TERAPI KLINIS

lintas

Tinjauan Sistematis Terapi Aminoglikosida Dosis Tunggal untuk Infeksi

Saluran Kemih: Saatnya Menghidupkan Kembali Yang Lama
Strategi?
Kellie J. Goodlet,Sebuah Fatima Z.Benhalima,Sebuah Michael D. Nailorb

SebuahDepartemen Praktik Farmasi, Sekolah Tinggi Farmasi Universitas Midwestern, Glendale, Arizona, AS

bDepartemen Layanan Farmasi, Rumah Sakit dan Pusat Medis St. Joseph, Phoenix, Arizona, AS

ABSTRAK Peningkatan resistensi bakteri dan tingkat kepatuhan pasien yang buruk
membatasi efektivitas terapi antibiotik konvensional untuk infeksi saluran kemih (ISK).
Tujuan dari penelitian ini adalah untuk menyelidiki apakah dosis tunggal aminoglikosida
cukup mengobati ISK. Pencarian sistematis dari database PubMed/MEDLINE dan Google
Cendekia dilakukan hingga September 2018 untuk artikel penelitian asli berbahasa Inggris
yang menilai kemanjuran aminoglikosida parenteral satu kali sebagai monoterapi ISK. Dari
252 studi yang berpotensi relevan, 13 studi memenuhi kriteria inklusi, mewakili 13.804
pasien. Usia pasien berkisar dari 2 minggu hingga 70 tahun; baik pengaturan rawat inap dan
rawat jalan diwakili. Sistitis lebih umum daripada pielonefritis, dan lebih banyak perempuan
yang diwakili daripada laki-laki.
Escherichia coli adalah uropatogen yang paling sering diisolasi. Tingkat kesembuhan mikrobiologis yang
dikumpulkan dengan terapi aminoglikosida dosis tunggal adalah 94,5% 4,3%. Menyembuhkan
dipertahankan (tidak ada kekambuhan) untuk 73,4% 9,6% pasien pada hari ke 30. Penyembuhan lebih rendah
tingkat diamati di antara pasien dengan kelainan saluran kemih radiografi (chi-square P
0,01). Di semua penelitian, 63/13.804 (0,5%) kasus nefrotoksisitas, toksisitas vestibular, atau
reaksi di tempat suntikan dilaporkan; tidak ada gangguan pendengaran yang diamati. Terapi
aminoglikosida dosis tunggal tampaknya menjadi pilihan pengobatan yang efektif untuk ISK
rendah pada pasien nonseptik, dengan toksisitas minimal. Studi tambahan akan bermanfaat
untuk mengkonfirmasi kemanjuran untuk pielonefritis. Ketika resistensi terhadap agen ISK
lini pertama endemik, aminoglikosida dapat berfungsi sebagai:
- pilihan hemat laktam dan fluorokuinolon.

KATA KUNCI sistitis, pielonefritis, resistensi antibiotik, penatagunaan antimikroba,

gentamisin, amikasin, plazomisin, aminoglikosida, netilmisin

SEBUAH
Kutipan Goodlet KJ, Benhalima FZ, Nailor MD.
dan secara global. Indikasi umum untuk peresepan antibiotik di kedua pasien rawat inap
resistensi antibiotik adalah masalah yang signifikan dan berkembang baik di Amerika Serikat 2019. Tinjauan sistematis terapi aminoglikosida dosis tunggal
untuk infeksi saluran kemih: apakah sudah waktunya untuk
dan pengaturan rawat jalan adalah pengobatan infeksi saluran kemih (ISK). ISK paling sering disebabkan
menghidupkan kembali strategi lama? Agen Antimikroba
oleh:Enterobacteriaceae dan organisme Gram-negatif lainnya; namun, tingkat resistensi antibiotik di antara Kemoterapi 63:e02165-18.

uropatogen terhadap agen lini pertama yang direkomendasikan pedoman (1) telah meningkat, dengan https://doi.org/10.1128/AAC.02165-18.

peningkatan yang signifikan secara statistik dalamEscherichia coli hak cipta © 2018 Masyarakat Amerika
untuk Mikrobiologi. Seluruh hak cipta.
resistensi terhadap nitrofurantoin dan trimetoprim-sulfametoksazol dari tahun 2003 hingga 2012
Alamat korespondensi ke Kellie J. Goodlet,
(2). Sementara fluorokuinolon dan -laktam telah digunakan sebagai terapi alternatif untuk ISK,
kgoodl@midwestern.edu.
penurunan kerentanan uropatogen, terutama terhadap fluorokuinolon (2), tetap menjadi Diterima 11 Oktober 2018
perhatian. Selain itu, dari perspektif penatagunaan antibiotik, membatasi penggunaan agen Dikembalikan untuk dimodifikasi 23 Oktober 2018

spektrum luas yang direkomendasikan sebagai terapi lini pertama untuk kondisi rawat inap umum diterima 29 Oktober 2018
Naskah yang diterima diposting online 5
(misalnya, pneumonia dan infeksi intra-abdomen) sangat ideal untuk
November 2018
terbaik mempertahankan aktivitas antimikroba mereka. ada kebutuhan untuk perubahan yang efektif Diterbitkan 21 Desember 2018
Jadi, agen asli untuk ISK.

Januari 2019 Volume 63 Edisi 1 e02165-18 Agen Antimikroba dan Kemoterapi aac.asm.org 1
Goodlet dkk. Agen Antimikroba dan Kemoterapi

Gambar 1 Diagram alir seleksi studi.

