TUGAS UJIAN TENGAH SEMESTER

MECHANISM OF AGING

Dosen Pengampu:
Prof. Dr. dr. Taufiq RN, M. Kes, Sp. And (K)

Disusun oleh:
Arina Shafia MBK 2016010193

PROGRAM STUDI MAGISTER BIOMEDIK

FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS ISLAM SULTAN AGUNG
SEMARANG
2021
Nama: Arina Shafia

Nim: MBK 2016010193

1. Premature aging because of metabolic syndrome

Sindrom metabolik adalah tantangan kesehatan utama abad kedua puluh satu,
mengancam untuk membalikkan tren historis menuju kehidupan dan rentang kesehatan
yang semakin meningkat di negara maju. Kami berada di puncak pemahaman
molekuler tentang penuaan itu sendiri, dan bagaimana hal itu diatur oleh diet. Penuaan
didefinisikan sebagai rangkaian perubahan morfologis dan fungsional yang
berlangsung seiring waktu. Istilah ini juga mengacu pada penurunan fungsi biologis
setelah suatu organisme mencapai potensi reproduksi maksimumnya. Kita belum tahu
apakah organisme mulai menua sejak saat pembuahan atau dari kedewasaan, atau
apakah penuaan merupakan proses evolusi atau involusi. Gen respon stres dan sensor
nutrisi mengatur energi yang diarahkan ke perlindungan sel, pemeliharaan dan umur
panjang; ketika makanan berlimpah dan tingkat stres rendah, gen mendukung
pertumbuhan dan reproduksi, sebaliknya kondisi yang keras mendukung pergeseran
aktivitas gen ke arah perlindungan sel dan pemeliharaan untuk memperpanjang umur.
Gen penting dalam memperpanjang umur termasuk target mamalia kinase rapamycin
(mTOR), AMP-activated protein kinase (AMPK), sirtuins dan insulin / insulin seperti
faktor pertumbuhan 1 (IGF-1) pensinyalan. Gen-gen ini mengintegrasikan jalur umur
panjang dan sinyal metabolisme dalam interaksi kompleks di mana umur tampaknya
sangat bergantung pada ketersediaan hayati substrat dan energi.
Pensinyalan yang dimediasi IGF-1 menentukan umur panjang. Kelainan pada
jalur pensinyalan insulin menghasilkan penyakit terkait usia dan peningkatan
mortalitas, sedangkan sumbu hormon pertumbuhan (GH) / IGF-1 berpotensi
memodulasi umur panjang pada banyak spesies. Selain itu pada manusia, terjadi
penurunan kadar IGF-1 terkait usia, dan pada usia tua, kadar IGF-1 yang rendah
dikaitkan dengan kelemahan, gizi buruk dan penurunan kognitif serta peningkatan
risiko kematian.
Proses penuaan diubah atau dipercepat saat penyakit metabolik dan
kardiovaskular hadir dan risiko penyakit meningkat seiring bertambahnya usia. Banyak
kondisi predisposisi yang meningkat prevalensinya selama penuaan, seperti obesitas,
resistensi insulin, peradangan, perubahan aktivitas sumbu suprarenal hipotalamus-
hipofisis, stres dan hipertensi juga berkontribusi untuk meningkatkan prevalensi
 sindrom metabolik. Penuaan, perkembangan resistensi insulin dan penyakit
kardiovaskular tampaknya dipercepat pada sindrom metabolik.
Secara umum dianggap bahwa sindrom metabolik menyebabkan penuaan dini
meskipun mekanisme yang menjelaskan hal ini belum diketahui sepenuhnya. Menjadi
jelas bahwa gen umur panjang mungkin terlibat. Eksperimen dengan aktivasi
berlebihan atau gangguan jalur penentu umur utama, seperti sirtuins pengatur informasi
senyap, p66Shc, dan mTOR, mengarah pada pengembangan fitur MS pada tikus. Jalur
tambahan terlibat dalam menghubungkan ketersediaan nutrisi dan umur panjang, tentu
saja termasuk insulin dan pensinyalan IGF-1, serta faktor transkripsi FOXO. Tinjauan
ini menunjukkan bahwa pada penyakit metabolik ada produksi radikal bebas yang
terus-menerus yang oleh karena itu dianggap menciptakan kondisi di mana modifikasi
oksidatif dari konstituen seluler muncul, yang pada gilirannya menyebabkan disfungsi
mitokondria dan akhirnya hilangnya homeostasis seluler. Argumen ini telah sangat
digunakan sebagai dasar untuk kerusakan terkait usia dalam sistem fisiologis, dan
