Epilepsi & Perilaku 112 (2020) 107458

Daftar isi tersedia di SainsLangsung

Epilepsi & Perilaku

beranda j ourna l: www.el sev i er .com/l ocate/yebeh

Keamanan jangka panjang dan tolerabilitas eslicarbazepine asetat tambahan pada anak-
anak dengan kejang fokal

Raman Sankar Sebuah,⁎, Fenella J. Kirkham B,C, Gregory L. Holmes D, J. Eric Pina-Garza e, James Wheless F,
Helena Gama G, Joana Moreira G, David Cantu H, Robert Tosiello Saya, David Blum Saya, Todd Grinnell Saya
Sebuah Sekolah Kedokteran David Geffen, Rumah Sakit Anak UCLA Mattel, Los Angeles, CA, AS
B Rumah Sakit Universitas Southampton, Southampton, Inggris
C Institut Kesehatan Anak Great Ormond Street UCL, London, Inggris
D Fakultas Kedokteran, Universitas Vermont, Burlington, VT, AS
e Rumah Sakit Anak Centennial, Nashville, TN, AS
F Neurologi Pediatrik UTHSC, Rumah Sakit Anak Le Bonheur, Memphis, TN, AS
G BIAL - Portela & C, SA, Coronado (S. Romão e S. Mamede), Portugal
H Sunovion Pharmaceuticals Inc., Fort Lee, NJ, AS
Saya Sunovion Pharmaceuticals Inc., Marlborough, MA, AS

info artikel abstrak

Sejarah artikel: Objektif: Tujuan dari penelitian ini adalah untuk mengevaluasi keamanan jangka panjang dan hasil tolerabilitas dalam dua
Diterima 26 Mei 2020 Direvisi 26 studi ekstensi openlabel (OLE) dari eslicarbazepine acetate (ESL) tambahan pada anak-anak dengan kejang fokal.
Agustus 2020 Diterima 31 Agustus Metode: Data keamanan dari pasien berusia 4 tahun-17 tahun di OLE Studi 2093-208 dan -305 dikumpulkan dan
2020 Tersedia online 24 September
dianalisis. Studi 208 dan 305 adalah studi acak, double-blind, terkontrol plasebo pengobatan tambahan dengan ESL
2020
pada anak-anak dengan kejang fokal refrakter terhadap pengobatan dengan 1-2 obat anti kejang; pasien dapat
melanjutkan ke OLE yang tidak terkontrol (hingga total durasi 5 tahun). OLE mengevaluasi keamanan dan
Kata kunci:
tolerabilitas ESL (10-30mg/kg/hari; maksimum 1200 mg/hari).
anak
Keamanan Eslicarbazepine Hasil: Populasi keamanan OLE 1 tahun dan pasca 1 tahun masing-masing terdiri dari 337 dan 177 pasien yang
acetate diobati dengan ESL. Insiden keseluruhan dari efek samping pengobatan yang muncul (TEAEs) dengan ESL adalah
Tolerabilitas 64,1% selama OLE 1 tahun dan 52,5% selama OLE pasca-1 tahun. Nasofaringitis, kejang parsial, muntah, demam,
Ekstensi label terbuka sakit kepala, mengantuk, dan infeksi saluran pernapasan adalah TEAE yang paling sering dilaporkan selama 1 tahun
Obat anti kejang OLE. Insiden keseluruhan efek samping yang serius (AE) adalah 8,9% selama OLE 1 tahun dan 10,2% selama OLE
pasca-1 tahun. Kejang parsial (1,2%) dan pneumonia (1,2%) adalah AE serius yang paling sering dilaporkan selama
OLE 1 tahun. Insiden keseluruhan TEAE yang mengarah pada penghentian adalah 4,2% selama OLE 1 tahun dan
0,6% selama OLE pasca-1 tahun. Kejang parsial (1.

Kesimpulan: Secara keseluruhan, pengobatan jangka panjang dengan ESL umumnya ditoleransi dengan baik pada pasien anak berusia 4
tahun-17 tahun dengan kejang fokal. TEAEs sebanding dengan yang diamati pada orang dewasa tanpa kejadian baru yang menjadi
perhatian. ©2020 Penulis. Diterbitkan oleh Elsevier Inc. Ini adalah artikel akses terbuka di bawah lisensi CC BY-NC-ND (http://
creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).

Singkatan: AE, efek samping; ALT, alanin aminotransferase; ASD, obat anti kejang; AST,
aspartat aminotransferase; BECTS, epilepsi jinak dengan paku centrotemporal; DRESS, reaksi
obat dengan eosinofilia dan gejala sistemik; ESL, eslicarbazepine asetat; FDA, Administrasi
Makanan dan Obat-obatan; IQ, kecerdasan kecerdasan; LFT, tes fungsi hati; MedDRA, Kamus
Kedokteran untuk Kegiatan Regulasi; OLE, ekstensi label terbuka; PEACE, Konsorsium Akademik
Epilepsi Anak untuk Ekstrapolasi; SD, simpangan baku; SUDEP, kematian mendadak tak terduga
pada epilepsi; TEAE, pengobatan efek samping yang muncul; ULN, batas atas normal.
⁎ Penulis yang sesuai.
Alamat email: rsankar@ucla.edu, rsankar@mednet.ucle.edu (R.Sankar),
fenella.kirkham@ucl.ac.uk (FJ Kirkham), gregory.holmes@med.uvm.edu (GL.Holmes),
jesus.pinagarza@hcahealthcare.com (JE Pina-Garza), jwheless@uthsc.edu (J. Tanpa Dosa),
Helena.gama@bial.com (H.Gama), joana.moreira@bial.com (J. Moreira),
David.Cantu@sunovion.com (D.Cantu), rtosiello@comcast.net (R.Tosiello),
davideblum@gmail.com (D.Blum), todd.grinnell@sunovion.com (T.Grinnel).
1. Perkenalan
Onset kejang dan diagnosis epilepsi selanjutnya adalah umum
di masa kanak-kanak, dengan kejang fokal biasanya lebih umum daripada kejang umum
[1]. Memang, kejadian epilepsi tertinggi selamafitahun pertama kehidupan, dan
prevalensi epilepsi global memuncak pada usia 5 tahun-9 tahun, serta di kemudian hari
(pada usia n80 tahun) [1,2]. Epilepsi fokal nonlesional, seperti epilepsi jinak dengan paku
centrotemporal (BECTS) dan epilepsi oksipital (tipe Gastaut dan Panayiotopoulos),
biasanya dimulai pada masa kanak-kanak.3]. Selanjutnya, jumlah tahun hidup dengan
kecacatan dan tahun hidup yang hilang karena puncak kecacatan selama masa kanak-
kanak/remaja (tahun hidup dengan kecacatan: pada usia 5 tahun).-9 tahun; tahun
kehidupan yang hilang karena kecacatan: di bawah usia 5 tahun, dan pada usia 15 tahun-
19 tahun) [2]. Anak-anak didiagnosis

