PENTING Sementara magnesium intravena mengurangi rawat inap pada asma akut pediatrik

refrakter, itu digunakan secara bervariasi karena invasif dan masalah keamanan. Manfaat
magnesium nebulasi untuk mencegah rawat inap tidak diketahui.
TUJUAN Untuk mengevaluasi efektivitas magnesium nebulasi pada anak-anak dengan asma
akut yang tersisa di gangguan pernapasan sedang atau berat setelah terapi awal.
DESAIN, PENGATURAN, DAN PESERTA Uji klinis kelompok paralel double-blind acak
dari 26 September 2011, hingga 19 November 2019, di 7 unit gawat darurat pediatrik
perawatan tersier di Kanada. Peserta adalah anak-anak sehat berusia 2 hingga 17 tahun
dengan asma sedang hingga berat yang ditentukan oleh skor Pediatric Respiratory
Assessment Measure (PRAM) 5 atau lebih besar (pada skala 12 poin) setelah pengobatan 1
jam dengan kortikosteroid oral dan 3 pengobatan albuterol dan ipratropium inhalasi. Dari
5.846 pasien yang diskrining, 4332 dikeluarkan untuk kriteria, 273 menolak partisipasi, 423
dinyatakan tidak termasuk, 818 diacak, dan 816 dianalisis.
INTERVENSI Peserta diacak untuk 3 pengobatan albuterol nebulasi dengan baik magnesium
sulfat (n = 410) atau plasebo salin 5,5% (n = 408).
HASIL DAN TINDAKAN UTAMA Hasil utama adalah rawat inap untuk asma dalam waktu
24 jam. Hasil sekunder termasuk skor PRAM; tingkat pernapasan; saturasi oksigen pada
menit 60, 120, 180, dan 240; tekanan darah pada menit 20, 40, 60, 120, 180, dan 240; dan
pengobatan albuterol dalam waktu 240 menit.
HASIL Di antara 818 pasien secara acak (usia rata-rata, 5 tahun; 63% laki-laki), 816
menyelesaikan percobaan (409 menerima magnesium; 407, plasebo). Sebanyak 178 dari 409
anak yang menerima magnesium (43,5%) dirawat di rumah sakit vs 194 dari 407 yang
menerima plasebo (47,7%) (perbedaan, 4,2%; perbedaan risiko absolut 95% [tepat] CI, 11%
hingga 2,8%]; P = 0,26). Tidak ada perbedaan yang signifikan antara kelompok dalam
perubahan dari awal hingga 240 menit dalam skor PRAM (perbedaan perubahan, 0,14 poin
[95% CI, -0,23 hingga 0,50]; P = 0,46); laju pernapasan (0,17 napas/menit [95% CI, -1,32
hingga 1,67]; P = 0,82); saturasi oksigen (−0,04% [95% CI, 0,53% hingga 0,46%]; P = 0,88);
tekanan darah sistolik (0,78 mm Hg [95% CI, -1,48 hingga 3,03]; P = .50); atau rata-rata
jumlah pengobatan albuterol tambahan (magnesium: 1,49, plasebo: 1,59; rasio risiko, 0,94
[95% CI, 0,79 hingga 1,11]; P = 0,47). Mual/muntah atau sakit tenggorokan/hidung terjadi
pada 17 dari 409 anak yang menerima magnesium (4%) dan 5 dari 407 anak yang menerima
plasebo (1%).
KESIMPULAN DAN RELEVANSI Di antara anak-anak dengan asma akut refrakter di unit
gawat darurat, magnesium nebulisasi dengan albuterol, dibandingkan dengan plasebo dengan
albuterol, tidak secara signifikan menurunkan tingkat rawat inap untuk asma dalam waktu 24
jam. Temuan tidak mendukung penggunaan magnesium nebulisasi dengan albuterol di antara
anak-anak dengan asma akut refrakter.

Asma akut adalah penyebab utama rawat inap pediatrik. inhalasi B2 agonis, antikolinergik,
dan kortikosteroid sistemik secara luas direkomendasikan untuk mengurangi rawat inap pada
eksaserbasi asma parah,beberapa anak memiliki respon terbatas terhadap B2 agonis dan
kortikosteroid.
