Refarat Kepada Yth,

Divisi Respirologi

MANIFESTASI KLINIS COVID-19 DI PICU: ASPEK DISFUNGSI

VASKULAR, TROMBOSIS DAN DISREGULASI INFLAMASI

Penyaji : dr. Riza Deyuga

Pembimbing : dr. Wisman Dalimunthe, M.Ked (Ped), Sp.A (K)
Pengawas : dr. Wisman Dalimunthe, M.Ked (Ped), Sp.A (K)
dr. Rini Savitri Daulay, M.Ked (Ped), Sp.A
dr. Fathia Meirina, M.Ked (Ped), Sp.A

Pendahuluan
Novel coronavirus yang menyebabkan pneumonia, yang saat ini dikenal
sebagai penyakit coronavirus 2019 (COVID-19) oleh WHO pada tanggal 11 Februari
2020, telah meningkat pesat dalam skala epidemi sejak pertama kali muncul di
Wuhan, Cina, pada Desember 2019.1 Pada hari yang sama, Komisi Internasional
Klasifikasi Virus mengumumkan bahwa coronavirus novel itu dinamai sebagai
severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2). COVID-19
bukanlah wabah penyakit pernapasan parah pertama yang disebabkan oleh
coronavirus. Hanya dalam dua dekade terakhir, coronavirus memilikinya
menyebabkan tiga penyakit epidemi, yaitu, COVID-19, severe acute respiratory
syndrome (SARS) dan Middle East respiratory syndrome (MERS). Saat ini, kasus
COVID-19 telah semakin banyak ditemukan di berbagai negara di seluruh dunia.
Menurut data terbaru, hingga 1 Maret 2020, jumlah kasus yang dikonfirmasi di Cina
mencapai 79.968, di mana 2.873 orang tewas, dan 41.681 disembuhkan. Selain
China, jumlah kasus yang dikonfirmasi di negara lain juga mencapai 7.041, di mana
105 orang meninggal, dan 459 disembuhkan. Pada tanggal 31 Januari, 2020,
Organisasi Kesehatan Dunia (WHO) mengumumkan bahwa COVID-19 terdaftar
sebagai Public Health Emergency of International Concern (PHEIC), artinya yang
dapat menimbulkan risiko pada banyak negara dan memerlukan respons internasional
yang terkoordinasi.2
Studi epidemiologis menunjukkan bahwa angka kematian lebih tinggi pada
populasi lansia dan insidensinya dan jauh lebih rendah pada kelompok anak-anak.3
Data sebelumnya melaporkan bahwa fenotip respiratorik sebagai manifestasi COVID

1
berbeda dari sindrom gagal napas pada umumnya. 4 Pasien COVID-19 mengalami
hipoksemia berat pada awal perjalanan penyakitnya. Disfungsi pernapasan berat pada
tahap awal perjalanan penyakit ini tidak umum dijumpai. Fungsi komplians paru pada
pasien COVID19 yang diintubasi tampaknya hanya sedikit menurun, dan pasien
relatif mudah berventilasi.4 Para ahli menyatakan dengan PEEP rendah ke sedang dan
posisi telungkup diketahui memberi manfaat terhadap hemodinamik daripada fungsi
paru. Studi dan laporan klinis saat ini semakin memberikan gambaran alternatif
bahwa COVID-19 yang berat terdiri dari kombinasi disfungsi vaskular, trombosis,
dan disregulasi inflamasi.
Tujuan penulisan referat ini adalah untuk membahas tentang Aspek
disfungsi vaskular, trombosis dan disregulasi inflamasi pada pasien anak dengan
COVID-19