https://doi.org/10.1016/j.yebeh.2020.107458
1525-5050/© 2020 Penulis. Diterbitkan oleh Elsevier Inc. Ini adalah artikel akses terbuka di bawah lisensi CC BY-NC-ND (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).
R. Sankar, FJ Kirkham, GL Holmes dkk.
karena epilepsi biasanya diobati dengan obat anti kejang (ASD) setidaknya selama
1 tahun-2 tahun jika kebebasan kejang tercapai. Anak-anak dengan kejang yang
sulit diatasi dengan ASD awal biasanya diobati dengan ASD alternatif secara
serial; pemeliharaan terapi ASD dilanjutkan setidaknya sampai remaja akhir,
bahkan jika frekuensi kejang membaik. Untuk memastikan bahwa anak-anak
memiliki akses ke ASD yang sesuai, penting untuk memeriksa keamanan dan
tolerabilitas jangka pendek dan jangka panjang pada pasien anak.
Eslicarbazepine acetate (ESL) adalah ASD oral sekali sehari untuk kejang fokal
(onset parsial). Analisis sebelumnya menunjukkan bahwa ESL tambahan
umumnya ditoleransi dengan baik selama uji klinis terkontrol plasebo pada anak-
anak (usia 4 tahun).-17 tahun) dengan kejang fokal dan bahwa keamanan jangka
pendek profile ESL sebanding antara anak-anak dan orang dewasa [4].
Di sini, kami menganalisis data keamanan dan tolerabilitas 1 tahun dan pasca
1 tahun yang dikumpulkan dari dua studi ekstensi label terbuka (OLE) dari ESL
tambahan pada pasien anak (usia 4 tahun).-17 tahun) dengan kejang fokal. Kami
mengevaluasi karakteristik demografi dan klinis anak-anak yang terus
menggunakan ESL selama satu tahun atau lebih selama studi OLE ini dan hasil
keamanan dan tolerabilitas, termasuk efek samping pengobatan-muncul (TEAEs)
minat khusus seperti reaksi alergi, hiponatremia, hipotiroidisme, sitopenia,
kejadian hati, dan eksaserbasi kejang.
2. Metode
2.1. Desain studi
Studi 208 dan Studi 305 dirancang, dilaksanakan, dan dipantau sesuai dengan
prinsip-prinsip Deklarasi Helsinki, pedoman Konferensi Internasional tentang
Harmonisasi, dan hukum nasional dan lokal yang relevan. Protokol penelitian
telah disetujui oleh komite etik independen / dewan peninjau institusional yang
relevan, dan persetujuan tertulis diberikan untuk semua pasien.
2.2. Pelajari BIA-2093-208
Bagian terkontrol dari Studi 208 (NCT01527513) adalah 12 minggu, fase II,
acak, double-blind, studi terkontrol plasebo sekali sehari, tambahan ESL pada
anak usia 6 tahun.-16 tahun dengan kejang fokal refrakter terhadap pengobatan
dengan 1-2 ASD. Kriteria kelayakan, lokasi situs, dan penentuan ukuran sampel,
serta fungsi neurokognitif dan perilaku, frekuensi kejang, dan hasil keamanan
telah dilaporkan sebelumnya [5]. Pasien diharuskan telah didiagnosis dengan
epilepsi≥12 bulan sebelum pendaftaran, untuk memiliki ≥2 kejang fokal pada
bulan sebelum skrining, dan intelligence quotient (IQ) ≥70. Pasien yang memakai
oxcarbazepine dikeluarkan.
Pasien diacak 2:1 untuk menerima dosis target ESL 30 mg/kg/hari (maksimum
1200 mg/hari) atau plasebo. Setelah periode double-blind 12 minggu, ada pilihan
bagi pasien untuk melanjutkan OLE 1 tahun dan OLE 2 tahun berikutnya (Gambar
1Sebuah). Pasien diminta untuk menyelesaikan 2 minggu terakhir periode
tapering-off di bagian penelitian yang terkontrol sebelum memasuki OLE dengan
ESL 10mg/kg/hari. Dosis ESL kemudian dititrasi sesuai dengan respons klinis
dalam kisaran dosis 10-30mg/kg/hari (maksimum1200mg/hari). Pasien terus
menggunakan ASD dasar mereka.
2.3. Pelajari BIA-2093-305
Bagian terkontrol dari Studi 305 (NCT00988156) adalah 18 minggu, fase III,
acak, double-blind, studi terkontrol plasebo sekali sehari, tambahan ESL pada
anak-anak berusia 2 tahun.-18 tahun dengan kejang fokal refrakter terhadap
pengobatan saat ini dengan 1-2 ASD. Kriteria kelayakan, lokasi situs, frekuensi
kejang, dan hasil keamanan, serta data farmakokinetik dan farmakodinamik telah
dilaporkan sebelumnya [6]. Pasien diharuskan memiliki≥4 kejang fokal di bulan
sebelum pendaftaran. Pasien yang memakai oxcarbazepine dikeluarkan.
2
Epilepsi & Perilaku 112 (2020) 107458
