OPTIMALISASI VAKSINASI INTRANASAL

ANTIGEN FUSI APOLIPOPROTEIN B100-CHOLERA TOXIN B

TERENKAPSULASI NANOPARTIKEL-CHITOSAN DALAM
MENCEGAH PLAK ATEROSKLEROSIS: ALTERNATIF TERBARU
PENCEGAHAN INFARK MIOKARD AKUT

Diusulkan oleh:

Firman Hasan (C111 09 373) angkatan 2009

Ahmad Fathoni Halim (C111 11 002) angkatan 2011

Idar Sunandar (C111 11 125) angkatan 2011

FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS HASANUDDIN
MAKASSAR
2013
 LEMBAR PENGESAHAN

Karya Tulis Ilmiah-Gagasan Tertulis yang Berjudul:

OPTIMALISASI VAKSINASI INTRANASAL

ANTIGEN FUSI APOLIPOPROTEINB100-CHOLERA TOXIN B
TERENKAPSULASI NANOPARTIKEL-CHITOSAN DALAM
MENCEGAH PLAK ATEROSKLEROSIS: ALTERNATIF TERBARU
PENCEGAHAN INFARK MIOKARD AKUT

Oleh:
Firman Hasan (C111 09 373)

Ahmad Fathoni Halim (C111 11 002)

Idar Sunandar (C111 11 125)

Disampaikan dalam kompetisi karya tulis ilmiah Scientific Project and Olympiad
of Sriwijaya-Fakultas Kedokteran Universitas Sriwijaya

Telah disahkan pada tanggal 02 Agustus 2013

Mengetahui dan Mengesahkan

Wakil Dekan III Bidang Kemahasiswaan

Fakultas Kedokteran -Universitas
Hasanuddin Dosen Pembimbing

(DR. dr. Anis Irawan Anwar, Sp.KK (K)) (DR.dr. Irfan Idris, M.Kes.)
NIP: 19620627 198903 1 001 NIP: 19671103 199802 1 001

ii
 ABSTRAK

Infark Miokard Akut (IMA) merupakan salah satu penyakit jantung iskemik
dengan diagnosis rawat inap tersering di negara maju. Laju mortalitas awal (30
hari) pada IMA adalah 30% dan diperkirakan sekitar 1 diantara 25 pasien yang
tetap hidup pada perawatan awal meninggal dalam tahun pertama setelah IMA.
IMA adalah penyebab kematian nomor dua di negara berpenghasilan rendah
dengan angka mortalitas 2470000 (9,4%). Pada tahun 2002, penyakit IMA
merupakan penyebab kematian pertama dengan angka mortalitas 220000 (14%) di
Indonesia. Direktorat Jendral Yanmedik Indonesia pada tahun 2007
menginformasikan bahwa jumlah pasien penyakit jantung yang menjalani rawat
inap dan rawat jalan di rumah sakit di Indonesia adalah 239548 jiwa. Kasus
terbanyak adalah penyakit jantung iskemik dengan 110183 kasus. Care fatelity
rate (CFR) tertinggi terjadi pada infark miokard akut (13,49%) dan kemudian
diikuti oleh gagal jantung (13,42%) dan penyakit jantung lainnya (13,37%).
Penyebab utama IMA adalah aterosklerosis. Aterosklerosis merupakan suatu
proses pembentukan plak LDL di arteri yang melalui mekanisme autoimun dan
prosesnya melibatkan reaksi imun yang kompleks sehingga pengobatan terhadap
aterosklerosis dapat melalui jalur imunitas. Salah satu alternatif pencegahan
aterosklerosis dapat melalui vaksin dari suatu antigen. Antigen apolipoprotein B-
100 (apoB100) diketahui mampu menjadi modalitas vaksin dalam mencegah plak
aterosklerosis.
Vaksin antigen apoB100 berasal dari peptida (asam amino 3136-3155) agregat
LDL yang diekstraksi dari plasma. Peptida apoB100 dikonjugasikan dengan
subunit B Cholera toxin B (CTB) sehingga disebut vaksin apoB100-CTB.
Kemudian, vaksin ApoB100-CTB yang diperoleh dienkapsulasi dengan
menggunakan chitosan sehingga memiliki kemampuan penghantaran dan
stabilitas yang tinggi. Administrasi vaksin secara intranasal dipilih karena mukosa
lebih poten dalam menginduksi respon imun yang bersifat protektif dan
meningkatkan respon imun toleran.
Peranan vaksin apoB100-CTB nanopartikel-chitosan dalam menghambat
terbentuknya plak aterosklerosis dengan cara memicu repon sel T regulator. Sel T
regulator kemudian akan mengekspresikan mediator anti inflamasi IL-10 dan
TGF-B. Selain itu, vaksin ini juga memiliki efek dalam meningkatkan kadar igG
dan IgM sehingga meningkatkan uptake ox-LDL dan mengurangi tangkapan ox-
LDL oleh makrofag. Plak aterosklerosis yang terbentuk merupakan asal mula
terjadinya serangan Infark Miokard akut. Oleh karena itu, pencegahan terhadap
terbentuknya plak aterosklerosis ini diharapkan mampu mencegah Infark miokard.
Kata Kunci : Apolipoprotein B100, Cholera Toxin B, nanopartikel-chitosan,
Aterosklerosis, Infark Miokard Akut.

iii
 KATA PENGANTAR

Puji dan syukur kita panjatkan kehadirat Tuhan Yang Maha Esa, khaliah langit
dan bumi, yang telah melimpahkan rahmat dan anugerah-Nya sehingga penulis
dapat menyelesaikan karya tulis ilmiah dengan judul “optimalisasi vaksinasi
intranasal antigen fusi apolipoproteinB100-Cholera toxin B terenkapsulasi
nanopartikel-chitosan dalam mencegah plak aterosklerosis: alternatif terbaru
pencegahan infark miokard akut” dengan segala keterbatasan.

Pada kesempatan kali ini, penulis ingin mengucapkan terima kasih yang sebesar-
besarnya kepada kepada Allah SWT yang telah memberikan jalan kepada kami
untuk menyelesaikan karya tulis ilmiah ini. Penulis juga mengucapkan terima
kasih kepada dokter pembimbing dan teman-teman atas bantuan dan motivasinya
sehingga penulisan karya ini dapat terselesaikan.

Dengan terselesaikannya karya tulis ilmiah ini, penulis memiliki harapan bahwa
karya tulis ilmiah ini dapat melengkapi berbagai ilmu pengetahuan tentang vaksin
apoB100-CTB nanopartikel-chitosan pada pencegahan infark miokard akut. Bagi
masyarakat, karya tulis ilmiah ini diharapkan dapat memberikan terapi
pencegahan yang efektif terhadap infark miokard akut.

Seperti peribahasa “Tak ada gading yang tak retak”, maka penulis menyadari
sepenuhnya bahwa karya tulis ilmiah ini masih jauh dari kesempurnaan sehingga
dengan rasa tulus penulis akan menerima kritik dan saran serta koreksi
membangun dari semua pihak.
Makassar, 02 Agustus 2013

Penulis

iv
 DAFTAR ISI

HALAMAN JUDUL................................................................................................i

LEMBAR PENGESAHAN.....................................................................................ii

ABSTRAK..............................................................................................................iii

KATA PENGANTAR............................................................................................iv

DAFTAR ISI............................................................................................................v

DAFTAR GAMBAR.............................................................................................vii

BAB I - PENDAHULUAN

I.1. Latar Belakang...........................................................................................1

I.2. Rumusan Masalah......................................................................................3
I.3. Tujuan Penulisan........................................................................................3
I.4. Manfaat Penulisan......................................................................................4
BAB II - TINJAUAN PUSTAKA

II.1. Aterosklerosis............................................................................................5
II.2. Infark Miokard Akut (IMA)....................................................................10
II.3. Vaksin Apolipoprotein B-100..................................................................11
II.4. Chitosan...................................................................................................13
BAB III - METODE PENULISAN

III.1. Sumber dan Jenis Data.............................................................................15

III.2. Pengumpulan Data...................................................................................15
III.3. Metode Analisis Data...............................................................................15
III.4. Penarikan Kesimpulan.............................................................................15
BAB IV - ANALISIS DAN SINTESIS

IV.1. Proses Preparasi Vaksin ApoB100-CTB nanopartikel-chitosan.............16

IV.2. Mekanisme Kerja Vaksin ApoB100-CTB Terhadap Penurunan Plak
Aterosklerosis..........................................................................................17
IV.3. Strategi Pemberian Vaksin Intranasal Antigen ApoB100-CTB
Nanopartikel-chitosan............................................................................. 22

v
 IV.4. Kerangka Berpikir Hubungan Antara Vaksinasi Intranasal Fusi Antigen
ApoB100-CTB nanopartikel-chitosan Terhadap Pencegahan Infark
Miokard Akut...........................................................................................27
BAB V - PENUTUP

V.1 Kesimpulan..............................................................................................28
V.2 Saran........................................................................................................29
DAFTAR PUSTAKA

BIODATA PENULIS

vi
 DAFTAR GAMBAR

Gambar 1. Proses Sel T dan Monosit memasuki sel endotel7

Gambar 2. Ekspresi sitokin dan reseptor terhadap ox-LDL.................................7
Gambar 3. Presentasi APC ke sel CD4+...............................................................8
Gambar 4. Respon terhadap peningkatan sitokin oleh sel TH1...........................9
Gambar 5. Kompleks lipid dan protein yang menyusun LDL...........................11
Gambar 6. Efek kombinasi fusi antigen apoB100-CTB terhadap peningkatan
kadar IL-10.......................................................................................20
Gambar 7. Efek CTB terhadap peningkatan ekspresi foxp3..............................20
Gambar 8. Efek imunisasi apoB100(p210)-CTB terhadap peningkatan kadar igG
dan igM.............................................................................................21
Gambar 9. Efek apoB100(p210)-CTB terhadap plak aterosklerosis dan sitokin
pro dan antiinflamasi........................................................................22
Gambar 10. Kerangka Berpikir Hubungan Antara Vaksinasi Intranasal Fusi
Antigen ApoB100-CTB terenkapsulasi nanopartikel-chitosan
Terhadap Pencegahan Infark Miokard Akut.....................................27
 BAB I