Aminoglikosida adalah tambahan awal untuk gudang antibiotik dokter, dimulai pada tahun 1940-an
dengan streptomisin dan berkembang sampai tahun 1970-an. Selama beberapa dekade terakhir,
aminoglikosida telah mempertahankan aktivitas klinis yang sangat baik terhadap sebagian besar
uropatogen, termasuk yang resistan terhadap obat.Enterobacteriaceae (3). Karena aminoglikosida
dieliminasi dalam bentuk aktifnya hampir secara eksklusif melalui rute ginjal, mereka muncul dengan cepat
sebagai pilihan terapi yang sangat baik untuk pengobatan ISK; Namun, mereka tidak disukai sebagai agen
lini pertama karena toksisitas yang terkait dengan pemberian beberapa hari, dengan penggunaan
aminoglikosida menurun sebesar 41% dari tahun 2002 hingga 2009
(4). Namun, dengan meningkatnya tingkat resistensi antibiotik dan kebangkitan baru-
baru ini dari kelas aminoglikosida dengan pengenalan plazomicin (5), dokter baru-baru
ini menganggap aminoglikosida dengan minat baru.
Pilihan yang sangat menarik adalah penggunaan aminoglikosida dosis satu kali untuk
pengobatan ISK. Terapi dosis tunggal menguntungkan, karena menghilangkan kebutuhan
untuk kepatuhan pasien, perhatian khusus untuk infeksi genitourinari, di mana tingkat
ketidakpatuhan mendekati 60% (6), dan dapat mencegah kebutuhan rawat inap karena
kurangnya antibiotik oral yang rentan. pilihan. Aminoglikosida adalah kelas obat yang ideal
untuk pengobatan ISK dosis tunggal, karena mereka diekskresikan dalam konsentrasi tinggi
dalam urin, melebihi konsentrasi plasma hingga 100 kali lipat dalam waktu satu jam setelah
pemberian parenteral (7). Sebagai contoh, dengan hanya 1 mg/kg gentamisin (jauh di bawah
dosis yang biasanya digunakan untuk infeksi Gram-negatif), konsentrasi urin puncak dapat
melebihi 400 g/ml (8),Enterobacteriaceae (9) dan jauh melebihi rasio puncak-ke-MIC 10
sampai 12 yang direkomendasikan untuk kemanjuran. Selain itu, setelah dosis tunggal,
konsentrasi tetap di atas tingkat terapeutik untuk sebagian besar uropatogen selama 72 jam
atau lebih (10). Dengan demikian, tujuan dari penelitian ini adalah untuk meninjau secara
sistematis kemanjuran terapi aminoglikosida dosis tunggal untuk pengobatan ISK.

HASIL
Sebanyak 252 artikel potensial disaring (Gbr. 1), dengan 13 artikel (11-23)
mewakili 13.804 pasien (median, 37 pasien) memenuhi kriteria inklusi (Tabel
1). Semua penelitian dipublikasikan antara tahun 1978 dan 1991. Baik populasi
rawat inap (6/13) dan rawat jalan (10/13) diwakili; namun, tidak ada penelitian
yang dilakukan di unit gawat darurat (ED) atau fasilitas perawatan terampil. Empat

Januari 2019 Volume 63 Edisi 1 e02165-18 aac.asm.org 2

 TABEL 1 Termasuk studi terapi aminoglikosida dosis tunggal untuk infeksi saluran kemihSebuah
Populasi rincian ISK Khasiat (tidak. [%]) Keamananf

Tidak. (%) dengan Berkelanjutan

Usia Subjek/jenis kelamin kencing Atas atau Awal atau Klinis Mikrobiologis mikrobiologis No. (%) No
Referensi Pengaturan kelompok distribusib malformasi lebih rendah Regimen Aminoglikosida berulang (nama [dosis])c menyembuhkan menyembuhkan Kambuh Kekambuhand menyembuhkane dari jenis ADE ADE

Januari 2019 Volume 63 Edisi 1 e02165-18

Varese dkk. (11) rawat inap Anak-anak 24 F/8 M 10 (31) NR Campuran Gentamisin (5 mg/kg) 31 (97) NR 2 (6) 6 (19) 25 (78) 0
Vigano dkk. (12) rawat inap Anak-anak 25 F/5 M 12 (40) Bawah Campuran Netilmisin (4,5 mg/kg) 29 (97) NR 2 (7) 4 (13) 25 (83) 0
Varese (13) Campuran Anak-anak 23 F/12 M 7 (20) NR NR Netilmisin (5 mg/kg) 35 (100) NR 1 (3) 5 (14) 30 (86) 0
Aminoglikosida Satu Kali untuk Infeksi Saluran Kemih

Fairley dkk. (14) Rawat Jalan NR 35 F/2 M 16 (43) Campuran Kanamisin berulang (500 mg) NR 37 (89) NR 11 (30) 16 (43) NA 0
Bailey dkk. (15) Rawat Jalan Dewasa 22 F 0 Lebih rendah Netilmisin (150 mg) 22 (95) NR 0 0 TIDAK 0
Rocca Rossetti (16) Rawat Jalan Campuran 13.258 NR 0 Menurunkan NR Amikasin (dewasa, 500 mg; anak-anak, 7,5 mg/kg) NR 10,983 (83) NR NR tidak 60 (0,5) 7 NT, 53 VT 0
Caramalli dkk. (17) Rawat Inap Dewasa 38 F/38 M NR NR Campuran Amikasin (15 mg/kg), netilmisin (5 mg/kg) 73 (96) 72 (95) NR 25 (33) 48 (63)
Principi dkk. (18) Anak Campuran 40 F/24 M 10 (16) Menurunkan Campuran Netilmisin (5 mg/kg) 62 (97) NR NR 10 (16) 52 (81) 3 (5) 3 ISP
Prat dkk. (19) Rawat Jalan Dewasa 36 F/8 M 21 (48) NR Campuran Netilmisin (300 mg) 39 (89) NR NR 14 (32) tidak 1 (2) 1 PAR
Grimwood dkk. (20) Anak Campuran 29 F/10 M 26 (67) Campuran Campuran Gentamisin (3 mg/kg) 34 (87) Rp5 (13) 7 (18) 27 (69) 0
Khan dkk. (21) Rawat Jalan Anak 21 F Rawat Jalan 0 Menurunkan Gentamisin berulang (5 mg/kg, maksimum 300 mg) 21 (100) NR 0 9 (43) 12 (57) 0
Wallen dkk. (22) Anak 26 F Rawat Jalan Anak 92 F/28 0 Menurunkan Amikasin Awal (7,5 mg/kg, maksimum 240 mg) 24 (92) NR 4 (15) 6 (23) 18 (69) 0
Krzeska (23) M NR NR Campuran Amikasin (10 mg/kg) NR NR NR 12 (10)g tidak 0
SebuahNR, tidak dilaporkan.

