INTERAKSI OBAT

fase absorbsi dan distribusi

Ari Susiana Wulandari, M.Sc., Apt
REVIEW PERTEMUAN-PERTEMUAN SEBELUMNYA,
masih ingat tidak ???
Review… INTERAKSI FARMASETIK
(INCOMPATIBILITAS)
• Adalah suatu fenomena fisika kimia seperti
terjadinya presipitasi terkait konsentrasi, reaksi
asam basa sehingga menyebabkan perubahan
status fisik .
• Incompatibilitas terjadi di luar tubuh (sebelum
obat diberikan atau diminum)
• Incompatibilitas akan menyebabkan terjadinya
endapan, perubahan warna tetapi sebagian akan
mempengaruhi aktivitas obat
Incompatibilitas/ ketidak campuran
obat (interaksi farmasetis)

• Adalah suatu fenomena fisika kimia seperti terjadinya

presipitasi terkait konsentrasi, reaksi asam basa sehingga
menyebabkan perubahan status fisik .
•
Incompatibilitas terjadi di luar tubuh (sebelum obat
• diberikan atau diminum)
Incompatibilitas akan menyebabkan terjadinya endapan,
perubahan warna tetapi sebagian akan mempengaruhi
aktivitas obat
Incompatibilitas
farmasetis

Inkompatibilitas
Fisika

Incompatibilitas
kimia
 • Peristiwa terjadinya • Peristiwa terjadinya

Incompatibilitas fisik
incompatibilitas kimia

perubahan yang tidak perubahan yang tidak

diinginkan pada waktu diinginkan pada saat
mencampurkan obat atau pencampuran tetapi
bahan obat karena reaksi tidak menyebabkan
kimia sehingga hasil sediaan perubahan secara
tidak homogen dan kimiawi dan
menyebabkan tidak sesuai menghasilkan campuran
dengan tujuan terapi yang tidak homogen
Incompatibilitas secara fisika

• Obat tidak larut (insolubility)

• Obat tidak campur (immiscibility)
• Terjadinya pengendapan secara fisika (presipitation)
• Terjadinya pencairan zat padat (liquifaction)
• Pemadatan (solidification)
• Adsorpsi (adsorpsi)
Pengatasan incompatibilitas
secara fisik

• Modifikasi urutan pencampuran

• Penambahan pelarut
• Pergantian btk eksipien/bhn aktif (Asetosal tdk boleh dlm
larutan krn akan terurai menjadi as. salisilat + as. Asetat
• Memperbesar volume
• Emulsifikasi (cairan-cairan tdk mau gabung + emulgator
• Pembuatan suspensi (suspensi : padatan – cairan,
sukar larut + suspending agent)
• Penambahan / pengurangan bahan
Incompatibilitas kimia

• Pengendapan
• Asam dengan basa
• Oksidasi dan reduksi
• Terjadinya perubahan warna
• Terjadinya peruraian
Cara pengatasan

• tidak dicampur langsung

• Dibuat terpisah 2 sediaan
• Tidak diberikan secara bersamaan tapi diselang
waktu
Riview….
INTERAKSI FARMAKOKINETIK
• Interaksi dalam proses farmakokinetik, yaitu
absorpsi, distribusi, metabolisme dan ekskresi
(ADME) dapat meningkatkan ataupun
menurunkan kadar plasma obat.
Riview…
INTERAKSI FARMAKODINAMIK
• Obat yang bekerja pada sistem reseptor, tempat
kerja atau sistem fisiologik yang sama sehingga
terjadi efek yang aditif, sinergistik, atau
antagonistik, tanpa ada perubahan kadar plasma
ataupun profil farmakokinetik lainnya.
INTERAKSI FASE ADME
Maaf ya kmrn materinya loncat-loncat…hari ini
kita akan bahas absorbsi dan distribusi
• Absorbsi  Bu aik
• Distribusi  Bu aik
• Metabolisme  Pertemuan ke 4 oleh pak rizal
• Eksresi  Pertemuan ke 6 oleh bu aik (intro di
ginjal )
MEKANISME INTERAKSI ABSORBSI
GASTROINTESTINAL
Mekanisme interaksi yang melibatkan absorpsi
gastrointestinal dapat terjadi melalui beberapa
cara:
• (1) secara langsung, sebelum absorpsi;
• (2) terjadi perubahan pH cairan gastrointestinal;
• (3) penghambatan transport aktif
gastrointestinal;
• (4) adanya perubahan flora usus dan
• (5) efek makanan
• Perubahan pH cairan gastrointestinal, misalnya
peningkatan pH karena adanya antasida,
penghambat-H2, ataupun penghambat
pompaproton akan menurunkan absorpsi basa-
basa lemah (ex: ketokonazol, itrakonazol) dan
akan meningkatkan absorpsi obat-obat asam
lemah (ex: glibenklamid, glipizid, tolbutamid).
• Peningkatan pH cairan gastrointestinal akan
menurunkan absorpsi antibiotika golongan
selafosporin.
DISTRIBUSI
• Distribusi obat dipengaruhi oleh obat lain yang
berkompetisi terhadap ikatan dengan protein
plasma. Misalnya, antibiotik sulfonamide dapat
menggeser methotrexate, phenytoin,
sulfonylurea, dan warfarin dari ikatannya
dengan albumin.
• Sulfonamide, chloral hydrate, trichloracetic acid
(metabolit chloral hydrate), mengikat erat
plasma albumin.
DISTRIBUSI

