Anda di halaman 1dari 5

Proses kematian sel terprogram, atau apoptosis, umumnya dicirikan oleh karakteristik

morfologi yang berbeda dan mekanisme biokimia yang bergantung pada energi. Apoptosis
dianggap sebagai komponen penting dari berbagai proses termasuk pergantian sel normal,
perkembangan yang tepat dan fungsi sistem kekebalan tubuh, atrofi yang bergantung pada
hormon, perkembangan embrio dan kematian sel yang disebabkan oleh bahan kimia. Apoptosis
yang tidak tepat (baik terlalu sedikit atau terlalu banyak) merupakan faktor dalam banyak
kondisi manusia termasuk penyakit neurodegeneratif, kerusakan iskemik, gangguan autoimun,
dan banyak jenis kanker. Kemampuan untuk memodulasi kehidupan atau kematian sel dikenal
karena potensi terapeutiknya yang luar biasa. Oleh karena itu, penelitian terus berfokus pada
penjelasan dan analisis mesin siklus sel dan jalur pensinyalan yang mengontrol penangkapan
siklus sel dan apoptosis. Untuk itu, bidang penelitian apoptosis telah bergerak maju dengan
kecepatan yang mengkhawatirkan. Meskipun banyak protein apoptosis kunci telah
diidentifikasi, mekanisme molekuler dari aksi atau kelambanan dari protein ini masih harus
dijelaskan. Tujuan dari tinjauan ini adalah untuk memberikan gambaran umum tentang
pengetahuan terkini tentang proses apoptosis termasuk morfologi, biokimia, peran apoptosis
dalam kesehatan dan penyakit, metode deteksi, serta pembahasan potensi bentuk alternatif
apoptosis.

Apoptosis sejak itu telah diakui dan diterima sebagai cara khusus dan penting dari kematian sel
"terprogram", yang melibatkan pemusnahan sel yang ditentukan secara genetik. Namun,
penting untuk dicatat bahwa bentuk lain dari kematian sel terprogram telah dijelaskan dan
bentuk lain dari kematian sel terprogram mungkin belum ditemukan.

Apoptosis terjadi secara normal selama perkembangan dan penuaan dan sebagai mekanisme
homeostatis untuk mempertahankan populasi sel dalam jaringan. Apoptosis juga terjadi
sebagai mekanisme pertahanan seperti pada reaksi kekebalan atau ketika sel rusak oleh
penyakit atau agen berbahaya (Norbury dan Hickson, 2001). Meskipun terdapat berbagai
macam rangsangan dan kondisi, baik fisiologis maupun patologis, yang dapat memicu
apoptosis, tidak semua sel akan mati sebagai respons terhadap rangsangan yang sama. Iradiasi
atau obat yang digunakan untuk kemoterapi kanker mengakibatkan kerusakan DNA pada
beberapa sel, yang dapat menyebabkan kematian apoptosis melalui jalur yang bergantung pada
p53. Beberapa hormon, seperti kortikosteroid, dapat menyebabkan kematian apoptosis pada
beberapa sel (misalnya timosit) meskipun sel lain tidak terpengaruh atau bahkan distimulasi.
Beberapa sel mengekspresikan reseptor Fas atau TNF yang dapat menyebabkan apoptosis
melalui ikatan ligan dan ikatan silang protein. Sel lain memiliki jalur kematian default yang
harus diblokir oleh faktor kelangsungan hidup seperti hormon atau faktor pertumbuhan. Ada
juga masalah yang membedakan apoptosis dari nekrosis, dua proses yang dapat terjadi secara
independen, berurutan, dan sekaligus (Hirsch, 1997; Zeiss, 2003). Dalam beberapa kasus, jenis
rangsangan dan / atau tingkat rangsanganlah yang menentukan apakah sel mati karena
apoptosis atau nekrosis. Pada dosis rendah, berbagai rangsangan yang merugikan seperti
panas, radiasi, hipoksia dan obat antikanker sitotoksik dapat menyebabkan apoptosis tetapi
rangsangan yang sama ini dapat menyebabkan nekrosis pada dosis yang lebih tinggi. Akhirnya,
apoptosis adalah proses terkoordinasi dan seringkali bergantung pada energi yang melibatkan
aktivasi sekelompok protease sistein yang disebut "caspases" dan rangkaian peristiwa kompleks
yang menghubungkan rangsangan awal dengan kematian akhir sel.

