Biodisponibilidad & bioequivalencia:

Conceptos generales

Alexis Aceituno, PhD

Facultad de Farmacia, Universidad de Valparaíso, Chile
Julio, 2007
Biodisponibilidad (F)
• Formas farmacéuticas de administración oral principalmente

• Parámetro pk de cuantificación y comparación (BE)

• Cantidad absorbida (cuanto) & velocidad del proceso de absorción

(cuán rápido)

• En el sitio de acción posterior a una dosis (circulación sanguínea)

¿Qué factores afectan la biodisponibilidad desde
formas farmacéutica orales?
Dependientes de la forma farmacéutica!!

A: desintegración
B: deagregación
C, D, E: disolución, velocidad
C>D>E
F: absorción

Procesos que tienen lugar desde la ingestión

de un comprimido que contiene un fármaco
y la absorción de éste último
 Factores que dependen del sitio de absorción!

Forma Metabolismo Distribución

Sitio blanco
farmacéutica intestinal A tejidos

Circulación
sistémica
Acción
del
fármaco

Absorción Metabolismo Liberación

intestinal Hepático a la célula

Interrogantes en la biodisponibilidad presistémica Interrogantes en la biodisponibilidad sitio

(biodisponibilidad tradicional) específica (targeting)

Biodisponibilidad deseada
 FactoresAfectan
que dependen
la absorción del sitiodede
intestinal absorción!
fármacos:

- solubilidad
Forma Metabolismo
- permeabilidad Distribución
Sitio blanco
farmacéutica intestinal A tejidos
- Tiempo de tránsito intestinal
- Influjo o eflujo mediado por transportador
Circulación
- estabilidad
sistémica
- Rendimiento de FF (desintegración, disolución) Acción
del
fármaco

Absorción Metabolismo Liberación

intestinal Hepático a la célula

Interrogantes en la biodisponibilidad presistémica Interrogantes en la biodisponibilidad sitio

(biodisponibilidad tradicional) específica (targeting)

Biodisponibilidad deseada
 Factores que dependen del sitio de absorción!

Forma Metabolismo Distribución

Sitio blanco
farmacéutica intestinal A tejidos
Afectan efecto de primer paso intestinal :

Circulación
- Transporte mediado por carrier
sistémica
- Metabolismo fase I (CYP3A4) Acción
- Metabolismo fase II (UGTs) del
- Inducción enzimas fármaco
- Inhibición enzimas
- Ventanas de absorción
Absorción Metabolismo
- Motilidad intestinal Liberación
/tiempo tránsito
intestinal Hepático- Patrones de expresión a lagenética
célula

Interrogantes en la biodisponibilidad presistémica Interrogantes en la biodisponibilidad sitio

(biodisponibilidad tradicional) específica (targeting)

Biodisponibilidad deseada
 Factores que dependen
Afectandel sitio
efecto de absorción!
de primer paso hepático :

- Transporte mediado por carrier

Forma Metabolismo Distribuciónde influjo o eflujo
transportadores Sitio blanco
farmacéutica intestinal A
- Fase 1 (CYP3A4) tejidos
- Fase 2 (UGTs)
- Circulación
Inducción de enzimas
sistémica
- Inhibición de enzimas Acción
- Flujo sanguíneo del
- Unión a proteínas fármaco
- Patrones de expresión genética
Absorción Metabolismo Liberación
intestinal Hepático a la célula

Interrogantes en la biodisponibilidad presistémica Interrogantes en la biodisponibilidad sitio

(biodisponibilidad tradicional) específica (targeting)

Biodisponibilidad deseada
Definición de BD es esencialmente la misma para diferentes agencias
reguladoras, pero:
FDA:
Velocidad y cuantía con las cual un ingrediente activo o apéndice activo (“moiety”)
se absorbe y logra estar disponible en el sitio de acción
AUSTRALIA:
Medida de la velocidad y grado de absorción de la o las formas activas de un
fármaco reflejada por la curva de Cp vs tiempo del fármaco en la circulación
sistémica
COMUNIDAD EUROPEA:

Velocidad y cuantía a las cuales un ingrediente activo o parte activa (moiety) es

liberada desde una forma farmacéutica y se halla disponible en la circulación
general (CPMP/EWP/QWP/1401/98, EU)
Velocidad & cuantía (grado) de absorción Parámetros:
•Definición BD
Cmáx •Cuantificación
•Comparación
tmax
tmáx

Area bajo
la curva
(AUC)
 Biodisponibilidad deseada (F) = Fa x Fg x Fh

Forma Metabolismo Distribución

Sitio blanco
farmacéutica intestinal a tejidos

Circulación
sistémica
Fa Fg Acción del
Fh fármaco

Absorción Metabolismo Liberación a

intestinal hepático la célula

Interrogantes en la biodisponibilidad presistémica Interrogantes en la biodisponibilidad sitio

