01). Membandingkan effihasil cacy di dua lokasi
penelitian menunjukkan bahwa anak-anak yang diobati dengan AL
(p=0,02) dan DHP (p=0,01) di Masaka lebih mungkin mengalami
parasitemia pada hari ke-42 berdasarkan data yang tidak disesuaikan
dibandingkan dengan pasien di Ruhuha (Tabel 3). Data yang disesuaikan
dengan PCR menunjukkan bahwa sebagian besar kekambuhan ini
disebabkan oleh infeksi baru.
Diskusi
Studi pemantauan resistensi antimalaria ini menunjukkan bahwa AL
tetap sangat efektifficacious di Rwanda satu dekade setelah
diperkenalkan sebagai a fiterapi lini pertama untuk tanpa komplikasi P.
Diunduh dari https://academic.oup.com/trstmh/advance-article-abstract/doi/10.1093/trstmh/trz009/5406192 oleh pengguna Perpustakaan Medis Universitas Tulane pada 21 Maret 2019
28. DHP, pengganti potensial untuk AL, juga sangat efektifficacious, dengan
tingkat kesembuhan yang disesuaikan dengan PCR sebesar 98,9% pada hari
ke 28. Efek yang sama tinggifitingkat cacy untuk AL dan DHP telah dilaporkan
di Rwanda antara 2007 dan 2009,20 menunjukkan bahwa kedua ACT telah
mempertahankan efeknyaficaci sejauh ini.
Tingkat infeksi baru lebih tinggi pada kelompok AL dibandingkan dengan
kelompok DHP pada hari ke 28 dan hari ke 42, menunjukkan bahwa DHP
menawarkan efek profilaksis pasca pengobatan yang lebih besar terhadap
infeksi baru dibandingkan dengan AL. Efek perlindungan yang diukur dalam
lengan DHP ini menguatkanfitemuan dari negara tetangga Uganda, di mana
risiko infeksi baru 2,5 kali lebih rendah diamati di antara anak-anak yang
diobati dengan DHP dibandingkan dengan mereka yang diobati dengan AL.26
ACT yang memberikan perlindungan terhadap infeksi berikutnya, seperti DHP,
27 dapat memainkan peran penting dalam intervensi seperti pemberian obat
massal atau kemoprevensi malaria musiman.28 Menggunakan obat-obatan
semacam itu secara strategis dapat membantu mengurangi dampak
kesehatan masyarakat dari infeksi berturut-turut pada anak-anak29 dan
mungkin orang dewasa yang lebih tua, yang mengalami tingkat kematian
yang tinggi jika mereka menderita malaria berat.30,31

Tingginya tingkat infeksi baru yang diamati dalam penelitian ini juga
menunjukkan risiko malaria yang terus-menerus di Rwanda. Secara
khusus, risiko infeksi baru lebih tinggi di Masaka dibandingkan dengan
Ruhuha untuk kedua kelompok perlakuan. Penyelidikan lebih lanjut
diperlukan untuk memahami alasan yang mendasari perbedaan ini,
tetapi berpotensi mencakup variasi antara lokasi dalam intensitas
penularan, upaya pengendalian vektor atau penggunaan kelambu.
Risiko nasional yang meluas ini lebih lanjut ditunjukkan oleh
peningkatan 11 kali lipat dalam kasus malaria yang didokumentasikan di
Rwanda antara 2011 dan 2016.32
Kita fiTemuan untuk anak-anak dengan malaria tanpa komplikasi
yang diobati dengan AL dan DHP sangat menggembirakan dan sejalan
dengan laporan terbaru lainnya dari Afrika sub-Sahara.33-35 Namun,
munculnya resistensi artemisinin dan kegagalan pengobatan ACT di Asia
Tenggara perlu diwaspadai dan digarisbawahi perlunya program malaria
nasional untuk terus memantau efeknya.fijumlah ACT yang
direkomendasikan.19 Batasan yang layak disebutkan hanya
Gambar 4. Kaplan yang disesuaikan dengan PCR-Kurva kelangsungan hidup Meier.
dua lokasi penelitian adalah dipilih untuk uji coba dan, meskipun mereka