mengarah pada proposal yang mendukung mitokondria sebagai "jam biologis" dari
penuaan sel. Sesuai dengan teori ini sebuah penelitian oleh Passos et al. 2007
menunjukkan bahwa sel-sel tua memiliki tingkat ROS yang lebih tinggi, mitokondria
yang disfungsional, lebih banyak pemutusan untai ganda DNA dan telomer yang lebih
pendek dan ditunjukkan bahwa ROS mitokondria meningkatkan penuaan yang
bergantung pada telomer. Baru-baru ini, beberapa penulis menunjukkan hubungan
antara panjang telomer dan penyakit metabolik yang menunjukkan peningkatan
pergantian sel dan karena itu mempercepat penuaan sel.
2. Bisa dikembalikan dengan beberapa cara, yaitu:
a. Abdominal obesity
Penurunan berat badan layak mendapat prioritas pertama pada individu dengan
obesitas perut dan sindrom metabolik. Pengurangan berat badan dan pemeliharaan
berat badan yang lebih rendah paling baik dicapai dengan kombinasi pengurangan
asupan kalori dan peningkatan aktivitas fisik dan penggunaan prinsip-prinsip
perubahan perilaku. Tujuan pertama dari penurunan berat badan adalah untuk
mencapai penurunan sekitar 7% sampai 10% dari berat badan total dasar selama
periode 6 sampai 12 bulan. Ini akan membutuhkan pengurangan asupan kalori
sebesar 500 hingga 1000 kalori per hari. Aktivitas fisik yang lebih besar membantu
meningkatkan defisit kalori. Mencapai jumlah penurunan berat badan yang
disarankan akan mengurangi keparahan sebagian besar atau semua faktor risiko
 metabolik. Pemeliharaan berat badan yang lebih rendah sama pentingnya; ini
membutuhkan tindak lanjut dan pemantauan jangka panjang.
Obat penurun berat badan yang tersedia saat ini memiliki kegunaan yang
terbatas dalam pengelolaan obesitas. Namun demikian, pada beberapa pasien
mereka mungkin membantu. Operasi bariatrik semakin banyak digunakan di
Amerika Serikat untuk obesitas parah. Individu yang berisiko tinggi untuk
komplikasi obesitas dapat mengambil manfaat. Namun, operasi penurunan berat
badan bukannya tanpa risiko. Pemilihan pasien harus dilakukan dengan tim
profesional kesehatan yang memenuhi syarat untuk membuat penilaian klinis yang
tepat tentang pro dan kontra dari pendekatan ini.
b. Physical inactivity
Meningkatkan aktivitas fisik membantu penurunan berat badan; itu juga
memiliki efek menguntungkan pada faktor risiko metabolik; dan yang terpenting,
ini mengurangi risiko ASCVD secara keseluruhan. Rekomendasi saat ini untuk
panggilan publik untuk akumulasi 30 menit latihan intensitas sedang, seperti jalan
cepat, pada sebagian besar, dan sebaiknya semua, hari dalam seminggu; bahkan
lebih banyak olahraga menambahkan lebih banyak manfaat. Dengan demikian,
melampaui rekomendasi saat ini akan sangat bermanfaat bagi orang-orang dengan
sindrom metabolik. Enam puluh menit atau lebih aktivitas aerobik terus menerus
atau intermiten, sebaiknya dilakukan setiap hari, akan mendorong penurunan berat
badan atau pemeliharaan penurunan berat badan. Diutamakan berjalan cepat selama
60 menit dengan intensitas sedang untuk dilengkapi dengan aktivitas lain. Yang
terakhir termasuk beberapa aktivitas singkat (10 hingga 15 menit) (berjalan istirahat
di tempat kerja, berkebun, atau pekerjaan rumah tangga), menggunakan peralatan
olahraga sederhana (misalnya, treadmill), joging, berenang, bersepeda, golf,
olahraga tim, dan terlibat dalam pelatihan ketahanan; menghindari aktivitas
menetap yang umum di waktu senggang (menonton televisi dan permainan
komputer) juga disarankan. Pemantauan diri terhadap aktivitas fisik dapat
membantu mencapai kepatuhan terhadap program aktivitas.
Pedoman AHA saat ini menyerukan penilaian klinis risiko untuk kejadian
ASCVD di masa depan sebelum memulai rejimen olahraga baru. Ini termasuk
riwayat aktivitas fisik secara rinci. Untuk pasien berisiko tinggi (misalnya, mereka
dengan sindrom koroner akut baru-baru ini atau revaskularisasi baru-baru ini),