(biodisponibilidad tradicional) específica (targeting)

Biodisponibilidad deseada
DE LAS “DISTINTAS” DEFINICIONES SE DESPRENDE
QUE:

BD es más una característica de la forma farmacéutica

BD NO necesariamente corre paralela a efectos

farmacológicos o terapéuticos particulares

Además del grado y velocidad de absorción, considerar

otros determinantes de BD como:
•Efecto de primer paso
•Generación de metabolitos activos
•Etc, etc
 BIODISPONIBILIDAD
DOS VISIONES APARENTENMENTE
CONTRADICTORIAS

Evaluación de la BD, relacionada con Evaluación de la BD, relacionada

la evaluación de eficacia terapéutica con la evaluación del rendimiento
in vivo de la forma farmacéutica

Uso de datos farmacocinéticos, no

Medición del efecto farmacodinámico necesariamente directamente
relacione con la actividad clínica relacionado con efectos terapéuticos
 Definición más completa de
biodisponibilidad!
Velocidad y cuantía a la cual un ingrediente
activo o parte terapéutica desde una forma
farmacéutica logra estar disponible en el sitio
de acción o en un medio biológico que se crea
refleje el acceso del fármaco al sitio de acción
 Biodisponibilidad
Consecuencias sobre la eficacia terapéutica y seguridad de un fármaco
al producirse cambios en la BD
A: toxicidad
C: ineficacia terapéutica
 Desafío
desafío
Comercialización de diferentes
formulaciones con igual:
•Fármaco
•Potencia o concentración médicos farmacéuticos
•Forma farmacéutica Agencias
•Ruta de administración regulatorias
•rotulación
El desafío!
Desarrollo de una labor científica y regulatoria que genere un número de
criterios que permitan juzgar si una formulación puede ser sustituida por otra
sin un cambio de rotulo o sin la necesidad de tratamientos clínicos
Criterio más importante se basa en:

Demostración de Bioequivalencia !!!!

 Clase medicamento y % participación en el
mercado chileno
Clase Unidades Valor (US$)
El complejo escenario de la
prescripción frente a un elevado Marca 19 41
porcentaje de fármacos Similar 44 52
disponibles en más de una Genérico 37 8
Una
versión patología
Diferentes clases
terapéuticas
Diferentes versiones de
un agente dentro
de una clase
Para una versión,
diferentes sales o ésteres
Para una sal, elaborada como
comprimido o cápsula
Cada comprimido o cápsula, elaborada con
diferentes excipientes, recubrimiento, colorantes, etc
EFECTO SOBRE RENDIMIENTO
DESDE LA FORMA FARMACEUTICA
 Importancia e
impacto de los
estudios de
bioequivalencia

Precio del
producto cae
dramáticamente
Bioequivalencia
“cuando dos productos comerciales del mismo principio activo,
administrados por la misma ruta y contienen la misma cantidad de la
misma entidad farmacológica exhiben in vivo una velocidad y grado
(cuantía) de absorción comparable”

Ambos productos poseen una BD comparable y se espera entonces

que:
-generen un perfil de concentración plasmática-tiempo comparable
-la respuesta terapéutica será comparable
Se pueden considerar productos terapéuticamente intercambiables
Dos productos se consideran bioequivalentes si se dan las siguientes
condiciones (FDA):
•Corresponden a equivalentes farmacéuticos
•Demostrado por estudios BD o en base a un standard in vitro
•Cumplen con standards de pureza, calidad, potencia, e identidad
•Se hallan adecuadamente etiquetados
•Elaborados en cumplimiento con GMP

no existe una diferencia estadísticamente significativa en relación con

la cantidad y velocidad de absorción, cuando se administran en la
misma dosis y se evalúan bajo condiciones experimentales similares
Equivalentes farmacéuticos:
•Contienen el mismo principio activo
•idénticos en forma farmacéutica
•Idénticos en potencia o cantidad
•Idénticos standards de calidad (potencia, calidad, pureza e
indentidad)
•Pueden diferir en forma, envasado o excipientes
Alternativas farmacéuticas:
•DIFIEREN en la forma química (sal, éster, complejo)
•Tetraciclina clorhidrato 250 mg cápsulas vs complejo Tetraciclina
fosfato, 250 mg cápsulas