PENDAHULUAN

I.1 Latar Belakang

Jantung manusia melaksanakan tugas yang berat yakni mengalirkan darah ke

tubuh setiap hari. Jantung umumnya melakukan tugasnya dengan efisien dengan
memberikan pasokan nutrien vital secara terus-menerus ke jaringan dan
mempermudah terjadinya ekskresi berbagai zat sisa. Oleh karena itu, diperkirakan
disfungsi jantung dapat menyebabkan akibat fisiologik yang sangat merugikan.1

Salah satu penyakit jantung yang memiliki jumlah kematian tersering adalah
penyakit jantung iskemik. Penyakit jantung iskemik adalah sekelompok sindrom
yang berkaitan erat dengan ketidakseimbangan antara kebutuhan oksigen
miokardium dan aliran darah. Penyakit ini merupakan penyebab pada sepertiga
kematian yang menimbulkan satu dari empat sindrom, bergantung pada kecepatan
dan keparahan penyempitan arteri koroner. Empat sindrom dan respon
miokardium diantaranya adalah berbagai bentuk angina pektoris, kematian
jantung mendadak, penyakit jantung iskemik kronis disertai gagal jantung
kongestif, bahkan Infark Miokard Akut.1

Penyakit jantung iskemik merupakan penyebab tunggal kematian tersering di

negara maju, termasuk Amerika Serikat dan Eropa Barat. 1 Salah satu penyakit
jantung iskemik dan paling sering adalah Infark Miokard Akut (IMA). IMA
merupakan salah satu diagnosis rawat inap tersering di negara maju. 2 Laju
mortalitas awal (30 hari) pada IMA adalah 30% dengan lebih dari sepuluh
kematian terjadi sebelum pasien mencapai rumah sakit. 2 Walaupun laju mortalitas
menurun sebesar 30% dalam 2 dekade terakhir, tetapi didapatkan sekitar 1
diantara 25 pasien yang tetap hidup pada perawatan awal meninggal dalam tahun
pertama setelah IMA.1,2

Menurut WHO pada tahun 2002 menyatakan bahwa penyakit Infark Miokard
Akut merupakan penyebab kematian utama di dunia. Terhitung sebanyak
7.200.000 (12,2%) kematian terjadi akibat IMA di seluruh dunia. Sementara di
Amerika Serikat, penderita IMA diperkirakan sekitar 1,5 juta per tahun dengan
kematian sekitar 500.000 orang. Pada kasus yang fatal, separuh pasien meninggal
sebelum sampai rumah sakit.3

Risiko IMA meningkat secara progresif seumur hidup antara usia 45 dan 54
tahun. Laki-laki memiliki kemungkinan terkena IMA empat sampai lima kali
dibandingkan perempuan. Hal tersebut dikarenakan adanya hormon estrogen pada
wanita. Namun, untuk penyakit jantung iskemik secara umum risiko penyakit
menjadi sama untuk kedua jenis kelamin setelah usia 80 tahun.4

IMA adalah penyebab kematian nomor dua di negara berpenghasilan rendah

dengan angka mortalitas 2.470.000 (9,4%). Pada tahun 2002, IMA merupakan
penyebab kematian pertama dengan angka mortalitas 220.000 (14%) di Indonesia.
Direktorat Jendral Yanmedik Indonesia pada tahun 2007 mendapatkan jumlah
pasien penyakit jantung yang menjalani rawat inap dan rawat jalan di rumah sakit
di Indonesia adalah 239.548 jiwa. Kasus terbanyak adalah penyakit jantung
iskemik dengan 110.183 kasus. Case Fatality Rate (CFR) tertinggi terjadi pada
IMA (13,49%) dan kemudian diikuti oleh gagal jantung (13,42%) dan penyakit
jantung lainnya (13,37%). Hal tersebut membuktikan bahwa prevalensi IMA
sangat tinggi dibandingkan penyakit jantung lainnya dengan diikuti tingginya
angka mortalitas yang disebabkan oleh penyakit tersebut.4

Penyebab utama IMA adalah aterosklerosis. Aterosklerosis merupakan suatu

proses pembentukan plak LDL di arteri melalui suatu mekanisme autoimun dan
prosesnya melibatkan reaksi imun yang kompleks. Karena merupakan suatu
proses imun, maka intervensi pengobatan terhadap aterosklerosis dapat melalui
jalur imunitas. Beberapa penelitian menunjukkan efek yang menguntungkan pada
tikus dan kelinci yang diimunisasi dengan LDL atau Heat Shock Protein
menunjukan penurunan terhadap aterosklerosis. Antibodi terhadap komponen
LDL terbentuk selama imunisasi tetapi titer atau isotop antibodi hanya secara
parsial memberikan efek protektif. Imunitas seluler kemudian menjadi target
spesifik dari antigen LDL.5

LDL memiliki komponen lipoprotein yang disebut apolipoprotein B100.

Vaksinasi dengan menggunakan komponen LDL ini memilki potensi antigenik
yang dapat memberikan efek ateroprotektif melalui imunisasi.5 Dari hasil
penelitian lain didapatkan bahwa kombinasi antigen apoB100 dengan fragmen
subunit B dari Cholera Toxin memiliki potensi dalam menangkap antigen dan
mempresentasikannya ke sel APC sehingga dapat memicu efek imunopretektif
terhadap LDL.6 untuk meningkatkan kemampuan penghantaran dan stabilitas
vaksin apolipoprotein B100-Cholera Toxin B (ApoB100-CTB), maka vaksin
tersebut dienkapsulasi dengan menggunakan nanopartikel chitosan.7 Metode
preparasi vaksin ini sederhana dan biayanya relatif murah. Administrasi vaksin
secara intranasal dipilih karena pengaktifan sistem imun mukosa intranasal lebih
poten dalam menginduksi respon imun yang bersifat protektif dan meningkatkan
respon imun toleran sehingga mekanisme autoimun pada patogenesis terjadinya
aterosklerosis dapat dihambat.5

I.2 Rumusan Masalah

1. Bagaimana proses preparasi vaksin intranasal antigen fusi apolipoprotein B

100-Cholera Toxin B (ApoB100-CTB) terenkapsulasi chitosan nanopartikel?
2. Bagaimana peranan vaksin intranasal apoB100-CTB nanopartikel-chitosan
dalam mencegah pembentuk plak aterosklerosis?

I.3 Tujuan Penulisan

1. Mengetahui proses preparasi vaksin intranasal antigen fusi apolipoprotein B

100-Cholera Toxin B (ApoB100-CTB) terenkapsulasi chitosan nanopartikel.
2. Mengetahui peranan vaksin intranasal apoB100-CTB nanopartikel-chitosan
dalam mencegah pembentuk plak aterosklerosis.
I.4 Manfaat Penulisan
Melalui karya tulis ilmiah yang berjudul “optimalisasi vaksinasi intranasal antigen
fusi apolipoproteinB100-Cholera toxin B terenkapsulasi nanopartikel-chitosan
dalam mencegah plak aterosklerosis: alternatif terbaru pencegahan infark miokard
akut”, penulis mengharapkan beberapa manfaat yang dapat berguna di kemudian
hari. Manfaat yang diharapkan penulis, antara lain:
1. Manfaat praktik adalah sebagai sumber informasi bagi masyarakat khususnya
bagi para tenaga medis mengenai pemanfaatan vaksinasi dalam upaya
pencegahan terhadap infark miokard akut.

2. Manfaat ilmiah secara umum adalah sebagai referensi yang sangat berharga
dalam menambah khasanah literatur studi tentang terapi pencegahan terbaru
infark miokard akut sehingga dapat mengurangi komplikasi

3. Manfaat individu sebagai ilmu dan penambahan wawasan untuk

menumbuhkembangkan minat dan bakat meneliti dalam rangka menuju proses
pembelajaran seumur hidup bagi mahasiswa kedokteran.
 BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

II.1 Ateroskelerosis

Aterosklerosis adalah penyakit inflamasi dari dinding arteri yang disebabkan oleh
peningkatan kadar Low-Density Lipoprotein (LDL) di dalam darah. Aterosklerosis
melibatkan pembentukan lesi (plak) di arteri yang ditandai oleh proses inflamasi,
akumulasi lipid, kematian sel dan fibrosis. Pandangan sebelumnya bahwa
aterosklerosis sebagai penumpukan lipid patologis dalam dinding arteri telah
didefinisikan ulang dan lebih kompleks sebagai suatu konsep penyakit inflamasi.8

Aterosklerosis memberikan respon sistemik dan ditemukan tanda-tanda inflamasi.

Proses inflamasi diatur oleh interaksi yang kompleks oleh sistem imun innate dan
sistem imun adaptif yang bertujuan untuk membersihkan dinding arteri terhadap
antigen yang berpotensi membahayakan. Histopatologi dan uji klinis
menunjukkan inflamasi atau aktivasi terhadap kekebalan plak sebagai penyebab
sindrom koroner akut. Selama beberapa tahun terakhir, percobaan terhadap tikus
telah memberikan bukti dan mendukung hipotesis bahwa mekanisme kekebalan
tubuh terlibat dalam aterosklerosis.8

Proses aterosklerosis dimulai ketika terdapat faktor risiko aterosklerosis dan

penyakit kardiovaskuler seperti peningkatan plasma lipid, hipertensi, aging, dan
kebiasaan merokok. Faktor risiko tersebut dapat melalui perantara suatu bahan
kimia, mekanik atau proses imunologi yang dapat mengaktifkan atau membuat sel
endotel di pembuluh darah mengalami injury sehingga memberikan pengaruh
disfungsi dan fragmentasi endotel.9 Lesi aterosklerotik memainkan peran dalam
peningkatan ekspresi T Helper-1 (TH1) bersama-sama dengan peningkatan T
helper-1 related pro-inflammatory cytokines (pemicu sitokin pro-inflamasi).
Penigkatan pemicu pro-inflamasi juga diikuti dengan peningkatan molekul faktor
lain yang yang terlibat dalam aterosklerosis baik dalam proses perkembangan dan
komplikasi seperti chemokin, faktor pertumbuhan, zat vasoaktif , enzim, sinyal
apoptosis dan masih banyak molekul yang ikut berperan.9,10
Proses aterosklerosis dimulai ketika lipid yang mengandung lipoprotein
terakumulasi dalam sel intima pembuluh darah dan mengaktifkan endotelium.
Setelah itu, respon inflamasi terjadi dan ditandai dengan adanya leukosit dan
produksi faktor pertumbuhan yang mendorong migrasi dan proliferasi sel.
Kehadiran leukosit dalam arteri yang mengalami aterosklerotik mulai dilaporkan
pada awal tahun 1980. Awalnya, peneliti berpikir bahwa hanya makrofag yang
mendominasi pada pembuluh darah yang mengalami aterosklerotik. Namun,
beberapa penelitian melaporkan adanya leukosit di pembuluh darah aorta tikus
dan manusia. Terjadinya inflamasi di lesi aterosklerotik bergantung pada tingkat
keseimbangan proliferasi dan apoptosis dalam dinding arteri.10