Ketika diberikan secara intravena (IV) kepada anak-anak dengan asma akut yang parah,
magnesium telah terbukti mengurangi rawat inap dari unit gawat darurat (ED). Namun, anak-
anak jarang dipulangkan ke rumah setelah menerima magnesium IV, dan magnesium IV
sering diberikan dengan maksud untuk mencegah masuk perawatan intensif. 10,11
Keengganan dokter untuk menggunakan magnesium IV mungkin sebagian karena rasa sakit
yang terkait dengan penyisipan IV dan karena hubungannya yang terkenal dengan hipotensi.
Sebaliknya, pemberian magnesium dengan nebulisasi bersifat noninvasif, dan berpotensi
lebih efisien, karena cara pengobatan ini menargetkan saluran napas bagian bawah dan
mengurangi paparan sistemik.
Studi asma pediatrik yang diterbitkan sebelumnya dari magnesium nebulasi berukuran kecil,
dan memiliki keterbatasan metodologis seperti kurangnya fokus pada hasil pemanfaatan
perawatan kesehatan13-15 dan tidak membatasi peserta untuk mereka yang tidak responsif
terhadap perawatan awal yang dioptimalkan. Oleh karena itu, Percobaan Manajemen
Pemanfaatan Nebulisasi Magnesium pada Asma Pediatrik (MAGNUM PA) dirancang untuk
mengevaluasi efektivitas magnesium inhalasi pada anak-anak yang datang ke UGD dengan
eksaserbasi asma akut dan tetap dalam keadaan sedang atau gangguan pernapasan parah
setelah terapi awal standar berbasis bukti. Hipotesis penelitian adalah bahwa pemberian 3
perawatan nebulisasi magnesium sulfat ditambahkan ke pengobatan albuterol yang sedang
berlangsung akan menghasilkan tingkat rawat inap 24 jam yang lebih rendah dibandingkan
dengan nebulisasi albuterol dengan plasebo.
Metode
Design
Ini adalah percobaan acak, double-blind, kelompok paralel, terkontrol plasebo yang
membandingkan efek magnesium sulfat nebulasi dengan albuterol vs plasebo dengan
albuterol pada anak-anak dengan asma akut refrakter. Informed consent tertulis diperoleh dari
semua pengasuh dan peserta, bersama dengan persetujuan, yang sesuai. Dewan etik penelitian
dari semua institusi menyetujui percobaan tersebut. Uji coba tersebut terdaftar di
ClinicalTrials.gov dan protokolnya telah diterbitkan (dan tersedia dalam Tambahan 1) dan
rencana analisis statistik dan amandemennya dirangkum dalam Tambahan 2, Tambahan 3,
dan Tambahan 4. Dalam percobaan ini, kami mendaftarkan anak-anak dengan asma akut di 7
UGD pediatrik perawatan tersier Kanada yang tergabung dalam Pediatric Emergency
Research Canada Network (Tabel 1 dalam Tambahan 5).
Peserta Percobaan
Anak-anak berusia 2 hingga 17 tahun memenuhi syarat jika mereka memiliki diagnosis asma
yang dibuat oleh dokter, memiliki episode mengi akut sebelumnya yang diobati dengan
bronkodilator inhalasi atau kortikosteroid sistemik, dan memiliki asma sedang hingga berat
yang persisten setelah selesai. periode pengobatan asma awal 1 jam. Yang terakhir ini
dirancang untuk mengoptimalkan manajemen rutin dan termasuk kortikosteroid oral (yaitu,
deksametason, 0,3-0,6 mg/kg/dosis, maksimum, 20 mg; atau prednisolon, 1-2 mg/kg/dosis,
maksimum, 60 mg). ) dengan 3 pengobatan albuterol inhalasi berturut-turut (500-1000
g/pengobatan) dan ipratropium bromida (80 g/pengobatan) melalui inhaler dosis terukur atau
nebulizer (albuterol, 5 mg/pengobatan; ipratropium bromida, 500 g/pengobatan) . Kami
mengecualikan anak-anak yang membutuhkan manajemen jalan napas segera; anak-anak
yang menerima magnesium IV sebelum pendaftaran; anak-anak dengan penyakit penyerta
seperti paru-paru kronis, kardiovaskular, ginjal, neurologis, atau penyakit sistemik lainnya;
dan anak-anak dengan hipersensitivitas yang diketahui terhadap magnesium. Keluarga tanpa
penguasaan bahasa Inggris atau Perancis yang memadai, tanpa informasi kontak telepon atau
email, dan mereka yang sebelumnya terdaftar juga dikecualikan.