Epidemiologi
Sejumlah besar studi sejauh ini dilakukan berdasarkan laporan pengalaman di
Cina.5 Pada awal wabah, sebagian besar kasus COVID-19 dijumpai pada kelompok
orang tua.6 Seiring dengan berjalannya waktu, jumlah kasus di antara orang berusia
≥65 tahun semakin meningkat, tetapi juga disertai dengan peningkatan kasus pada
kelompok anak-anak (<18 tahun). Sejak awal wabah ini, persentase anak-anak dalam
total pasien COVID-19 masih kecil. Menurut data dari Chinese Center for Disease
Control and Prevention (CDC Cina) dari Februari 2020, masing-masing jumlah kasus
anak-anak di bawah 10 tahun dan usia 11-19 tahun berkisar kurang lebih 1% dari
total kasus.7 Hal ini mungkin kurang tepat bila dibandingkan dengan kejadian aktual
dalam populasi anak jika tes yang dilakukan pada anak-anak lebih jarang dilakukan
karena gejala yang timbul pada anak lebih jarang dijumpai.5
Bayi sangat rentan terhadap jenis infeksi berat.5 Proporsi kasus yang berat dan
kritis adalah 10,6%, 7,3%, 4,2%, 4,1% dan 3,0% untuk masing-masing kelompok
usia <1 tahun, 1-5 tahun, 6-10 tahun, 11-15 tahun dan ≥16 tahun. Tingkat fatalitas
kasus dari kelompok usia 0–9 tahun dan 10–19 tahun masing-masing 0%. Di Italia,
angka kejadian pasien COVID-19 pada usia 8-18 tahun hanya berkisar 1,2%. 8
Tingkat fatalitas kasus pada kelompok usia 0–9 dan 10–19 masing-masing adalah 0%
dan 0,2%. Berdasarkan data dari CDC Korea pada akhir Maret, 6,3% dari semua
kasus yang dinyatakan positif COVID-19 adalah anak-anak di bawah 19 tahun. 9 Pada
tanggal 6 April 2020, CDC Amerika Serikat melaporkan studi pada 2572 kasus
COVID-19 pada kelompok anak <18 tahun.5

2
Disfungsi vaskular
Untuk dapat mengakses sel pejamu, SARS-CoV-2 menggunakan glikoprotein
permukaan yang dikenal sebagai ACE2 untuk masuk ke dalam sel. Reseptor lain
antara lain transmembran serine protease 2 (TMPRSS2), reseptor asam sialik,
penginduksi matriks metaloproteinase ekstraseluler (CD147, dikenal sebagai basigin),
serta katepsin B dan L. Menariknya, semua faktor yang terlibat dalam masuknya
SARS-CoV-2 ke dalam sel pejamu diekspresikan oleh sel endotel.10

Gambar 1. Disfungsi endotelial sebagai determinan utama COVID-1910

SARS-CoV-2 menginfeksi inang melalui reseptor angiotensin converting
enzyme 2 (ACE2), yang diekspresikan pada beberapa organ, termasuk paru-paru,
jantung, ginjal, dan usus.11 Reseptor ACE2 juga diekspresikan oleh sel endotel. 12
Namun, gangguan pada pembuluh darah pada kasus COVID-19 yang disebabkan oleh
keterlibatan sel endotel oleh virus hingga saat ini tidak diketahui dengan jelas.
Namun, SARS-CoV-2 diketahui dapat secara langsung menginfeksi pembuluh darah
manusia yang direkayasa secara in vitro. Meskipun virus menggunakan reseptor
ACE2 yang diekspresikan oleh pneumosit dalam lapisan alveolar epitelial untuk
menginfeksi inang, sehingga menyebabkan lesi pada paru-paru, reseptor ACE2 juga
banyak diekspresikan pada sel-sel endotel banyak organ.12 Perekrutan sel-sel imun,
baik oleh infeksi virus secara langsung dari endotelium atau yang dimediasi oleh sel

3
imun, dapat menyebabkan disfungsi endotel yang luas yang berhubungan dengan
proses apoptosis (gambar 2). Endotel vaskular bersifat parakrin aktif, endokrin, dan
organ otokrin yang sangat diperlukan untuk pengaturan tonus vaskular dan menjaga
homoeostasis vaskuler.11 Disfungsi endotel merupakan penyebab utama terjadinya
disfungsi mikrovaskuler yang ditandai dengan pergeseran keseimbangan vaskular
dengan berlangsungnya proses vasokonstriksi dan diikuti dengan keadaan iskemia,
peradangan dan edema jaringan terkait, dan kondisi prokoagulan. 11 Induksi apoptosis
dan piroptosis mungkin memiliki peran penting dalam cedera sel endotel pada pasien
dengan COVID-19. Endotelitis pada COVID-19 memberikan gambaran bahwa terjadi
gangguan fungsi mikrosirkulasi sistemik.11