Autoantigen yang dikenal dalam aterosklerosis adalah LDL yang teroksidasi

(oxLDL).9,11 Beberapa partikel LDL yang memasuki dinding arteri akan
terperangkap pada proteoglikan di matriks ekstreseluler.11 Partikel LDL akan
melalui serangkaian proses oksidasi dan enzimatik mengakibatkan pelepasan pro-
inflamasi fosfolipid dan lipid peroksida. Hal tersebut dapat memicu proses
inflamasi di sekitar sel dengan cepat.9,11

Lipid yang aktif akan melepaskan dan menginduksi sel endotel untuk
mengekspresikan leukocyte adhesion molecules, seperti vascular cell-adhesion
molecule 1 (VCAM1).8 Monosit dan sel T mengikat sel endotel yang
mengekspresikan VCAM1 melalui very late antigen 4 (VLA4) dan memberi
respon untuk memproduksi chemokin secara lokal dan akan masuk ke dalam
dinding pembuluh darah. CCL2 adalah chemokin pertama yang terbukti
mempengaruhi aterosklerosis. CCL2 dan reseptor CCR2 adalah molekul dominan
yang terlibat dalam perekrutan monosit dari sumsum tulang menuju ke dinding
pembuluh darah.8,11
 Gambar 1. Proses Sel T dan Monosit memasuki sel endotel.8

Monosit yang memasuki sel endotel akan berdiferensiasi menjadi makrofag.

Diferensiasi dari monosit ke makrofag diatur oleh macrophage colony-stimulating
factor (M-CSF), sebuah sitokin yang dihasilkan tidak hanya oleh makrofag
melainkan juga oleh sel-sel pembuluh darah dan stroma.9 Ekspresi dari proses
pattern-recognition oleh reseptor meningkat, termasuk reseptor scavenger dan
toll-like receptor (TLR). Reseptor scavenger memiliki peran dalam memediasi
makrofag untuk berikatan dengan partikel oxLDL. Hal ini menyebabkan
akumulasi kolesterol intraseluler dan pembentukan sel busa (foam cell).9,11 TLR
mengikat lipopolisakarida (LPS), heat-shock protein 60 (HSP60), oxLDL,
aktivasi makrofag, memproduksi sitokin inflamasi, protease, dan molekul
sitotoksik. Kemudian sel T akan memasuki dinding sel endotelial.10

Gambar 2. Ekspresi sitokin dan reseptor terhadap ox-LDL.8

Sel T mengalami aktivasi setelah berinteraksi dengan antigen-presenting cell
(APC), seperti makrofag atau sel dendritik, yang memproses dan
mempresentasikan antigen lokal termasuk oxLDL, HSP60 dan mungkin
komponen mikroorganisme lokal lainnya. Sebagian besar sel T yang terdapat pada
lesi aterosklerotik adalah CD3+, CD4+, T-cell receptor (TCR) αβ.8,11 Hal ini
menunjukkan bahwa sel T mengenal protein antigen yang dipresentasikan kepada
sel tersebut oleh makrofag setelah proses uptake dan processing yang melalui
jalur endosomal. Kemudian sel T helper 1 (TH1) akan mendominasi, mungkin
karena produksi lokal interleukin-12 (IL-12), interleukin-18 (IL-18) dan sitokin
lainnya. IL-12 dan IL-18 yang diproduksi oleh sel lesi diketahui menjadi stimulus
penting bagi diferensiasi sel T. Major histocompability complex II (MHC II) akan
mempresentasikan antigen ke Sel CD4+. Antigen yang dipresentasikan akan
ditangkap oleh TCR. Presentasi antigen dan diferensiasi sel TH-1 juga mungkin
terjadi di daerah kelenjar getah bening.8

Gambar 3. Presentasi APC ke sel CD4+.8

Dua co-stimulator dengan aksi proatherogenic yaitu CD40 dan CD40-ligan

(CD40L, juga dikenal sebagai CD154) memiliki beberapa kesamaan dengan
sitokin pro- inflamasi. Hal yang penting, bahwa proses ligasi CD40 menyebabkan
ekspresi dari faktor procoagulant dalam jaringan oleh makrofag. Makrofag dan
Sel T mengekspresikan CD40 dan CD40L, seperti halnya sel endotel vaskuler, sel
otot polos dan platelet. Oleh karena itu, ligasi CD40 menyebabkan aktivasi
inflamasi pada semua jenis sel terutama yang terlibat dalam atherogenesis.8,9
Penelitian mengungkapkan bahwa nhibisi ligasi CD40 dan inaktivasi gen
pengkode CD40L mengurangi plak aterosklerotik pada mencit dengan
hiperkolesterol. Namun, blokade CD40 pada manusia dapat mempengaruhi
agregasi platelet dan trombosis, yang merupakan kendala untuk aplikasi klinis.9
Sel TH1 akan menghasilkan sitokin inflamasi termasuk interferon-γ (IFN-γ) dan
tumor necrosis factor (TNF) dan mengekspresikan CD40 ligan (CD40L). Sitokin
ini akan memberi sinyal untuk memproduksi protease dan mediator pro-inflamasi,
mengaktifkan sel-sel endotel, meningkatkan produksi molekul adhesi dan
cenderung untuk membentuk trombus serta menghambat kelancaran proliferasi sel
otot polos dan produksi kolagen.8

Gambar 4. Respon terhadap peningkatan sitokin oleh sel TH1.8

Komplikasi klinis aterosklerosis yang dapat timbul dari plak adalah aliran darah
terhambat karena adanya stenosis. Peristiwa klinis yang paling parah terjadi ketika
pecahnya plak (lesi), yang memperlihatkan material protrombolitik dalam plak ke
darah dan menyebabkan oklusi trombotik mendadak dari arteri tersebut. 12 Di
jantung, aterosklerosis dapat menyebabkan infark miokard dan gagal jantung,
sedangkan di arteri yang menuju ke otak, dapat menyebabkan stroke dan serangan
iskemik.11 Jika aterosklerosis mempengaruhi cabang arteri lain dapat
menyebabkan gagal ginjal, hipertensi, aneurisma aorta abdomen dan iskemia kritis
pada anggota tubuh. Kita semakin menyadari bahwa ada kunci sederhana untuk
menjawab pertanyaan apakah kekebalan tubuh dapat memperlambat
aterosklerosis.12

II.2 Infark Miokard Akut (IMA)

Infark Miokard Akut adalah nekrosis sel miokardium akibat aliran darah ke otot
jantung yang terganggu. IMA biasanya disebabkan oleh aterosklerosis pembuluh
darah koroner. Nekrosis miokard akut terjadi akibat penyumbatan total arteri
koroner oleh trombus yang terbentuk pada plak aterosklerosis yang tidak stabil.
Hal tersebut diikuti ruptur plak pada arteri koroner dengan stenosis ringan. Faktor-
faktor yang mempermudah terjadinya IMA antara lain merokok, hipertensi,
obesitas, hiperkolesterolemia dan diabetes mellitus.13

Proses aterosklerosis sebagai penyebab infark miokard yang terjadi karena aliran
darah koroner menurun secara mendadak setelah oklusi trombus pada plak
aterosklerosis yang sudah ada sebelumnya.9,13 Ada dua penyebab utama trombosis
koroner yaitu plak yang pecah dan erosi endotel. 9 Plak pecah dapat ditemukan
dalam 60 sampai 70 persen kasus. Kasus ini sangat berbahaya karena
mengeluarkan material protrombotik dari inti fosfolipid yang terdapat pada plak,
faktor jaringan, dan molekul matriks platelet-adhesive ke darah. Penelitian
histologis menunjukkan plak koroner cenderung mengalami ruptur jika
mempunyai fibrous cap yang tipis dan inti kaya lipid sehingga menjadi trombus
pada lokasi ruptur yang mengalami oklusi arteri koroner. Oklusi arteri koroner
menyebabkan Spenurunan suplai oksigen dan peningkatan kebutuhan miokard
yang diperberat oleh obstruksi koroner.13

Keluhan utama IMA adalah sakit dada yang terutama dirasakan di daerah
sternum, bisa menjalar ke dada kiri atau kanan, ke rahang, ke bahu kiri dan kanan
dan pada lengan. Penderita melukiskan seperti tertekan, terhimpit, diremas-remas
atau kadang hanya sebagai rasa tidak enak di dada. Walaupun sifatnya dapat
ringan, tapi rasa sakit itu biasanya berlangsung lebih dari setengah jam. Jarang ada
hubungannya dengan aktivitas serta tidak hilang dengan istirahat atau pemberian
nitrat.13
Pada 25% episode IMA kematian terjadi mendadak dalam beberapa menit setelah
serangan.3 Oleh karena itu, banyak yang tidak sampai mendapat perawatan di
rumah sakit. Mortalitas keseluruhan 15-30% dari seluruh kasus. Risiko kematian
tergantung pada faktor usia penderita, riwayat penyakit jantung koroner, adanya
penyakit lain-lain dan luasnya infark. Mortalitas serangan akut naik dengan
meningkatnya umur. Kematian kira-kira 10-20% pada usia dibawah 50 tahun dan
20% pada usia lanjut. Beberapa komplikasi dari IMA diantaranya adalah
tromboembolisme, perikarditis, aneurisma ventrikel, syok kardiogenik, sinus
bradikardi, Fibrilasi atrium bahkan dapat menyebabkan gagal jantung.3,13

II.3 Vaksin Apolipoprotein B-100

Lipoprotein adalah agregat kompleks lipid dan protein yang membuat lipid
kompatibel dengan permukaan cair dari cairan tubuh dan memungkinkan
transportasi di seluruh tubuh semua makhluk vertebra . Karena pentingnya secara
klinis, banyak penelitian tentang lipoprotein pada lipid berkaitan dengan
fungsinya pada manusia dalam hubungannya dengan kesehatan. Lipoprotein yang
terdapat pada LDL adalah apo B-100. Lipoprotein tersebut terdiri dari protein 45
(P45) dan protein 210 (P210).14