• distribusi terjadi karena pergeseran ikatan protein plasma.

• Interaksi obat yang melibatkan proses distribusi akan
bermakna klinik jika:
• (1) obat memiliki ikatan dengan protein plasma sebesar >
85%, volume distribusi (Vd) yang kecil dan memiliki batas
keamanan sempit;
• (2) obat presipitan berikatan dengan albumin pada tempat
ikatan (finding site) yang sama dengan obat indeks, serta
kadarnya cukup tinggi untuk menempati dan menjenuhkan
binding-site nya .
• Contohnya, fenilbutazon dapat menggeser warfarin (ikatan
protein 99%; Vd = 0,14 L/kg) dan tolbutamid (ikatan protein
96%, Vd = 0,12 L/kg) sehingga kadar plasma warfarin dan
tolbutamid bebas meningkat. Selain itu, fenilbutazon juga
menghambat metabolisme warfarin dan tolbutamid.
WHAT is PROTEIN BINDING
• Protein binding can enhance or detract from a drug's performance.
• As a general rule, agents that are minimally protein bound penetrate tissue better
than those that are highly bound, but they are excreted much faster.
• Among drugs that are less than 80-85 percent protein bound, differences appear to
be of slight clinical importance.
• Agents that are highly protein bound may, however, differ markedly from those that
are minimally bound in terms of tissue penetration and half-life.
• Drugs may bind to a wide variety of plasma proteins, including albumin.
• If the percentage of protein-bound drug is greater when measured in human blood
than in a simple albumin solution, the clinician should suspect that the agent may be
bound in vivo to one of these "minority" plasma proteins.
• The concentration of several plasma proteins can be altered by many factors,
including stress, surgery, liver or kidney dysfunction, and pregnancy.
• In such circumstances, free drug concentrations are a more accurate index
of clinical effect than are total concentrations. Formulary committees must
grasp the clinical significance of qualitative and quantitative differences in protein
binding when evaluating competing agents.
Binding Of Drug
To Extra
To Blood
vascular
components
Tissues

