STEM CELL dan METABOLIT :

TEROBOSAN BARU TERAPI COVID-19

(STEM CELL AND ITS METABOLITES:
A NEW BREAKTHROUGH FOR COVID-19 THERAPY)

Rachmawati Noverina
30 Agustus 2021

PT BIO FARMA (PERSERO)

Stem Cell Therapy for SARS CoV 2 (COVID-19)

Memodulasi imun
memalui sekresi IL-
MSC aman 10, TGF-β, IDO, PGE2

Saat terdistribusi Sebagai anti mikroba dan

secara sistemik, MSC anti virus melalui sekresi
menuju ke paru-paru COVID-19 LL-37, MikroRNA, IF, ↑
Neutrofil Limfosit & dendritik
menjadi
aktif

MSC kebal terhadap Meregenerasi melalui

respon imun VEGF, KGF, EGF

Kebocoran
endotelium
 Status DARURAT
kesehatan global

Lonjakan pneumonia WHO

di Wuhan

COVID-19

COVID-19 Protein spike

activation

TMPRSS2 ACE2

Punya afinitas • Alpha (B117) asal Inggris,

Glikoprotein spike • Beta (B1351) asal Afrika Selatan,
• Delta (B16172) asal India,
10 -20 kali > SARS
• Gamma (P1) asal Brasil,
& MERS • Zeta (P2) asal Brasil,
• Kappa (B16171) asal India,
• Theta (P3) asal Filipina,
• Iota (B1526) asal Amerika Serikat dan
• Epsilon (B1427/B1429) asal Amerika
Serikat
 Faktor Virus
SARS pada
kelelawar

Sifat Umum Virus Corona berikatan

berikatan
berikatan
Tidak

Protein S menyerang Protein M, bertanggugjawab

reseptor ACE2 inang terhadap transmembran transport
termasuk 2 subunit S1 & S2: nutrien, pelepasan kuncup dan
• S1 menentukan kisaran pembentukan selubung
inang virus dan tropisme
seluler
• S2 memediasi fusi virus
dan membran sel dengan
Protein N & E dan
HR1 dan HR2
beberapa protein
aksesoris
mengganggu respon
imun inang atau
Adakah molekul asing lain fungsi lain yang
memfasilitasi invaginasi belum diketahui
membran (co-factor)?

Liu, C., Zhou, Q., Li, Y., Garner, L. V., Watkins, S. P., Carter, L. J., ... & Albaiu, D. (2020).
Research and development on therapeutic agents and vaccines for COVID-19 and
related human coronavirus diseases.
Reseptor COVID-19: human
angiotensin converting enzyme 2 Dibawah kondisi kesehatan yang

• Corona = mahkota, ditandai adanya paku (hACE2) meningkatkan kerentanan:

• Hipertensi
• Penyakit paru kronik yang memburuk
(spike) di permukaan virus Individu dengan kerentanan penyakit • Diabetes
parah: • Penyakit kardiovaskular
• Protein S (spike) berikatan dengan suatu • Elderly (Usia >65 tahun)
• Orang dengan penyakit yang
reseptor di permukaan sel manusia yaitu digarisbawahi Komplikasi parah:
• Acute Respiratory Distress Syndrome
angiotensin-converting enzyme 2 (ACE-2) Efek sitopatik dan badai sitokin atau respon inflamasi
• Septic shock
• Asisdosis metabolik yang sulit
yang berkelanjutan, hipoksia, septic shock, dll
dikurangi
mungkin terkait kondisi kritis pasien dari infeksi
• Disfungsi koagulasi
COVID-19
• Multiple organs failure

Yan- Rong Guo et al., 2020

 Pneumonia berat
Acute Lung Injury (ALI), ARDS,
COVID- fibrosis paru
19
05
01 03
02 04
Antivirus
Azitromisin
Klorokuin fosfat/
Terapi preventif :
Hidroksi klorokuin Terapi kuratif : stem cell, Vaksin
Kortikosteroid Tocilizumab (Actemra):
Sekretom (CT2),
Antibodi monoklonal IL-6
mAb IL-1, Interferon,
hIg,
menekan respon imun Plasma konvalesen :
sehingga menekan Ab netralisasi virus, • Anti-inflamasi :
respon inflamasi yang sitokin (immunomodulatory)
berlebihan saat terjadi menurunkan badai sitokin
badai sitokin • Immunomodulatory
• Pro-angiogenesis
Patofisiologi Sel Inang yang
ada:
• Pembuluh
COVID-19 • Paru-paru
• Hati
• Ginjal
• Saluran
pencernaan
• ......

RESPON INFLAMASI LOKAL DAN SISTEMIK ATAU SIRS

ENDOTHELIOPATHY
KOAGULASI BERLEBIHAN • Proses perusakan sel
Menyeimbangkan protein endothelium dari prokoagulan
prokoagulan dengan ke kerusakan EC
antikoagulan • Penebalan pembuluh
Aktivasi EC, platelet, leukosit
dan monosit
ALIRAN DARAH RENDAH

Pembentukan materi fibrin

MACROTHROMBOSIS MiCROTHROMBOSIS
Terjadi gumpalan darah • Penyumbatan pada
beku yang menyumbat baik pembuluh darah kecil
pembuluh darah besar baik terutama pada pembuluh di
vena maupun aorta organ.
• Beberapa gagal organ