Gambar 5. Kompleks lipid dan protein yang menyusun LDL.15

Aterosklerosis adalah penyakit inflamasi. Respon autoimun untuk LDL memiliki

kontribusi dalam mengatasi patogenesisnya sedangkan imunisasi dengan LDL
dapat menginduksi respon atheroprotective atau proatherogenic. Vaksin
atheroprotective yang berhasil dikembangkan dengan target peptida LDL adalah
apolipoprotein B-100 (apo B-100) dari protein pada mukosa hidung melalui
induksi respon imun protektif pada membran mukosa.16

Autoantibodi untuk peptida apolipoprotein (apo) B-100 yang ada dalam plasma
manusia telah terbukti dalam menurunkan risiko gagal jantung. Penelitian
bertujuan untuk membuktikan bahwa vaksin peptida apo B-100 adalah
atheroprotective pada tikus yang kemudian diujicobakan pada manusia semakin
membuka harapan untuk kemajuan vaksin ini kedepannya. Namun, efektivitas
vaksin masih dipengaruhi oleh tingkat autoantibodi peptida spesifik yang sudah
ada.16

Penumpukan dari partikel LDL yang teroksidasi di bagian intima arteri diyakini
memainkan peran penting dalam perkembangan aterosklerosis. LDL teroksidasi
menjadi target respon imun adaptif oleh autoantibodi spesifik terhadap LDL
teroksidasi dan sel T.17 Modulasi respon imun terhadap partikel LDL yang
teroksidasi telah terbukti secara signifikan mengurangi perkembangan
aterosklerosis pada hewan yang mengalami hiperkolesterolemia. Hal tersebut
menunjukkan kemungkinan keberhasilan vaksin terapeutik terhadap
ateroskelsrosis. Penelitian terbaru mengungkapkan malondialdehyde (MDA) yang
merupakan hasil peroksidasi lipid LDL sebagai target utama respon autoimun
pada vaksin apo B-100 yang terlibat dalam proses aterosklerosis. Imunisasi pada
tikus yang mengalami hiperkolesterolemia dengan vaksin apo B-100 secara
signifikan mengurangi perkembangan aterosklerosis.17,18

Peptida apo B-100 diperoleh dari asam amino 661-680 (P45) dan 3136-3155
(P210). Asam amino tersebut dilakukan proses protein rekombinan dan
dikonjugasikan dengan chlolera toxin B (CTB) yang telah dilemahkan. CTB
adalah salah satu immunogen esofageal paling sering digunakan bersamaan
dengan antigen esofageal lainnya dan bekerja meningkatkan respon imun terhadap
antigen yang diberikan.6 Percobaan Roland Klingenberg menggunakan tikus
dengan menginduksi lipoprotein LDL yang analog terhadap lipoprotein LDL pada
manusia. Pada tikus asam amino yang digunakan adalah 323-339 dari ovalbumin
yang dikonjugasikan dengan CTB (OVA-CTB). OVA-CTB pada tikus dan apo B-
100 pada manusia memiliki fungsi yang sama sebagai vaksin atheroprothective.
Pada pecobaan tersebut, tikus betina yang berusia delapan minggu menerima
semprot vaksin melalui hidung dengan kedar 15 g/15 L. P210-CTB atau OVA-
CTB diberikan selama dua kali seminggu pada percobaan tersebut. Lesi dan
parameter kekebalan tubuh dianalisis setelah 12 minggu kemudian. Hasil dari
penelitian ini membuktikan bahwa imunisasi vaksin ini pada tikus dengan MDA
yang telah termodifikasi meningkatkan 50 kali TH2 spesifik untuk P 45 (IgG1)
dan menurunkan 48% progresivitas aterosklerosis.16

II.4 Chitosan

Chitosan adalah gula yang diperoleh dari hasil ekstrak rangka luar dari kerang
termasuk kepiting, lobster, serta udang. Chitosan merupakan senyawa berserat
yang dapat menghalangi penyerapan lemak makanan dan kolesterol. Bentuk
molekul chitosan merupakan suatu polisakarida berbentuk linier yang terdiri dari
monomer N-asetilglukosamin (G1cNAc) dan D-glukosamin (G1cN). Bentukan
derivatif deasetilasi dari polimer ini adalah kitin. Kitin merupakan jenis
polisakarida terbanyak ke dua di bumi setelah selulosa dan dapat ditemukan pada
eksoskeleton intervertebrata dan beberapa fungsi pada dinding selnya. Chitosan
memiki banyak bentuk yang unik dan memiliki manfaat yang banyak bagi
pangan, agrikultur, dan medis.19

Chitosan dapat digunakan untuk mengobati obesitas, kolesterol tinggi, penyakit

Chron. Selain itu, chitosan juga digunakan untuk mengobati komplikasi yang
biasa dihadapi pasien ginjal pada dialisis termasuk kolesterol tinggi, anemia,
kehilangan kekuatan serta nafsu makan, sulit tidur (insomnia). Sebagai upaya
untuk membantu “jaringan donor” membangun kembali dirinya, ahli bedah plastik
kadang kala menggunakan chitosan langsung pada tempat dimana jaringannya
telah mereka ambil untuk digunakan di daerah lain. Pada pabrik farmasi, chitosan
digunakan sebagai pengisi di dalam tablet sebagai pembawa dalam obat yang
dikontrol pengeluarannya, untuk meningkatkan cara pelarutan beberapa obat dan
untuk menutupi rasa pahit sebagai solusi pengonsumsian lewat mulut.

Nanopartikel chitosan dianggap sangat baik untuk media penghantar obat atau
vaksin karena stabilitasnya, toksisitas rendah, metode preparasi sederhana dan
dapat menjadi bermacam cara penghantaran.7,19 Chitosan adalah polimer yang
memiliki kelebihan diantaranya murah, biokompatibel, biodegradable, tidak
beracun dan dapat larut dalam air. Pembuatan chitosan dalam bentuk nanopartikel
akan menambah kelebihan sebelumnya sehingga menjadikan chitosan lebih stabil,
meningkatkan daya adsorpsi, meningkatkan kemampuan penghantaran dan
menambah varietas dari obat yang dapat dihantarkan.19,20
 BAB III

METODE PENULISAN

III.1 Sumber dan Jenis Data

Karya tulis ilmiah ini merupakan suatu bentuk studi kepustakaan murni yang
diperoleh dari sumber pustaka yang relevan dengan topik permasalahan. Sumber
pustaka yang dipergunakan memiliki validitas dan relevansi yang dapat
dipertanggungjawabkan. Jenis data yang diperoleh berupa data sekunder yang
bersifat kuantitatif dan kualitatif.

III.2 Pengumpulan Data

Penulisan karya tulis ilmiah ini menggunakan metode telaah pustaka dari berbagai
sumber data yang telah teruji validitasnya, berhubungan satu sama lain, serta
mendukung uraian atau analisis pembahasan

III.3 Metode Analisis Data

Informasi yang telah dikumpulkan selanjutnya kami analisis dengan menyusun

secara sistematis dan logis. Teknik analisis data yang dipergunakan adalah analisis
deskriptif argumentatif. Di samping itu, berbagai hipotesis yang muncul
dikonsultasikan dengan beberapa ahli yang berkompeten untuk mendapatkan
suatu jawaban yang mendekati permasalahan yang diangkat.

III.4 Penarikan Kesimpulan

Setelah proses analisis, penulis melakukan proses analisis dengan menghimpun

dan menghubungkan rumusan masalah, tujuan penulisan, serta pembahasan.
Selanjutnya akan ditarik kesimpulan yang bersifat umum sebagai upaya transfer
gagasan.
 BAB IV

ANALISIS DAN SINTESIS

IV.1 Proses Preparasi Vaksin ApoB100-CTB nanoparikel-chitosan

Proses preparasi dimulai dengan mengisolasi LDL manusia (konsentrasi 1.019-

1.063 g/mL) yang diperoleh dalam kondisi steril dari proses ultrasentrifugasi yang
dikumpulkan dari 10 donor plasma manusia. ApoB100 diperoleh dengan proses
dialisis dengan pelarut sodium dodecyl sulfate (SDS) 0.02 µg/mL untuk
melarutkan kandungan SDS (hasil denaturasi protein dalam darah) yang
terkandung selama proses lipolisasi. Konsentrasi SDS yang optimal pada 0.02
µg/mL mampu menjaga protein ini tetap dalam keadaan terlarut, memungkinkan
modifikasi dengan malondialdehyde (MDA) dan mencegah efek sitotoksik.5

Setelah itu, ApoB100 ditambahkan dengan pereaksi MDA. Secara singkat, MDA
dihasilkan dari reaksi asam 1,1,3,3-tetramethoxipropan dengan HCl (4M) selama
10 menit pada suhu 37o C. Setelah netralisasi larutan MDA, 100 µL MDA (0.5M)
ditambahkan ke 1 mg apoB100 atau 1 mg LDL. Setelah 3 jam proses inkubasi
pada suhu 37oC, MDA dihilangkan dengan proses dialisis. Selanjutnya, LDL
teroksidasi diproduksi dengan proses oksidasi selama 12 jam dengan 5 M CuSO4.
Tingkat oksidasi dievaluasi dengan spektrofluorometrik (eksitasi di 350 nm dan
emisi di 433 nm).5