Gambar 2. Patologi disfungsi sel endotel pada COVID-1911

Kombinasi bukti fisiologi dan patologis yang diamati menunjukkan bahwa
COVID-19 mengarah pada proses penyakit pembuluh darah sebagai faktor yang
berkontribusi dalam patogenesisnya.3 Shunting pada paru ditandai dengan
vasodilatasi dan disfungsi endotel. Dijumpai bahwa 89% pasien yang dirawat di
rumah sakit di Roma menunjukkan pembesaran pembuluh darah subsegmental pada
saat mereka masuk Rumah Sakit dan dilakukan pencitraan dengan CT scan.13

Trombosis
Beberapa studi melaporkan bahwa infeksi COVID ditandai dengan disfungsi
organ yang dimediasi oleh proses imunosupresi, aktivasi endotel, dan kerusakan
jaringan yang dimediasi oleh virus secara langsung.3 Sebagai contoh, sebuah studi
otopsi baru-baru ini tidak menemukan infomasi renovaskular atau interstitial, tetapi
menemukan adanya aktivasi endotel, dan virion dalam jumlah yang besar pada
jaringan ginjal.14 Infeksi secara langsung menyebabkan cedera pada jaringan vaskular

4
karena mengekspresikan angiotensin-converting enzyme-2 (ACE-2), yang sangat
penting dalam infeksi coronavirus.3

Gambar 3. Proses infeksi SARS-CoV-2 dimulai dengan pengikatan virus terhadap

ACE-23
SARS-CoV-2 memulai proses infeksi seluler dengan mengikat ACE-2 pada
permukaan sel manusia, termasuk sel endotel (Gbr. 3).15 Proses perlekatan
menginduksi pengaktifan sinyal parakrin sitokin yang tidak teratur, termasuk molekul
pro-dan anti-inflamasi, dan mediator pro-apoptosis.3 Perekrutan limfosit yang
dimediasi kemokin dan infeksi limfosit berikutnya, yang juga mengekspresikan ACE-
2, kemungkinan berkontribusi pada apoptosis limfosit, supresi natural killer dan sel
B, dan melemahkan sel T, sebagaimana dinyatakan oleh Qin et al.16 Temuan ini
sesuai dengan temuan klinis limfopenia, yang berkorelasi dengan angka mortalitas.
Pelepasan sitokin yang tidak teratur, dan damage-associated molecular patterns
(DAMPs) menginduksi inflamasi mikrovaskuler lokal, yang memicu aktivasi endotel,
yang mengarah ke vasodilatasi dan kondisi pro-trombotik.3
Angiotensin-II (AngII) secara khusus dimetabolisme oleh ACE-2 endotel
menjadi peptida angiotensin vasodilator dan anti-inflamasi (1-7). Pada fase awal
infeksi, penggunaan ACE-2 terus menerus seiring dengan masuknya virus dapat
meningkatkan konsentrasi AngII lokal. AngII diketahui memiliki efek vasokonstriksi,
aktivasi endotel, dan pelepasan sitokin proinflamatori. Aktivasi trombosit oleh AngII
selanjutnya dapat meningkatkan kondisi pro-trombotik. AngII juga memiliki efek
kemotaktik kuat yang dapat mempercepat proses rekrutmen dan penekanan limfosit.

