Diagnosis Fibrosis dan Sirosis Hati

Pengukuran Kekakuan dalam Nonalcoholic

Penyakit Hati berlemak
Vincent Wai-Sun Wong,
1,2
Julien Vergniol,
3
Grace Lai-Hung Wong,
1,2
Juliette Foucher,
3
Henry Lik-Yuen Chan,
1,2
Brigitte Le Bail,
4,5
Paul Cheung-Lung Choi,
6
Mathurin Kowo,
3
Anthony Wing-Hung Chan,
6
Wassil Merrouche,
3
Joseph Jao-Yiu Sung,
1,2
dan Victor de L
´
edinghen
3,4
Penyakit hati berlemak nonalkohol (NAFLD) adalah salah satu penyakit hati yang paling
umum di afluen
negara-negara. Tes non-invasif akurat untuk cedera hati sangat dibutuhkan. Tujuan dari
penelitian ini
adalah untuk mengevaluasi keakuratan elastografi sementara untuk diagnosis fibrosis dan
sirosis di
pasien dengan NAFLD dan untuk mempelajari faktor-faktor yang terkait dengan kejanggalan
antara fasia sementara
tography dan histologi. Dua ratus empat puluh enam pasien berturut-turut dari dua kelompok
etnis
pengukuran kekakuan hati yang berhasil dan spesimen biopsi hati yang memuaskan. Area di
bawah
kurva karakteristik penerima-operasi (AUROC) dari elastografi sementara untuk F3 atau
lebih tinggi dan
Penyakit F4 adalah 0,93 dan 0,95, masing-masing, dan secara signifikan lebih tinggi daripada
aspartat
aminotransferase-to-alanine aminotransferase rasio, aspartat aminotransferase-ke-rasio
trombosit di-
dex, FIB-4, BARD, dan skor NAFLD fibrosis (AUROC berkisar antara 0,62 hingga 0,81, P
<0,05 untuk semua
perbandingan). Pada nilai cutoff 7,9 kPa, sensitivitas, spesifisitas, dan positif dan negatif
nilai prediktif untuk F3 atau penyakit yang lebih besar adalah 91%, 75%, 52%, dan 97%,
masing-masing. Kekakuan hati
tidak terpengaruh oleh steatosis hati, nekroin, atau indeks massa tubuh. Setidaknya ada
ketidakselarasan
dua tahap antara elastografi transien dan histologi diamati pada 33 (13,4%) pasien. Oleh
analisis multivariat, panjang biopsi hati kurang dari 20 mm dan penyakit F0-2 dikaitkan
dengan
perpecahan. Kesimpulan: Elastografi transien akurat pada kebanyakan pasien NAFLD. Tidak
memuaskan
spesimen biopsi hati daripada teknik elastografi transien untuk sebagian besar kasus discor-
menari. Dengan nilai prediktif negatif yang tinggi dan nilai prediktif positif yang sederhana,
elastogra- transien
phy berguna sebagai tes skrining untuk menyingkirkan fibrosis canggih. Biopsi hati dapat
dipertimbangkan
Pasien NAFLD dengan kekakuan hati minimal 7,9 kPa.
(HEPATOLOGI 2010; 51: 454-462.)
Lihat Editorial di halaman 370.
N
penyakit hati berlemak yang bersifat alkohol (NAFLD) adalah satu
penyakit hati kronis yang paling umum
di seluruh dunia.
1
Ini sangat terkait dengan
sindrom metabolik dan obesitas,
2,3
dan dapat berkembang
untuk sirosis dan karsinoma hepatoseluler.
4,5
The prog-
nosis sangat bergantung pada keparahan histologis. Al-
meskipun pasien dengan steatosis sederhana sangat baik
prognosis, mereka yang menderita steatohepatitis nonalkohol
untuk berkembang dan memiliki komplikasi hati.
6
Secara tradisional, biopsi hati adalah standar emas untuk
penilaian peradangan dan fibrosis hati nekroin.
Namun, prosedur ini membawa risiko komplikasi yang kecil.
Singkatan: ALT, alanine aminotransferase; AST, aspartat aminotransferase; AUROC, area di
bawah kurva karakteristik penerima-penerima; BMI, massa tubuh
indeks; CI, interval kepercayaan; IQR, rentang interkuartil; LSM, pengukuran kekakuan hati;
NAFLD, penyakit hati berlemak tidak terkait alkohol.
Dari
1
Institute of Digestive Disease, Universitas Cina Hong Kong, Hong Kong, Cina; itu
2
Departemen Kedokteran dan Therapeutics, The Chinese University of
Hong Kong, Hong Kong, Cina; itu
3
Centre d'Investigation de la Fibrose He'patique, Centre Hospitalier Universitaire (CHU) de
Bordeaux, Hoˆpital Haut-Le'veˆque, Prancis; itu
4
Institut Nasional de la Sante´ et de la Recherche Me´dicale U889, Universite´ Victor Segalen,