Intensitas Flouresen oxLDL selalu >0,5 dibandingkan dengan intensitas native-

LDL yang selalu di atas <0.2. Peptida native-LDL dan peptida LDL yang
teroksidasi dengan tembaga akan dihasilkan oleh enzim proteolitik lipoprotein
(agarose-bound α-chymotrypsin) di 150 mM NH4HCO3 selama 6 hari pada suhu
37oC.5 selanjutnya, proses sentrifugasi dilakukan selama 10 menit dan peptida
apoB100 (asam amino 3136-3155) diisolasi dari lipoprotein dengan proses
ultrasentrifugasi dan lipolisasi. Peptida apoB100 yang didapatkan kemudian
dikonjugasikan dengan subunit B Cholera toxin B (CTB) sehingga dinamakan
vaksin apoB100-CTB. Proses konjugasi memudahkan antigen ini lebih mudah
berikatan dengan mukosa epitel intranasal.5,6
ApoB100-CTB yang diperoleh dienkapsulasi dengan menggunakan chitosan.
Sebelum dilakukan proses enkapsulasi, chitosan diolah dengan metode complex
coacervation. Chitosan sebanyak 8 gram dilarutkan ke dalam air destilasi 20 mL
dan dicampur dengan menggunakan magnetic stirrer selama 5 menit. Karena
sifatnya yang tidak larut air, chitosan kemudian ditambahkan dengan 114 μg asam
asetat dan dicampur dengan menggunakan magnetic stirrer selama 1 jam.7
Selanjutnya, ditambahkan natrium asetat 20 mL/100 mM dan disentrifugasi
dengan kecepatan 270 rpm selama 12 jam. ApoB100-CTB dan chitosan dalam
wadah yang berbeda dimasukkan ke dalam magnetic stirrer dengan kecepatan 300
rpm hingga suhu air mencapai 55o C. ApoB100-CTB dimasukkan ke dalam
chitosan kemudian di vorteks selama 30 detik untuk menghasilkan
nanopartikel.5,6,7

IV.2 Mekanisme Kerja Vaksin ApoB100-CTB Terhadap Penurunan Plak

Aterosklerosis

Antigen spesifik yang bersifat immunoproteksi didapatkan melalui beberapa

mekanisme yang berbeda seperti produksi antibodi, delesi atau inaktivasi klon sel
T patogenik, atau menginduksi respon imun seluler yang bersifat supresif yang
diatur oleh sel T regulator (T reg).21 Meskipun antibodi terhadap komponen LDL
sudah dibentuk saat imunisasi, namun titer atau isotype antibodi hanya berperan
secara parsial dalam memberi perlindungan terhadap aterosklerosis. Hal ini
menjadikan imunitas seluler sebagai target spesifik terhadap LDL.5,21 Salah satu
mekanisme imunisasi yang dapat diterapkan sebagai upaya pencegahan
aterosklerosis yaitu dengan menggunakan sekuens peptida dari LDL yaitu
apolipoprotein B100. Imunisasi ini memfasiilitasi antigen spesifik sel T reg
sebagai upaya perlawanan terhadap aterosklerosis.21

Respon imun yang dihasilkan melalui imunisasi sangat bergantung terhadap jalur
imunisasi. Imunisasi secara subkutaneus umumnya dilakukan untuk memicu
respon inflamasi. Namun disisi lain, jalur mukosa sistem pernapasan dan sistem
pencernaan mengandung jaringan limfatik sehingga ketika terpapar antigen dapat
langsung memicu respon antiinflamasi dan immunosupresif. 5 Dalam karya ini
juga digunakan fragmen B dari Cholera Toxin. Fragmen B dari Cholera Toxin
tidak bersifat toksik. Cholera toksin sendiri memilki dua sub unit/fragmen yaitui
fragmen A (fragmen enzimatik) dan fragmen B (receptor binding fragmen).
Karena tidak bersifat toksik ini, subunit B dari Cholera toxin sering digunakan
sebagai adjuvan pada manusia. Subunit B dari Cholera Toxin diketahui dapat
memicu respon toleran terhadap berbagai antigen yang diinduksi secara mukosa.
Hal ini membuat antigen yang dikonjugasikan dengan subunit B dari Cholera
toxin dapat menjadi strategi baru dalam pengobatan penyakit autoimun dan respon
alergi, termasuk aterosklerosis.6

Efek ateroprotektif yang dihasilkan oleh antigen fusi apoB-100-CTB yaitu dapat
memicu produksi sel T reg. Sel T reg merupakan sel T yang dihasilkan oleh timus
sebagai respon keseimbangan terhadap klon sel T yang bersifat autoreaktif
terhadap self-antigen dengan cara menghapus klon sel T yang bersifat autoreaktif.
Sel T reg telah diketahui mempunyai asal-usul yang berbeda. 21,22 Secara garis
besar sel T regulator dibedakan menjadi dua jenis yakni sel T reg natural
(profesional) dan sel T reg hasil induksi. Sel T regulator natural (profesional)
merupakan populasi sel T yang mengekspresikan molekul CD25. Molekul CD25
adalah rantai alfa dari reseptor IL-2. Sel T regulator natural ditandai dengan CD4
dan CD25 (nT reg). Sel ini muncul dan mengalami maturasi pada organ timus saat
perkembangan awal suatu individu.22

Sampai saat ini ada satu keyakinan bahwa molekul intranukleus, Foxp3
merupakan penanda terpenting dari sel T reg. Foxp3 merupakan faktor transkripsi
yang keberadaannya mutlak diperlukan agar suatu individu hidup normal. Bukti
ini diperoleh dari penelitian menggunakan mencit knockout (knockout mice).
Penghapusan gen Foxp3 pada mencit menyebabkan mencit akan kehilangan sel T
reg.6 Sejauh ini diyakini bahwa kerja sel T reg terjadi melalui mekanisme kontak
antar sel. Kontak antar sel ini memberikan sinyal yang dapat mengaktifkan sel T
reg melalui jalur TCR (T cell receptor). Semua penelitian yang menggunakan
hewan dan manusia sebagai bahan percobaan telah melaporkan bahwa mekanisme
kerja sel T reg memerlukan kontak antara sel T reg dengan sel responder. Sel
responder yang dikultur tanpa kehadiran T reg akan berproliferasi sangat cepat.
Namun, dengan adanya T reg proliferasi dapat dihentikan secara sempurna.22
Para ilmuwan menduga kontak antar sel akan menimbulkan sinyal melalui TCR
akan mempengaruhi sel T reg mengekspresikan molekul pada permukaannya yang
digunakan untuk melakukan supressor. Namun, meskipun para ilmuwan berusaha
untuk mengetahui molekul yang terekspresi pada permukaan sel, sejauh ini masih
belum diketahui jawabannya. Hal yang diyakini diyakini sekarang bahwa T reg
menghambat aktivasi dan proliferasi sel responder dengan menekan sintesis IL-2
sel.23 Sel T regulator diyakini mempunyai asal yang berbeda-beda. 21,22 Salah satu
sel T regulator yang disebut sebagai ”natural atau profesional” diketahui terbentuk
di dalam organ timus dan mempunyi molekul yang ditandai dengan
CD4+CD25+Foxp3+. Foxp3 mempunyai peran sebagai faktor perkembangan sel
T regulator dan sekaligus mengendalikan fungsinya.. Sel T-regulator
mengekspresikan IL-10 dan TGF sebagai agen imunosupresif.6

Antigen spesifik yang bersifat immunoproteksi dapat didapatkan melalui beberapa

mekanisme diantaranya produksi antibodi protektif, delesi atau inaktivasi klon
dari sel T dan menginduksi respon imun suppresif yang dimediasi oleh sel T-
regulator (T reg). Dari hasil beberapa penelitian menunjukan bahwa fusi antigen
apoB100-CTB memilki beberapa efek dalam mencegah terbentuknya plak
aterosklerosis. Salah satu efek aterprotektif yang dapat dihasilkan oleh antigen
fusi apoB100-CTB ini yaitu dapat menginduksi sel T regulator. Induksi sel T
regulator ini menyebabkan efek supresi terhadap apoB100 dengan sel T efektor
serta dapat meningkatkan IL-10 dan TGFβ.

IL-10 yang diketahui berperan dalam menghambat pembentukan plak

aterosklerosis dengan jalan menghambat sintesis Matrix Metaloproteinase (MMP)
yang berperan dalam degradasi jaringan ikat pada fibrosa cap sehingga
memudahkan terjadinya ruptur plak aterosklerosis.15 Selain itu efek lain dari IL-10
adalah inisiator dalam cascade coagulase serta berperan dalam produksi trombin.
Sedangkan TGF β sendiri berperan salah satunya dalam sintesis kolagen sehingga
dapat menstabilkan plak. Dari hasil penelitian yang dilakukan oleh Klingenberg,
et.al. menunjukan bahwa tikus yang diimunisasi dengan antigen fusi apoB100-
CTB secara intranasal dapat menginduksi peningkatan kadar IL-10.8
Gambar 6. Efek kombinasi fusi antigen apoB100-CTB terhadap peningkatan
kadar IL-10.8

Pada plak aterosklerosis ditemukan mengandung sedikit foxP3 sel T reg jika
dibandingkan dengan jaringan pembuluh darah normal atau lesi inflamasi pada
kulit dimana sel T reg sejumlah 25% dari sel T. Hal ini menunjukan ada gangguan
proteksi toleransi lokal pada daerah plak aterosklerosis. Pada penelitian yang
dilakukan oleh Sun, et. al. didapatkan bahwa tikus yang diberikan antigen yang
dikonjugasikan dengan protein yang bersifat non toxin yang berasal dari cholera
toxin B (CTB) dapat meningkatkan ekspresi dari foxp3, IL-10 dan TGF β.6

Gambar 7. Efek CTB terhadap peningkatan ekspresi foxp3.6

Selanjunya, efek lain yang dihasilkan oleh vaksinasi intranasal dari antigen fusi
apoB100-CTB yaitu dengan menginduksi respon imun humoral dan selular.
Imunisasi dengan menggunakan apoB100-CTB secara signifikan dapat
menginduksi peningkatan titer antibodi igG.5,21 Pembentukan plak aterosklerosis
sangat berkaitan dengan aktivasi dari sel B yang kemudian memicu pembentukan
igM dan igG sebagai autoantibodi anti ox-LDL. Aktivasi sel B sampai saat ini
sangat berhubungan dengan perlawanan terhadap aterosklerosis. Dari hasil
penelitian yang dilakukan oleh Sjogren didapatkan terdapat korelasi yang kuat
antara konsentrasi titer IgG yang tinggi terhadap penurunan plak aterosklerosis.18
IgG dapat mengenali p210 dalam molekul apoB100 yang diimunisasikan dan
menurunkan aterosklerosis pada pembuluh darah koroner hingga 45 %.
Peningkatan kadar IgM sebagai anti ox-LDL berperan dalam menurunkan
terbentuknya plak aterosklerosis. IgM dapat menghambat uptake ox-LDL oleh
makrofag pada lesi aterosklerosis sehingga dapat mencegah akumulasi ox-LDL di
dalam makrofag serta mencegah terbentuknya foam cell.5