1. Plasma
1. Proteins
Proteins

2. Blood
cells 2. Fats

3. Bones ,
etc.

2
Protein Binding

• At therapeutic concentrations in
plasma, many drugs exist mainly
in bound form.
• The most important plasma protein in relation to
drug binding is albumin. Albumin binds many
acidic drugs and a smaller number of basic drugs
– Other plasma proteins include ß-globulin, -acid
glycoprotein and Lipoproteins
Interaksi pada distribusi obat
Interaksi ikatan protein
Setelah absorpsi, obat dengan cepat didistribusikan ke seluruh
tubuh oleh sirkulasi. Beberapa obat secara total terlarut dalam
cairan plasma, banyak yang lainnya diangkut oleh beberapa
proporsi molekul dalam larutan dan sisanya terikat dengan
protein plasma, terutama albumin. Ikatan obat dengan protein
plasma bersifat reversibel, kesetimbangan dibentuk antara
molekul-molekul yang terikat dan yang tidak. Hanya molekul tidak
terikat yang tetap bebas dan aktif secara farmakologi (Stockley,
2008).
Interaksi dalam ikatan protein plasma
• Obat yang bersifat asam terikat pada albumin plasma
• Obat yang bersifat basa terikat pada asam alfa1-
glikoprotein
• Jumlah protein plasma terbatas -> terjadi kompetisi
obat yang bersifat basa maupun asam untuk berikatan
dengan protein yang sama.
• Sehingga suatu obat dapat digeser dari ikatannya dengan
protein oleh obat lain -> peningkatan kadar obat bebas.
• Obat-obat yang mempunyai kemampuan tinggi untuk
menggeser obat lain dari ikatan dengan protein adalah
asam salisilat, fenilbutazon, sulfonamid dan anti-
inflamasi nonsteroid
Induksi dan inhibisi protein transport
obat
• Distribusi obat ke otak, dan beberapa organ lain seperti
testis, dibatasi oleh aksi protein transporter obat seperti
P-glikoprotein. Protein ini secara aktif membawa obat
keluar dari sel-sel ketika obat berdifusi secara pasif.
Obat yang termasuk inhibitor transporter dapat
meningkatkan penyerapan substrat obat ke dalam otak,
yang dapat meningkatkan efek samping CNS (Stockley,
2008).
Interaksi yang terjadipada proses
distribusi.
• Mekanisme interaksi yang melibatkan proses distribusi terjadi
karena pergeseran ikatan protein plasma. Interaksi obat yang
melibatkan proses distribusi akan bermakna klinik jika:
• (1) obat indeks memiliki ikatan protein sebesar > 85%, volume
distribusi (Vd) obat < 0,15 I/kg dan memiliki batas keamanan
sempit;
• (2) obat presipitan berikatan dengan albumin pada tempat ikatan
(finding site) yang sama dengan obat indeks, serta kadarnya cukup
tinggi untuk menempati dan menjenuhkan binding-site nya .
• Contohnya, fenilbutazon dapat menggeser warfarin (ikatan protein
99%; Vd = 0,14 I/kg) dan tolbutamid (ikatan protein 96%, Vd = 0,12
I/kg) sehingga kadar plasma warfarin dan tolbutamid bebas
meningkat. Selain itu, fenilbutazon juga menghambat metabolisme
warfarin dan tolbutamid.
 A) Binding to BloodComponents
I) Plasma Protein Binding ofdrug:
 Reversible
 Order :Albumin > α1 AG (α1 AcidGlycoprotein) >
Lipoproteins > Globulins.

 Bonding : Hydrogen bond, Hydrophilic bond, ionic

bond, Vander Walls bond.

3
Function of Protein Binding proteins

• Serum albumins are important in regulating blood volume

by maintaining the osmotic pressure of the blood
compartment
They also serve as carriers for molecules of low water solubility this
way isolating their hydrophobic nature.

• ß-globulins are a subgroup of globulin proteins produced

by the liver or immune system
– Mostly involved with transport.

• α-acid glycoprotein is an alpha-globulin and act as a

carrier of basic and neutrally charged lipophilic compounds
1. Binding toHAS (human serum albumin)
• albumin disentesa dlm hati. jika aada prnyakit sirosis ,
luka bakar, hepatitis virus akut, ggl ginjal ->penurunan
konsentrasi plasma albumin.
• albumin berikatan dg obat yg bersifat asam lemah
(anionic) : ikatan elektrostatik dan hidrofobik. obat asm
lemah mengikat albumin mjd lbh cepat.
• obat asam lemah : tolbutamin, fenitoin, ibuprofen,
naproxen, warfarin, salisilat, phenybutason, penicilin
 2. Binding to Lipoproteins
☒ Binding by: Hydrophobic Bond. Non‐competative.
☒ Binded drug dissolves in Lipid core.
☒ Lipid Core composed of :
Inside: Triglycerides, cholesterol esters,
Outside: Appoprotein.
☒ Ex :
Acidic: Diclofenac. Neutral:
CyclosporineA Basic:
Chlorpromazine.

6
 3. Binding to α1 AcidGlycoprotein
☒ Binding by: Hydrophobic bonds.
☒ Ex : Basic Drugs: Imipramine, Amytriptyline, Lidocaine.

4. Binding to Globulin
Globulin Synonym Binds to:
1. α1 Globulin Transcortine /Corticosteroid Binding Steroidal drugs, Thyroxin &
globulin Cyanocobalamine.
2. α2 Globulin Ceruloplasmine Vitamin A,D,E,K.
3. β1Globulin Transferine Ferrous ions
4. β2Globulin ‐‐‐ Carotinoids
5. γ Globulin ‐‐‐ Antigens

3
• Alfa1 asam glycoprotein disentesa dlm hati.
• mengikat obat yg bersifat basa (kationik) spt
propanolol, verapamil, imipramin, kuinidin,
lidokain.
• pada saat keadaan trauma injuries, inflamasi,
pembedahan, luka bakar, ami -> mnnyebabkan
penurunan konsentrasi alfa asam glycoprotein.
• 40 % of Blood comprises of blood cells
• Majority is RBCs: 500 times more diameter as Albumin.
• RBC Components that bindsto drug:

• 7‐8 times conc. Ofalbumin

Hb • Binds to: Phenytoins, Pentobarbital,Phenothiazine.