Bordeaux, Prancis; itu
5
Layanan d’Anatomie Pathologique, CHU de Bordeaux, Hoˆpital
Pellegrin, Prancis; dan
6
Departemen Patologi Anatomi dan Seluler, Universitas Cina Hong Kong, Hong Kong, Cina.
Diterima 18 Juli 2009; diterima 2 September 2009.
Didukung sebagian oleh dana penelitian Departemen Kedokteran dan Therapeutics, The
Chinese University of Hong Kong.
Alamat cetak ulang permintaan untuk: Victor de Le'dinghen, M.D., Ph.D., Layanan
d'He'pato-Gastroente´rologie, Hoˆpital Haut-Le'veˆque, 33604 Pessac Cedex, Prancis. E-mail:
victor.deledinghen@chu-bordeaux.fr; faks: (33) -557-656-445.
Hak Cipta © 2009 oleh Asosiasi Amerika untuk Studi Penyakit Hati.
Diterbitkan online di Wiley InterScience (www.interscience.wiley.com).
DOI 10.1002 / hep.23312
Potensi konflik kepentingan: Dr. Chan menyarankan dan berada di biro pembicara Novartis
dan Bristol-Myers Squibb. Dia juga menyarankan Pharmasset dan Schering-Plough.
Dr. Sung menyarankan dan berada di biro pengeras suara dari AstraZeneca,
GlaxoSmithKline, dan Roche
dan mungkin tidak dapat diterima oleh beberapa pasien. Karena
sampel biopsi hati standar hanya mewakili approxi-
hanya 1 / 50.000 dari seluruh massa hati, bias sampling
dapat terjadi. Ketika kedua lobus hati menjalani bi-
opsy selama operasi bariatric, tahap fibrosis adalah sumbang
antara dua sampel dalam setengah dari kasus.
7
Non-invasif
tes untuk NAFLD sangat dibutuhkan.
8,9
Elastografi sementara oleh Fibroscan adalah non-invasif
metode untuk diagnosis fibrosis hati. Ia memiliki
gree akurasi dan reproduktifitas dalam memprediksi bridg-
ing fibrosis dan sirosis pada pasien dengan viral
hepatitis.
10-13
Namun demikian, pasien NAFLD kurang
diwakili dalam studi validasi sebelumnya. Apakah fac-
tors selain fibrosis, seperti steatosis hati dan
lemak prehepatik, dapat mempengaruhi kekakuan hati tidak pasti. Fac-
tors terkait dengan pengukuran yang tidak akurat belum
telah dievaluasi.
Dalam penelitian ini, kami bertujuan untuk mengevaluasi keakuratan
uji elastografi dan biokimia sementara untuk diag-
nosis fibrosis dan sirosis dalam kelompok besar NAFLD
pasien, dan untuk menguji apakah kekakuan hati diubah oleh
steatosis hati, radang, dan obesitas. Kami juga
bertujuan untuk mengidentifikasi faktor-faktor yang terkait dengan kejanggalan.
tween pengukuran kekakuan hati (LSM) dan histologi.
Pasien dan metode
Pasien berturut-turut dengan NAFLD menjalani hati
biopsi di Rumah Sakit Universitas Pessac, Prancis, dan
Rumah Sakit Prince of Wales, Hong Kong, secara prospektif
direkrut. Kami termasuk pasien yang berusia 18 tahun atau lebih.
Pria yang mengonsumsi lebih dari 30 g alkohol per hari dan
wanita yang mengonsumsi lebih dari 20 g alkohol per hari
dikeluarkan. Pasien dengan penyebab sekunder hati
steatosis (seperti penggunaan kortikosteroid sistemik kronis),
antigen permukaan hepatitis B positif, virus anti-HCV
antibodi, atau bukti histologis dari konkomitan lainnya
penyakit hati kronis juga dikecualikan. Karena tujuannya
elastografi transien adalah untuk mendiagnosis fibrosis yang signifikan.
sis dan sirosis awal, pasien dengan klinis dan radiolog-
Bukti ical dari sirosis dikeluarkan (misalnya,
bilirubin ⱖ30
␮
mol / L, albumin ⬍35 g / L, internasional
rasio normalisasi ⬎1,3, jumlah trombosit ⬍150 ⫻10
9
/ L,
asites, varices, splenomegali). Semua pasien memberi informasi
persetujuan tertulis.
Penilaian klinis. Penilaian klinis yang komprehensif
telah dilakukan. Penyakit co-morbid dan obat / ramuan
Asupan direkam dengan kuesioner standar. Sebuah-
tes thropometric termasuk berat badan, tinggi badan,
dan pengukuran lingkar pinggang. Indeks massa tubuh
(BMI) dihitung sebagai berat (kg) dibagi dengan tinggi badan (m)
kuadrat. Lingkar pinggang diukur pada tingkat
di tengah antara margin rusuk bawah dan puncak iliaka dengan