5
Kadar AngII pada pasien COVID-19 dilaporkan dua kali lebih tinggi dibandingkan
kadar normal.17 Inflamasi vaskular paru secara spesifik dapat menyebabkan pelepasan
ACE-1, di mana ACE-1 yang terikat dengan permukaan endotel dilepaskan ke dalam
ruang interstitium.3 Kondisi ini pada awalnya menyebabkan peningkatan kadar AngII
lokal yang secara bertahap menurun sampai konsentrasi yang jauh di bawah kadar
fisiologis. Karena AngII menurunkan regulasi ACE-2, terjadi transisi ke keadaan
defisiensi AngII.14 AngII dilaporkan dapat meningkatkan permeabilitas mikrovaskuler
dalam kondisi basal tetapi menurunkan permeabilitas selama inflamasi, suatu efek
yang dikaitkan dengan pergeseran respon inflamasi dari ekspresi reseptor tipe-1 ke
tipe-2.3
Peningkatan volum dead space menunjukkan adanya proses trombosis paru-
vaskular yang disebabkan oleh mikroangiopati trombotik atau emboli paru. Studi
terbaru melaporkan bahwa hal tersebut dijumpai hingga 40% dari pasien COVID-19
yang dirawat di rumah sakit.3 Otopsi yang dilakukan pada pasien yang meninggal
akibat COVID menunjukkan adanya tanda-tanda kongesti paru.18
Pasien dengan COVID19 sering menunjukkan gangguan pembekuan, dengan
disfungsi organ dan koagulopati, sehingga menyebabkan angka kematian yang lebih
tinggi.10,19 Studi sebelumnya melakukan analisis tes koagulasi termasuk waktu
protrombin (PT), waktu tromboplastin parsial teraktivasi (APTT), aktivitas
antitrombin (AT), fibrinogen, produk degradasi fibrin (FDP), dan D-dimer. 20 Pasien
yang tidak selamat diketahui memiliki kadar D-dimer dan FDP yang lebih tinggi
secara signifikan, dan PT yang lebih lama pada saat masuk.20 Apalagi reduksi dan
penurunan level fibrinogen dan AT secara signifikan yang diamati pada pasien yang
tidak selamat selama rawat inap, yang sesuai dengan diagnosis klinis intravaskular
diseminata koagulasi (DIC). 20 Secara khusus, di antara 191 pasien COVID-19 terlihat
di dua rumah sakit di Wuhan, tingkat D-dimer lebih dari 1 g/L saat masuk diprediksi
meningkatkan 18 kali lipat kemungkinan meninggal.21

Disregulasi Inflamasi
Salah satu mekanisme utama untuk ARDS adalah terjadinya badai sitokin,
suatu respons inflamasi sistemik mematikan yang tidak terkendali yang dihasilkan
dari pelepasan sejumlah besar sitokin (IFN-α, IFN-γ, IL-1β, IL-6, IL-12 , IL-18, IL-
33, TNF-α, TGFβ, dll.) dan kemokin (CCL2, CCL3, CCL5, CXCL8, CXCL9,
CXCL10, dll.) pro-inflamasi oleh sel-sel efektor imun pada infeksi SARS-CoV.2,24

6
 Dilaporkan respons inflamasi pada COVID19 juga tidak selalu disertai dengan
sindrom gagal napas atau cytokine-release syndromes (CRS) atau yang dikenal
sebagai “badai sitokin”. Sinha et al. melaporkan rata-rata kadar interleukin-6 adalah
282 pg/mL pada kasus ARDS dengan hipoinflamasi dan 1618 pg/mL dalam kasus
ARDS dengan hiperinflamasi, 10 hingga 60 kali lipat lebih tinggi dari yang
dilaporkan dalam data studi di Wuhan.22,23 Di antara pasien dengan CRS, tingkat
interleukin-6 dijumpai rata-rata setinggi 10.000 pg/mL.3 Sitokin inflamasi lainnya
(mis. Interleukin-8, interleukin-1β) menunjukkan pola yang sama. Meski demikian,
COVID-19 dikaitkan dengan peningkatan sitokin inflamasi yang ringan dan
menunjukkan fisiologi dan imunologi yang sulit dikaitkan dengan ARDS atau CRS.3

Hipotesis potensial perbedaan manifestasi COVID-19 pada anak-anak dan

orang dewasa
Bayi dan anak kecil biasanya berisiko tinggi untuk masuk ke rumah sakit
karena infeksi saluran pernapasan yang disebabkan oleh virus misalnya respiratory
syncytial virus dan virus influenza. Namun, pasien anak dengan COVID-19 memiliki
gejala yang relatif lebih ringan secara umum dibandingkan dengan pasien yang lebih
tua. Alasan perbedaan antara anak-anak dan orang dewasa masih sulit untuk
dijelaskan. Karena laporan baru-baru ini menyatakan adanya korelasi antara tingkat
keparahan infeksi COVID-19 dan jumlah viral load, anak-anak mungkin memiliki
viral load yang lebih rendah.25 Mengenai hal ini, terdapat beberapa hipotesis dapat
dipertimbangkan.5
Kemungkinan pertama adalah bahwa tingkat ekspresi ACE2 mungkin berbeda
antara kelompok orang dewasa dan anak-anak.5 Sebuah studi sebelumnya
menunjukkan bahwa ACE2 lebih banyak diekspresikan pada sel epitel bersilia yang
terdiferensiasi dengan baik.26 Sel paru-paru dan epitel manusia terus berkembang
sejak lahir, sehingga ekspresi ACE2 mungkin lebih rendah pada populasi anak-anak.
Dari analisis ekspresi gen paru, ekspresi ACE2 pada tikus meningkat sekitar saat
lahir. Ekspresinya kemudian semakin berkurang hingga sekitar P10, lalu kembali
meningkat. Karena bayi lebih rentan terhadap proses perjalanan penyakit yang berat
di antara kelompok anak-anak, pola ini mungkin sejalan dengan gambaran klinis
pasien. Selain itu, jenis kelamin juga dapat memengaruhi ekspresi ACE2. Gen ACE2
terletak di kromosom X. Kadar ACE2 dijumpai lebih tinggi pada laki-laki daripada
perempuan. Hal ini mungkin dapat menjelaskan perbedaan dalam tingkat keparahan