Asma persisten sedang hingga berat setelah terapi awal yang disebutkan di atas ditentukan
oleh skor Pediatric Respiratory Assessment Measure (PRAM) sebesar 5 poin atau lebih
(Tabel 1; eLampiran 2 dalam Tambahan 3). Batas ini dipilih berdasarkan proporsi yang tinggi
rawat inap asma dengan skor PRAM 5 atau lebih besar setelah terapi awal (Tabel 2 dan 3
dalam Suplemen 5). Skor PRAM mewakili poin alat pengukuran asma akut pediatrik (skor
PRAM yang lebih tinggi menunjukkan keparahan asma yang lebih tinggi), yang telah
sepenuhnya divalidasi dalam pengaturan UGD untuk digunakan pada anak-anak usia 12
bulan atau lebih.

Randomization and Blinding

Menggunakan perangkat lunak penghasil angka acak di https://www. randomizer.org/,

apoteker penelitian (D.N.) di pusat koordinasi menghasilkan tabel pengacakan utama,
dikelompokkan berdasarkan lokasi dan usia (≤5 tahun vs 6 tahun). Pengacakan blok
permutasi dengan ukuran blok 6 dan 8 dengan rasio alokasi 1:1 magnesium terhadap plasebo
digunakan. Urutan pengacakan dibatasi untuk mengoordinasikan penelitian farmasi sampai
database penelitian dikunci. Kit bernomor berurutan yang mengandung magnesium sulfat
atau plasebo salin 5,5% (untuk mencocokkan tonisitas magnesium sulfat) disiapkan oleh
setiap apotek sesuai dengan manual prosedur yang disediakan oleh pusat koordinasi.
Solusi magnesium dan plasebo identik dalam volume, warna, rasa, dan bau, baik dalam
keadaan stabil dan selama nebulisasi, sebagaimana diverifikasi oleh apotek pusat koordinasi.
Peserta penelitian, perawat penelitian, staf UGD, dan analis penelitian tidak mengetahui tugas
pengobatan (lihat Lampiran 3 dan 4 dan Tabel 4 dalam Tambahan 5 untuk mempelajari
prosedur yang membutakan dan tidak menyilaukan).
Ukuran hasil utama adalah keputusan dokter untuk merawat anak-anak karena gangguan
pernapasan persisten atau kebutuhan oksigen tambahan dalam waktu 24 jam setelah
pengacakan. Rawat inap adalah penanda yang kuat secara klinis dan relevan dengan
kebijakan dari kegagalan pengobatan yang penting bagi dokter, keluarga, dan organisasi
perawatan kesehatan karena setengah dari biaya asma pediatrik berhubungan dengan rawat
inap.
Prosedur
Sebelum penelitian dimulai, perawat penelitian yang berdedikasi menerima pelatihan tentang
protokol penelitian, pengumpulan data, dan pemberian pengobatan menggunakan sesi tatap
muka standar. Mereka mengumpulkan data tingkat pasien dan hasil terkait studi, melakukan
intervensi percobaan, dan memasukkan data studi ke dalam database elektronik yang aman.
Untuk memaksimalkan akurasi pengukuran PRAM, semua perawat studi dan peneliti lokasi
menyelesaikan modul pelatihan PRAM online22 yang tersedia di
https://enseignement.chusj.org/PRAM-En.