Pasien diacak 1:1 untuk menerima dosis target ESL 20 mg/kg/hari atau
plasebo. Pengacakan adalah stratified berdasarkan usia (stratum I: 2-6 tahun;
strata II: 7-11 tahun; strata III: 12-18 tahun). Anak-anak berusia≤6 tahun dirawat
dengan suspensi oral dan mereka yang berusia n7 tahun dengan tablet (protokol
tidak mengharuskan atau melarang penghancuran tablet). Ada pilihan bagi
pasien untuk melanjutkan ke OLE 1 tahun, dua OLE 1 tahun berikutnya, dan OLE 2
tahun (Gambar 1B). Dosis ESL dititrasi sesuai dengan respons klinis dalam kisaran
dosis 10-30mg/kg/hari (maksimum1200mg/hari). Pasien terus menggunakan ASD
dasar mereka.
2.4. Penilaian dan analisis
Selama 1 tahun OLE Studi 208 dan 305, pasien menghadiri-8 kunjungan klinik
untuk pemantauan keamanan dan penilaian studi yang berkelanjutan; pasien
terus menghadiri kunjungan klinik setiap 12-13 minggu.
Keamanan dievaluasi berdasarkan kejadian TEAEs, efek samping yang serius
(AEs), dan TEAEs yang mengarah pada penghentian, yang dilaporkan oleh peneliti
selama penelitian dan dikodekan menurut Kamus Medis untuk Kegiatan Regulasi
(MedDRA) versi 13.1. Signifikan secara medisfiKejadian yang berhubungan
dengan reaksi alergi, hiponatremia, hipotiroidisme, sitopenia, kejadian hepatik,
atau eksaserbasi kejang juga dievaluasi.
Berdasarkan analisis yang dilakukan oleh US Food and Drug Administration
(FDA), University of Maryland, dan Pediatric Epilepsy Academic Consortium for
Extrapolation (PEACE), hubungan antara paparan obat dan respon (pengurangan
frekuensi kejang) dianggap dipertahankan antara orang dewasa dan anak. mata
pelajaran (usia ≥4 tahun) dengan kejang fokal [7]. Untuk mendapatkan
persetujuan FDA dari ASD untuk anak-anak dengan kejang fokal berdasarkan
ekstrapolasi efficacy, salah satu persyaratan FDA adalah penyediaan data
keamanan jangka panjang pada anak-anak usia ≥4 tahun [8]. Oleh karena itu,
meskipun Studi 208 dan 305 merekrut pasien berusia 2 tahun-18 tahun, data
keamanan OLE dari pasien berusia 4 tahun-17 tahun dikumpulkan dan dianalisis
untuk mendukung persetujuan FDA atas ESL untuk pengobatan kejang fokal pada
anak-anak usia ≥4 tahun.
Populasi keamanan OLE 1 tahun yang dikumpulkan termasuk semua pasien
(termasuk pasien penarikan produk obat yang diteliti) yang menerima setidaknya
satu dosis ESL selama periode OLE 1 tahun Studi 208 atau 305 (Gambar 1).
Populasi keamanan OLE pasca-1 tahun termasuk semua pasien (termasuk pasien
penarikan produk obat yang diteliti) yang menerima setidaknya satu dosis ESL
selama periode OLE pasca-1 tahun Studi 208 atau 305 (Gambar 1). Pasien
penarikan produk obat investigasi termasuk yang ada di 2-Kelompok usia 6 tahun
dalam Studi 305 yang menggunakan suspensi oral ESL sebelum ditarik karena
masalah stabilitas. Pasien-pasien ini memiliki pilihan untuk mendaftar ulang ke
OLE of Study 305 menggunakan formulasi suspensi oral yang diperbarui; pasien
yang memilih untuk mendaftar ulang dimasukkan dalam evaluasi keamanan OLE.
3. Hasil
3.1. pasien
Populasi keamanan OLE 1 tahun terdiri dari 337 pasien, 112 dari Studi 208
dan 225 dari Studi 305. Populasi keamanan OLE pasca-1 tahun terdiri dari 177
pasien, 42 dari Studi 208 dan 135 dari Studi 305. Secara keseluruhan, 257/337
pasien (76%) selesai OLE 1 tahun, dan 61/177 pasien (34%) menyelesaikan OLE
pasca-1 tahun (Gambar 2.). Alasan utama penghentian termasuk penarikan
persetujuan dan administrasi (sebagian besar pasien beralih ke pengobatan
lanjutan dengan ESL sebagai bagian dari program penggunaan penuh kasih) (
Gambar 2.).
Dalam populasi keamanan OLE 1 tahun, usia rata-rata adalah 11 tahun, dan
53% pasien adalah laki-laki (Tabel 1). Mayoritas pasien (96%) adalah Kaukasia
karena sebagian besar pasien yang melanjutkan ke OLE berasal dari lokasi di
Eropa Timur. Mayoritas pasien (74%) menerima dua atau lebih ASD bersamaan
pada awal; paling sering
R. Sankar, FJ Kirkham, GL Holmes dkk. Epilepsi & Perilaku 112 (2020) 107458