bAngka mewakili jumlah betina (F) dan jantan (M) atau jumlah isolat.
c Semua dosis diberikan secara intramuskular.
dKambuh ditambah infeksi ulang.
e Untuk studi dengan minimal 30 hari tindak lanjut. NA, tidak berlaku.
fADE, kejadian obat yang merugikan; NT, nefrotoksisitas; VT, toksisitas vestibular; ISP, nyeri tempat suntikan; PAR, parestesia.
gDalam waktu 3 tahun.
Agen Antimikroba dan Kemoterapi

aac.asm.org 3
Goodlet dkk. Agen Antimikroba dan Kemoterapi

studi (30,8%) adalah multicenter. Durasi tindak lanjut pasien berkisar antara 48 jam hingga 3
tahun. Tujuh studi (53,8%) termasuk kelompok pembanding, baik fosfomycin dosis tunggal
oral (3 studi) atau 5 sampai 10 hari terapi konvensional oral (trimethoprimsulfamethoxazole,
amoksisilin, atau sefalosporin oral). Untuk studi nonrandomized, indeks bias rata-rata 0,65
diidentifikasi mencerminkan validitas internal yang dapat diterima. Uji coba terkontrol secara
acak dinilai memiliki risiko bias yang rendah atau tidak jelas; terutama, tidak ada penelitian
yang dibutakan.
Populasi pasien. Di semua penelitian, usia pasien berkisar antara 2 minggu hingga 70 tahun.
Sebagian besar penelitian hanya melibatkan anak-anak (53,8%), 3 orang dewasa saja (termasuk 1
secara eksklusif pada pasien usia lanjut [usia rata-rata, 74 tahun]), 1 termasuk anak-anak dan orang
dewasa, dan 1 tidak melaporkan usia. Perempuan mewakili 79,5% dari semua pasien. Sembilan
penelitian termasuk pasien dengan malformasi urin (misalnya, refluks vesicoureteral; kisaran, 0
sampai 50% pasien). Hanya satu penelitian yang melaporkan inklusi pasien dengan gangguan
ginjal sedang dan berat (masing-masing 8/44 pasien dan 2/44 pasien)
(19).
Kebanyakan ISK adalah infeksi saluran bawah (sistitis); 2 penelitian juga termasuk pasien
dengan infeksi saluran atas (misalnya, gejala yang berhubungan dengan pielonefritis), dan 5
penelitian tidak secara eksplisit menentukan tipe ISK. Tidak ada kasus sepsis atau bakteremia yang
dilaporkan. Baik ISK awal dan episode berulang diwakili (masing-masing (58,0% versus 42,0%).
Sepuluh penelitian melaporkan gejala ISK, termasuk empat penelitian (12, 15-17) yang
membutuhkan gejala sebagai kriteria inklusi. Gejala yang paling sering dilaporkan adalah disuria,
frekuensi, dan urgensi. Lima penelitian (12, 15, 18, 21, 22) mengecualikan pasien dengan demam
atau penanda inflamasi yang meningkat. Hasil urinalisis (misalnya, piuria) tidak dilaporkan, dengan
pengecualian bahwa beberapa penelitian mencantumkan tes nitrit positif sebagai kriteria inklusi.
Sebelas penelitian melaporkan jumlah bakteriuria; hampir semuanya 105 CFU/ml.

Intervensi. Netilmisin adalah aminoglikosida yang paling sering diwakili, diikuti oleh
amikasin dan gentamisin. Dosis paling sering didasarkan pada berat badan; namun, skema
dosis tetap juga digunakan, terutama di antara pasien dewasa. Dosis yang digunakan berada
pada atau di bawah dosis yang digunakan untuk rejimen interval diperpanjang dosis besar.
Semua dosis diberikan secara intramuskular.
Mikrobiologi. Bakteri yang diisolasi diidentifikasi untuk 471 pasien. E. coli mewakili sebagian
besar isolat (72,0%), diikuti oleh Proteus sp. danKlebsiella sp. (Gbr. 2). Di antara 306 isolat yang data
kerentanannya tersedia, hanya 3 organisme yang dilaporkan resisten aminoglikosida (2Proteus sp.
dan 1Klebsiella sp.); Namun, beberapa penelitian mengecualikan pasien dengan organisme resisten
(tidak tidak terukur). Hanya 1 studi netilmicin yang menyertakan data MIC (12), dengan 0,5 g/ml
sebagai MIC tertinggi yang dilaporkan untukE.coli (n 21) dan Klebsiella pneumoniae (tidak 2) dan 2
g/ml untuk Proteus mirabilis
(tidak 6), yang semuanya berada di bawah breakpoint CLSI 2018 sebesar 8 g/ml (9).
Kemanjuran dosis tunggal. Tingkat kesembuhan mikrobiologis dapat ditentukan untuk 11/13
studi. Semuanya lebih dari 85%, dengan tingkat kesembuhan keseluruhan 94,5% 4,3%. Hanya 2
penelitian yang melaporkan kesembuhan klinis, dengan tingkat 82,8% (16) dan 94,7% (17). Di antara
studi dengan minimal 30 hari tindak lanjut, secara keseluruhan 19,0% (84/443) tingkat kekambuhan
30 hari dilaporkan, dengan jumlah kekambuhan dan infeksi ulang yang kira-kira sama. Di antara
studi dengan data yang memadai, persentase pasien dengan kesembuhan mikrobiologis
berkelanjutan pada 30 hari adalah 73,4% 9,6%. Di antara studi yang menyediakan com-
perbandingan angka kesembuhan untuk pasien dengan dan tanpa kelainan saluran kemih (11, 12,
14, 19, 20), pasien dengan kelainan anatomi lebih kecil kemungkinannya untuk memiliki
0,01), Pdan,
kesembuhan mikrobiologis awal (86,3% berbanding 96,9%, di antara studi dengan
data, lebih kecil kemungkinannya untuk memiliki penyembuhan mikrobiologis yang berkelanjutan pada 30 hari (57,3% versus