Morfologi Apoptosis

Mikroskopi cahaya dan elektron telah mengidentifikasi berbagai perubahan morfologi yang
terjadi selama apoptosis (Hacker, 2000). Selama proses awal apoptosis, penyusutan sel dan
pyknosis terlihat dengan mikroskop cahaya (Kerr et al., 1972). Dengan penyusutan sel, sel-sel
berukuran lebih kecil, sitoplasma padat dan organel lebih padat. Pyknosis adalah hasil dari
kondensasi kromatin dan ini adalah ciri paling khas dari apoptosis. Pada pemeriksaan histologis
dengan pewarnaan hematoksilin dan eosin, apoptosis melibatkan sel tunggal atau kelompok
kecil sel. Sel apoptosis muncul sebagai massa bulat atau oval dengan sitoplasma eosinofilik
gelap dan fragmen kromatin inti ungu padat (Gambar 1). Mikroskopi elektron dapat
menentukan perubahan subseluler dengan lebih baik. Pada awal fase kondensasi kromatin,
bahan inti padat elektron secara khas berkumpul secara perifer di bawah membran inti
meskipun terdapat juga inti padat yang seragam (Gambar 2A, 2B). Blebbing membran plasma
yang luas terjadi diikuti oleh karioreksis dan pemisahan fragmen sel menjadi badan apoptosis
selama proses yang disebut "budding". Badan apoptosis terdiri dari sitoplasma dengan organel
yang rapat dengan atau tanpa fragmen inti (Gambar 2C). Integritas organel masih
dipertahankan dan semuanya tertutup di dalam membran plasma yang utuh. Badan-badan ini
kemudian difagositosis oleh makrofag, sel parenkim, atau sel neoplastik dan terdegradasi dalam
fagolisosom (Gambar 2D). Makrofag yang menelan dan mencerna sel-sel apoptosis disebut
“makrofag tubuh yang dapat disengat” dan sering ditemukan di dalam pusat germinal reaktif
dari folikel limfoid atau kadang-kadang di dalam korteks timus. Benda-benda yang dapat
disengat adalah serpihan inti sel apoptosis. Pada dasarnya tidak ada reaksi inflamasi yang
terkait dengan proses apoptosis atau dengan pengangkatan sel apoptosis karena: (1) sel
apoptosis tidak melepaskan konstituen selulernya ke jaringan interstisial di sekitarnya; (2)
mereka dengan cepat difagositosis oleh sel di sekitarnya sehingga kemungkinan besar
mencegah nekrosis sekunder; dan, (3) sel yang menelan tidak menghasilkan sitokin
antiinflamasi (Savill dan Fadok, 2000; Kurosaka et al., 2003)

Membedakan Apoptosis dari Nekrosis

Alternatif untuk kematian sel apoptosis adalah nekrosis, yang dianggap sebagai proses toksik di
mana sel adalah korban pasif dan mengikuti mode kematian yang tidak bergantung pada
energi. Tetapi karena nekrosis mengacu pada proses degradatif yang terjadi setelah kematian
sel, itu dianggap oleh beberapa orang sebagai istilah yang tidak tepat untuk menggambarkan
mekanisme kematian sel. Oleh karena itu, onkosis digunakan untuk menggambarkan proses
yang menyebabkan nekrosis dengan karyolisis dan pembengkakan sel sedangkan apoptosis
menyebabkan kematian sel dengan penyusutan sel, pyknosis, dan kariorrhexis. Oleh karena itu
istilah "kematian sel onkotik" dan "nekrosis onkotik" telah diusulkan sebagai alternatif untuk
menggambarkan kematian sel yang disertai dengan pembengkakan sel, tetapi istilah tersebut
tidak banyak digunakan saat ini (Majno dan Joris, 1995; Levin et al. , 1999). Meskipun
mekanisme dan morfologi apoptosis dan nekrosis berbeda, ada tumpang tindih antara kedua
proses ini. Bukti menunjukkan bahwa nekrosis dan apoptosis merupakan ekspresi morfologi
dari jaringan biokimia bersama yang digambarkan sebagai “kontinum apoptosis-nekrosis”
(Zeiss, 2003). Misalnya, dua faktor yang akan mengubah proses apoptosis yang sedang
berlangsung menjadi proses nekrotik termasuk penurunan ketersediaan kaspase dan ATP
intraseluler (Leist et al., 1997; Denecker et al., 2001). Apakah sel mati karena nekrosis atau
apoptosis sebagian bergantung pada sifat sinyal kematian sel, jenis jaringan, tahap
perkembangan jaringan dan lingkungan fisiologis (Fiers et al., 1999; Zeiss, 2003). Menggunakan
histologi konvensional, tidak selalu mudah untuk membedakan apoptosis dari nekrosis, dan
dapat terjadi secara bersamaan tergantung pada faktor-faktor seperti intensitas dan durasi
stimulus, tingkat penipisan ATP dan ketersediaan kaspase (Zeiss, 2003). Nekrosis adalah proses
yang tidak terkontrol dan pasif yang biasanya mempengaruhi bidang sel yang luas sedangkan
apoptosis dikendalikan dan bergantung pada energi dan dapat mempengaruhi individu atau
kelompok sel. Cedera sel nekrotik dimediasi oleh dua mekanisme utama; gangguan pasokan
energi sel dan kerusakan langsung pada membran sel. Beberapa perubahan morfologi utama
yang terjadi dengan nekrosis termasuk pembengkakan sel; pembentukan vakuola sitoplasma;
retikulum endoplasma yang membengkak; pembentukan blebs sitoplasma; mitokondria kental,
bengkak atau pecah; disagregasi dan detasemen ribosom; membran organel terganggu; lisosom
bengkak dan pecah; dan akhirnya gangguan pada membran sel (Kerr et al., 1972; Majno dan
Joris, 1995; Trump et al., 1997). Hilangnya integritas membran sel ini menyebabkan pelepasan
konten sitoplasma ke jaringan sekitarnya, mengirimkan sinyal kemotatis dengan perekrutan sel
inflamasi. Karena sel apoptosis tidak melepaskan konstituen selulernya ke jaringan interstisial di
sekitarnya dan dengan cepat difagositosis oleh makrofag atau sel normal yang berdekatan,
pada dasarnya tidak ada reaksi inflamasi (Savill dan Fadok, 2000; Kurosaka et al., 2003). Penting
juga untuk dicatat bahwa pyknosis dan kariorrhexis tidak eksklusif untuk apoptosis dan dapat
menjadi bagian dari spektrum perubahan sitomorfologi yang terjadi dengan nekrosis (Cotran et
al., 1999). Tabel 1 membandingkan beberapa ciri morfologi utama apoptosis dan nekrosis.