Peserta yang memenuhi syarat menerima 3 perawatan nebulisasi berturut-turut, yang terdiri
dari 5 mg (1 mL) albuterol dan 600 mg (1,2 mL) magnesium sulfat (Sandoz) atau 1,2 mL
salin 5,5%. Air steril (3,8 mL) ditambahkan ke setiap pengobatan nebulasi pada kedua
kelompok untuk mencapai tonisitas yang identik dari kedua intervensi dan solusi plasebo
(Lampiran 3 dan Tabel 4 dalam Suplemen 5). Dosis magnesium yang dipilih berada di ujung
atas kisaran dosis yang sebelumnya digunakan. Karena deposisi paru, dalam hal dosis/kg,
perawatan nebulisasi pada anak-anak yang lebih muda serupa dengan yang dilakukan pada
rekan-rekan mereka yang lebih tua, kami menggunakan dosis magnesium yang sama pada
semua peserta. Untuk mengoptimalkan deposisi paru pada semua peserta, kami menguji dan
memilih nebulizer AeroNebGo (Philips) yang terpasang pada ruang penyimpanan Idehaler
(La Diffusion Technique Française). Sistem pengiriman dengan efisiensi tinggi ini telah
terbukti memberikan 20% dosis obat ke paru-paru dibandingkan dengan 4% yang diberikan
melalui nebulizer konvensional (eLampiran 5 dalam Tambahan 5).25,26
Dokter darurat menggunakan penilaian klinis mereka untuk menentukan kebutuhan terapi
asma tambahan dan membuat penentuan disposisi seperti praktik biasa. Anak-anak yang
pulang menerima resep untuk albuterol inhalasi, kortikosteroid oral, dan kortikosteroid
inhalasi.
Outcomes
Ukuran hasil utama adalah keputusan dokter untuk merawat anak-anak karena gangguan
pernapasan persisten atau kebutuhan oksigen tambahan dalam waktu 24 jam setelah
pengacakan. Rawat inap adalah penanda yang kuat secara klinis dan relevan dengan
kebijakan dari kegagalan pengobatan yang penting bagi dokter, keluarga, dan organisasi
perawatan kesehatan karena setengah dari biaya asma pediatrik berhubungan dengan rawat
inap.27
Hasil sekunder yang ditentukan secara apriori termasuk perubahan skor PRAM (PRAM
adalah skor asma akut pediatrik sumatif yang divalidasi dengan rentang 0-12 poin, di mana
skor PRAM 1-3, 4-7, dan 8-12 poin menunjukkan ringan, sedang, dan asma berat, masing-
masing, dengan perubahan 3 poin yang dianggap signifikan secara klinis, Tabel 1)17,20;
tingkat pernapasan; saturasi oksigen (pada udara ruangan) dari baseline pasca-pengacakan
hingga 60, 120, 180, dan 240 menit (atau hingga waktu disposisi) setelah memulai intervensi;
perubahan tekanan darah dari awal menjadi 20, 40, 60, 120, 180, dan 240 menit; dan jumlah
perawatan albuterol tambahan yang diberikan dalam 240 menit. Efek samping termasuk efek
samping (AE) yang dikodekan menggunakan Kamus Medis untuk Aktivitas Regulasi, versi
19, dan AE serius (SAE). Kejadian terkait kehidupan/penyakit yang telah ditentukan
sebelumnya, seperti batuk, gangguan pernapasan, rawat inap terkait asma, pemasangan IV,
takikardia sinus, dan rasa pahit/asin dari larutan eksperimental, tidak dianggap sebagai AE
pada kedua kelompok dan dianggap sebagai AE. tidak diukur seperti itu. Kami apriori
mendefinisikan SAE sebagai hipotensi yang memerlukan intervensi medis, apnea, atau masuk
ke unit perawatan intensif. Hasil (eksplorasi) lainnya termasuk terkait asma (1) rawat inap,
(2) kunjungan medis tak terjadwal ke fasilitas mana pun dalam waktu 72 jam setelah keluar
dari UGD, dan (3) pemberian magnesium IV di UGD setelah percobaan. intervensi.