rekaman di seluruh tubuh dalam posisi horizontal.

Pada hari biopsi hati, sampel darah vena puasa
diambil untuk albumin, bilirubin, alanin aminotransfer-
ase (ALT), glukosa, kolesterol total, dan trigliserida.
Pada pasien dengan data biokimia lengkap, per-
formance elastography sementara dibandingkan dengan
bahwa dari skor prediksi lainnya. Aminotrans-aspartat
indeks rasio feras (AST) -to-trombosit dihitung sebagai AST
(/ batas atas normal) / jumlah trombosit (⫻10
9
/ L) ⫻
100.
14
FIB-4 dihitung sebagai usia ⫻ AST (U / L) / platelet
menghitung (⫻10
9
/ L) ⫻ ⻫
冑
ALT (U / L).
15
Nilai cutoff untuk
Pasien NAFLD diadopsi.
16
Para fibrosis NAFLD
skor dihitung berdasarkan rumus berikut:
⫺1,675 ⫹ 0,037 ⫻ usia (tahun) ⫹ 0,094 ⫻ BMI (kg /
m
2
) ⫹ 1,13 ⫻ gangguan puing glyceamia (IFG) / diabetes
(ya ⫽ 1, tidak ⫽ 0) ⫹ 0,99 ⫻ AST / ALT rasio ⫺ 0,013 ⫻
platelet (⫻10
9
/ L) ⫺ 0,66 ⫻ albumin (g / dL).
17
Itu
Skor BARD adalah jumlah tertimbang dari tiga variabel
(BMI ⱖ 28 ⫽ 1 poin, AST / ALT rasio ⱖ 0,8 ⫽ 2 poin,
diabetes ⫽ 1 poin).
18