• Binds to : Acetazolamide,Chlorthalidone,
Carbonic
Anhydrase

• Binds to : Imipramine, Chlorpromazine.

Cell
membrane

3
 B) Tissue Binding OfDrug:
• Importance : 1. Apparent Vd.
2. Localization of drug at specific site:
• Factors affecting : Lipophilicity, structural feature of drug,
Perfusion rate, pH difference.
• Binding Order : Liver > Kidney > Lungs > Muscle.

Organ Binding of:

1.Liver Irreversible binding of Epoxides of HalogenatedHydrocarbon
& Paracetamol.

2.Lungs Basic drugs : Imipramine, Chlorpromazine, &AntiHistaminics.

3.Kidney Metallothione protein binds to Heavy metals & results in

Renal accumulation 7 toxicity.

4.Skin Chloroquine & Phenothiazine binds toMelanin.

3
 38
Cont…
Organ Binding of:
5.Eye Chloroquine & Phenothiazine also binds to Eye Melanin &
results in Retinopathy.
6.Hairs Arsenicals, Chloroquine, & Phenothiazine.

7.Bones Tetracycline(yellow discoloration of teeth),

Lead(replaces Ca & cause brittleness)
8.Fats Lipophilic drugs (thiopental),
Pesticides (DDT)
9.Nucleic Acid Chloroquine & Quinacrin.
Suatu obat dpt digeser dari ikatannya dg protein oleh obat
lain shg tjd mempengaruhi farmakokinetika obat spt :
• Secara langsung meningkatkan konsentrasi obat bebas
sbg hasil pengurangan pengikatan dalam darah
• Meningkakan konsentrasi obat bebas yg mencapai
tempat reseptor yg menyebabkan respon
farmakodinamik (atau toksis) akan lbh kuat
• Peningkatan konsentrasi obat bebas menyebabkan
peningkatan Vd dan penurunan sebagian dr peningktan
konsentrasi obat bebas dlm plasma
• Peningkatan konsentrasi obat bebas menghasilkan lbh
banyak obat terdifusi ke dlam jaringan dari eliminasi
organ, terutama hati, ginjal yg menghaslkan
peningkatan sementara dr eliminasi obat.
INTERAKSI METABOLISME

Mekanisme interaksi dapat berupa

• (1) penghambatan (inhibisi) metabolisme,
• (2) induksi metabolisme,
• (3) perubahan aliran darah hepatik.
Hambatan ataupun induksi enzim pada proses metabolisme
obat terutama berlaku terhadap obat-obat atau zat-zat yang
merupakan substrat enzim mikrosom hati sitokrom P450
(CYP).
• Beberapa isoenzim CYP yang penting dalam metabolisme
obat, antara lain:
• CYP2D6 yang dikenal juga sebagai debrisoquin hidroksilase
dan merupakan isoenzim CYP pertama yang diketahui,
aktivitasnya dihambat oleh obat-obat seperti kuinidin,
paroxetine, terbinafine;
• CYP3A merupakan enzim yang memetabolisme lebih dari
50% obat-obat yang banyak digunakan dan terdapat selain di
hati juga di usus halus dan ginjal, antara lain dihambat oleh
ketokonazol, itrakonazol, eritromisin, klaritromisin,
diltiazem, nefazodon;
• CYP1A2 merupakan ezim pemetabolis penting di hati untuk
teofilin, kofein, klozapin dan R-warfarin, dihambat oleh obat-
obat seperti siprofloksasin, fluvoksamin
Interaksi pada proses ELIMINASI/
EKSKRESI
Proses yang terjadi :
- transport aktif pada membran sel
- suasana pH diginjal.
• Dampak : obat akan cepat diekresikan atau
• akan diperlama ekresinya.

Gangguan dalam ekskresi melalui empedu terjadi akibat

kompetisi antara obat dan metabolit obat untuk sistem
transport yang sama, contohnya kuinidin menurunkan
ekskresi empedu digoksin, probenesid menurunkan
ekskresi empedu rifampisin. Obat-obat tersebut memiliki
sistem transporter protein yang sama, yaitu Pglikoprotein.
Ex :
• fenilbutazon dan indometasin menghambat
sekresi ke tubuli ginjal obat-obat diuretik tiazid
dan furosemid, sehingga efek diuretiknya
menurun.
 44

References
 D.M.Brahmankar & Sunil B.Jaiswal’s Biopharmaceutics &
Pharmacokinetics A Treatise, Vallabh Prakashan, NewDelhi,
pg. no. 86‐102.
 Presentation at ISPA Educational Workshop,Copenhagen.
 www.hucmlrc.howard.edu/pharmacology