Pulmonary embolism ARDS

 Characterization of Key Events in COVID-19 Disease Pathophysiological Progression
• Infeksi virus melalui ACE2 &
TMPRSS2
• Terjadi Replikasi dan virus
dilepaskan menyebabkan
piroptosis (bentuk kematian sel
inang)
• Pengenalan DAMP (pola molekul
terkait kerusakan)/ PAMPs (Pola
molekul terkait patogen)
• Pelepasan sitokin proinflamasi
dan kemokin
• Menstimulus monosit, makrofag,
dan sel T
• Menghilangkan sel yang terinfeksi
• Infiltrasi berlebihan sel-sel imun di • Keterlibatan organ ekstra paru
paru-paru • Aktivasi respon prokoagulan
• Produksi berlebih sitokin
proinflamasi sistemik dan regulasi
menyimpang
Bohn MK et al., 2021
 What is Stem cell
Benefits :

Babycell, 2021
 Stem Cell MSC : CD105+,C90+,CD73+,CD34,CD45-, CD14-

HLA Typing
I. Cell
Definition of Stem Cell
I. Belum terspesialisasi
II. Replicate it self like mother ------------------ Stem Cell II. Secretome
III. Self renewal
IV. Differentiation : unipotent, totipotent, multipotent, pluripotent

Stem cell therapy

Permenkes 2 Dimensi
No 32/ 2018

Ethical approved : unipotent, multipotent

Secretome contain :
3 Dimensi
5R : Regenerate 1. Solved protein: cytokine, chemokine, growth factor
No Cure
Repair 2. Ekstraseluler vesicel : exosome, microvesicle
No Hope
Restore
No Option
Rejuvenate
Replace
 No ethic

No ethic

Reprograming factor:
c-Myc, Klf4, Oct4, Sox2
ethic
Induced Pluripotent Stem Cell

Tumorogenic

Somatic Cell
Human Developmental :

Stemcellresearch.org.2012
 Autologous cell therapy
Autologous cell therapy
• No immune response
AUTOLOGOUS VS ALLOGENIC Donor eligibility:
• Sterility
• No immune response • Viability
• Same environment as patient
• Same environment as patient • Differentiation or
• Manufacturing failure dependent
• Manufacturing failure dependent immunosuppression
• Additional invasive prosedure ability
• Additional invasive prosedure
• Delayed delivery
• Delayed delivery

Isolation:
• Gradient density
Quality control: centrifugation
• Sterility • Plastic Adheren
• Viability • Trypsinization
• Differentiation or
immunosuppression
ability

Expansion:
• 2-3 passages
• Characterization

Quality control:
• Sterility
Expansion: • Viability
• 2-3 passages • Differentiation or
• Characterization immunosuppressio
n ability

Allogenic cell therapy

• Autologous cell
Minimal Immune
therapy
response
Quality control: • • Readily
No immune response
available
Isolation:
• Sterility • • Guaranteed
Same environment
dosage as
• Gradient density patient
centrifugation
• Viability • Young healthy donors
• Plastic Adheren
• Differentiation or • • No
Manufacturing failure
additional invasive
• Trypsinization
immunosuppression dependent
procedure
ability
• Additional invasive
prosedure
 Turunan Stem Cell
(stem cell derivates)

Stem cell

Skretom
yaitu small molecule yang merupakan campuran komplek antara
protein terlarut (cytokines, chemokines, growth factors) dan
vesikel ekstraseluler (eksosom, microvesicles).

1. Homogen = variasi
2. Massal
3. Reproducible
4. Stabil, biocompatibility, lower toxicity
1. Produk sekretom yang terbaik terstandarisasi lower immunogenicity (Terriaca et al, 2021)
2. Kearifan lokal (UCB)
3. Limbah medis
Sekretom

Sinergi (Sretome , Eksosome, Faktor terlarut)

Perbaikan lingkungan mikro dan perbaikan kerusakan
Skretom stem cell :
Soluble factor
(5nm)- Cy-Ch-
Smallsize EV GF-Protease
(200nm)-
exosome

Mediumsize
Evs (200-
1000nm) Covid-19:
microvesicles
D-dimer, CRP,
gambaran
,
ground glass
opacity

Skretome/Scretome:
1. Bebas sel
2. Memperbaiki jaringan yang rusak
 Stem Cell Therapy for COVID-19

MSCs could be of potential benefit since they are (I) safe, (II) home to the lungs, (III) ‘immune privileged’,
(IV) immunomodulatory, (V) antimicrobial and (VI) regenerative
Mekanisme Stem Cell

Silvia Fernandez-Francos et al., 2021

 Industri Stem cell
Produksi massal stem cell dan metabolites
di Bio Farma

Kultur 2D vs 3D
2D VS 3 D:

Karakteristik Sel 2 Dimensi 3 Dimensi

Shape spindle , plastic adherent, spheroids, aggregates,
elasticity, 0.3µm ellipsoidswith dimension 10-30
µm
Environment 50% exposed to other cells, 50% ̴̃100% exposed to other cells
to surface
Behaviour unnaturally naturraly and better
Kultur Konvensional/Tradisional
Metode 2 Dimensi (2D):
-Botol/cawan petri
-botol bersusun/Cell factor
Sel memanjang/strectch/besar
tidak natural/komunikasi 2 D
panen sedikit→ lama
Kultur 3 Dimensi Bioreaktor
 OPB /IND
(Obat Pengembangan Baru/New Investigational Drug)

Produk Stem Cell (BPOM-RI)

BIO FARMA
(INDUSTRI FARMASI)
Thanks
?
Question