87,5%, P 0,001). Tidak ada perbedaan yang signifikan dalam tingkat kesembuhan mikrobiologis pada

perbandingan studi pediatrik saja (11-13, 18, 20, 22) dan studi dewasa saja (15, 17,
19) (tingkat kesembuhan mikrobiologis 95% dan angka kesembuhan mikrobiologis 94%, masing-masing;
P 0,05). Ada data yang tidak memadai untuk membandingkan tingkat kesembuhan berkelanjutan. Hanya satu studi
(23) anak-anak usia 5 sampai 15 tahun mengelompokkan data kemanjuran berdasarkan jenis kelamin, dengan 9,8% 3-tahun

Januari 2019 Volume 63 Edisi 1 e02165-18 aac.asm.org 4

Aminoglikosida Satu Kali untuk Infeksi Saluran Kemih Agen Antimikroba dan Kemoterapi

Gambar 2 Distribusi bakteri dari kultur urin. Organisme SPICE, salah satu dari berikut ini:serratia sp.,
Providencia sp., Morganella sp., Citrobacter spp., atau Enterobakter sp.

tingkat kekambuhan di antara 92 pasien wanita dan 10,7% tingkat kekambuhan 3 tahun di antara 28 pasien
pria; perbedaan ini tidak signifikan secara statistik. Di antara penelitian termasuk kelompok pembanding,
tingkat kesembuhan mikrobiologis awal yang dikumpulkan adalah 95,4%, 4,2% untuk
aminoglikosida dan 95,6% 3,9% untuk pembanding (P 0,71, tidak signifikan), dan
tingkat kesembuhan mikrobiologis berkelanjutan yang dikumpulkan adalah 71,0% 9,8% dan 72,8% 11,5% untuk
aminoglikosida dan pembanding, masing-masing (P 0,76, tidak signifikan).
Keamanan terapi dosis tunggal. Di semua penelitian, 64 efek samping yang dikaitkan dengan
terapi aminoglikosida dosis tunggal dilaporkan (64/13.804 [0,5%]), dengan 7 nefrotoksisitas, 53
toksisitas vestibular (misalnya, tinitus dan gangguan keseimbangan), 3 kasus ketidaknyamanan di
tempat suntikan , dan 1 kasus parestesia sementara di sekitar mulut. Sepuluh penelitian
melaporkan tidak ada efek samping. Dalam satu laporan (16), di mana pasien menerima terapi
aminoglikosida dosis tunggal atau terapi aminoglikosida konvensional (7 hari), insiden 4,5% reaksi
kulit atau gangguan gastrointestinal diamati, meskipun tingkat di antara pasien yang hanya
menerima dosis tunggal. tidak dilaporkan. Namun, penelitian yang sama melaporkan tingkat
toksisitas nefro atau vestibular yang lebih rendah pada kelompok dosis tunggal daripada yang
diamati pada kelompok 7 hari (0,37% dibandingkan
2,63%, masing-masing). Tingkat efek samping di semua kelompok pembanding nonaminoglikosida
adalah 3,5% (8/226).

DISKUSI
Di 13 penelitian yang mengevaluasi terapi aminoglikosida dosis tunggal untuk ISK,
tingkat kesembuhan mikrobiologis yang tinggi (87 hingga 100%) diamati, dengan mayoritas
pasien tidak mengalami kekambuhan infeksi dalam 30 hari, mendukung kelayakan terapi
dosis tunggal sebagai strategi terapeutik. Hasil ini diamati untuk pasien dewasa dan anak-
anak dan dalam pengaturan rawat inap dan rawat jalan. Sementara strategi pemberian dosis
bervariasi di seluruh studi, saat ini, untuk memastikan puncak urin yang tinggi, dosis di
ujung atas dari yang digunakan dalam studi yang disertakan (5 mg/kg berat badan untuk
gentamisin atau tobramycin dan 15 mg/kg untuk amikasin) dianjurkan. Mengingat
potensinya meningkat 4 kali lipat dibandingkan dengan amikasin (24), dosis tobramycin atau
gentamicin yang lebih rendah juga dapat dipertimbangkan mengingat tingkat keberhasilan
amikasin dengan dosis 10 hingga 15 mg/kg.