7
dan kematian antara pria dan wanita baik pada orang dewasa dan populasi anak-
anak.27
Kemungkinan kedua adalah bahwa anak-anak memiliki respons yang berbeda
secara kualitatif terhadap virus SARS-CoV-2 dibandingkan pada orang dewasa.5
Seiring dengan bertambahnya usia, stimulasi antigen secara kontinu dan involusi
timus menyebabkan pergeseran dalam distribusi subset sel T dari sel T naif ke sel T
memori pusat, sel T efektor dan sel T memori efektor. Proses ini disertai dengan
hilangnya ekspresi molekul co-stimulator seperti CD27 dan CD28, dengan
peningkatan kerentanan terhadap infeksi. Adanya sel T patologis pada pasien dewasa
dengan COVID-19 yang berat masih belum jelas. Pada tahap awal setelah kelahiran,
sel T CD4+ terganggu dalam produksi sitokin proinflamasi terkait Th1 dan condong
ke arah Th2. Sel T CD8+ mengurangi ekspresi mediator sitotoksik dan inflamasi.
Kemampuan membunuh sel T yang lebih rendah pada tahap awal setelah kelahiran
dapat menjelaskan kerentanan bayi terhadap SARS-CoV-2. Penelitian yang
membandingkan kera tua dan muda yang terinfeksi SARS-CoV menunjukkan bahwa
kera tua memiliki respon proinflamasi yang lebih kuat dengan patologi paru yang
lebih buruk.28 Hasil serupa dilaporkan menggunakan tikus tua dan muda yang
terinfeksi SARS-CoV.29 Infeksi COVID-19 yang parah ditandai dengan respons
proinflamasi masif atau badai sitokin yang menyebabkan ARDS dan disfungsi multi-
organ (MODS). Selain itu, diketahui juga bahwa respons inflamasi pada orang
dewasa dan anak-anak jauh berbeda.5 Proses penuaan dikaitkan dengan peningkatan
sitokin proinflamasi yang mengatur fungsi neutrofil dan dikethaui berkorelasi dengan
tingkat keparahan ARDS.5
Kemungkinan ketiga adalah bahwa adanya virus lain secara simultan di
mukosa paru-paru dan saluran udara, umum dijumpai pada anak-anak, menyebabkan
virus SARS-CoV-2 berkompetisi dengan virus lainnya dan membatasi
pertumbuhannya sendiri.30 Namun, hingga saat ini, belum terdapat studi yang meneliti
kehadiran berbagai virus lain bersama dengan SARS-CoV-2.
Walaupun masih banyak diperlukan studi lebih lanjut dan bukti yang ada
hingga saat ini masih kurang banyak, kombinasi dari beberapa kemungkinan di atas
dapat menjelaskan fenotipe COVID-19 pada kelompok pediatrik. Dengan memahami
bahwa kelompok anak-anak pada umumnya kurang rentan terhadap COVID-19 yang
berat diharapkan dapat membantu dalam merancang imunoterapi untuk memberantas
virus ini.

8
Kesimpulan
Kasus gagal napas yang disebabkan oleh COVID melibatkan beberapa faktor,
antara lain, fenotip fisiologis, klinis, dan imunologis yang tidak sesuai dengan ARDS
pada umumnya. COVID-19 diperkirakan merupakan penyakit yang terjadi pada
pembuluh darah dan keadaan hipoinflamasi memiliki implikasi yang penting untuk
penelitian yang sedang berlangsung. Namun, masih dibutuhkan lebih banyak bukti
untuk mengeksplorasi lesi pada vaskular melalui biomarker, pencitraan, dan
pemeriksaan histologi. Jika COVID-19 memang merupakan kelainan pembuluh
darah, intervensi invasif dengan ventilasi mekanis dini harus dimulai dengan hati-
hati.