Gambar 8. Efek imunisasi apoB100 (p210)-CTB terhadap peningkatan kadar

igG dan igM.5

Salah satu mekanisme yang dilakukan oleh antibodi terhadap penghambatan

pembentukan plak aterosklerosis yakni membuang partikel LDL oksidatif yang
rusak melalui reseptor Fc makrofag.17,24,25 Reseptor scavenger yang terdapat pada
makrofag hanya mengenali partikel ox-LDL yang memilki tingkat kerusakan yang
berat. Hal ini menyebabkan ox-LDL yang memilki tingkat kerusakan oleh proses
oksidatif yang rendah banyak bersirkulasi dalam dinding pembuluh darah.
Antibodi berperan dalam mengikat ox-LDL yang bebas bersirkulasi dalam
pembuluh darah sebelum partikel ox-LDL ini terakumulasi membentuk plak
aterosklerosis dalam pembuluh darah.17,18,24
Secara keseluruhan, pada penelitian yang dilakukan oleh Klingenberg,et.al
menunjukan bahwa tikus yang diberikan vaksinasi antigen apoB100-CTB selama
12 minggu menunjukan hasil yang signifikan dalam penurunan jumlah plak
aterosklerosis. Disamping itu juga, pada penelitian ini juga terdapat peningkatan
mediator yang diekspresikan oleh sel T regulator yang berperan dalam
meningkatkan toleransi terhadap self-antigen sehingga dapat menurunkan lesi
plak atersoklerosis yang tidak lain merupakan keadaan yang bersifat respon
autoimun. Efek penekanan terhadap sitokin inflamasi ditunjukan dengan
peningkatan kadar IL-10,TGF-B dan ekspresi Foxp3 oleh sel Treg.5

Gambar 9. Efek apoB100 (p210)-CTB terhadap plak aterosklerosis dan

sitokin pro dan antiinflamasi.5

IV.3 Strategi Pemberian Vaksin Intranasal Antigen ApoB100-CTB

Nanopartikel-chitosan

Beberapa strategi telah digunakan dalam menginduksi respon protektif terhadap

imunogen. Aktivasi mukosa terkait jaringan limfoid dapat menginduksi respon
imun protektif atau respon toleransi terhadap imunogen asing. Strategi ini
dilakukan dengan memasukan antigen secara oral atau nasal untuk mengaktifkan
sel imun pada membran mukosa. Mekanismenya belum dimengerti secara
lengkap, namun pada prinsipnya strategi ini melibatkan rekruitmen dari sel
dendritik dan kemungkinan dapat memicu aktivasi sitokin regulator sistem imun
seperti IL-10 dan TGF-β. Berdasarkan hal tersebut, vaksinasi antigen via mukosa
dapat memicu respon toleransi dan produksi titer antibodi yang tinggi. Strategi
imunisasi ini dapat dilakukan dengan mengonjugasikan antigen dengan molekul
pengikat yang dapat berikatan dengan glikolipid epitel, seperti subunit Cholera
Toxin B.5

Pemilihan jalur vaksinasi intranasal yang melibatkan sel mukosa saluran

pernapasan dalam pemberian vaksin fusi antigen apoB100-CTB merupakan hal
yang dianggap sangat tepat dalam terapi pencegahan aterosklerosis. Sistem
imunitas mukosa  merupakan bagian sistem imunitas yang penting dan
berlawanan sifatnya dari sistem imunitas yang lain.26 Sistem imunitas mukosa
lebih bersifat menekan imunitas karena mukosa berhubungan langsung dengan
lingkungan luar dan berhadapan dengan banyak antigen yang terdiri dari bakteri
komensal, antigen makanan dan virus dalam jumlah yang lebih besar
dibandingkan sistem imunitas sistemik. Antigen-antigen tersebut sedapat mungkin
dicegah agar tidak menempel pada mukosa dengan pengikatan oleh IgA, barier
fisik dan kimiawi dengan enzim-enzim mukosa.5,26

Antigen yang telah menembus mukosa juga dieliminasi dan reaksi imun yang
terjadi diatur oleh sel-sel regulator. Hal ini untuk  mencegah terjadinya respons
imun yang berlebihan yang akhirnya merugikan dikarenakan adanya paparan
antigen yang sangat banyak. Sistem imunitas sistemik bersifat memicu respons
imun oleh karena adanya paparan antigen.26

Jaringan mukosa ditemukan di saluran napas bagian atas, saluran cerna, saluran
genital dan kelenjar mammae. Mekanisme proteksi terhadap antigen pada mukosa
terdiri dari membran mukosa yang menutupi mukosa dan enzim adalah
perlindungan mekanik dan kimiawi yang sangat kuat, sistem imun mukosa innate
berupa eliminasi antigen dengan cara fagositosis dan lisis, sistem imun mukosa
adaptif  dimana selain melindungi permukaan mukosa juga melindungi bagian
dalam badan dari masuknya antigen dari lingkungan. Sistem imun lokal ini
merupakan 80% dari semua imunosit tubuh pada orang sehat. Sel-sel ini
terakumulasi di dalam atau transit antara berbagai Mucosa-Assosiated Lymphoid
Ttisssue (MALT) bersama-sama membentuk sistem organ limfoid terbesar pada
mamalia.26
Sistem imun mukosa mempunyai tiga fungsi utama yaitu: (i) melindungi
membran mukosa dari invasif dan kolonisasi mikroba berbahaya yang mungkin
menembus masuk, (ii) melindungi pengambilan (uptake) antigen-antigen
terdegradasi meliputi protein-protein asing dari makanan yang tercerna, material
di udara yang terhirup dan bakteri komensal, (iii) melindungi berkembangnya
respon imun yang berpotensi merugikan terutama dari antigen-antigen bila
berhasil ke dalam tubuh.5 Oleh karena itu, MALT menyeleksi mekanisme efektor
yang sesuai dan mengatur intensitasnya untuk menghindari kerusakan jaringan
dan proses imun berlebih. Secara fungsional, MALT terdiri dari dua komponen
yaitu jaringan limfoid mukosa terorganisir dan sistem imunologi mukosa tersebar.
Sistem MALT terlihat sebagai suatu sistem imun kompartemenisasi yang bagus
dan fungsi esensialnya berdiri sendiri dari aparatus sistem imun.26

Mekanisme Efektor dan Regulator Pada Imunologi Mukosa

Selain mekanisme pembersihan antigen mekanis dan kimiawi, imunitas mukosa

terdiri dari sel lain berupa sistem imun innate yang meliputi neutrofil fagositik
dan makrofag, denritik sel, sel NK (natural killer), dan sel mast. Sel-sel ini
berperan dalam eliminasi patogen dan inisisasi respons imun adaptif. Mekanisme
pertahanan sistem imun adaptif di permukaan mukosa adalah suatu sistem yang
diperantarai antibodi IgA sekretori, kelas imunoglobulin predominan dalam
sekresi eksternal manusia. Imunoglobulin ini mampu bertahan terhadap protease
sehingga cocok berfungsi pada sekresi mukosa. Induksi IgA melawan patogen
mukosa dan antigen protein terlarut bergantung pada sel T helper. Perubahan sel
B menjadi sel B penghasil IgA dipengaruhi oleh TGF-β dan interleukin 10 (IL-10)
bersama-sama dengan IL-4. sel T pada epitel mukosa menghasilkan sitokin seperti
TGF-β, IL-10 dan IL-4. Hal tersebut menjadi petunjuk bahwa maturasi sel B
penghasil IgA melibatkan lingkungan mikro mukosa yaitu sel epitel dan limfosit
T di sekitar.26

Antibodi IgA predominan sebagai mekanisme pertahanan humoral tetapi IgM dan
IgG  juga diproduksi secara lokal dan berperan dalam mekanisme pertahanan
secara signifikan. Sel T limfosit sitolitik mukosa (CTL) mempunyai peran penting
dalam imunitas pembersihan patogen virus dan parasit intraseluler. Sel CTL ini
juga akan terlihat setelah pemberian imunisasi oral, nasal, rektal ataupun vaginal
dan yang terbaru perkutaneus.26

Sistem imun mukosa telah dikembangkan dengan berbagai cara untuk menjaga
toleransi terhadap self-antigen, antigen lingkungan pada mikroflora, antigen
makanan dan material udara terhirup. Tolerasi tersebut melalui mekanisme
aktifasi sel penginduksi kematian (induce-cell death), anergi dan yang paling
penting induksi sel T regulator.5 Anergi terhadap sel T antigen spesifik terjadi bila
inhalasi atau menelan sejumlah besar protein terlarut, dan penghilangan (deleting)
sel T spesifik terjadi setelah pemberian antigen dosis nonfisiologis secara masif.
Pada percobaan tikus sudah diketahui ada 4 sel T regulator yaitu (i) antigen-
induced CD4+ T helper 2 like cells yang memproduksi IL-4 dan IL-10, dan
antagonis sel efektor T helper 1, (ii) sel CD4+CD45RB yang memproduksi IL-10,
(iii) sel CD4+ dan CD8+ yang memproduksi TGF-β (T helper 3), (iv) Sel T reg 
(CD4+CD25+) yang mensupresi proliferasi melalui suatu sel contact-dependent
mechanism.5,26

Meskipun in vitro, sel yang terakhir dapat dikembangkan menjadi suatu bentuk sel
antigen spesifik in vivo setelah imunisasi. Sel ini bisa juga mengubah aktivitas
supresor pada sel CD4+ lain dengan cara menginduksi ekspresi dari faktor
transkripsi Foxp3 dan atau ikatan MHC klas II dengan molekul LAG-3 pada sel
seperti infectious tolerance. Mereka juga mempunyai hubungan langsung antara
sel T inhibitor oleh Sel T reg , T helper 3, sel Tr 1. Selanjutnya natural human
CD4+CD25+ T reg mengekspresikan integrin α4β7 mukosa, ketika bersama sel T
CD4+ konvensional menginduksi sel T sekresi Tr 1 like IL 10 dengan aktivitas
supresor kuat terhadap sel T efektor, dimana α4β1 Treg –positif lain
memperlihatkan cara yang sama dengan cara menginduksi T helper 3-like TGF-β-
secreting supressor T cells.5