Januari 2019 Volume 63 Edisi 1 e02165-18 aac.asm.org 5

Goodlet dkk. Agen Antimikroba dan Kemoterapi

120% dari berat badan ideal mereka (IBW) direkomendasikan ketika dosis aminoglikosida
[AdjBW IBW 0.4(ABW IBW)], dengan dosis yang dihitung dibulatkan untuk orang dewasa
ke 20 mg terdekat untuk gentamisin dan tobramisin dan 25 mg untuk amikasin, mengingat ukuran
dan konsentrasi botol yang tersedia.
Memerangi resistensi antibiotik adalah masalah multifaset, yang membutuhkan
strategi inovatif untuk mengoptimalkan dan melestarikan armamentarium antibiotik
saat ini. Optimalisasi pengobatan sistitis merupakan target yang sangat baik untuk
program penatagunaan. Selain memfasilitasi peningkatan skrining dan diagnosis ISK
dan advokasi untuk kursus pengobatan terpendek yang efektif, mempromosikan
antibiotik spektrum sempit dengan ceruk eksklusif atau hampir eksklusif untuk ISK
(misalnya, nitrofurantoin) membantu dalam pelestarian aktivitas antimikroba
fluoroquinolones dan parenteral. -laktam dengan memesan penggunaannya untuk
pasien yang benar-benar membutuhkan agen ini. Meskipun aminoglikosida memang
memiliki peran dalam memperluas cakupan Gram-negatif empiris untuk kondisi rawat
inap tertentu, penggunaan sebagai monoterapi sebagian besar terbatas pada kondisi
genitourinari. Jadi,
Terapi intramuskular dosis tunggal memiliki beberapa manfaat potensial, termasuk
peningkatan kepatuhan pasien dan kenyamanan dalam pengaturan rawat jalan. Selain itu, dengan
lebih dari 75% resep antibiotik ISK ditulis untuk jangka waktu pengobatan yang tidak
direkomendasikan (25), penggabungan terapi aminoglikosida dosis tunggal ke dalam pedoman
pengobatan fasilitas dapat mengurangi kerusakan kolateral dari kursus resep yang
berkepanjangan dan penggunaan kembali antibiotik sisa oleh pasien. Dari catatan, dalam satu
penelitian (20), disarankan bahwa terapi aminoglikosida kurang tepat untuk mengubah usus
komensal atau flora vagina, yang dapat mengurangi kemungkinan kolonisasi dengan strain bakteri
resisten danClostridium difficile. Meskipun tidak ada studi yang disertakan dalam tinjauan ini
dilakukan di UGD, ini bisa dibilang pengaturan yang paling menjanjikan untuk terapi ISK dosis
tunggal di daerah di mana resistensi uropatogen terhadap agen lini pertama adalah endemik. Di
antara pasien dengan organisme resisten, banyak faktor risiko yang tidak dapat diidentifikasi,
menyebabkan tingginya tingkat terapi antibiotik empiris yang sumbang (26). Peningkatan
pemanfaatan terapi aminoglikosida dosis tunggal dapat menyebabkan peningkatan aktivitas
melawan isolat resisten ini dan berpotensi mencegah rawat inap untuk terapi antibiotik intravena.
Meskipun tidak dipelajari untuk sistitis sebagai terapi dosis tunggal, plazomicin telah menunjukkan
aktivitas yang sangat baikin vitro terhadap carbapenem-tahan Enterobacteriaceae, termasuk strain
penghasil KPC (27), dan mungkin menjadi alternatif yang layak untuk beberapa antibiotik intravena
multi-hari aktif KPC yang saat ini tersedia.
Meskipun pasien dengan penyakit saluran atas terwakili dalam beberapa studi
yang disertakan, data spesifik untuk pielonefritis masih kurang saat ini. Selain itu,
tidak ada bukti yang mendukung penggunaan terapi aminoglikosida dosis
tunggal untuk pasien septik atau bakteremia. Pertimbangan lebih lanjut
mengenai kesesuaian terapi dosis tunggal diuraikan dalam Tabel 2. Sebagai
catatan, sementara pasien (terutama anak-anak) dengan kelainan anatomi
memiliki tingkat respons yang lebih rendah, hal ini umumnya diamati dengan
rejimen antibiotik standar juga (28) dan tidak boleh diambil sebagai indikasi pasti
bahwa terapi dosis tunggal tidak tepat. Memang, beberapa penulis (22, 23) telah
mencatat terapi dosis tunggal untuk meningkatkan manfaat untuk populasi ini,
karena memungkinkan kegagalan pengobatan untuk dideteksi lebih cepat,

Salah satu kekhawatiran terbesar ketika memberikan terapi aminoglikosida adalah kekhawatiran akan
efek samping obat, termasuk nefrotoksisitas, gangguan pendengaran, toksisitas vestibular, dan blokade
neuromuskular yang jarang terjadi. Meskipun potensi kejadian ini harus dikenali, nefrotoksisitas jarang
berkembang dengan pemberian aminoglikosida singkat selama 3 hari atau kurang, bahkan dengan dosis
tinggi, dan hampir selalu reversibel (29). Penyebab umum cedera ginjal akut yang tidak berhubungan
dengan obat (misalnya, deplesi volume intravaskular) juga harus dipertimbangkan. Dalam tinjauan
sistematis terhadap 24.107 pasien yang menerima dosis gentamisin tunggal, hanya 1,6% yang mengalami
peningkatan kreatinin serum sementara, tanpa peningkatan kreatinin serum yang dilaporkan untuk
penelitian di mana semua pasien berusia 75 tahun.

Januari 2019 Volume 63 Edisi 1 e02165-18 aac.asm.org 6

Aminoglikosida Satu Kali untuk Infeksi Saluran Kemih Agen Antimikroba dan Kemoterapi

MEJA 2 Pertimbangan penyedia untuk mengevaluasi kesesuaian terapi AG dosis tunggal

untuk ISKSebuah

Terapi AG dosis tunggal mungkin tepat

Infeksi saluran bawah (sistitis)
Endemisitas lokal organisme yang resisten terhadap agen ISK lini pertama
Penerimaan rawat inap dapat dihindari
Kepatuhan pasien yang dipertanyakan terhadap
terapi oral Preferensi pasien atas terapi oral
Sebaliknya individu yang sehat healthy

Terapi alternatif direkomendasikan

Urosepsis/bakteremia
Infeksi sebelumnya dengan organisme yang resistan
terhadap AG Risiko tinggi Enterokokus sp. Infeksi
Insufisiensi ginjal kronis
Riwayat pasien tentang efek samping obat yang diperantarai AG yang signifikan
SebuahAG, aminoglikosida; ISK, infeksi saluran kemih.