OL:ESL 10-30 mg/kg/hari (dosis maksimum: 1200 mg/hari)

a) Belajar 208

plasebo-
dikendalikan
studi 12 minggu OLE 1 tahun OLE 2 tahun

b) Belajar 305

plasebo-
dikendalikan
Studi 18 minggu OLE 1 tahun OLE 1 tahun OLE 1 tahun OLE 2 tahun

Dikumpulkan 1 tahun OLE Pooled pasca-1 tahun OLE

populasi keselamatan populasi keselamatan

Gambar 1. Desain studi OLE dan populasi studi (a) Studi 208, (b) Studi 305. ESL, eslicarbazepine acetate; OLE, ekstensi label terbuka.

ASD bersamaan yang digunakan adalah asam valproat (50%), karbamazepin
(31%), lamotrigin (26%), topiramate (25%), dan levetiracetam (18%) (Tabel 1).
Selama 1 tahun OLE, pasien terpapar ESL selama rata-rata durasi 314 (standar
deviasi [SD]: 92) hari dengan dosis harian rata-rata 822 (SD: 288) mg/hari (Meja 2
). Selama OLE pasca-1 tahun, pasien terpapar ESL untuk durasi rata-rata 653 (SD:
390) hari dengan dosis harian rata-rata 949 (SD: 274) mg/hari (Meja 2). Dosis
harian rata-rata meningkat dengan meningkatnya berat badan selama OLE 1
tahun dan pasca 1 tahun (Meja 2).
3.2. TEAEs dan tanda-tanda vital
Insiden keseluruhan TEAEs dengan ESL adalah 64% selama OLE 1 tahun dan
53% selama OLE pasca-1 tahun (Tabel 3). Kebanyakan TEAEs dari were
OLE ringan (1 tahun: 37,4%; OLE pasca-1 tahun: 32,4%) atau sedang (47,1%;
44,8%) intensitas. Selama 1 tahun OLE, nasofaringitis, kejang parsial, muntah,
demam, sakit kepala, mengantuk, dan infeksi saluran pernapasan dilaporkan
untukn5% pasien. TEAE yang paling sering dilaporkan serupa selama OLE pasca-1
tahun; kejang parsial, demam, nasofaringitis, sakit kepala, muntah, rinitis,
bronkitis, diare, infeksi saluran pernapasan atas, faringitis, dan batuk dilaporkan
untuk
n5% pasien. Somnolen dilaporkan lebih sering selama OLE 1 tahun daripada
selama OLE pasca-1 tahun (6,8% vs 1,1%); ada
B5% perbedaan insiden antara semua TEAEs lainnya.
Selama 1 tahun OLE, insiden keseluruhan TEAEs tampaknya lebih tinggi pada
pasien yang memakai dosis ESL yang lebih rendah.B15 mg/kg/hari: 74%; 15-25
mg/kg/hari: 72%) dibandingkan dengan dosis tertinggi (≥25 mg/kg/hari: 53%) (
Tabel 3); tidak ada hubungan yang jelas antara

Pasien yang masuk ke Pasien yang dihentikan selama 1 tahun OLE

OLE 1 tahun n = 80 (24%)
N = 337 Alasan utama:
Studi 208: n = 112 - Lainnya n = 32 (9%)
Studi 305: n = 225
- Penarikan persetujuan n = 26 (8%)
- Administrasi n = 8 (2%)
- Eksaserbasi kejang n = 8 (2%)
- Kejadian buruk n = 5 (1%)
- Kurangnya kepatuhan n = 1 (<1%)

Pasien yang menyelesaikan

OLE 1 tahun
n = 257 (76%)

Pasien yang masuk ke Pasien yang dihentikan selama OLE pasca-1 tahun
pasca 1 tahun OLE n = 116 (66%)
N = 177 Alasan utama:
Studi 208: n = 42 - AdministrasiSebuah n = 78 (44%)
Studi 305: n = 135 - Lainnya n = 19 (11%)
- Penarikan persetujuan n = 16 (9%)
- Kejadian buruk n = 1 (1%)
- Eksaserbasi kejang n = 1 (1%)
- Tidak dikenal n = 1 (1%)

Pasien yang menyelesaikan

pasca 1 tahun OLE
n = 61 (34%)

Gambar 2. Pasien fldiagram alur. SebuahAda pilihan bagi pasien untuk beralih ke pengobatan lanjutan dengan ESL sebagai bagian dari program penggunaan penuh kasih. ESL, eslicarbazepine asetat; OLE, ekstensi label
terbuka.

3
R. Sankar, FJ Kirkham, GL Holmes dkk. Epilepsi & Perilaku 112 (2020) 107458

Tabel 1 kejadian fatal bronkopneumonia (dengan aspirasi, penurunan laju pernapasan,