Data dari studi terakhir mengindikasikan bahwa kesemua sel regulator yang
berbeda tipenya dan mekanismenya dapat diinduksi atau ditambah (expand) oleh
adanya antigen mukosa mengawali terjadinya toleransi perifer. Sel T CD8+ γδ
intraepitelial  mukosa respirasi dan usus juga dicurigai berperan dalam toleransi
mukosa. Jadi, mekanisme pertahanan mukosa dari autoagressive dan penyakit
alergi melibatkan berbagai tahap regulasi. Sedangkan aktivasi, survival dan
ekspansi sel regulator ini tampaknya dikontrol oleh jenis terspesialisasi APC,
khususnya sel dendritik jaringan spesifik meliputi sel dendritik di hati, plak
payeri, mukosa intestinal dan paru.26

Penggunaan partikel LDL sebagai partikel imunogen tidak begitu menarik untuk
dijadikan strategi vaksinasi oleh karena partikel ini dapat mengandung serta
memicu sitokin proinflamatori dan dapat berpotensi menjadi molekul yang
bersifat toxic seperti lipid dan endotoxin. Penelitian terbaru menunjukan partikel
kecil yang merupakan derivate dari LDL yang disebut apolipoproteinB100 secara
signifikan dapat bersifat ateroprotektif. Oleh karena itu, pemanfaatan apoB100
dapat dijadikan sebagai kandidat vaksin dalam melawan aterosklerosis.26

Adapun proses fusi protein ApoB100 dengan Cholera Toxin B merupakan proses
yang melibatkan perlekatan antara polipeptida yang berasal dari protein. Secara
khusus, fusi protein antigen ini dapat dilakukan dengan teknologi DNA
rekombinan.27 Fusi protein antigen ini dibuat dengan mengonjugasikan ikatan
kovalen antara partikel antigen dengan protein transpor Cholera Toxin B. 5,26

IV.4 Kerangka Berpikir Hubungan Antara Vaksinasi Intranasal Fusi

Antigen ApoB100-CTB nanopartikel-chitosan Terhadap Pencegahan
Infark Miokard Akut

Fusi antigen apoB100-

CTB
Nanopartikel-chitosan
Gambar 10. Kerangka berpikir hubungan antara vaksinasi intranasal fusi
antigen ApoB100-CTB terenkapsulasi nanopartikel-chitosan terhadap
pencegahan infark miokard akut.5,6,7,9,25,26
 BAB V

KESIMPULAN DAN SARAN

V.1 Kesimpulan

1. Proses preparasi berasal dari LDL yang dikumpulkan dari 10 donor plasma
manusia. Plasma ditambahkan dengan pelarut SDS dan peraksi MDA untuk
menghilangkan partikel dan agregat kompleks yang terdapat dalam plasma.
Kemudian plasma diinkubasi selama 3 jam pada suhu 37 oC. LDL diekstraksi
dari plasma dan peptida apoB100 (asam amino 3136-3155) diisolasi dari
lipoprotein LDL dengan proses ultrasentrifugasi dan lipolisasi. Peptida
apoB100 dikonjugasikan dengan subunit B Cholera toxin B (CTB) sehingga
dinamakan vaksin apoB100-CTB. Vaksin ApoB100-CTB yang diperoleh
dienkapsulasi dengan menggunakan chitosan dengan metode complex
coacervation. Setelah proses preparasi nanopartikel-chitosan selesai, vaksin
ApoB100-CTB dimasukkan ke dalam nanopartikel-chitosan dan divorteks
selama 30 detik sehingga menghasilkan vaksin yang memiliki kemampuan
penghantaran dan stabilitas yang tinggi.
2. Peranan vaksin intranasal apoB100-CTB nanopartikel-chitosan dalam
mencegah pembentuk plak aterosklerosis adalah menghambat terbentuknya
plak aterosklerosis dengan cara memicu respon sel T regulator. Sel T reg akan
mengekspresikan mediator anti inflamasi (IL-10 dan TGF-β) yang bersifat
imunosupresif sehingga dapat meningkatkan toleransi terhadap self antigen
dalam hal ini adalah LDL. Selain itu, vaksin apoB100-CTB meningkatkan
kadar igG dan IgM dan memicu uptake ox-LDL sehingga mengurangi
tangkapan ox-LDL oleh makrofag. Proses ini menyebabkan tidak terbentuknya
foam cell yang merupakan asal mula terbentuknya plak dan lesi aterosklerosis.
Administrasi vaksin secara intranasal dipilih karena mukosa lebih poten dalam
menginduksi respon imun yang bersifat protektif dan meningkatkan respon
imun toleran.
V.2 Saran

Dari karya tulis ilmiah yang telah dijabarkan di atas, adapun berbagai saran yang
ingin penulis sampaikan antara lain:
1. Penelitian pada vaksin apoB100-CTB dan nanopartikel chitosan masing-
masing telah terbukti mampu menjadi modalitas pengembangan vaksinasi
aterosklerosis secara intranasal. Namun, penulis berharap agar adanya
penelitian selanjutnya untuk mengembangkan vaksin apoB100-CTB dan
nanopartikel-chitosan sehingga dapat menjadi suatu luaran berupa produk
paten yang bermanfaat bagi masyarakat.
2. Penggunaan vaksin apoB100-CTB telah diuji secara laboratorik dan terbukti
mampu memberi dampak efektif dalam pencegahan aterosklerosis tetapi
diperlukan penelitian lebih lanjut pada hewan tingkat tinggi ataupun manusia
untuk mengetahui kadar normal bagi manusia.
 DAFTAR PUSTAKA

1. Kumar, Robbins, Stanley. 2007. Buku Ajar Patologi. EGC. Jakarta.

2. Anonymous. 2009. Karakteristik penderita gagal jantung yang dirawat inap
di Rumah Sakit Umum Herna Medan tahun 2009-2010. Universitas Sumatera
Utara.
3. Khoiriyah, Siti. 2011. Asuhan Keperawaratan Pada Tn.S dengan Infark
Miokard Akut di Bangsal Cempaka RSUD Sukoharjo. Universitas
Muhammadiyah. Surakarta.
4. Indrawati E. 2009. Hubungan antara penyakit jantung koroner dengan angka
mortalitas pasien gagal jantung akut di rumah sakit. Universitas Sumatera
Utara.
5. Klingenberg, Roland. Intranasal Immunization With an Apolipoprotein B-100
Fusion Protein Induces Antigen-Specific Regulatory T Cells and Reduces
Atherosclerosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2010;30:946-952
6. Sun JB, et.al. Oral Tolerance Induction with Antigen Conjugated to Cholera
Toxin B Subunit Generates Both Foxp3+CD25+ and Foxp3-CD25- CD4+
Regulatory T Cells. J Immunol 2006; 177:7634-7644
7. Jannson. 2009. Development and Characteristicof Chitosan DNA-
nanoparticle. Tesis. Faculty of automatication, mechanical and matrials
engineering. Tampere university of technology: Finland
8. Hansson GK, Libby P. The immune response in atherosclerosis: a double-
edged sword. Nature Publishing Group. 2006; 508-517
9. Mannarino E, Pirro M. Molecular biology of atherosclerosis-mini review.
Clinical Cases in Mineral and Bone Metabolism. 2008; 5(1): 57-62
10. Galkina E, Ley Klaus. Immune and Inflammatory Mechanisms of
Atherosclerosis. Annu Rev Immunol. 2009 ; 27: 165–197
11. Nilsson J, Hansson GK. Autoimmunity in atherosclerosis: a protective
response losing control?. J Intern Med. 2008; 263: 464–478
12. Hansson GK. Inflammation, Atherosclerosis, and Coronary Artery Disease. N
Engl J Med. April 2005; 352:1685-1695.
13. Sylvana F, Da CM Gabriella. 2005. IMA (Infark Miokard Akuta). Fakultas
Kedokteran-Universitas Wijaya Kusuma Surabaya.
14. Christie WW. Plasma lipoproteins: composition, structure and biochemistry.
lipidlibrary.aocs.org. 2005; 1-4
15. Nilsson J, et.al. Regulatory T cells and the control of modified lipoprotein
autoimmunity-driven atherosclerosis. Trends in Cardiovascular Medicine .
2009 19, 272 – 276. Lund University
16. Strodthoff D, Rudling M, Klingenberg R, Lebens M, Hermansson A,
Fredrikson GN. Intranasal Immunization With an Apolipoprotein B-100
Fusion Protein Induces Antigen-Specific Regulatory T Cells and Reduces
Atherosclerosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2010;30:946-952
17. Fredrikson GN, Hedblad Bo, Berglund G, Alm Ragnar, Ares M, Cercek B, et.
al. Identification of Immune Responses Against Aldehyde-Modified Peptide
Sequences in ApoB Associated With Cardiovascular Disease. Arterioscler
Thromb Vasc Biol. 2003;23:872-878
18. Fredrikson GN, Gunilla Nordin,et.al. Identification of Immune Responses
Against Aldehyde-Modified Peptide Sequences in ApoB Associated With
Cardiovascular Disease. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2003;23:872-878
19. Baker, LG, Specht CA, Donlin MJ. 2007. Chitosan, the deacetylated form of
chitin, isnecessary for cell wall integrity in Cryptococcus neoformans".
Eukaryotic Cell 6 (5):855-867
20. Ma PL, Lavertu M, Winnik FM, Buschmann MD. New insights into chitosan-
DNA interactions using isothermal titration microcalorimetry.
Biomacromolecules 2009; 10: 1490–1499.
21. Fredrikson GN, Bjorkbacka H, Soderberg I, Ljungcrantz I, Nilsson J.
Treatment with apo B peptide vaccines inhibits atherosclerosis in human apo
B-100 transgenic mice without inducing an increase in peptide-specific
antibodies. J Intern Med 2008;264: 563–570.
22. Shevach, E.M., R.S. McHugh, C.A. Piccirillo, A.M. Thornton. . Kontrol of T-cell
activation by CD4+CD25+ suppressor T cells. 2001. Immunol Rev. 182:58–67
23. Rifa’I, Muhaimin. Perkembangan Sel T Regulator Periferal dan Mekanisme
Supresi in vitro. J.Exp. Life Sci.Vol. 1 No. 1. 2010 Universitas Brawijaya,
Malang
24. Zhao X, Chyu KY, Yano J, Dimayuga PC, Li X, Trinidad P, et. al. Athero-
protective effects of a human apoB-100 related peptide vaccine in apoE-/-
miceare modulated by peptide dose and time of initiation of high fat diet
[pamphlet]. Mega print. 2003
25. Fredrikson GN, Schiopu A, Berglund GO, Alm R, Shah PK, Nilsson J.
Autoantibody against the amino acid sequence 661–680 in apo B-100 is
associated with decreased carotid stenosis and cardiovascular events.
Atherosclerosis 194 (2007) 188–192
26. Imunitas Mukosa. Last reviewed 20 Juli 2013. Akses 20 Juli 2013. [www.
childrenallergyclinic. wordpress. Com]
27. Fredrikson GN, Andersson L, Derberg IS, Dimayuga P, chyu KY3, Shah PK,
Nilsson J, et. al. Atheroprotective immunization with MDA-modified apo B-
100 peptide sequences is associated with activation of Th2 specific antibody
expression. Autoimmunity, March 2005; 38(2): 171–179
 BIODATA PENULIS 1