Tabel 3. Perbandingan situs dari hari ke-28 dan hari ke-42 yang tidak disesuaikan dan yang disesuaikan dengan PCRfiperkiraan cacy

efficacy Masaka Ruhuha

n % n % nilai-p

AL tidak disesuaikan

Hari ke 28 respons klinis dan parasitologis yang memadai Hari 108/131 82.4 123/136 90.4 0,06
ke 42 respons klinis dan parasitologis yang memadai AL PCR 98/131 74.8 117/136 86.0 0,02
disesuaikan
Hari ke 28 respon klinis dan parasitologis adekuat Hari 42 108/111 97.3 123/124 99.1 0.35
respon klinis dan parasitologis adekuat DHP tidak disesuaikan 98/103 95.2 117/118 99.2 0,10

Hari ke 28 respon klinis dan parasitologis adekuat Hari 42 131/136 96.3 130/131 99.2 0.21
respon klinis dan parasitologis adekuat DHP PCR disesuaikan 117 86.0 128 97.7 0,01

Hari ke 28 respon klinis dan parasitologis adekuat Hari 42 131/133 98.5 130/131 99.2 0,99
respon klinis dan parasitologis adekuat 117/120 97,5 128/129 99.2 0.35

6 dari 8
Transaksi Royal Society of Tropical Medicine and Hygiene
mewakili daerah dengan klasifikasi urbanisasi yang berbedafikation, kedua
lokasi penelitian ini mungkin tidak sepenuhnya menangkap efekfipola cacy
untuk seluruh negeri.
Kesimpulan
AL tetap sangat efektifficacious di Rwanda satu dekade setelah diperkenalkan
sebagai a fipengobatan lini pertama untuk yang tidak rumit P. falciparum
malaria. DHP juga menunjukkan tingkat kesembuhan yang tinggi dan menunjukkan
efek profilaksis pasca perawatan yang lebih besar terhadap infeksi baru. Kualitas
protektif ini dapat mendukung penggunaannya dalam pemberian obat massal dan
kemoprevensi malaria musiman. Tingkat kegagalan pengobatan AL yang sangat
rendah menunjukkan bahwa kebangkitan kembali malaria baru-baru ini yang
didokumentasikan di seluruh Rwanda kemungkinan besar bukan karena penurunan
AL efficacy. Namun, pemantauan yang cermat tetap penting karena pemerintah
berusaha untuk menunda perlawanan ACT dan memastikanfiperawatan rstline
dialihkan jika efeknyaficacy turun di bawah 90%.18
Pengarang'kontribusi: AU, MW, NU, TM, CMM dan CK melaksanakan studi tersebut.
AU, MJP, MPN, MW, DU, CM, EN dan DH berpartisipasi dalam analisis dan
interpretasi data. AU, MJP, MPN, MW, NU, TM, DH, CK, MK, MM dan AM menyusun
dan merevisi naskah secara kritis. Semua penulis membaca dan menyetujuifinaskah
akhir. AU dan AM adalah penjamin kertas.
Ucapan terima kasih: Kami berterima kasih kepada WHO dan Institut Pasteur di
Kamboja atas dukungan mereka dalam melakukan analisis PCR. Terima kasih yang
tulus kepada masyarakat di Distrik Kicukiro dan Bugesera atas partisipasi mereka
dalam uji coba ini. Kami mengakui dedikasi anggota tim studi di pusat kesehatan.
Kerjasama mereka, perlakuan terhadap peserta studi, dan mikroskopi sangat
berharga untuk proyek ini. Kami juga berterima kasih kepada anggota Divisi Malaria
dan Penyakit Parasit Lainnya di Pusat Biomedis Rwanda atas dukungan mereka
dalam pengelolaan data dan analisis statistik. Kami juga berterima kasih atas
bantuan yang diterima oleh Christine Kayitesi dalam membuat peta yang
ditampilkan sebagai Gambar1.
Pendanaan: Pendanaan untuk studi ini disediakan oleh Bank Dunia melalui
Proyek Jaringan Laboratorium Kesehatan Masyarakat Afrika Timur. MJP, MPN dan
DH didukung melalui hibah yang diberikan kepada Clinton Akses Kesehatan
Inisiatif oleh pemerintah Inggris'Pengembangan. departemen untuk Internasional
Pandangan yang diungkapkan bukan kebijakan. tentu kembalifldll Inggris's darifi