•DIFIEREN en forma farmacéutica

•Quinidina sulfato 200 mg comprimidos vs Quinidina sulfato 200 mg
cápsulas

•PUEDEN diferir en la concentración o potencia

Equivalentes Terapéuticos (FDA):
•Equivalentes farmacéuticos
•Aprobados como seguros y efectivos
•Bioequivalentes:
9No presentan problemas de bioequivalencia conocido o
potencial
9Cumplen con un aceptable standard in vitro
9Si presentan un problema conocido o potencial, demuestran
que cumplen un standard de bioequivalencia adecuado
•Adecuadamente rotulados
•Elaborados en cumplimiento con las cGMP
Estudio de BE: ensayo de BD comparativa!!
BE medición del
grado de similitud de
la disponibilidad BE ~ test control
biológica de un
producto de prueba
calidad que garantice
comparado con un la seguridad en la
standard (innovador, intercambiabilidad
pionero, etc) entre diferentes
versiones del mismo
fármaco
Situación en Chile:
Los medicamentos con igual principio activo y forma
farmacéutica, que se comercializan en el país, no son
intercambiables, ( lo que no significa que carecen de
calidad) hasta que no demuestren equivalencia terapéutica.
ESTUDIO DE BE: METODO FARMACOCINÉTICO
Criterio estadístico para demostrar BE
• Ensayos clínicos fase I, aleatorizados, cruzados y doble ciego
• 12-36 voluntarios sanos
• Se miden como variables principales:
– Cmáx Test ANOVA
– tmáx Media y dispersión
– AUC
entre ± 20%
IC 90% para la diferencia entre las medias
de los parámetros Cmáx y AUC tienen que
estar entre ± 20 %
Es decir que el IC 90% del cociente entre
las medias debe estar entre 80% y 120 % (*)

(*) 80-125 % en escala logarítmica

 IC 90% para los resultados

Demuestra BE

Fracaso en demostrar BIE

Fracaso en demostrar BE

Demuestra BIE Demuestra BIE

80% Test/Ref (%) 125%

Criterio estadístico
Diferencia clínica de esta magnitud en concentraciones de fármaco en sangre
+ 20% variación ? no significativa!
En 224 estudios de BE (1985-1986) AUC < 3.5% (JAMA 258(9), 1987)
En 127 estudios de BE + 3.25% AUC & + 4.29% Cmax (JAMA 282(1), 1999)

80-125%? Hasta un 45% de variación en la BD media???

Incorrecta interpretación, considerado para el IC, imposible tener diferencia

tan grande entre dos productos

Deberían los límites de aceptación basarse en una decisión médica, similar a

una diferencia clínicamente relevante?, es concebible sólo un límite inferior
(80%, ∞) para ciertos antibióticos???

ABE vs IBE Concepto de:

•“prescriptibilidad” BD promedio igual pero una más
variable que la otra
• intercambiabilidad, test y referencia igualmente
prescribible pero no intercambiable
 Formas farmacéuticas orales de liberación inmediata
de fármaco (clasificación BCS I-IV)
– Sin estrecho rango terapéutico ni precauciones
especiales en la exactitud de la dosificación
Hay situaciones – Metabolismo primer paso < 70%
en que la BE - Pk lineal en el rango terapéutico
pueda ser – muy soluble en agua (I)
demostrada sólo – muy permeable en el intestino (la absorción >80%) (I)
con estudios in
vitro?? Soluciones orales acuosas con la misma concentración
que no contienen excipientes que puedan alterar la
absorción.

Formulaciones parenterales para administración en

solución intravenosa que contienen la misma
concentración.

Formulaciones parenterales para administración

intramuscular o subcutánea que tiene el mismo tipo de
solución (acuosa u oleosa), la misma concentración y los
mismos o similares excipientes.
BE: consecuencias clínicas?

• Informes debidos a bioinequivalencia son raros o anecdóticos y

limitados a pocos fármacos

• el simple cambio de etiquetas ha provocado reportes de ‘fallas

terapéuticas’ en los pacientes

Journal of Generic Medicines (2005) 2,

201-208 Mitchell et al. (Canadá)
MDI
Objetivo: evaluar cambios en eficacia o alternativo
peor que MDI 1
toxicidad reportado por pacientes al MDI
mejor que
“cambiar” un MDI salbutamol por otro, MDI
en 48 pacientes con limitación flujo No alternativo
aéreo diferencia
Producto nuevo: el mismo MDI con
cambio de rotulación
Direcciones futuras:
1- Estudio de casos particulares de inequivalencia terapéutica
Desafío
-alta variedad de endpoints clínicos como parámetros potenciales
-Cambios como consecuencia del avance de las ciencias médicas
2. Evaluación crítica del análisis estadístico inferencial empleado
actualmente
3. Ampliar el concepto del BCS a otras categorías de fármacos (II
y III)
4. Estudio y mejora contínua de las regulaciones en Chile
Gracias por
su atención