Dasar pasienSebuah demografi dan karakteristik klinis.
dan tidak responsif terhadap rangsangan) sebagai tidak mungkin terkait dengan
Belajar 208 Belajar 305 Total obat studi. Pasien berusia 5 tahun, berat badan 19,0 kg, dan telah mengonsumsi
n = 112 n = 225 N= 337 ESL selaman4 tahun dalam Studi 305. Sponsor menilai beberapa kejadian
Jenis kelamin; n (%) pneumonia (termasuk satu saat menggunakan plasebo) tidak terkait dengan ESL
Pria 64 (57.1) 115 (51.1) 179 (53.1) tetapi terkait dengan kondisi medis dasar pasien epilepsi, Dandy-Sindrom Walker,
Balapan; n (%) dan palsi serebral. Tidak ada kasus kematian mendadak tak terduga pada epilepsi
bule 111 (99.1) 213 (94,7) 324 (96.1)
(SUDEP).
Asia 0 10 (4.4) 10 (3.0)
Lainnya 1 (0,9) 2 (0.9) 3 (0.9)
Usia, tahun; median 12.0 10.0 11.0 3.4. TEAEs menyebabkan penghentian
Subkelompok usia; n (%)
4-6 tahun 9 (8.0) 54 (24.0) 63 (18.7) Insiden keseluruhan TEAEs yang mengarah pada penghentian adalah 4,2%
7-11 tahun 37 (33.0) 89 (39,6) 126 (37.4)
selama OLE 1 tahun dan 0,6% selama OLE pasca-1 tahun (Tabel 4). Satu TEAE yang
12-17 tahun 66 (58.9) 82 (36.4) 148 (43,9)
Tinggi (cm; median (kisaran) 154.0 140.0 143.0 menyebabkan penghentian terjadi padan1% pasien selama OLE 1 tahun (kejang
(110-192) (84-190) (84-192) parsial, 1,5%). Selama OLE pasca-1 tahun, total satu TEAE yang menyebabkan
Berat badan, kg; median (kisaran) 46.0 33.0 37.5 penghentian dilaporkan (splenomegali, n=1, 0,6%).
(19-99) (12-121) (12-121)
subkelompok berat badan; n (%)
11-21 kg 5 (4,5) 49 (21.8) 54 (16.1)
22-31 kg 14 (12.6) 54 (24.0) 68 (20.2) 3.5. TEAE minat khusus
32-38 kg 20 (18.0) 29 (12.9) 49 (14,6)
n38 kg 72 (64.9) 93 (41,3) 165 (49.1) Reaksi alergi TEAEs dilaporkan pada 8 pasien (2,4%) selama OLE 1 tahun dan
Jumlah ASD dasar yang digunakan; n (%)
pada 1 pasien (0,6%) selama OLE pasca-1 tahun. Ruam adalah reaksi alergi yang
1 55 (49.1) 33 (14,7) 88 (26.1)
2 55 (49.1) 170 (75.6) 225 (66,8) paling sering dilaporkan TEAE (1 tahun OLE, 1,2%; pasca 1 tahun OLE, 0,6%); kasus
≥3 2 (1.8) 22 (9.8) 24 (7.1) ruam terjadi antara hari studi 177 dan 998 dan tidak terkait dengan peningkatan
Penggunaan ASD dasar; n (%) dosis ESL (Tabel 5). Tidak ada kasus reaksi obat dengan eosinofilia dan gejala
Asam valproat 59 (52.7) 109 (48.4) 168 (49,9)
sistemik (DRESS), Stevens-Sindrom Johnson, atau nekrolisis epidermal toksik.
Karbamazepin 38 (33.9) 66 (29.3) 104 (30,9)
Lamotrigin 18 (16.1) 68 (30.2) 86 (25.5)
Hiponatremia TEAE yang dilaporkan peneliti dilaporkan pada 1 pasien selama OLE
Topiramat 26 (23.2) 59 (26.2) 85 (25.2) 1 tahun (0,3%) dan tidak terkait dengan pengobatan dengan ESL tetapi dengan
Levetiracetam 14 (12.5) 48 (21,3) 62 (18.4) diagnosis sindrom sekresi vasopresin yang tidak memadai. Ada satu laporan
ASD, obat anti kejang; ESL, eslicarbazepine asetat; OLE, ekstensi label terbuka. kadar natrium serum serum≤125 mEq/L selama OLE pasca-1 tahun (0,6%) yang
baseline OLE 1 tahun.
Sebuah
tidak mungkin terkait dengan pengobatan dengan ESL; inisiasi carbamazepine
mungkin merupakan faktor yang berkontribusi (Tabel 5). TEAE hipotiroidisme
yang dilaporkan peneliti dilaporkan pada 3 pasien (0,9%) selama OLE 1 tahun dan
Dosis ESL dan kejadian TEAEs individu. Selama OLE pasca-1 tahun, meskipun 2 pasien (1,1%) selama OLE pasca-1 tahun tetapi tidakfidilakukan melalui uji
insiden keseluruhan TEAE tampaknya lebih rendah pada pasien rawat inap yang laboratorium (Tabel 5); semua pasien diobati dengan suplementasi tiroid, dan
menggunakan dosis ESL terendah (B15 mg / kg / hari: 31%) dibandingkan dengan tidak ada yang menghentikan penelitian karena hipotiroidisme. Satu TEAE terkait
dosis yang lebih tinggi (15-25 mg/kg/hari: 55%; ≥25 mg/kg/hari: 54%), tidak ada dengan sitopenia (0,3%) dilaporkan selama OLE 1 tahun dan tiga (1,7%) selama
hubungan yang jelas antara dosis ESL dan kejadian TEAEs individu (Tabel 3). OLE pasca-1 tahun; satu peristiwa pansitopenia pada OLE pasca-1 tahun adalah
kekambuhan peristiwa yang dilaporkan selama OLE 1 tahun pada pasien yang
Tidak ada tanda klinisfitidak dapat berubah dari baseline dalam parameter sama (Tabel 5). Kasus pansitopenia tidak serius dan mungkin terkait dengan
tanda vital apa pun selama OLE 1 tahun atau pasca 1 tahun. pengobatan dengan ESL; satu pasien menggunakan karbamazepin dan asam
valproat secara bersamaan (ASD dengan asosiasi yang terdokumentasi dengan
3.3. AE serius dan kematian pansitopenia dan gangguan hematopoietik serupa). Tes fungsi hati abnormal
(LFT; serum alanine aminotransferase atau aspartat aminotransferase)n3x batas
Insiden keseluruhan AE serius adalah 9% selama OLE 1 tahun dan 10% selama atas normal) dilaporkan pada 1 pasien (0,3%) selama 1 tahun OLE dan 4 pasien
OLE pasca-1 tahun (Tabel 4). AE serius yang paling sering dilaporkan serupa (2,3%) selama 1 tahun pasca OLE (Tabel 5). TEAEs terkait kejang dilaporkan pada
selama OLE 1 tahun dan pasca 1 tahun; kejang parsial dan pneumonia dilaporkan 25 pasien (7,4%) selama 1 tahun OLE dan 12
padan1% (tetapi kurang dari 2%) pasien selama kedua periode penelitian, dan
status epileptikus dilaporkan pada n1% pasien pada OLE pasca-1 tahun (1,1% vs
0,6% pasien selama OLE 1 tahun).

Satu pasien meninggal selama 1 tahun pasca OLE karena infeksi dan
koagulasi intravaskular diseminata (Tabel 4); sponsor menilai pasien (6,8%) selama OLE pasca-1 tahun (Tabel 5).

Meja 2
Paparan ESL menurut kategori berat badan pasien.

Kategori berat badan

11-21 kg 22-31 kg 32-38 kg n38 kg TotalSebuah

OLE 1 tahun
Dosis harian rata-rata, mg/hari, rata-rata 444,4 (114,8) 632.6 (160.6) 830.8 (221.6) 1000.9 (221.1) 822.1 (287,8)
(SD) Paparan, hari, rata-rata (SD) 307.1 (86.0) 315.8 (80.8) 305.6 (101.8) 318.1 (95.9) 314.2 (92.3)
Pasca 1 tahun OLE
Dosis harian rata-rata, mg/hari, rata-rata 540.8 (108.7) 736.0 (190.0) 981.1 (218.0) 1118.5 (153.8) 949.2 (274.4)
(SD) Paparan, hari, rata-rata (SD) 455,3 (409,6) 675.0 (440.0) 808.8 (487.2) 665.5 (335.2) 653.3 (390.4)

ESL, eslicarbazepine asetat; OLE, ekstensi label terbuka; SD, simpangan baku.
Sebuah Semua pasien, tanpa memandang berat badan.