Penyandang dana tidak berperan dalam analisis, desain studi sosial, pengumpulan
keputusan untuk menerbitkan atau persiapan data dan naskah.
Kepentingan bersaing: Tidak ada yang dinyatakan.
Persetujuan etis: Persetujuan untuk melakukan penelitian ini diperoleh dari Komite
Etika Nasional Rwanda (RNEC129/RNEC/2012).
Referensi
1 Otten M, Aregawi M, Were We et al. Bukti awal pengurangan
kasus malaria dan kematian di Rwanda dan Ethiopia karena peningkatan cepat
pencegahan dan pengobatan malaria. Malar J 2009;8:14.
2 Fanello CII, Karema C, van Doren W et al. Sebuah uji coba secara acak untuk
menilai keamanan dan efekficacy dari artemeter-lumefantrine (Coartem) untuk
pengobatan tanpa komplikasi Plasmodium
falciparum malaria di Rwanda. Trans R Soc Trop Med Hyg 2007;101
Diunduh dari https://academic.oup.com/trstmh/advance-article-abstract/doi/10.1093/trstmh/trz009/5406192 oleh pengguna Perpustakaan Medis Universitas Tulane pada 21 Maret 2019
(4):344-50.
3 Uwimana A, Penkunas MJ, Nisingizwe MP dkk. Memperluas rumah-
manajemen berbasis malaria untuk semua kelompok umur di Rwanda: analisis
akseptabilitas dan data deret waktu tingkat fasilitas. Trans R Soc Trop Med Hyg
2018;112(11)::513-21.
4 Barnes KI, Chanda P, Ab Barnabas G. Dampak skala besar
penyebaran artemeter/lumefantrine pada beban penyakit malaria di Afrika:
studi kasus Afrika Selatan, Zambia dan Ethiopia. Malar J 2009;8(Suppl 1):S8.
5 Cui L, Mharakurwa S, Ndiaye D dkk. Resistensi obat antimalaria: lit-
tinjauan erature dan kegiatan dan fitemuan jaringan ICEMR. Am J Trop Med Hyg
2015;93(Suppl 3):57-68.
6 Hastings IM, Ward SA. Coartem (artemeter-lumefantrine) di Afrika:
awal dari sebuah akhir? J Menginfeksi Dis 2005;192(7):1303-4.
7 Organisasi Kesehatan Dunia. Terapi kombinasi obat antimalaria:
laporan konsultasi teknis WHO, 4-5 April 2001. Jenewa: Organisasi Kesehatan
Dunia; 2001.
8 Bosman A, Mendis KN. Transisi utama dalam pengobatan malaria:
adopsi dan penyebaran terapi kombinasi berbasis artemisinin. Am J Trop Med
Hyg 2007;77(Suppl 6):193-7.
9 White NJ, Nosten F, Looareesuwan S dkk. Mencegah penyakit malaria
ter. Lancet 1999;353(9168):1965-7.
10 Nosten F, Putih NJ. Pengobatan kombinasi berbasis artemisinin pada fal-
malaria ciparum. Am J Trop Med Hyg 2007;77(Suppl 6):181-92.
11 Kelompok Studi Artemisinin Internasional. Kombinasi artesunat untuk
pengobatan malaria: meta-analisis. Lancet 2004;363(9402)::9-17.
12 Omari AA, Gamble C, Garner P. Artemeter-lumefantrine untuk ketidakpatuhan
dicat malaria: tinjauan sistematis. Trop Med Int Health 2004;9(2): 192-9.
13 Imwong M, Hein TT, Thuy-Nhien NT dkk. Penyebaran multi-
garis keturunan parasit malaria yang resistan terhadap obat (PfPailin) ke Vietnam.
Lancet Infect Dis 2017;17(10):1022-3.
14 Ashley EA, Dhorda M, Fairhurst RM dkk. Penyebaran resistensi artemisinin
masuk Plasmodium falciparum malaria. N Engl J Med 2014;371(5): 411-23.
15 Dondorp AM, Nosten F, Yi P dkk. Resistensi artemisinin dalam
Plasmodium falciparummalaria. N Engl J Med 2009;361(5):455-67.
16 Thanh NV, Nhien NT, Thi N dkk. Penurunan cepat dalam kerentanan
Plasmodium falciparum menjadi dihydroartemisinin-piperaquine di selatan
Vietnam. Malar J 2017;16:27.
17 Lu F, Culleton R, Zhang M dkk. Kemunculan pribumi
tahan artemisinin Plasmodium falciparum di Afrika. N Engl J Med
2017;376(10)::991-3.
18 Organisasi Kesehatan Dunia. Pedoman pengobatan malaria.
edisi ke-3 Jenewa: Organisasi Kesehatan Dunia; 2015.
19 Organisasi Kesehatan Dunia. Pemantauan resistensi obat antimalaria.