Daftar Pustaka
1. P. Zhou, X. L. Yang, X. G. Wang, et al., A pneumonia outbreak associated
with a new coronavirus of probable bat origin, Nature (2020).
https://doi.org/10.1038/s41586-020-2012-7
2. Li X, Geng M, Peng Y, Meng L, Lu S. Molecular immune pathogenesis and
diagnosis of COVID-19, Journal of Pharmaceutical Analysis (2020), doi:
https://doi.org/10.1016/j.jpha.2020.03.001.
3. Leisman DE, Deutschman CS, Legrand M. Facing COVID-19 in the ICU:
vascular dysfunction, thrombosis, and dysregulated inflammation, Intensive
Care Med (2020). https://doi.org/10.1007/s00134-020-06059-6
4. Gattinoni L, Coppola S, Cressoni M, Busana M, Chiumello D. Covid-19 does
not lead to a “typical” acute respiratory distress syndrome. Am J Respir Crit
Care Med (2020). https ://doi.org/10.1164/rccm.202003-0817LE
5. Yuki K, Fujiogi M, Koutsogiannaki S. COVID-19 pathophysiology: A
review. Clinical Immunology 215 (2020) 108427.
https://doi.org/10.1016/j.clim.2020.108427
6. N. Chen, M. Zhou, X. Dong, J. Qu, F. Gong, Y. Han, Y. Qiu, J. Wang, Y. Liu,
Y. Wei, J. Xia, T. Yu, X. Zhang, L. Zhang, Epidemiological and clinical
characteristics of 99 cases of 2019 novel coronavirus pneumonia in Wuhan,
China: a descriptive study, Lancet 395 (2020) 507–513.
7. Z. Wu, J.M. McGoogan, Characteristics of and important lessons from the
Coronavirus disease 2019 (COVID-19) outbreak in China: summary of a
report of 72314 cases from the Chinese Center for Disease Control and
Prevention, JAMA (2020), https://doi.org/10.1001/jama.2020.2648.

9
8. E. Livingston, K. Bucher, Coronavirus disease 2019 (COVID-19) in Italy,
Journal. (2020), https://doi.org/10.1001/jama.2020.4344
9. P. Brodin, Why is COVID-19 so mild in children? Journal (2020),
https://doi.org/10.1111/apa.15271
10. Sardu C, Gambardella J, Morelli MB, Wang X, Marfella R, Santulli G.
Hypertension, Thrombosis, Kidney Failure, and Diabetes: Is COVID-19 an
Endothelial Disease? A Comprehensive Evaluation of Clinical and Basic
Evidence. J. Clin. Med (2020); 9 : 1417; doi:10.3390/jcm9051417
11. Varga Z, Flammer AJ, Steiger P, Haberecker M, Andermatt R, Zinkernagel
AS, Mehra MR, Schuepbach RA, Ruschitzka F, Moch H. Endothelial cell
infection and endotheliitis in COVID-19. thelancet (2020).
https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30917-X
12. Ferrario CM, Jessup J, Chappell MC, et al. Effect of angiotensin-converting
enzyme inhibition and angiotensin II receptor blockers on cardiac angiotensin-
converting enzyme 2. Circulation (2005) 111: 2605–10.
13. Caruso D, Zerunian M, Polici M et al. Chest CT features of COVID-19 in
Rome, Italy. Radiology (2020) https://doi.org/10.1148/radiol.2020201237
14. Su H, Yang M, Wan C et al. Renal histopathological analysis of 26
postmortem fndings of patients with COVID-19 in China. Kidney Int (2020)
https://doi.org/10.1016/j.kint.2020.04.003
15. Liu Z, Xiao X, Wei X et al. Composition and divergence of coronavirus spike
proteins and host ACE2 receptors predict potential intermediate hosts of
SARS-CoV-2. J Med Virol (2020) https://doi.org/10.1002/ jmv.25726
16. Qin C, Zhou L, Hu Z et al. Dysregulation of immune response in patients with
COVID-19 in Wuhan, China. Clin Infect Dis (2020)
https://doi.org/10.1093/cid/ciaa248
17. Liu Y, Yang Y, Zhang C et al. Clinical and biochemical indexes from 2019-
nCoV infected patients linked to viral loads and lung injury. Sci China Life
Sci (2020) 63(3):364–374
18. Tian S, Hu W, Niu L, Liu H, Xu H, Xiao SY Pulmonary pathology of early-
phase 2019 novel coronavirus (COVID-19) pneumonia in two patients with
lung cancer. J Thorac Oncol (2020)
https://doi.org/10.1016/j.jtho.2020.02.010
19. Bikdeli B, Madhavan MV, Jimenez D, Chuich T, Dreyfus I, Driggin E,
Nigoghossian C, Ageno W, Madjid M, Guo Y, et al. Lip GYH. COVID-19