Penilaian Histologis. Dalam penelitian ini, histologi hati

berfungsi sebagai standar emas untuk mengevaluasi diagnostik
akurasi elastografi sementara. Bi-hati hati
opsy dilakukan menggunakan 16G Temno atau Menghini
jarum. Spesimen biopsi hati difiksasi dalam formalin dan
tertanam dalam paraf fi. Histologi hati dinilai dengan ex
histopathologists perienced (B.L.B., P.C.C.) yang
dibutakan oleh data klinis. Spesimen hati lebih pendek dari
15 mm dikeluarkan. Penilaian histologis adalah per-
dibentuk sesuai dengan sistem yang dilaporkan oleh Kleiner et
Al.
19
Grade steatosis ditentukan berdasarkan Kleiner et
al .: 0 ⫽ steatosis ⬍ 5%, 1 ⫽ steatosis 5% hingga 33%, 2 ⫽
steatosis ⬎ 33% ⫺ 66%, 3 ⫽ steatosis ⬎ 66%. Fibrosis
dipentaskan dari 0 hingga 4: tahap 0 ⫽ tidak adanya fibrosis; tahap
1 ⫽ perisinusoidal atau portal; tahap 2 ⫽ perisinusoidal dan
portal / periportal; tahap 3 ⫽ septum atau menjembatani fibrosis;
dan stadium 4 ⫽ cirrhosis.

Elastografi Transien. LSM dilakukan dalam

1 minggu sebelum biopsi hati dengan menggunakan elastografi sementara
sesuai dengan instruksi dan pelatihan yang disediakan oleh
pabrikan. Pengukuran dilakukan pada
lobus kanan hati melalui ruang interkostal dengan
pasien berbaring di dorsal decubitus dengan lengan kanan
penculikan maksimal. Sepuluh akuisisi yang sukses adalah per-
terbentuk pada setiap pasien. Nilai median diwakili
modulus elastisitas hati. Hanya kasus dengan 10 sukses
akuisisi dievaluasi. Kekakuan hati adalah bekas
ditekan dalam kiloPascal (kPa). Tingkat keberhasilannya adalah
karena jumlah pengukuran yang berhasil dibagi
dengan jumlah total pengukuran. Operator-operator itu
dibutakan untuk semua data klinis dan diagnosa dari pa-
tients.

Analisis statistik. Tes statistik dilakukan

menggunakan Paket Statistik untuk versi Ilmu Sosial
16,0. Variabel kontinyu diekspresikan sebagai mean ⫾
standar deviasi atau median (kisaran interkuartil [IQR])
sewajarnya. Kurva karakteristik penerima-operasi
dibangun untuk menilai akurasi keseluruhan LSM
dan untuk mengidentifikasi cutoff yang optimal. Pemotongan optimal
LSM untuk penyakit F2, F3, dan F4 dipilih pada titik dengan
indeks Youden tertinggi. Hubungan antara ste-
atosis, skor aktivitas NAFLD, BMI, dan LSM adalah
dibenarkan oleh tahap fibrosis dalam regresi linier berganda
model. Kesenjangan yang signifikan antara elastog- transien
raphy dan histologi didefinisikan sebagai perbedaan dalam fibrosis
naik 2 poin atau lebih. Dalam penilaian discor-
menari, baik nilai-nilai cutoff yang diidentifikasi dalam penelitian ini dan yang lainnya
dilaporkan oleh Yoneda et al.
20
telah dipakai. Variant kuantitatif
ables antar kelompok dibandingkan dengan uji t tidak berpasangan,
Tes Mann-Whitney U, dan analisis varians satu arah
diikuti dengan tes Bonferroni. Variabel kategorinya adalah
dibandingkan dengan tes chi-kuadrat atau uji eksak Fisher. Itu
daerah di bawah kurva karakteristik operasi penerima
tes noninvasif yang berbeda dibandingkan dengan Delong
uji. Semua uji statistik bersifat dua sisi. Signifikansi adalah
diambil sebagai P ⬍ 0,05.