Apakah Apoptosis merupakan Proses yang Tidak Dapat Dipulihkan?

Banyak gen yang mengontrol proses pembunuhan dan penelanan dari kematian sel terprogram
telah diidentifikasi, dan mekanisme molekuler yang mendasari proses ini telah terbukti
dilestarikan secara evolusioner (Metzstein et al., 1998). Sampai saat ini, apoptosis secara
tradisional dianggap sebagai proses yang tidak dapat diubah dengan aktivasi caspase yang
menyebabkan kematian sel dan gen yang menelan melayani tujuan pengangkatan sel mati.
Namun, pengambilan dan pembersihan sel apoptosis oleh makrofag mungkin melibatkan lebih
dari sekedar pengangkatan puing-puing sel. Hoeppner dkk. telah menunjukkan bahwa
memblokir gen engulfment dalam embrio C. elegans meningkatkan kelangsungan hidup sel
ketika sel menjadi sasaran sinyal pro-apoptosis yang lemah (Hoeppner et al., 2001). Reddien
dkk. mendemonstrasikan bahwa, pada C. elegans, mutasi yang menyebabkan hilangnya
sebagian fungsi gen pembunuh memungkinkan kelangsungan hidup beberapa sel yang
diprogram untuk mati melalui apoptosis, dan mutasi pada gen yang menelan meningkatkan
frekuensi kelangsungan hidup sel ini. Selain itu, mutasi pada gen yang tertelan saja
memungkinkan kelangsungan hidup dan diferensiasi beberapa sel yang ditakdirkan untuk mati
melalui apoptosis (Reddien et al., 2001). Temuan ini menunjukkan bahwa gen yang memediasi
pengangkatan mayat juga dapat berfungsi untuk membunuh sel secara aktif. Dengan kata lain,
sel yang menelan dapat bertindak untuk memastikan bahwa sel yang dipicu untuk menjalani
apoptosis akan mati daripada pulih setelah tahap awal kematian. Pada vertebrata, ada
beberapa bukti tentang peran potensial makrofag dalam mendorong kematian sel di beberapa
jaringan. Eliminasi makrofag di ruang anterior mata tikus mengakibatkan kelangsungan hidup
sel endotel vaskuler yang biasanya mengalami apoptosis (DiezRoux dan Lang, 1997). Penelitian
lain telah menunjukkan bahwa penghambatan makrofag dapat mengganggu pembentukan
kembali jaringan di mata tikus atau di ekor kecebong selama regresi; dua proses yang
melibatkan apoptosis (Lang dan Bishop, 1993; Little dan Flores, 1993). Geske dan rekan kerja
(2001) menunjukkan bahwa sel apoptosis awal yang diinduksi p53 dapat diselamatkan dari
program apoptosis jika stimulus apoptosis dihilangkan. Penelitian mereka menunjukkan bahwa
perbaikan DNA diaktifkan di awal proses apoptosis yang diinduksi p53 dan bahwa perbaikan
DNA ini mungkin terlibat dalam membalikkan jalur kematian sel dalam beberapa keadaan.

Anda mungkin juga menyukai