Analisis Statistik
Percobaan ini awalnya diluncurkan sebagai percobaan 2-pusat, dengan ukuran sampel yang
ditargetkan 284 pasien, yang mampu mendeteksi perbedaan minimal yang signifikan dari 15
poin persentase untuk mengurangi tingkat rawat inap (yaitu, hasil primer) dari 30% sampai
15%, dengan kekuatan 80%. Perbedaan ini ditentukan setelah diskusi dengan semua peneliti
studi. Namun, selama fase ini, tingkat hasil primer memiliki tingkat kejadian keseluruhan
50% (tidak ada analisis antar-kelompok yang dilakukan) dan dengan demikian kami
menyadari bahwa kami akan kekurangan tenaga untuk mengevaluasi hasil utama kami. Oleh
karena itu, fase penelitian ini dianggap sebagai fase percontohan dan pengetahuan yang
diperoleh menginformasikan desain studi lengkap dan perhitungan ukuran sampel protokol
akhir yang menargetkan perbedaan 10 poin persentase antara kelompok dalam hasil primer.
Karena penelitian tetap buta, dan tidak ada analisis yang dilakukan, ambang batas signifikansi
akhir tetap tidak berubah.
Perbedaan target baru sebesar 10 poin persentase didasarkan pada survei nasional dokter
pengobatan darurat pediatrik10 dan pada bukti bahwa perbedaan ini sebelumnya telah
menyebabkan perubahan pedoman nasional.28 Menggunakan tipe I, kesalahan 2 sisi 0,05 dan
kekuatan 80%, ukuran sampel baru kami yang ditargetkan adalah 816 peserta.
Semua analisis ditentukan secara apriori dan dilakukan menurut kelompok pengacakan yang
ditetapkan. Semua ambang batas signifikansi adalah 2 sisi. Untuk menjelaskan beberapa
perbandingan yang diperlukan untuk menilai hasil sekunder, kami menggunakan metode
Holm, menghasilkan tingkat signifikansi 0,008 untuk masing-masing dari 6 hasil sekunder.29
Hasil lainnya tidak disesuaikan untuk multiplisitas. Karena efek samping jarang terjadi, ini
hanya dilaporkan secara deskriptif.
Komite pemantau data bertemu setiap tahun (eLampiran 6 dalam Tambahan 5). Ada 1
analisis sementara yang direncanakan setelah 200 pasien acak pertama, dengan hipotesis 1
sisi untuk hasil primer ditetapkan pada tingkat signifikansi 0,01. Karena uji 1-ekor ini hanya
akan menolak hipotesis nol jika rawat inap lebih sering pada kelompok magnesium daripada
kelompok plasebo (berlawanan dengan hipotesis penelitian), tingkat signifikansi untuk
analisis akhir efikasi tidak disesuaikan.
Variabel dasar diringkas dengan statistik deskriptif. Untuk analisis utama kami, kami
menggunakan uji eksak Fisher 2 sisi untuk menguji efek pengobatan pada rawat inap dalam
waktu 24 jam. Selanjutnya, kami melakukan analisis post hoc menggunakan pemodelan
campuran linier umum untuk analisis hasil primer dan semua lainnya untuk mengontrol
stratifikasi pengacakan berdasarkan kelompok usia dan lokasi, di mana lokasi diperlakukan
sebagai efek acak. Metode ini juga digunakan dalam analisis per-protokol untuk
memperkirakan efek pengobatan magnesium pada anak-anak yang menerima semua
pengobatan eksperimental. Perbedaan risiko relatif yang disesuaikan digunakan untuk
mengukur ukuran efek. Kami menggunakan subkelompok apriori-identifikasi berikut untuk
analisis subkelompok: skor PRAM dasar postrandomization 8 atau lebih besar (menunjukkan
asma parah),17,20 usia 5 tahun atau lebih muda,30 jenis kelamin laki-laki,31 riwayat atopi
pribadi, dan riwayat laporan mengi prasekolah yang diinduksi virus (didefinisikan sebagai
usia 5 tahun tanpa atopi atau batuk antara infeksi saluran pernapasan atas).32 Untuk analisis
subkelompok, kami menggunakan pemodelan campuran linier umum dengan faktor interaksi
kelompok-subkelompok perlakuan, mengendalikan stratifikasi variabel, dan melaporkan
perbedaan risiko yang disesuaikan untuk setiap subkelompok. Untuk menganalisis hasil
sekunder kami, kami menggunakan metode model campuran untuk membandingkan
perubahan dari nilai dasar PRAM, laju pernapasan, saturasi oksigen, dan tekanan darah antar
kelompok untuk waktu yang ditentukan sebelumnya, dan pemodelan campuran linier umum
dengan negatif distribusi binomial untuk membandingkan jumlah pengobatan ED albuterol
tambahan yang diberikan dalam waktu 240 menit antar kelompok. Pemodelan campuran
linier umum yang disebutkan di atas juga digunakan untuk menguji efek pengobatan
magnesium pada rawat inap dalam 72 jam, kunjungan kembali dalam 72 jam, dan pengobatan
magnesium IV setelah terapi eksperimental.