4
R. Sankar, FJ Kirkham, GL Holmes dkk. Epilepsi & Perilaku 112 (2020) 107458

Tabel 3
TEAE yang paling sering dilaporkan menurut dosis harian rata-rata.Sebuah

ESL

OLE 1 tahun Pasca 1 tahun OLE

N= 337 N = 177

n (%) B15 mg/kg/hari 15-25 mg/kg/hari n ≥25 mg/kg/hari Total B15 mg/kg/hari 15-25 mg/kg/hari n ≥25 mg/kg/hari Total
n = 42 = 148 n = 147 n = 337 n = 13 = 75 n = 89 n = 177

TEH apa saja 31 (73,8) 107 (72.3) 78 (53.1) 216 (64.1) 4 (30.8) 41 (54,7) 48 (53.9) 93 (52.5)
Nasofaringitis 2 (4.8) 21 (14.2) 11 (7.5) 34 (10.1) 0 7 (9.3) 8 (9.0) 15 (8.5)
Kejang parsial 6 (14.3) 17 (11,5) 11 (7.5) 34 (10.1) 1 (7.7) 9 (12.0) 9 (10.1) 19 (10.7)
muntah 3 (7.1) 15 (10.1) 14 (9.5) 32 (9.5) 2 (15.4) 5 (6.7) 5 (5.6) 12 (6.8)
pireksia 3 (7.1) 13 (8.8) 13 (8.8) 29 (8.6) 0 6 (8.0) 10 (11.2) 16 (9.0)
Sakit kepala 2 (4.8) 17 (11,5) 8 (5.4) 27 (8.0) 1 (7.7) 9 (12.0) 4 (4,5) 14 (7.9)
Sifat tidur 6 (14.3) 13 (8.8) 4 (2.7) 23 (6.8) 0 1 (1.3) 1 (1.1) 2 (1.1)
Bronkitis Infeksi Saluran 2 (4.8) 8 (5.4) 7 (4.8) 17 (5.0) 1 (7.7) 2 (2.7) 1 (1.1) 4 (2.3)
Pernafasan 0 5 (3.4) 9 (6.1) 14 (4.2) 0 6 (8.0) 4 (4,5) 10 (5.6)
Faringitis 1 (2.4) 10 (6.8) 3 (2.0) 14 (4.2) 0 2 (2.7) 7 (7.9) 9 (5.1)
Rinitis 0 9 (6.1) 3 (2.0) 12 (3.6) 0 6 (8.0) 5 (5.6) 11 (6.2)
Batuk 0 4 (2.7) 5 (3.4) 9 (2.7) 0 6 (8.0) 3 (3.4) 9 (5.1)
Diare 1 (2.4) 4 (2.7) 3 (2.0) 8 (2.4) 0 6 (8.0) 4 (4,5) 10 (5.6)
Infeksi saluran pernafasan atas 2 (4.8) 1 (0.7) 4 (2.7) 7 (2.1) 2 (15.4) 1 (1.3) 7 (7.9) 10 (5.6)

ESL, eslicarbazepine asetat; OLE, ekstensi label terbuka; TEAE, efek samping pengobatan yang muncul peristiwa.
Sebuah ≥5% insiden keseluruhan selama 1 tahun atau pasca 1 tahun OLE.

4. Diskusi
Selama penelitian jangka panjang ini, 337 anak dirawat dengan ESL selama ~1
tahun, dan 177 dirawat dengan ESL selama ~2 tahun. Sejumlah besar data yang
dihasilkan selama periode waktu yang diperpanjang ini memberikan informasi
berharga tentang keamanan dan toleransi ESL pada anak-anak. Pasien terkena
dosis rata-rata harian ESL 822 mg/hari selama 1 tahun OLE dan ESL 949 mg/hari
selama pasca-1 tahun OLE; rata-rata dosis harian meningkat dengan
bertambahnya berat badan, menjelaskan dosis yang lebih tinggi selama OLE
pasca-1 tahun, ketika pasien akan lebih tua dan lebih berat daripada selama OLE
1 tahun. Atau, dosis mungkin telah meningkat dari waktu ke waktu karena
LFT abnormal dilaporkan pada beberapa pasien yang memakai ESL dalam OLE ini.
Ada 2 laporan terkait hiponatremia. Hiponatremia TEAE yang dilaporkan peneliti
dilaporkan pada 1 pasien selama 1 tahun OLE dan tidak terkait dengan
pengobatan dengan ESL. Kadar natrium serum≤125 mEq/L dilaporkan pada 1
pasien selama OLE pasca-1 tahun dan tidak mungkin terkait dengan pengobatan
dengan ESL; inisiasi carbamazepine mungkin menjadi faktor yang berkontribusi.
Secara keseluruhan, 7% pasien di kedua
1 tahun dan setelah 1 tahun OLE dilaporkan pernah mengalami kejang
Tabel 5
TEAE minat khusus.