aktivitas fisik harus dilakukan di bawah pengawasan medis. Pedoman AHA lebih
 lanjut merekomendasikan pengujian olahraga sebelum olahraga berat pada pasien
tertentu dengan penyakit kardiovaskular dan pasien lain dengan gejala atau mereka
yang berisiko tinggi. Namun, tidak perlu semua individu yang memulai program
latihan dengan intensitas sedang yang cukup progresif menjalani tes latihan stres,
meskipun masalah ini tetap kontroversial.
c. Atherogenic and Diabetogenic Diets
Di luar pengendalian berat badan dan pengurangan total kalori, diet harus
rendah lemak jenuh, lemak trans, kolesterol, natrium, dan gula sederhana. Selain
itu, harus ada asupan buah, sayuran, dan biji-bijian yang cukup; asupan ikan harus
didorong dengan pengakuan kekhawatiran tentang kandungan merkuri dari
beberapa ikan. Asupan karbohidrat yang sangat tinggi dapat memperburuk
dislipidemia sindrom metabolik. ATP III merekomendasikan bahwa bagi individu
yang memasuki manajemen kolesterol, diet harus mengandung 25% sampai 35%
kalori sebagai lemak total. Jika kandungan lemak melebihi 35%, sulit untuk
mempertahankan asupan rendah lemak jenuh yang dibutuhkan untuk
mempertahankan LDL-C yang rendah. Sebaliknya, jika kadar lemak turun di bawah
25%, trigliserida dapat meningkat dan kadar HDL-C dapat menurun; dengan
demikian, diet sangat rendah lemak dapat memperburuk dislipidemia aterogenik.
Untuk menghindari memburuknya dislipidemia aterogenik pada pasien dengan
sindrom metabolik, beberapa peneliti mendukung asupan lemak dalam kisaran 30%
sampai 35%; yang lain, bagaimanapun, khawatir tentang kemungkinan kenaikan
berat badan akibat konsumsi jangka panjang dari asupan lemak yang lebih tinggi
dan dengan demikian lebih memilih asupan dalam kisaran 25% hingga 30%.
Telah lama ada ketertarikan pada pertanyaan apakah mengubah kandungan
makronutrien dari makanan dapat mendorong penurunan berat badan. Selama
bertahun-tahun, diet rendah lemak dianjurkan karena kepadatan kalori yang tinggi
dari lemak dapat meningkatkan kemungkinan terjadinya obesitas. Baru-baru ini,
minat telah tumbuh pada kemungkinan bahwa diet tinggi protein dan rendah
karbohidrat akan meningkatkan penurunan berat badan. Alasannya tampaknya
karena lemak dan protein menawarkan rasa kenyang yang tidak ada pada
karbohidrat. Bahwa efek lemak dan protein pada rasa kenyang membuat diet lebih
efektif untuk menghasilkan penurunan berat badan adalah hipotesis yang dapat
diperdebatkan. Selain itu, penelitian yang mendokumentasikan bahwa diet tinggi
lemak / tinggi protein / rendah kalori dapat mencapai pemeliharaan jangka panjang
 dari berat badan yang lebih rendah masih kurang. Faktanya, setelah 1 tahun
konsumsi diet rendah karbohidrat, pasien obesitas parah tidak menunjukkan
penurunan berat badan lebih banyak daripada mereka yang makan diet penurunan
berat badan konvensional. Makanan tinggi lemak tidak hanya cenderung lebih
tinggi lemak jenuhnya tetapi juga sering kali kekurangan buah-buahan, sayuran, dan
biji-bijian — semuanya merupakan komponen penting dalam pola makan yang
direkomendasikan saat ini. Diet tinggi protein dalam bentuk apapun tidak dapat
ditoleransi dengan baik oleh individu dengan penyakit ginjal kronis yang secara
nyata menurunkan laju filtrasi glomerulus; kelebihan protein meningkatkan beban
fosfor, yang dapat menyebabkan asidosis dan memperburuk resistensi insulin.
Akhirnya, komposisi makronutrien untuk mempromosikan penurunan berat badan
gagal untuk mengidentifikasi faktor-faktor kunci yang mempengaruhi berat badan.
Penurunan berat badan yang efektif membutuhkan kombinasi pembatasan kalori,
aktivitas fisik, dan motivasi; pemeliharaan penurunan berat badan yang efektif
seumur hidup pada dasarnya membutuhkan keseimbangan antara asupan kalori dan
aktivitas fisik.
3. Pemendekan telomere