Tidak ada imputasi yang dilakukan untuk data yang hilang. Signifikansi keseluruhan untuk
hasil primer dan sekunder ditetapkan pada 0,05 (2-sisi). Analisis statistik dilakukan dengan
menggunakan versi 9.4 dari sistem SAS untuk Windows (SAS Institute, 2002-2012) dan
perangkat lunak statistik open source R versi 3.5.3 (The R Foundation for Statistical
Computing, Wina, Austria, 2019).

HASIL
Hasil
Antara 26 September 2011, dan 19 November 2019, 818 peserta diacak. Sebanyak 99,8%
(409/410) anak-anak dalam magnesium sulfat dan 99,8% (407/408) anak-anak dalam
kelompok plasebo menyelesaikan tindak lanjut (Gambar 1). Karena 2 peserta tidak dapat
dimasukkan dalam analisis primer, komite pemantauan data kami setuju untuk memperluas
pendaftaran menjadi 818 pasien. Kelompok percobaan serupa sehubungan dengan
karakteristik dasar (Tabel 2). Secara keseluruhan, 756 anak (93%) menerima semua 3
perawatan intervensi; 88,3% (361/409) pada kelompok magnesium dan 97,1% (395/ 407)
pada kelompok plasebo.
Data yang hilang dapat diabaikan (<5%) atau tidak ada sama sekali, dengan pengecualian
subkelompok mengi prasekolah (data yang hilang, 12%). Data yang tidak diperhitungkan
digunakan dalam hasil yang disajikan.
Pengeluaran utama
Secara keseluruhan, 372 dari 816 peserta (45,6%) dirawat di rumah sakit dalam waktu 24
jam: 178 dari 409 (43,5%) pada kelompok magnesium vs 194 dari 407 (47,7%) pada
kelompok plasebo (perbedaan, 4,2%; risiko absolut perbedaan 95% [tepat] CI, 11% menjadi
2,8%, P = 0,26, Tabel 3, Tabel 4, dan Tabel 5). Secara khusus, 364 anak dirawat di rumah
sakit pada kunjungan indeks ED (magnesium: 172 [42,1%] vs plasebo: 192 [47,2%]) dan 8
dirawat selama kunjungan kembali setelah pemulangan awal (magnesium: 6, plasebo: 2).
Mengontrol stratifikasi secara acak untuk kelompok usia dan lokasi menegaskan kurangnya
hubungan yang signifikan secara statistik antara penugasan pengobatan dan hasil primer
(Tabel 3, Tabel 4, dan Tabel 5). Analisis terbatas pada 756 anak yang menyelesaikan semua
perawatan eksperimental juga tidak mengungkapkan hubungan yang signifikan antara rawat
inap dan penugasan pengobatan (Tabel 3).
Tidak ada efek pengobatan yang signifikan secara statistik dari magnesium dan albuterol vs
plasebo dan albuterol di salah satu subkelompok (Gambar 2).
Hasil Sekunder
Tidak ada perbedaan yang signifikan antara kelompok dalam perubahan dari awal hingga 240
menit dalam skor PRAM (perbedaan dalam perubahan, 0,14 poin [95% CI, -0,23 hingga
0,51]; P = 0,45); laju pernapasan (0,31 napas/menit (95% CI, 1,17 hingga 1,79]; P = 0,68);
saturasi oksigen (−0,05% [95% CI, 0,54% hingga 0,45%]; P = 0,86); sistolik tekanan darah
(0,61 mm Hg [95% CI, 1,64-2,85]; P = 0,60), atau jumlah rata-rata pengobatan albuterol
tambahan (magnesium: 1,49, plasebo: 1,59 [rasio risiko yang disesuaikan, 0,94 [95% CI] ,
0,78 hingga 1,14]; P = .53).Sedangkan perbedaan kecil pada
Perubahan tekanan darah diastolik pada menit ke 20, 40, dan 60 mencapai signifikansi,
arahnya berlawanan dengan hipotesis penelitian. Hasil dari perubahan hasil pada titik akhir
yang ditentukan sebelumnya dirangkum dalam eLampiran 7 dalam Suplemen 5 dan Tabel 5
dalam Suplemen 5. Jumlah perawatan albuterol tambahan yang diberikan dalam 240 menit
juga tidak berbeda secara statistik antara percobaan. kelompok (Tabel 3, Tabel 4, dan Tabel
5).