perubahan kebutuhan terapeutik. ESL

Secara keseluruhan, TEAEs dilaporkan pada 64% pasien yang memakai ESL
n (%) OLE 1 tahun Pasca 1 tahun OLE
selama OLE 1 tahun dan 53% pasien selama OLE pasca-1 tahun. Insiden n = 337 n = 177
keseluruhan ini serupa dengan yang ada di bagian studi terkontrol plasebo (ESL,
Reaksi alergi 8 (2.4) 1 (0.6)
68%; plasebo, 66%) [4]. TEAE serupa dilaporkan selama OLE 1 tahun dan pasca 1
Ruama, b 4 (1.2) 1 (0.6)
tahun. Ada lebih banyak TEAE yang terkait dengan infeksi selama OLE jangka UrtikariaSebuah 2 (0.6) 0
panjang ini daripada selama 12 tahun-Bagian uji coba terkontrol plasebo selama Dermatitis alergiSebuah 1 (0.3) 0
18 minggu [4] seperti yang diharapkan saat memantau untuk jangka waktu yang Ruam vesikulara, b 1 (0.3) 0
HipersensitivitasSebuah 1 (0.3) 0
lama. Tidak ada hubungan yang jelas antara dosis ESL dan kejadian TEAE selama
Hiponatremia 1 (0.3) 1 (0.6)
OLE, konsisten dengan analisis yang dilakukan selama bagian uji coba terkontrol HiponatremiaSebuah 1 (0.3) 0
plasebo [4]. Natrium serum pasca dosis ≤125 mEq/LC 0 1 (0.6)
Hipotiroidisme 3 (0.9) 2 (1.1)
HipotiroidismeSebuah 3 (0.9) 2 (1.1)
AE serius dilaporkan pada 9% pasien selama OLE 1 tahun dan 10% selama
Sitopenia 1 (0.3) 3 (1.7)
OLE pasca-1 tahun. TEAE yang menyebabkan penghentian dilaporkan pada 4%
PansitopeniaSebuah 1 (0.3) 2 (1.1)
pasien selama OLE 1 tahun dan 1% selama OLE pasca 1 tahun. Reaksi alergi, AnemiaSebuah 0 1 (0.6)
hipotiroidisme, sitopenia, dan Peristiwa hati 1 (0.3) 4 (2.3)
ALT serum pasca dosis n 3× ULNC 1 (0.3) 4 (2.3)
AST serum pasca dosis n 3× ULNC 1 (0.3) 1 (0.6)
Tabel 4 Kejang 25 (7.4) 12 (6.8)
AE dan TEAEs serius yang paling sering dilaporkan menyebabkan penghentian.Sebuah Kejang parsialSebuah 13 (3.9) 6 (3.4)
LedakanSebuah 6 (1.8) 3 (1.7)
ESL EpilepsiSebuah 5 (1,5) 1 (0.6)
Kejang parsial dengan generalisasi sekunderSebuah 4 (1.2) 0
n (%) OLE 1 tahun Pasca 1 tahun OLE
Status epileptikusSebuah 2 (0.6) 2 (1.1)
n = 337 n = 177
Kejang demamSebuah 1 (0.3) 1 (0.6)
Setiap AE serius 30 (8.9) 18 (10.2) Kejang parsial sederhanaSebuah 1 (0.3) 0
Kejang parsial 4 (1.2) 3 (1.7) Kejang parsial kompleksSebuah 0 1 (0.6)
Radang paru-paru 4 (1.2) 2 (1.1) Kejang grandmalSebuah 0 1 (0.6)
Status epileptikus 2 (0.6) 2 (1.1)
ALT, alanin aminotransferase; AST, aspartat aminotransferase; ESL, eslicarbazepine
Kematian 0 1 (0.6)
asetat; OLE, ekstensi label terbuka; TEAE, efek samping pengobatan yang muncul; ULN, batas
Setiap TEAE yang mengarah ke penghentian 14 (4.2) 1 (0.6)
atas normal.
Kejang parsial 5 (1,5) 0 Sebuah TEAE yang dilaporkan penyelidik.
B Kasus ruam terjadi pada hari penelitian 177, 207, 230, 258, dan 998. Ruam vesikular terjadi
AE, efek samping; ESL, eslicarbazepine asetat; OLE, ekstensi label terbuka; TEAE, pengobatan
efek samping yang muncul. pada hari penelitian 277.
Sebuah ≥1% insiden selama 1 tahun atau pasca 1 tahun OLE. C Analisis laboratorium.