Mekanisme yang masuk akal dari situasi pada subjek yang mengembangkan
T2D mungkin bahwa hiperglikemia dalam keadaan pradiabetes menginduksi stres
oksidatif yang tinggi, yang pada gilirannya menyebabkan kerusakan DNA telomerik
oksidatif dan akibatnya telomer memendek, yang akhirnya menyebabkan penuaan dini.
Hiperglikemia menginduksi stres oksidatif dan mempercepat proses penuaan
lokal dan sistemik, sebagaimana tercermin pada dinamika telomer. Mekanisme yang
terjadi pada penderita DM tipe 2, kemungkinan terjadi induksi stres oksidatif tinggi,
yang pada gilirannya menyebabkan kerusakan DNA telomerik sehingga terjadi
pemendekan telomer, dan akhirnya menyebabkan penuaan dini serta timbulnya
komplikasi penyakit diabetes.
Tingkat pemendekan telomer sangat tergantung pada induksi oksidatif dan
keseimbangan oksidan selular. DNA Telomer sangat rentan terhadap kerusakan
oksidatif pada urutan GGG. Susunan urutan 5 'guanin GG dan GGG lebih mudah
teroksidasi daripada guanin tunggal dalam DNA dan 5' guanin GGG lebih mudah
teroksidasi daripada 5 'guanin GG. Urutan GGG telomer (5'-TTAGGG- 3 ') juga lebih
mudah terjadi kerusakan oksidatif. Studi lain menemukan bahwa radiasi ultraviolet
dikombinasikan dengan riboflavin menginduksi pembentukan 8-oxo-7, 8-dihidro-2'-
deoxyguanosine (8-oxodG) dalam fragmen DNA dengan urutan telomer yang lebih
mengarah ke penampilan kerusakan di daerah guanin urutan GGG. Guanin memiliki
potensi oksidasi terendah di antara basa DNA, artinya basa asam nukleat tersebut paling
mudah teroksidasi oleh •OH dan singlet oksigen.
Teori telomere shortening (pemendekan telomer) menyatakan bahwa
pemendekan telomer terjadi pada setiap pembelahan mitosis (jika telomerase tidak
cukup atau tidak ada), yang mengakibatkan terjadinya penuaan. Terjadinya
pemendekan DNA telomer yang terus menerus menyebabkan perubahan protein di
sekitar telomer, dan hal ini akan menimbulkan perubahan ekspresi gen dari keseluruhan
kromosom. Pada sel yang kekurangan telomerase, telomer memendek secara progresif
pada setiap pembelahan sel yang disebabkan tidak adanya kemampuan DNA
polymerase untuk melakukan replikasi secara penuh pada ujung kromosom.
Jika telomer yang melindungi kromosom menjadi lemah, maka akan terjadi
kerusakan DNA dan menyebabkan cellular senescence atau apoptosis. Hilangnya
perlindungan telomer menyebabkan terjadinya sambungan telomer yang tidak sesuai
dan menghasilkan suatu penyatuan kromosom, yang sangat peka terhadap terjadinya
kerusakan, menghasilkan ketidakstabilan genomik. Kedua respon ini dapat berperan
dalam proses terjadinya kanker, aging, lemahnya fungsi stem cell, dan pewarisan
dyskeratosis congenita sindrome.
Proses sintesis DNA dan pembelahan sel akan selalu menyebabkan terjadi
pemendekan telomer yang disebabkan DNA polymerase tidak dapat mengkopi satu
untai dari untai ganda DNA kromosom sampai selesai. Kejadian ini disebut sebagai end
replication problem (Hiyama dan Hiyama, 2007). Akibatnya, terjadi gap untai tunggal
yang dibuat pada setiap akhir dari siklus replikasi. Selanjutnya exonuclease memotong
untai tunggal overhang dan mengakibatkan hilangnya kira-kira 100 bp telomeric
sequence pada setiap siklus sel.
Terjadinya pemendekan telomer yang terus menerus mengakibatkan fungsi
telomer sebagai penutup dan pelindung kromosom menghilang. Keadaan ini
memungkinkan ujung kromosom saling bersatu dan menghasilkan kromosom disentrik,
yang menyebabkan ketidak stabilan pada genom. Sebagai konsekuensi hilangnya
integritas genomik akan mengawali hilangnya pengaturan pada tingkat genom,
selanjutnya mempengaruhi kontrol pertumbuhan dan menghasilkan tumorigenesis.
Fenomena ini tidak dapat diperbaiki, selanjutnya sel somatik akan memasuki apoptosis.
Semakin banyak sel mati atau masuk cellular senescence fungsi organpun semakin
menurun.