Hasil
Dari Mei 2003 hingga April 2009, 309 berturut-turut
pasien dengan NAFLD menjalani elastografi sementara
dan biopsi hati. Sebanyak 35 pasien dikeluarkan
karena panjang biopsi hati kurang dari 15 mm. Dua puluh-
delapan (10,2%) pasien dikeluarkan karena kegagalan
memperoleh 10 akuisisi LSM yang valid. Dua ratus empat puluh enam
pasien dengan akuisisi LSM yang valid dan hati yang memuaskan
spesimen biopsi dimasukkan dalam analisis. Pasien
yang gagal LSM akuisisi memiliki BMI lebih tinggi (35,6 ⫾ 6,3
dibandingkan 28,0 ⫾ 4,5 kg / m
2
, P ⬍ 0,001) dan lingkar pinggang
-
ference (114 ⫾ 14 berbanding 94 ⫾ 12 cm, P ⬍ 0,001). Sah
Akuisisi LSM diperoleh di 62 dari 63 (98,4%)
pasien dengan BMI kurang dari 25 kg / m
2
, 114 dari 117
(97,4%) pasien dengan BMI 25 hingga 30 kg / m
2
, dan 70 dari 94
(74,5%) pasien dengan BMI 30 kg / m
2
atau lebih tinggi. Itu
tingkat keberhasilan akuisisi pada BMI yang sama juga serupa
dalam kulit putih dan Cina. Tiga puluh satu (12,6%) dan 25
(10,2%) pasien mengalami fibrosis dan sirosis lanjut, kembali
secara visual (Tabel 1).
Akurasi Elastografi Transien. LSM-LSM dari
pasien dengan F0, F1, F2, F3, dan F4 adalah 5,7 ⫾
1,8, 6,8 ⫾ 2,4, 7,8 ⫾ 2,4, 11,8 ⫾ 5,2, dan 25,1 ⫾ 17,1
kPa, masing-masing (P ⬍ 0,0001 oleh analisis varians).
Pasien dengan penyakit F3 dan F4 secara signifikan lebih tinggi
LSM dibandingkan dengan yang kurang fibrosis (Gambar 1). Secara keseluruhan, itu
akurasi elastografi sementara untuk mendeteksi F2 atau lebih tinggi,

Hasil
Dari Mei 2003 hingga April 2009, 309 berturut-turut
pasien dengan NAFLD menjalani elastografi sementara
dan biopsi hati. Sebanyak 35 pasien dikeluarkan
karena panjang biopsi hati kurang dari 15 mm. Dua puluh-
delapan (10,2%) pasien yang dikeluarkan karena kegagalan
dibeli 10 Angka LSM yang valid. Dua ratus empat puluh enam buah
pasien dengan fakta LSM yang valid dan hati yang memuaskan
spesimen biopsi masuk dalam analisis. Pasien
yang gagal LSM memiliki BMI lebih tinggi (35,6 ⫾ 6,3
dibandingkan 28,0 ⫾ 4,5 kg / m
2
, P ⬍ 0,001) dan lingkar pinggang
-
ference (114 ⫾ 14 berbanding 94 ⫾ 12 cm, P ⬍ 0,001). Sah
Akuisisi LSM diperoleh di 62 dari 63 (98,4%)
pasien dengan BMI kurang dari 25 kg / m
2
, 114 dari 117
(97,4%) pasien dengan BMI 25 hingga 30 kg / m
2
, dan 70 dari 94
(74,5%) pasien dengan BMI 30 kg / m
2
atau lebih tinggi. Itu
tingkat pencapaian pada BMI yang sama juga serupa
dalam kulit putih dan Cina. Tiga puluh satu (12,6%) dan 25
(10,2%) pasien lanjut fibrosis dan sirosis, kembali
secara visual (Tabel 1).
Akurasi Elastografi Transien. LSM-LSM dari
pasien dengan F0, F1, F2, F3, dan F4 adalah 5,7 ⫾
1,8, 6,8 ⫾ 2,4, 7,8 ⫾ 2,4, 11,8 ⫾ 5,2, dan 25,1 ⫾ 17,1
kPa, masing-masing (P ⬍ 0,0001 dengan analisis varians).
Pasien dengan penyakit F3 dan F4 secara signifikan lebih tinggi
LSM dibandingkan dengan yang kurang fibrosis (Gambar 1). Secara keseluruhan, itu
ketentuan elastografi sementara untuk mendeteksi F2 atau lebih tinggi,