(30). Tidak ada kasus ototoksisitas yang dilaporkan. Dalam studi terbesar termasuk lebih dari
10.000 pasien yang menerima amikasin dosis tunggal untuk ISK, nefrotoksisitas dilaporkan
lebih jarang, pada 0,04% (16). Dengan demikian, laboratorium rutin atau pemantauan
pendengaran setelah terapi dosis tunggal tampaknya tidak diindikasikan tanpa adanya
faktor risiko pasien yang signifikan, terutama pada pasien yang lebih muda dan sehat.
Namun, pemilihan rejimen alternatif untuk pasien dengan gangguan ginjal yang signifikan
mungkin disarankan karena kurangnya data untuk populasi ini.
Keterbatasan. Keterbatasan penelitian ini harus diakui. Pertama, semua penelitian yang
diidentifikasi berusia lebih tua, dengan tidak ada yang dilakukan dalam dekade terakhir.
Kebangkitan perawatan yang lebih tua tidak pernah terjadi sebelumnya; fosfomycin sama
mengalami kebangkitan minat klinisi sejak diperkenalkan lebih dari empat dekade lalu (31).
Namun demikian, studi baru akan disambut untuk mengevaluasi kinerja terapi
aminoglikosida dosis tunggal terhadap uropatogen modern, yang mungkin telah
meningkatkan MIC aminoglikosida dibandingkan dengan isolat dari tahun 1980-an,
khususnyaPseudomonas aeruginosa, yang mewakili hanya 2% dari isolat. Yang
menggembirakan, dalam satu studi tentang monoterapi gentamisin untuk pielonefritis akut,
dua pertiga pasien rawat inap dengan infeksi yang disebabkan oleh resistensi gentamisin
Enterobacteriaceae memiliki keberhasilan klinis awal pada 72 jam (32), menunjukkan bahwa
terapi aminoglikosida mungkin efektif untuk banyak pasien ISK bahkan dengan MIC di atas
breakpoint, baik karena peningkatan konsentrasi obat bahkan dalam saluran kemih bagian
atas atau karena pembersihan spontan yang dimediasi imun dari infeksi. Keterbatasan
tambahan adalah bahwa data gejala kurang, dan penyembuhan klinis jarang dievaluasi;
dengan demikian, beberapa pasien mungkin tidak memiliki ISK yang sebenarnya. Ketiga,
tidak ada penelitian yang membandingkan terapi aminoglikosida dosis tunggal dengan
sefalosporin intravena atau nitrofurantoin, yang telah menunjukkan tingkat resolusi klinis
berkelanjutan yang superior untuk ISK yang lebih rendah dibandingkan fosfomisin oral dosis
tunggal (33). Beberapa antibiotik pembanding juga tidak sering digunakan dalam praktek
modern karena resistensi (misalnya, amoksisilin oral),
Kesimpulan. Bukti yang ada memberikan dukungan untuk terapi aminoglikosida dosis tunggal
sebagai pengobatan yang masuk akal untuk sistitis pada orang dewasa dan anak-anak. Studi
modern akan membantu mengkonfirmasi kemanjuran untuk pielonefritis dan melawan uropatogen
kontemporer. Terapi aminoglikosida dosis tunggal adalah strategi yang menjanjikan yang layak
untuk dipertimbangkan lebih lanjut di era resistensi multi-obat saat ini dan ketidakpatuhan pasien.

BAHAN DAN METODE

Strategi pencarian dan kriteria seleksi. Tinjauan sistematis ini dilakukan sesuai dengan pedoman
Preferred Reporting Items for Systematic Review and Meta-analyses (PRISMA) (34). Basis data PubMed/
MEDLINE dan Google Cendekia ditelusuri dari awal hingga September

Januari 2019 Volume 63 Edisi 1 e02165-18 aac.asm.org 7

Goodlet dkk. Agen Antimikroba dan Kemoterapi

2018, menggunakan strategi pencarian berikut: (dosis tunggal ATAU satu kali) DAN (aminoglikosida ATAU amikasin ATAU
gentamisin ATAU kanamisin ATAU netilmisin ATAU plazomisin ATAU sisomisin ATAU tobramisin) DAN (Infeksi saluran kemih
ATAU sistitis ATAU pielonefritis ATAU urosepsis). Referensi dari artikel yang diambil dari teks lengkap dan ulasan sebelumnya
secara manual digunakan untuk mengidentifikasi studi tambahan yang relevan. Studi yang tidak dipublikasikan, abstrak
konferensi, dan literatur abu-abu tidak dipertimbangkan.
Artikel terbatas pada studi penelitian asli yang diterbitkan dalam bahasa Inggris, dengan kriteria inklusi
berikut: (i) penggunaan antibiotik kelas aminoglikosida sebagai terapi parenteral dosis tunggal (secara
eksklusif atau dalam kelompok yang dapat dipisahkan secara numerik), (ii) tidak antibiotik aktif lainnya
diberikan secara bersamaan, (iii) indikasi infeksi saluran kemih (dokumentasi gejala tidak diperlukan;
namun, artikel yang hanya mengevaluasi pemberantasan bakteriuria asimtomatik dikeluarkan), dan (iv)
evaluasi kemanjuran (yaitu, mikrobiologi dan/atau klinis menyembuhkan).
Proses pengumpulan data dan penilaian bias. Identifikasi studi potensial dilakukan oleh dua peninjau
independen menggunakan strategi pencarian yang digariskan, dan setiap studi yang memenuhi kriteria inklusi
diambil secara penuh. Informasi yang relevan diekstraksi secara manual menggunakan formulir pengumpulan data
standar. Setiap perbedaan diselesaikan oleh peninjau independen ketiga. Risiko bias dinilai untuk semua studi yang
disertakan menggunakan alat Cochrane Collaboration untuk uji coba terkontrol secara acak
(35) atau alat Reisch untuk studi intervensi nonrandomized (36). Potensi bias yang mempengaruhi bukti
kumulatif harus dibahas dalam paragraf “Batasan” di atas.
Definisi hasil. Penyembuhan mikrobiologis didefinisikan sebagai pemberantasan bakteri yang terdokumentasi
dari urin dalam waktu 7 hari setelah pemberian antibiotik. Penyembuhan klinis didefinisikan sebagai resolusi tanda
dan gejala ISK (misalnya, disuria dan frekuensi). Infeksi ulang didefinisikan sebagai kekambuhan ISK pada hari ke 15
sampai 30 setelah terapi dan/atau dokumentasi bahwa organisme yang menginfeksi berbeda dari organisme yang
terkait dengan indeks infeksi. Kekambuhan didefinisikan sebagai kekambuhan ISK pada hari 1 sampai 14
pascaterapi tidak memenuhi definisi untuk infeksi ulang. Kekambuhan mewakili setiap ISK baru dalam waktu 30 hari
dari infeksi indeks, yaitu, jumlah kekambuhan dan infeksi ulang. Data perulangan lebih dari 30 hari tidak diekstraksi
(kecuali mewakili satu-satunya ukuran perulangan), karena kekambuhan di luar titik ini dianggap tidak mungkin
secara signifikan dipengaruhi oleh antibiotik yang dipilih untuk pengobatan primer. Tingkat kesembuhan
mikrobiologis yang berkelanjutan dilaporkan untuk studi dengan durasi tindak lanjut minimal 30 hari dan mewakili
proporsi pasien dengan kesembuhan mikrobiologis dan bebas dari kekambuhan ISK hingga hari ke-30.

Sintesis hasil. Karena variabilitas dalam populasi pasien, rejimen aminoglikosida, dan pelaporan
ukuran hasil, hasil diringkas secara deskriptif, dengan pengecualian perbandingan antara kelompok
variabel dikotomi yang dianalisis melalui uji chi-square atau Fisher.

