DIAMINOPYRIMIDINES

Mata Kuliah : Obat Infeksi dan Keganasan

Kelas :A

Kelompok : VII

Anggota

1. Nur Mahraini S. Barham 16101105002

2. Angel Trivonia Gosal  16101105023
3. Yunita A. P. Damapolii 16101105045
4. Dwi A. K. Naue 16101105051
5. Mikhael Cristianto Agow 16101105054
6. Iriana Nikita Tarek 16101105063

Mekanisme Aksi dan Resistensi Antimalaria (Obat Diaminopyrimidines)

2,4-diaminopyrimidine menghambat reduktase dihydrofolate dari plasmodia pada

konsentrasi yang jauh lebih rendah daripada yang dibutuhkan untuk menghasilkan
penghambatan enzim-enzim yang mirip mamalia (Ferone et al., 1969).
Tidak seperti padanannya dalam sel manusia, reduktase dihydrofolate dalam parasit
malaria berada pada rantai polipeptida yang sama dengan timidilat sintase dan tidak
diregulasi dalam menghadapi penghambatan. Properti yang terakhir berkontribusi terhadap
toksisitas selektif dari antifolate. (Zhang dan Rathod, 2002).
Sinergisme antara pirimetamin dan sulfonamid atau sulfon telah dikaitkan dengan
penghambatan dua langkah dalam jalur metabolisme esensial, meskipun mekanisme lain
dapat berkontribusi. Dua langkah yang terlibat adalah pemanfaatan asam p-aminobenzoat
untuk sintesis asam dihidropteroat yang dikatalisis oleh dihidropteroat sintase dan
dihambat oleh sulfonamida, dan reduksi dihydrofolate menjadi tetrahydrofolate, yang
dikatalisis oleh reduktase dihidrofolat dan dihambat oleh dihidrofolat reduktase.
Penghambatan oleh antifolat dimanifestasikan terlambat dalam siklus hidup parasit malaria
oleh kegagalan divisi nuklir pada saat pembentukan skizon di eritrosit dan hati.
Beberapa faktor dapat memengaruhi respons terapeutik terhadap antifolat, termasuk
kekebalan pejamu terhadap parasit (yang menambah kemanjuran) dan asam atau folat
makanan p-aminobenzoat, yang keduanya dapat diimpor oleh parasit malaria dan yang
dapat mengurangi kemanjuran obat secara substansial (Wang et al., 2004)
Resistensi terhadap pirimetamin telah berkembang di daerah penggunaan obat yang
berkepanjangan atau luas dan dapat dikaitkan sepenuhnya dengan mutasi pada dihidrofolat
reduktase-timidilat sintetase. Gen ini telah dikloning dan diurutkan dalam strain P.
falciparum yang sensitif atau resisten terhadap pirimetamin. Beberapa mutasi yang berbeda
telah diidentifikasi yang memperkenalkan perubahan asam amino tunggal yang terkait
dengan resistensi pirimetamin; perubahan ini mengurangi afinitas pengikat pirimetamin
untuk situs aktifnya dalam gugus reduktase dihidrofolat. Mutasi kunci yang terkait dengan
resistensi pirimetamin adalah penggantian asparagin untuk serin pada posisi 108 (S108N).
Pada isolat klinis dari lapangan atau dengan protein rekombinan, dapat ditunjukkan bahwa
serangkaian akumulasi mutasi tambahan secara bertahap di Arg50, Ile51, Arg59, dan
Leu164 dikaitkan dengan resistensi yang semakin meningkat. Menariknya, pola substitusi
asam amino berbeda dalam parasit yang resisten terhadap cycloguanil, meskipun resistansi
silang dapat terjadi antara inhibitor yang terkait secara struktural dari reduktase plasmodial
dihydrofolate reductase (Gregson dan Plowe, 2005)

Ferone, R., Burchall, J.J., and Hitchings, G.H. 1969. Plasmodium berghei dihydrofolate
reductase: Isolation, properties, and inhibition by antifolates. Mol. Pharmacol. (5)
: 49 – 59.

Gregson, A., and Plowe, C. 2005. Mechanisms of resistance of malaria parasites to

antifolates. Pharmacol. (57) :117–145.

Wang, P., Sims, P.F., and Hyde, J.E. 1997. A modified in vitro sulfadoxine susceptibility
assay for Plasmodium falciparum suitable for investigating Fansidar resistance.
Parasitolog. (115) : 223 – 230.

Zhang, K., and Rathod, P.K. 2002 . Divergent regulation of dihydrofolate reductase
between malaria parasite and human host. Science. (296) : 545 – 547.