Hasil Lainnya
Tidak ada efek pengobatan yang signifikan secara statistik pada rawat inap atau kunjungan
kembali dalam 72 jam atau pada pemberian magnesium IV setelah terapi eksperimental
(Tabel 3,
Tabel 4, dan Tabel 5). Efek samping jarang terjadi dan umumnya tidak dikaitkan dengan
terapi eksperimental (Tabel 6). Sebanyak 33 dari 36 AE dinilai ringan dan 3 sedang
(magnesium: 1 [status asmatikus]; plasebo: 2 [pneumonia, sepsis dengan terapi antibiotik]).
SAEs terdiri secara eksklusif dari penerimaan terkait asma ke unit perawatan intensif (Tabel
6) dan tidak ada yang dikaitkan dengan pengobatan eksperimental.

Diskusi
Dalam uji coba secara acak pada anak-anak dengan asma akut yang refrakter terhadap terapi
awal yang dioptimalkan, pemberian magnesium nebulasi dengan albuterol tidak secara
signifikan mengurangi rawat inap dalam waktu 24 jam dibandingkan dengan plasebo dengan
albuterol.
Tantangan penting dalam pengelolaan asma akut sedang hingga berat adalah bahwa respons
terhadap pengobatan ED lini pertama bervariasi. Salah satu alasan yang terdokumentasi
dengan baik untuk kegagalan pengobatan ini adalah polimorfisme genetik yang menyebabkan
respons yang bervariasi terhadap agonis 2 inhalasi dan perbaikan yang tertunda setelah
kortikosteroid.33-36 Pada anak-anak yang refrakter terhadap terapi awal yang dioptimalkan,
magnesium inhalasi secara teori tampaknya menjadi agen lini kedua yang menarik. Sampai
saat ini, bagaimanapun, ada studi yang diterbitkan relatif sedikit, dan mereka telah dikritik
karena penggunaan kriteria masuk yang standarnya buruk, ukuran hasil yang heterogen, dan
intervensi bersama yang sangat bervariasi.8,37 Oleh karena itu, tinjauan sistematis terkini
dari magnesium nebulisasi pada asma anak menyimpulkan ada ketidakpastian substansial
tentang efektivitasnya
Lebih khusus, 2 uji coba magnesium inhalasi pediatrik yang lebih besar secara acak telah
dipublikasikan.14,15 Di satu sisi, Alansari et al15 menyimpulkan bahwa magnesium nebulasi
tidak secara signifikan mengurangi waktu untuk kesiapan pulang pada 365 pasien rawat inap
di satu pusat di Qatar. Di sisi lain, dalam uji coba berbasis ED multisenter dari 508 anak di
Inggris, Powell et al14 menunjukkan bahwa penerimaan magnesium inhalasi menghasilkan
peningkatan yang signifikan secara statistik tetapi secara klinis kecil dalam skor asma Yung.