Jenewa: Organisasi Kesehatan Dunia; 2002.
20 Empat Kelompok Studi Kombinasi Berbasis Artemisinin (4ABC). SEBUAH
perbandingan head-to-head dari empat kombinasi berbasis artemisinin untuk
mengobati malaria tanpa komplikasi pada anak-anak Afrika: uji coba secara
acak. PLoS Med 2011;8(11):e1001119.
21 Organisasi Kesehatan Dunia. Metode surveilans antimalaria
obat efficacy. Jenewa: Organisasi Kesehatan Dunia; 2009.
22 Organisasi Kesehatan Dunia. Penatalaksanaan malaria berat: praktik
buku pegangan tik. edisi ke-3 Jenewa: Organisasi Kesehatan Dunia; 2012.
23 Canier L, Khim N, Kim S dkk. Alat inovatif untuk memindahkan malaria
Deteksi PCR reservoir parasit ke dalam fitua. Malar J 2013;12:
405.
24 Organisasi Kesehatan Dunia. Alat untuk memantau obat antimalaria
efficacy. Jenewa: Organisasi Kesehatan Dunia; 2017.
7 dari 8
A.Uwimana dkk.
25 Perangkat Lunak Statistik Stata: Rilis 14. Stasiun Perguruan Tinggi, TX: StataCorp;
2015.
26 Yeka A, Lameyre V, Afizi K dkk. effikeamanan dan keselamatan fidosis-xed
artesunate-amodiaquine vs artemeter-lumefantrine untuk pengobatan
berulang malaria tanpa komplikasi pada anak-anak Uganda. PLoS One
2014;9(12)::1-14.
27 Bretscher MT, Griffin JT, Hugo P et al. Perbandingan durasi
perlindungan pasca pengobatan artemeter-lumefantrine, dihydroarte misinin-
piperaquine dan artesunate-amodiaquine untuk pengobatan malaria tanpa
komplikasi. Malar J 2014;13(Suppl 1):P19.
28 Organisasi Kesehatan Dunia. Rekomendasi kebijakan WHO: musiman
kemoprevensi malaria (SMC) untuk Plasmodium falciparum pengendalian
malaria di daerah transmisi musiman di sub-wilayah Sahel di Afrika. Jenewa:
Organisasi Kesehatan Dunia; 2012.
29 Cairns M, Roca-Feltrer A, Garske T et al. Memperkirakan potensi pub-
dampak kesehatan lic dari kemoprevensi malaria musiman pada anak-anak
Afrika. Nat Commun 2012;3:881.
30 von Seidlein L, Olaosebikan R, Hendriksen ICE et al. Memprediksi klinik-
hasil akhir malaria falciparum berat pada anak-anak Afrika: fitemuan dari uji
coba acak besar. Clin Menginfeksi Dis 2012;54(8):1080-90.
8 dari 8
31 Dondorp AM, Lee SJ, Faiz MA dkk. Hubungan antara usia dan
Diunduh dari https://academic.oup.com/trstmh/advance-article-abstract/doi/10.1093/trstmh/trz009/5406192 oleh pengguna Perpustakaan Medis Universitas Tulane pada 21 Maret 2019
manifestasi dan kematian yang terkait dengan malaria berat. Clin Infect Dis
2008;47(2):151-7.
32 Presiden'Inisiatif Malaria: Rwanda. Rencana Operasional Malaria TA
2017. Tersedia dari: https://www.pmi.gov/docs/default-source/ default-
document-library/malaria-operational-plans/fy17/fy-2017rwanda-malaria-
operational-plan.pdf?sfvrsn=6.
33 de Wit M, Funk AL, Moussally K et al. efek in vivoficacy artesunat-
amodiakuin dan artemeter-lumefantrine untuk pengobatan malaria falciparum
tanpa komplikasi: uji klinis acak terbuka dan noninferioritas di Kivu Selatan,
Republik Demokratik Kongo. Malar J 2016;15:455.
34 Nji AM, Ali IM, Moyeh MN dkk. Uji coba non-inferioritas dan keamanan acak
dihydroartemisin-piperaquine dan artesunat-amodiaquine versus artemeter-
lumefantrine dalam pengobatan tanpa komplikasi Plasmodium falciparum
malaria pada anak-anak Kamerun. Malar J 2015;14:27.
35 Mårtensson A, Strömberg J, Sisowath C dkk. efficacy artesunat
ditambah amodiakuin versus artemeter-lumefantrine untuk pengobatan masa
kanak-kanak tanpa komplikasi Plasmodium falciparum malaria di Zanzibar,
Tanzania. Clin Infect Dis 2005;41(8):1079-86.