10
 and Thrombotic or Thromboembolic Disease: Implications for Prevention,
Antithrombotic Therapy, and Follow-up. J. Am. Coll. Cardiol (2020)
20. Tang N, Li D, Wang X, Sun Z. Abnormal coagulation parameters are
associated with poor prognosis in patients with novel coronavirus pneumonia.
J. Thromb. Haemost (2020) 18 : 844–847
21. Zhou F, Yu T, Du R, Fan G, Liu Y, Liu Z, Xiang J, Wang Y, Song B, Gu X,
et al. Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with
COVID-19 in Wuhan, China: A retrospective cohort study. Lancet (2020) 395
: 1054–1062.
22. Sinha P, Delucchi KL, McAuley DF, O’Kane CM, Matthay MA, Calfee CS.
Development and validation of parsimonious algorithms to classify acute
respiratory distress syndrome phenotypes: a secondary analysis of randomised
controlled trials. Lancet Respir Med (2020) 8(3):247–257
23. Zhang Y, Xiao M, Zhang S et al. Coagulopathy and antiphospholipid
antibodies in patients with Covid-19. N Engl J Med (2020)
https://doi.org/10.1056/NEJMc2007575
24. C. Huang, Y. Wang, X. Li, et al., Clinical features of patients infected with
2019 novel coronavirus in Wuhan, China, Lancet (2020).
https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30183-5
25. Y. Liu, L.M. Yan, L. Wan, T.X. Xiang, A. Le, J.M. Liu, M. Peiris, L.L.M.
Poon, W. Zhang, Viral dynamics in mild and severe cases of COVID-19,
Journal. (2020), https://doi.org/10.1016/S1473-3099(20)30232-2.
26. H.P. Jia, D.C. Look, L. Shi, M. Hickey, L. Pewe, J. Netland, M. Farzan, C.
WohlfordLenane, S. Perlman, P.B. McCray Jr., ACE2 receptor expression and
severe acute respiratory syndrome coronavirus infection depend on
differentiation of human airway epithelia, Journal 79 (2005) 14614–14621.
27. J. Jin, P. Bai, W. He, F. Wu, W.F. Liu, D.M. Han, S. Liu, J.K. Yang, Gender
differences in patients with COVID-19: focus on severity and mortality,
Journal. (2020)
28. S.L. Smits, A. de Lang, J.M. van den Brand, L.M. Leijten, M.J. Eijkemans, G.
van Amerongen, T. Kuiken, A.C. Andeweg, A.D. Osterhaus, B.L. Haagmans,
Exacerbated innate host response to SARS-CoV in aged non-human primates,
Journal 6 (2010) e1000756.
29. A. Roberts, D. Deming, C.D. Paddock, A. Cheng, B. Yount, L. Vogel, B.D.
Herman, T. Sheahan, M. Heise, G.L. Genrich, S.R. Zaki, R. Baric, K.

11
 Subbarao, A mouseadapted SARS-coronavirus causes disease and mortality in
BALB/c mice, Journal 3 (2007) e5.
30. S. Nickbakhsh, C. Mair, L. Matthews, R. Reeve, P.C.D. Johnson, F.
Thorburn, B. von Wissmann, A. Reynolds, J. McMenamin, R.N. Gunson, P.R.
Murcia, Virus-virus interactions impact the population dynamics of influenza
and the common cold, Journal (2019)
https://doi.org/10.1073/pnas.1911083116

12