Studi ini memimpin Jaringan Pedoman Antar Perguruan Tinggi Skotlandia British Thoracic
Society untuk merekomendasikan bahwa magnesium inhalasi ditambahkan ke setiap
pengobatan bronkodilator pada jam pertama pada anak-anak dengan asma berat dan durasi
gejala pendek atau saturasi oksigen kurang dari 92%.39
Untuk mengatasi keterbatasan penelitian sebelumnya, uji coba ini menggunakan kriteria
masuk pasien standar yang dinilai dengan skor PRAM yang divalidasi, terapi awal yang
dioptimalkan sebelum skrining untuk kelayakan studi, menguji dosis magnesium besar yang
diberikan melalui nebulizer efisiensi tinggi, dan memastikan daya yang memadai untuk as-
penilaian hasil pemanfaatan layanan kesehatan. Studi ini memberikan bukti bahwa anak-anak
yang tetap dalam gangguan pernapasan sedang sampai berat meskipun terapi awal agresif
tidak memperoleh manfaat dari magnesium inhalasi. Alasan yang masuk akal untuk
kurangnya manfaat magnesium yang dihirup patut dipertimbangkan. Pertama, tidak mungkin
bahwa dosis magnesium yang tidak mencukupi atau pemberian yang tidak memadai
bertanggung jawab. Sementara 7% anak-anak tidak menerima semua 3 dosis magnesium,
analisis terbatas pada anak-anak yang menerima semua 3 dosis menunjukkan hasil yang
sama, menunjukkan bahwa masalah ini tidak mengacaukan hasil. Kedua, karena nebulizer
efisiensi tinggi digunakan untuk mengelola albuterol bersama dengan obat studi
dan/atau plasebo, peserta menerima dosis albuterol yang jauh lebih besar untuk saluran udara
bagian bawah daripada yang dicapai dengan nebulizer konvensional. Oleh karena itu,
beberapa anak yang mengalami respons yang tidak memadai terhadap rejimen pengobatan
awal, yang termasuk dosis standar albuterol, mungkin telah membaik karena deposisi
albuterol yang diperbesar yang disediakan oleh nebulizer efisiensi tinggi. Tanggapan ini
mungkin telah menutupi manfaat tambahan dari magnesium. Selain itu, sementara desain
studi pragmatis mungkin telah meningkatkan generalisasi temuan studi, kurangnya kriteria
rawat inap standar mungkin telah berkontribusi pada hasil nol.

Keterbatasan
Percobaan ini memiliki beberapa keterbatasan. Pertama, tidak mungkin untuk
mengkonfirmasi diagnosis asma oleh dokter pada saat pendaftaran pada semua peserta. Untuk
mengurangi risiko pendaftaran anak-anak tanpa asma, anak-anak di bawah usia 2 tahun dan
mereka yang mengalami episode pertama fenotipe seperti asma yang mungkin memiliki
diagnosis lain dikeluarkan.
Kedua, hanya sebagian kecil dari anak-anak yang terdaftar mengalami gangguan pernapasan
parah karena beberapa anak dengan skor PRAM yang sangat tinggi menerima magnesium IV
segera setelah kedatangan berdasarkan penilaian dokter.
Ketiga, sementara PRAM parah menunjukkan risiko rawat inap, analisis subkelompok
menunjukkan kurangnya efek pengobatan yang signifikan secara statistik dari magnesium
nebulasi pada anak-anak dengan skor PRAM 8 atau lebih tinggi. Oleh karena itu, hasilnya
tidak mendukung bahwa anak-anak dengan presentasi yang parah dapat memperoleh manfaat
dari magnesium.
Keempat, sementara skor PRAM telah terbukti memiliki reliabilitas antar penilai yang baik
dan PRAM secara rutin digunakan untuk memantau respons terapi pada anak dengan asma di
UGD Kanada, keputusan untuk merawat anak di rumah sakit tidak distandarisasi dan
dipengaruhi oleh beberapa tingkat pasien dan sistem faktor. Namun, desain penelitian acak
yang digunakan tidak meminimalkan efek variasi tersebut pada hasil yang diinginkan.
Kelima, karena 95% CI di sekitar perbedaan dalam hasil utama termasuk 10%, penelitian ini
mungkin kurang bertenaga untuk mendeteksi perbedaan kecil yang mendukung magnesium.
Selain itu, hasil penelitian tidak dapat digeneralisasikan untuk terapi magnesium yang
diberikan secara intravena.

Kesimpulan
Di antara anak-anak dengan asma akut refrakter di UGD, magnesium nebulasi dengan
albuterol, dibandingkan dengan plasebo dengan albuterol, tidak secara signifikan
menurunkan tingkat rawat inap untuk asma dalam waktu 24 jam. Temuan tidak mendukung
penggunaan magnesium nebulisasi dengan albuterol di antara anak-anak dengan asma akut
refrakter.