Dengan analisis univariat, usia yang lebih muda, etnis Cina,

tahap fibrosis yang lebih rendah, dan biopsi hati yang lebih pendek
terkait dengan kejanggalan (Tabel 1). Ketidaksesuaian oc-
dikeringkan pada 25 dari 144 (17,4%) pasien dengan biopsi hati
panjangnya lebih kecil dari 20 mm, dibandingkan dengan 8 dari 102
(7,8%) pasien dengan biopsi hati panjang 20 mm atau
lebih besar (P ⫽ 0,031). Demikian pula, kejanggalan terjadi di
32 dari 190 (16,8%) pasien dengan penyakit F0F1F2, tetapi hanya
1 dari 56 (1,8%) pasien dengan F3 atau penyakit yang lebih tinggi (P ⫽
0,002). Sebaliknya, indeks kinerja fasilen sementara
tography tidak terkait dengan kejanggalan. Discor-
tarian terjadi pada 30 dari 231 (13,0%) pasien dengan setidaknya
60% akuisisi LSM yang valid dari semua ukuran dan
3 dari 15 (20,0%) pasien dengan akuisisi LSM yang valid
di bawah 60% dari semua pengukuran (P ⫽ 0,43). Perpecahan
terjadi pada 3 dari 25 (12,0%) pasien dengan rasio IQR / LSM
di atas 0,3 dan 30 dari 221 (13,6%) pasien dengan rasio menjadi-
rendah 0,3 (P ⫽ 1.0). Dengan analisis multivariat, hanya hati
biopsi panjang kurang dari 20 mm (rasio peluang, 2,7; 95% CI,
1.1-6.3; P ⫽ 0,024) dan F3 atau penyakit yang lebih besar (rasio odds,
0,084; 95% CI, 0,011-0,63; P ⫽ 0,016) tetap inde-
faktor-faktor independen yang terkait dengan kejanggalan

Perbandingan Antara Elastografi Transien dan

Tes Biokimia Lainnya. Seperti yang ditunjukkan pada Tabel 3, AU-
ROC elastografi sementara secara signifikan lebih tinggi
dibandingkan dengan rasio AST / ALT, indeks rasio AST-ke-platelet,
FIB-4, skor FIFLI NAFLD, dan skor BARD di
diagnosis dari fibrosis lanjutan dan sirosis. Antara
tes biokimia, indeks FIB-4 lebih unggul
AST / ALT ratio (P ⫽ 0,0008), indeks rasio AST-ke-platelet
(P ⫽ 0,017), dan skor BARD (P ⫽ 0,021) untuk detec-
tion of F3 atau penyakit yang lebih besar, dan lebih unggul dari AST / ALT
rasio (P ⫽ 0,0061) dan skor BARD (P ⫽ 0,0031) untuk
deteksi sirosis.
Dalam analisis 'niat-untuk-mengobati', semua 274 pasien yang
menjalani elastografi sementara dan biopsi hati
dianalisis, dan 28 pasien di antaranya LSM tidak bisa
diperoleh dianggap sebagai tidak diklasifikasikan dengan benar. Pada
cutoff 8,7 kPa, nilai prediksi negatif dari transien
elastografi tidak termasuk F3 atau penyakit yang lebih besar tetap ada
tinggi pada 89,3% (Tabel 4). Namun, prediktif positif
nilai sedang di 48,5%. Meskipun gabungan sen-
sitivitas dan spesifisitas tes biokimia
umumnya lebih rendah daripada elastografi transien, mereka