UCAPAN TERIMA KASIH

Kami menyatakan tidak ada konflik kepentingan yang relevan.

Penelitian ini dilakukan di Universitas Midwestern tanpa internal atau eksternal

sumber dana.

REFERENSI
1. Gupta K, Hooton TM, Naber KG, Wullt B, Colgan R, Miller LG, Moran GJ,
Nicolle LE, Raz R, Schaeffer AJ, Soper DE. 2011. Pedoman praktik klinis
internasional untuk pengobatan sistitis dan pielonefritis akut tanpa
komplikasi pada wanita: Pembaruan 2010 oleh Infectious Diseases Society
of America dan European Society for Microbiology and Infectious
Diseases. Clin Menginfeksi Dis 52:e103–e120.https://doi.org/10
. 1093/cid/ciq257.
2. Sanchez GV, Babiker A, Master RN, Luu T, Mathur A, Bordon J. 2016.
Resistensi antibiotik di antara isolat urin dari pasien rawat jalan wanita di
Amerika Serikat pada tahun 2003 dan 2012. Agen Antimikroba Chemother
60:2680–2683. https://doi.org/10.1128/AAC.02897-15.
3. Sader HS, Castanheira M, Shortridge D, Mendes RE, Flamm RK. 2017. Uji
aktivitas antimikroba ceftazidime-avibactam terhadap isolat
Enterobacteriaceae dan Pseudomonas aeruginosa yang resistan terhadap
multiobat dari pusat medis AS, 2013 hingga 2016. Agen Antimikroba
Chemother 61:e01045-17.
4. Ababneh M, Harpe S, Oinonen M, Polk RE. 2012. Tren penggunaan
aminoglikosida dan isolat klinis gram negatif resisten gentamisin di pusat
medis akademik AS: implikasi untuk penatagunaan antimikroba. Infect
Control Hosp Epidemiol 33:594–601.https://doi.org/10
. 1086/665724.
5. Connolly LE, Riddle V, Cebrik D, Armstrong ES, Miller LG. 2018. Sebuah
studi multicenter, acak, double-blind, fase 2 kemanjuran dan keamanan
plazomicin dibandingkan dengan levofloxacin dalam pengobatan infeksi
saluran kemih yang rumit dan pielonefritis akut. Agen Antimikroba
Chemother 62:e01989-17.
6. Kardas P, Devine S, Golembesky A, Roberts C. 2005. Sebuah tinjauan sistematis
dan meta-analisis penyalahgunaan terapi antibiotik di masyarakat. Int
J Agen Antimikroba 26:106-113. https://doi.org/10.1016/j.ijantimicag
. 2005.04.017.
7. Wood MJ, Farrell W. 1976. Perbandingan ekskresi urin tobramycin dan
gentamicin pada orang dewasa. J Menginfeksi Dis 134:S133–S136.https://doi.org/
10.1093/infdis/134.Supplement_1.S133.
8. Bennett JE, Dolin R, Blaser MJ. 2015. Prinsip dan praktik penyakit menular
Mandell, Douglas, dan Bennett. Elsevier/Saunders, Philadelphia, PA.
9. CLSI. 2018. Standar kinerja untuk pengujian kerentanan antimikroba, edisi
ke-28. Dokumen CLSI M100. Institut Standar Klinis dan Laboratorium,
Wayne, PA.
10. Kahlmeter G, Kamme G. 1975. Ekskresi gentamisin yang berkepanjangan pada pasien
dengan fungsi ginjal yang tidak terganggu. Lancet i:286.
11. Varese LA, Grazioli F, Viretto A, Antoniola P. 1980. Terapi dosis tunggal
(bolus) dengan gentamisin dalam pengelolaan infeksi saluran kemih. Int J
Pediatr Nephrol 1:104–105.
12. Vigano A, Dalla Villa A, Bianchi C, Gandini G, Gaboardi F, Principi N. 1985. Terapi
netilmisin dosis tunggal untuk infeksi saluran kemih bawah yang rumit dan
tidak rumit pada anak-anak. Pemindaian Acta Paediatr 74:584–588.
https://doi.org/10.1111/j.1651-2227.1985.tb11034.x.
13. Varese AL. 1987. Garam trometamol dari fosfomycin versus netilmicin:
studi multicenter acak pada infeksi saluran kemih bagian bawah anak-
anak. Eur Urol 13:119-121.https://doi.org/10.1159/000472876.
14. Fairley K, Whitworth J, Kincaid-Smith P, Durman O. 1978. Terapi dosis
tunggal dalam pengelolaan infeksi saluran kemih. Med J Aust 2:75–76.
15. Bailey RR, Blake E, Peddie BA. 1984. Perbandingan netilmisin dosis tunggal
dengan kotrimoksazol selama lima hari untuk infeksi saluran kemih tanpa
komplikasi. NZ Med J 97:262–264.
16. Rocca Rossetti S. 1986. Terapi tunggal vs terapi konvensional dengan amika-