5
R. Sankar, FJ Kirkham, GL Holmes dkk.
sebagai TEAEs, dan 2% pasien dihentikan selama 1 tahun OLE dan 1% selama 1
tahun pasca OLE karena kejang TEAEs. Namun, jika ESL dicurigai menyebabkan
atau memperburuk kejang, pasien tidak akan mungkin tetap dalam studi OLE;
oleh karena itu, kejang yang dilaporkan selama OLE 1 dan pasca 1 tahun lebih
mungkin menjadi bukti efek terapeutik yang tidak lengkap atau tidak ada
daripada eksaserbasi kejang yang diinduksi obat. Ini konsisten dengan analisis
data sebelumnya yang dikumpulkan dari tiga percobaan fase III pada orang
dewasa, yang menyimpulkan bahwa pengobatan dengan ESL tambahan
tampaknya tidak memperburuk tonik umum fokal atau sekunder.-kejang klonik [9
].
Perlu dicatat bahwa hanya pasien di mana ESL setidaknya agak efektif dan
relatif ditoleransi dengan baik kemungkinan akan melanjutkan ke periode OLE 1
tahun dan pasca 1 tahun (OLE 1 tahun: N = 337 dari 362 pasien di studi double-
blind; pasca 1 tahun OLE: N = 177 dari 257 yang menyelesaikan 1 tahun OLE),
menunjukkan bahwa data ini agak bias mendukung pasien tersebut.
Keterbatasan lebih lanjut dari studi OLE secara umum termasuk perbedaanfi
budaya mengukur kepatuhan pengobatan dan potensi pelaporan TEAEs oleh
dokter (termasuk AE serius). Dalam studi saat ini, beberapa pasien (34%)
menyelesaikan OLE pasca-1 tahun, sebagian karena pengenalan program
penggunaan welas asih; pasien terutama keluar dari penelitian karena ESL
tersedia melalui program penggunaan penuh kasih, bukan karena keamanan
atau efekfikekhawatiran cacy. Lebih banyak TEAEs mungkin telah dilaporkan jika
durasi rata-rata pengobatan lebih lama dari 653 hari.
Secara keseluruhan, pengobatan jangka panjang dengan ESL umumnya ditoleransi
dengan baik pada pasien anak berusia 4 tahun-17 tahun dengan kejang fokal. TEAEs
sebanding dengan yang diamati pada orang dewasa tanpa kejadian baru yang menjadi
perhatian [10].
Pendanaan
Studi ini didanai oleh BIAL - Portela & Cª, SA, dan analisis didanai oleh
Sunovion Pharmaceuticals Inc. BIAL terlibat dalam desain penelitian. BIAL dan
Sunovion Pharmaceuticals Inc. terlibat dalam pengumpulan, analisis, dan
interpretasi data, dalam penulisan laporan, dan dalam keputusan untuk
menyerahkan artikel untuk publikasi.
Deklarasi kepentingan bersaing
RS melaporkan pekerjaan di University of California; menerima honorarium
dari Sunovion Pharmaceuticals Inc., Supernus, Eisai, Greenwich Biosciences, UCB,
LivaNova, BioMarin, dan Encoded; menerima biaya konsultasi dari Sunovion
Pharmaceuticals Inc., Supernus, UCB, BioMarin, Encoded, West Therapeutic
Development, dan Aquestive Therapeutics; dan menerima hibah atau dana dari
SK Life Science. laporan FK berada di dewan atau komite penasehat dan
menerima honorarium dari BIAL dan Eisai; dan menerima hibah dari Action
Medical Research. Laporan GH berada di dewan penasihat atau komite untuk
Eisai (Dewan Pemantau Keamanan Data), Marinus, Ovid, dan Zogenix. Laporan
JEP-G berada di dewan atau komite penasihat untuk dan menerima honorarium
dan biaya konsultasi dari Aquestive, Eisai, Greenwich, Sunovion Pharmaceuticals
Inc., Supernus, dan UCB.
Epilepsi & Perilaku 112 (2020) 107458
Foundation, Mallinckrodt, LivaNova, Eisai, Aquestive, Greenwich, Neuralis,
Zogenix, dan NeuroPace; konsultasi untuk West, Mallinckrodt, Eisai, Supernus,
Aquestive, Greenwich, Neuralis, dan BioMarin; dan merupakan anggota biro
pembicara untuk Mallinckrodt, LivaNova, Eisai, Supernus, Greenwich, UCB, dan
BioMarin. HG dan JM melaporkan pekerjaan dengan BIAL- Portela&Cª, SA DC, RT,
dan TG melaporkan pekerjaan dengan Sunovion Pharmaceuticals Inc. DB
melaporkan bahwa pada saat penelitian, dia adalah karyawan Sunovion
Pharmaceuticals Inc.; dan saat ini menerima biaya konsultasi dari Sunovion
Pharmaceuticals Inc.
Ucapan Terima Kasih
Dukungan penulisan medis disediakan oleh Mallory Gough, PhD, CMPP dari
FireKite, seorang Ashfiperusahaan tua, bagian dari UDG Healthcare plc, dan
didanai oleh Sunovion Pharmaceuticals Inc.
Pernyataan berbagi data
Sunovion Pharmaceuticals Inc. adalah bagian dari konsorsium berbagi data
uji klinis yang memfasilitasi akses untuk kualitasfied peneliti untuk memilih data
uji klinis anonim. Untuk informasi terkini tentang ketersediaan data, silakan
kunjungi:https://www.clinicalstudydatarequest.com/ Study-Sponsors.aspx dan klik
Sunovion.
Referensi
[1] kamerafilapangan P, Camfilapangan C. Insiden, prevalensi dan etiologi kejang dan epilepsi pada anak-
anak. Gangguan Epilepsi. 2015;17:117-23.
[2] Kolaborator Neurologi GBD 2016. Beban global, regional, dan nasional dari gangguan
neurologis, 1990-2016: analisis sistematis untuk Global Burden of Disease Study 2016.
Lancet Neurol. 2019;18:459-80.
[3] Scheffer IE, Berkovic S, Capovilla G, Connolly MB, French J, Guilhoto L, dkk. klasifikasi ILAEfi
kation epilepsi: kertas posisi Komisi ILAE untuk Klasifikasifikation dan Terminologi. Epilepsi.
2017;58:512-21.
[4] Mintz M, Pina-Garza JE, Wolf SM, McGoldrick PE, Jozwiak S, Grinnell T, dkk. Keamanan dan
tolerabilitas eslicarbazepine acetate tambahan pada pasien anak (usia 4 tahun)-17 tahun)
dengan kejang fokal. J Anak Neurol. 2020;35:265-73.
[5] Jozwiak S, Veggiotti P, Moreira J, Gama H, Rocha F, Soares-da-Silva P. Efek tambahan
eslicarbazepine asetat pada fungsi neurokognitif pada anak-anak dengan kejang fokal-
onset refraktori. Perilaku Epilepsi 2018;81:1-11.
[6] Kirkham F, Auvin S, Moreira J, Gama H, Falcao AC, Rocha JF, dkk. effikeamanan dan
keamanan eslicarbazepine acetate sebagai terapi tambahan untuk kejang fokal-onset
refrakter pada anak-anak: uji klinis double-blind, acak, terkontrol plasebo, kelompok
paralel, multisenter, fase-III. Perilaku Epilepsi 2020;105:106962.
[7] Administrasi Makanan dan Obat-obatan. Obat-obatan untuk pengobatan kejang onset
parsial: ekstrapolasi penuh dari efficacy dari orang dewasa untuk pasien anak usia 4 tahun
dan lebih tua. Pedoman untuk industri. Pedoman draf.https://www.fda.gov/regulatory-
information/ search-fda-guidance-documents/drugs-treatment-partial-onset-seizures-
fullextrapolation-efficacy-dewasa-anak-pasien-2-tahun; 2018. [Diakses Oktober 2018].
[8] Mehrotra S. Analisis kuantitatif untuk mendukung ekstrapolasi penuh efficacy pada anak-
anak untuk kejang onset parsial dalam pengaturan tambahan: inisiatif FDA-PEACE. https://
www. farmasi.umaryland.edu/media/SOP/wwwpharmacyumarylandedu/centers/
cersievents/pedsextrapolation/mehrotra-presentation-notes.pdf; 2016. [Diakses Juli 2020].
[9] Carreño M, Benbadis S, Rocha F, Blum D, Cheng H, Studi 301, 302 dan 304 Penyelidik.
Insiden eksaserbasi kejang dan kejang dilaporkan sebagai efek samping selama
pengobatan tambahan dengan eslicarbazepine acetate: analisis gabungan dari tiga uji
coba terkontrol fase III. Epilepsi Terbuka. 2017;2:459-66.
[10] Biton V, Rogin JB, Krauss G, Abou-Khalil B, Rocha JF, Moreira J, dkk. eslicarbazepine acetate
ajuvan: analisis gabungan dari tiga percobaan fase III. Perilaku Epilepsi 2017;72:127-34.