NamaLengkap :Firman Hasan

NIM :C111 09 373
TTL :Palu, 27 Juni, 1990
Agama :muslim
JenisKelamin :Laki-laki
Fakultas/universitas :Fakultas Kedokteran,Universitas Hasanuddin
Alamat :Kompleks wesabbe lr 1 no 32
Makassar 90241, Sulawesi Selatan, Indonesia.
Telepon :085253605408
Email :Firmanhasan_exact7@yahoo.com
Hobi :membaca
Pendidikan :
 SDN 2 Kalukubula, Palu (1996 – 2002)
 SMP Negeri 2 Palu (2002 – 2005)
 SMA Negeri 1 Palu (2005 – 2008)
 Fakultas Teknik Elektro Universitas Hasanuddin(2008 – 2009)
 Fakultas Kedokteran Universitas Hasanuddin (2009 – Sekarang)
Pengalaman Organisasi :
 Pengurus Divisi Research and Technology Badan Khusus MYRC 2010-2011
 Pengurus Kaderisasi Pengembangan Sumber Daya Manusia (KPSDM)
Medical Muslim Family Fakultas Kedokteran Universitas Hasanuddin
 Pengurus BAPIN ISMKI Periode 2010-2011
 Executive Director Medical Youth Research Club (MYRC) 2011-2012
KaryaIlmiah :
 Potensi Small Intefering RNA ( siRNA ) dalam Menginhibisi Ekspresi Gen E6
dan E7 pada Human Papilloma Virus ( HPV )Sebagai Upaya Eradikasi pada
Kanker Serviks.
 Pemanfaatan Zinc sebagai Protein Splicing Inhibitor dalam Menghambat
Aktivasi Protein RecA sebagai Faktor Pemicu Resistensi terhadap Rifampicin
 Potensi Curcumin Dalam Menghambat Kerja Leptin Pada Penderita Obesitas
Sebagai Upaya Pencegahan Perlemakan Hati Non Alkohol
 Hubungan Faktor Ras/Etnis dan Budaya Terhadap Prevalensi Obesitas Pada
Remaja Di Kota-Kota Urban Di Indonesia
 Tertawa Sebagai Terapi Suportif pada Penderita Kanker Payudara
 Optimalisasi Pemanfaatan Propolis Sebagai Pengobatan Penyakit
Tuberkulosis
 Peran Curcumin Pada Tanaman Kunyit ( Curcuma domestica) Terhadap
Penyakit Alzheimer
 Potential MicroRNA-210 (miRNA-210) Inhibit Genes Efna3 and CASP8AP2
As Effort Trigger Re-Vascularization and Inhibit Apoptosis : A Novel
Therapy of Myocardiac Infarction
 MAWAR (Minyak Wangi Peppermint) : Solusi Aman Alternatif Diet
Penderita Obesitas
  Optimalisasi Fungsi Glucagon-Like-Peptide 1 (GLP1) Melalui Kombinasi
Suplementasi Chromium (Cr) dengan Chitosan sebagai Pembawa Gen
GLP1 Berbasis Terapi Nanopartikel dengan pVax1-GLP1 sebagai
Expression Vector System: Alternatif Terbaru Pengobatan Diabetes
Melitus Tipe 2
 Optimalisasi Terapi Kombinasi OAT Dengan Suplementasi Zinc Sebagai
Protein Splicing Inhibitor dalam Menghambat Aktivasi Protein DnaB,
SufB dan RecA: Alternatif Terbaru Pengobatan Tuberkulosis
 Transfusion Transmitted Malaria Caused by Plasmodium Falciparum : A
Case Report From Indonesia

Prestasi Ilmiah:
 Juara 2 Karya tulis Ilmiah National Hasanuddin Scientific Fair 2012
 Juara 3 Karya Tulis Ilmiah,Temu Ilmiah Nasional (TEMILNAS) 2011,Padang
 Juara 3 Proposal Penelitian Multicenter, Temu Ilmiah Nasional (TEMILNAS)
2011,Padang
 Juara 3 Kompetisi Karya Tulis Mahasiswa, Fakultas Kedokteran Unhas
 Juara 3 Karya Tulis Ilmiah National Pepton Gamamed Fair UGM 2012
 Juara 1 Karya tulis Ilmiah National Hasanuddin Scientific Fair 2013
 Delegate of 9th Warsaw International Medical Congress 2013,Poland
 BIODATA PENULIS 2

Nama Lengkap : Ahmad Fathoni Halim

Nama Panggilan : Fathoni
Tempat, Tgl Lahir : Ujung Pandang, 26 Desember 1992
Agama : Islam
Jenis Kelamin : Laki - laki
Jurusan/Fakultas : Pendidikan Dokter/Kedokteran
Nama Orang Tua
Ayah : Abd. Halim
Ibu : Siti Wardah
Anak ke :2
Alamat : Minasa Upa Blok N 10/14
Telepon : 085299499126
Email : ahmadfathonihalim@gmail.com
Hobi : Membaca
Riwayat Pendidikan :
 SD Inp Minasa Upa 1 (1999-2005)
 MTsN Model Makassar (2005-2008)
 SMA Neg. 17 Makassar (2008-2011)
 Fakultas Kedokteran Univ. Hasanuddin (2011-sekarang)

Pengalaman Organisasi:
 Anggota Divisi Pendidikan Badan Eksekutif Mahasiswa Kema Fakultas
Kedokteran Universitas Hasanuddin Periode 2012-2013
 Anggota Divisi Kaderisasi dan Pengembangan Sumber Daya Manusia
LDF Medical Muslim Family FK Unhas Periode 2012-2013
 Anggota Divisi Human Development Medical Youth Research Club FK
Unhas Periode 2012-2013
 Koordinator Divisi Human Development Medical Youth Research Club
FK Unhas Periode 2013-2014

Karya Ilmiah yang pernah dibuat:

 Analisis Geografis Terhadap Distribusi dan Kejadian Tuberkulosis di Kota
Makassar
 Hubungan olahraga di alam terbuka dengan kejadian osteoporosis di usia
lansia
 BIODATA PENULIS 3

Nama Lengkap :Idar Sunandar

Nama Panggilan :Idar
NIM :C111 11 125
Tempat, Tanggal Lahir :Ujung Pandang, 23 Januari 1992
Agama :Islam
Jenis Kelamin :Pria
Jurusan/Fakultas :Pendidikan dokter/Kedokteran
Nama Orangtua :
Ayah :Hasdar
Ibu :Hasnah
Anak Ke :1 dari 1 bersaudara
Alamat :Jl. Muh. Yunus No. 4 A Gombara,
Makassar 90243.
Telepon :085242701350
Email :idar_sunandar@yahoo.com
Hobby :Jogging
Riwayat pendidikan :
 SD Negeri Bulurokeng 1 (1998 – 2004)
 SMP Negeri 9 Makassar (2004 – 2007)
 SMA Negeri 6 Makassar (2007 – 2010)
 Fakultas Farmasi Universitas Hasanuddin (2010 – 2011)
 Fakultas Kedokteran Universitas Hasanuddin (2011 – Sekarang)
Pengalaman Organisasi :
 Bendahara LDF Asy-syifaa Fakultas Kedokteran Universitas Hasanuddin
2013-2014
 Anggota Divisi Pengabdian Masyarakat Badan Eksekutif Mahasiswa 2012-
2013 FK-Unhas
 Anggota Divisi Administration Badan Khusus MYRC FK-Unhas 2012-2013
 Anggota Divisi Syiar & dakwah LDF-Medical Muslim Family (M2F) FK-
Unhas 2012-2013
Karya-Karya Ilmiah yang Pernah Dibuat :
 Hubungan Konsumsi Buah yang Mengandung Tannin Terhadap Perdarahan
postpartum
 Potensi Induced pluripotent stem cells (Ips Cells) sebagai kultur jaringan pada
penelitian; solusi peningkatan mutu penelitian indonesia ke tingkat
internasional
 Potensi Mikroenkapsulasi Kombinasi Epigallocatechin-3-Gallate (EGCG)
dan Phytoestrogen Sebagai Inhibitor STAT1: Pencegahan Terbaru
Osteoporosis pada Wanita Pasca Menopause
 Optimalisasi Fungsi Glucagon-Like-Peptide 1 (GLP1) Melalui Kombinasi
Suplementasi Chromium (Cr) dengan Chitosan sebagai Pembawa Gen GLP1
Berbasis Terapi Nanopartikel dengan pVax1-GLP1 sebagai Expression Vector
System: Alternatif Terbaru Pengobatan Diabetes Melitus Tipe 2
 Implementasi Handgrip Test dan Indeks Massa Tubuh (IMT) sebagai Faktor
Diagnostik Dini Preeklamsia dalam Upaya Pencegahan Mortalitas pada Ibu
Hamil
Penghargaan-penghargaan ilmiah yang pernah diraih :
 Juara 3 Poster Ilmiah Medical Fiesta FK Universitas Brawijaya 2012
 Juara 3 KTI-GT Scripta Research Festival FK USU 2013
 Juara 1 Poster Ilmiah Scripta Research Festival FK USU 2013
 Juara 1 KTI-GT Hasanuddin Scientific Fair FK Unhas 2013
 Juara Harapan 1 Karya Tulis Ilmiah FK Universitas Lambung Mangkurat
2013
 Finalis Karya Tulis Ilmiah Temu Ilmiah Nasional FK UMJ 2012