Januari 2019 Volume 63 Edisi 1 e02165-18 aac.asm.org 8

Aminoglikosida Satu Kali untuk Infeksi Saluran Kemih
cin untuk pengobatan infeksi saluran kemih tanpa komplikasi: studi
multicenter. Kemioterapi 5:394–399.
17. Caramalli S, Amprimo MC, Cavalli G, Mantelli M, Pollastrelli E, Raiteri F,
Varese LA, Franchino L. 1991. Efek dan farmakokinetik netilmisin yang
diberikan sebagai pemberian intramuskular bolus: percobaan komparatif
terbuka versus amikasin dan fosfomisin pada pasien usia lanjut terkena
infeksi saluran kemih. Int J Clin Pharmacol Res 11:55–65.
18. Principi N, Corda R, Bassetti D, Varese LA, Peratoner L. 1990. Fosfomycin
trometamol versus netilmicin pada infeksi saluran kemih bawah anak-
anak. Kemoterapi 36:41-45.https://doi.org/10.1159/000238816.
19. Prat V, Horcicková M, Hatala M, Matousovic K, Liska M, Hnátek J, Milotová
Z. 1984. Pengobatan dosis tunggal dengan netilmisin untuk berbagai bentuk
klinis infeksi saluran kemih. Infeksi 12:99-101.https://doi.org/10.1007/
BF01641681.
20. Grimwood K, Abbott GD, Fergusson DM. 1988. Pengobatan gentamisin dosis
tunggal infeksi saluran kemih pada anak-anak. NZ Med J 101:539–541.
21. Khan AJ, Kumar K, Evans HE. 1987. Terapi gentamisin dosis tunggal infeksi
saluran kemih berulang pada pasien dengan saluran kemih normal. J
Pediatr 110:131–135.https://doi.org/10.1016/S0022-3476(87)80308-6.
22. Wallen L, Zeller WP, Goessler M, Connor E, Yogev R. 1983. Pengobatan amikasin dosis
tunggal pada masa kanak-kanak pertama E. coli infeksi saluran kemih bagian bawah. J
Pediatr 103:316–319.https://doi.org/10.1016/S0022-3476(83)80376-X.
23. Krzeska I. 1989. Pengobatan dosis tunggal amikasin untuk infeksi saluran
kemih tanpa komplikasi pada anak-anak. J Kemo 1:862–863.
24. Sutherland CA, Verastegui JE, Nicolau DP. 2016. Potensi in vitro amikasin
dan pembanding terhadap isolat pernapasan dan darah E. coli, K.
pneumoniae dan P. aeruginosa. Ann Clin Mikrobiol Antimikroba 15:39.
https://doi.org/10.1186/s12941-016-0155-z.
25. Durkin MJ, Keller M, Butler AM, Kwon JH, Dubberke ER, Miller AC, Polgreen
PM, Olsen MA. 2018. Penilaian penggunaan antibiotik yang tidak tepat
dan kepatuhan pedoman untuk infeksi saluran kemih tanpa komplikasi.
Buka Forum Infect Dis 5:ofy198.https://doi.org/10.1093/ofid/ofy198.
26. Frazee BW, Trivedi T, Montgomery M, Petrovic DF, Yamaji R, Riley L.
2018. Infeksi saluran kemih bagian gawat darurat yang disebabkan oleh
Enterobacteriaceae penghasil laktamase spektrum luas:
banyak pasien tidak memiliki faktor risiko yang dapat diidentifikasi dan terapi
empiris sumbang adalah umum. Ann Emerg Med 72:449–456.https://doi.org/10
. 1016/j.annemergmed.2018.05.006.
27. Castanheira M, Davis AP, Mendes RE, Serio AW, Krause KM, Flamm RK.
2018. Aktivitas in vitro plazomicin terhadap gram negatif dan gram
Januari 2019 Volume 63 Edisi 1 e02165-18
Agen Antimikroba dan Kemoterapi
isolat positif yang dikumpulkan dari rumah sakit AS dan aktivitas perbandingan
aminoglikosida terhadap Enterobacteriaceae yang resisten terhadap
karbapenem dan isolat yang membawa gen karbapenemase. Agen Antimikroba
Kemother 62:e00313-18.
28. Roberts KB. 2011. Infeksi saluran kemih: pedoman praktek klinis untuk
diagnosis dan pengelolaan ISK awal pada bayi dan anak demam 2 sampai
24 bulan. Pediatri 128:596–610.
29. Nicolau DP, Freeman CD, Belliveau PP, Nightingale CH, Ross JW, Quintiliani
R. 1995. Pengalaman dengan program aminoglikosida sekali sehari yang
diberikan kepada 2.184 pasien dewasa. Agen Antimikroba Kemoterapi
39:650–655.https://doi.org/10.1128/AAC.39.3.650.
30. Hayward RS, Harding J, Molloy R, Tanah L, Longcroft-Neal K, Moore D, Ross JDC.
2018. Efek samping dari dosis tunggal gentamisin pada orang dewasa: tinjauan
sistematis. Br J Clin Pharmacol 84:223–238.https://doi.org/10
. 1111/bcp.13439.
31. Sastry S, Doi Y. 2016. Fosfomycin: kebangkitan teman lama. J Menginfeksi
Ibu 22:273–280.https://doi.org/10.1016/j.jiac.2016.01.010.
32. Wie SH, Kim HW, Chang UI. 2014. Efek monoterapi gentamisin untuk
pengobatan awal pielonefritis akut non-obstruktif kompleks onset
komunitas akibat Enterobacteriaceae pada wanita lanjut usia dan non-
lansia. Mikrobiol Clin Menginfeksi 20:1211–1218.https://doi.org/10
. 1111/1469-0691.12711.
33. Huttner A, Kowalczyk A, Turjeman A, Babich T, Brossier C, Eliakim-Raz N,
Kosiek K, Martinez de Tejada B, Roux X, Shiber S, Theuretzbacher U, von
Dach E, Yahav D, Leibovici L, Godycki -Cwirko M, Mouton JW, Harbarth S.
2018. Pengaruh nitrofurantoin 5 hari vs fosfomycin dosis tunggal pada
resolusi klinis infeksi saluran kemih bawah tanpa komplikasi pada wanita:
uji klinis acak. JAMA 319:1781–1789.https://doi.org/10.1001/
jama.2018.3627.
34. Moher D, Liberati A, Tetzlaff J, Altman DG, Grup PRISMA. 2009. Item
pelaporan pilihan untuk tinjauan sistematis dan meta-analisis: pernyataan
PRISMA. Ann Intern Med 151:264–269.https://doi.org/10
. 7326/0003-4819-151-4-200908180-00135.
35. Higgins JP, Altman DG, Gøtzsche PC, Jüni P, Moher D, Oxman AD, Savovic J,
Schulz KF, Minggu L, Sterne JA, Grup Metode Bias Cochrane, Grup Metode
Statistik Cochrane. 2011. Alat Kolaborasi Cochrane untuk menilai risiko
bias dalam uji coba secara acak. BMJ 343:d5928.
https://doi.org/10.1136/bmj.d5928.
36. Reisch JS, Tyson JE, Mize SG. 1989. Bantuan untuk evaluasi studi terapeutik.
Pediatri 84:815–827.
aac.asm.org 9