2.

Jalur Klasik Kerusakan pembuluh darah pada kasus hiperglikemia

Neuropati diabetik adalah suatu sindrom yang dapat mempengaruhi kedua bagian somatik

dan otonom dari saraf perifer sistem. Pada kondisi diabetes yang parah, serabut saraf yang

lebih panjang menunjukkan hilangnya kecepatan konduksi saraf sebelumnya dengan

kehilangan dari terminal saraf mereka. Terminal saraf yang rusak menyebabkan kesemutan

dan hilangnya sensasi sering pertama kali terjadi di kaki dan kemudian mempengaruhi daerah

lain [4]. Salah satu penyebab utama untuk semuakomplikasi ini adalah spesies oksigen

reaktif (ROS) yang dihasilkan dari proses yang dimulai dan diperkuat dalam kondisi kronis

kondisi hiperglikemik. Selanjutnya, jalur hiperglikemik klasik seperti jalur poliol, jalur

protein kinase C (PKC), pembentukan produk akhir glikasi lanjutan (AGE ), dan aktivasi

jalur heksosamin menyebabkan kerusakan oksidatif yang menyebabkan komplikasi

vaskular[17]. Pada jalur poliol, enzim aldosa reduktase mengubah glukosa menjadi sorbitol,

yang kemudian dioksidasi menjadi fruktosa olehsorbitol dehydrogenase (SDH) dengan

NAD+ sebagai kofaktor. Di dalamkasus kondisi hiperglikemik, peningkatan stres oksidatif

menyebabkan akumulasi sorbitol dan secara tidak langsung melalui konsumsi NADPH,

kofaktor untuk regenerasi glutathione tereduksi (GSH) [18]. Ditingkatkan melalui jalur

poliol dapat menurunkan (Na+/K+) aktivasi ATPase dan studi menunjukkan bahwa

penurunan aktivitas enzim ini dapat mengaktifkan jalur dan refleks PKC (19). Pengaktifan

PKC meningkatkan aktivitas sitosol fosfolipase A2 danmenghasilkan arakidonat dan

prostaglandin E2 (PGE2) yangefektif menghambat seluler (Na+/K+) ATPase [20]. Aktivasi

berlebihan dari beberapa isoform PKC memulai cedera jaringan oleh ROS yang diinduksi

diabetes [21], yang mengarah ke peningkatan sintesis de novo DAG dari glukosa melalui

triosefosfat. Peningkatan kadar konsentrasi triosa fosfat dapat meningkatkan pembentukan

kedua metilglioksal, aprekursor AGEs, dan diasilgliserol (DAG), suatu aktivatordari PKC
(22). Bukti menunjukkan bahwa peningkatan aktivitas isoform PKC menghasilkan aktivasi

berbagai mekanisme pensinyalan seperti protein kinase yang diaktifkan mitogen(MAPK),

penambah rantai ringan kappa faktor nuklir dari B sel (NF-𝜅B), dan dengan demikian

menyebabkan inisiasi peradangan seperti yang digambarkan pada Gambar 1. Aktivasi PKC

yang berlebihan juga terlibat dalam penurunan produksi oksida nitrat (NO) dalam sel otot

polos dan peningkatan ekspresi faktor fibrinolitik, plasminogen activator inhibitor (PAI-1),

tumorfaktor pertumbuhan-𝛽 (TGF-𝛽), dan aktivasi NF-𝜅B dalam kultursel endotel dan dalam

kasus otot polos pembuluh darahsel [23]. Aktivasi jalur AGE menghasilkan produksidari

banyak produk akhir glikasi lanjutan, yang bekerja padareseptor spesifik seperti reseptor

untuk ujung glikasi lanjutanproduk (RAGE) hadir pada monosit dan endotelsel untuk

meningkatkan produksi sitokin dan adhesi molekul dan juga menyebabkan perubahan

struktur protein. AGEs telah terbukti memiliki efek pada matriks metaloproteinase, yang

dapat merusak serabut saraf [24]. Ligasi reseptor dapat mengaktifkan transkripsi pleiotropic

faktor NF-𝜅B dan dengan demikian meningkatkan produksi berbagaimediator proinflamasi

(Gambar 1) [25]. Hiperglikemiadan resistensi insulin menginduksi oksidasi asam lemak

berlebih jugatampaknya menjadi alasan patogenesis komplikasi diabetes [26]. Dalam jalur

heksosamin, fruktosa-6-fosfat diubah menjadi glukosamin-6-fosfat oleh glutamin fruktosa 6-

fosfat amidotransferase (GFAT). Glucosamine6-phosphate kemudian diubah menjadi UDP-N

acetyl glucosaminedengan bantuan transferase O-GlcNAc spesifik. Buktimenyarankan bahwa

penghambatan GFAT memblokir transkripsi yang diinduksi hiperglikemia dari kedua TGF-𝛼

dan TGF-𝛽1 [27].

Mekanisme di balik ekspresi gen yang diinduksi hiperglikemia seperti PAI-1, faktor

pertumbuhan tumor-𝛼 (TGF-), dan TGF-𝛽1 tidak jelas. Namun, telah diamatibahwa

hiperglikemia menyebabkan peningkatan empat kali lipat O-GlcNasilasi protein spesifisitas

faktor transkripsi 1(Sp1), yang memediasi aktivasi hiperglikemia yang diinduksi promotor
plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) dalamsel otot polos pembuluh darah dan TGF-𝛽1

dan PAI-1 disel endotel arteri (Gambar 1) [28]. Aktivasi PAI1, TGF-𝛼, dan TGF-𝛽1

menyebabkan akumulasi ekstraselulermatriks yang dapat menyebabkan peradangan saraf

yang terkait denganneuropati diabetik [29].

3. Stres Oksidatif dan Mitotoksisitas: Peran dalam Disfungsi Saraf

Hiperglikemia menginduksi aktivasi jalur klasik seperti AGE, PKC, hexosamine, dan jalur

poliol untuk menengahi kerusakan sel [17]. Namun, cedera sel hiperglikemikadalah hasil dari

kejadian kumulatif dari kaskade ini, jalur yang dibahas di bagian sebelumnya [22].

Generasi superoksida dari elektron mitokondria rantai transpor diketahui berkontribusi

terhadap hiperglikemia yang diprakarsai berbagai jalur etiologi. Hiperglikemia meningkatkan

keseimbangan pereduksi ke rantai transpor elektron (ETC) dan potensi elektrokimia di

seluruhmembran mitokondria bagian dalam dan karenanya meningkatproduksi superoksida

[22]. Superoksida menghambat gliseraldehida fosfat dehidrogenase (GAPDH) baik secara

langsung atau secara tidak langsung melalui penipisan NADH+ yang dimediasi PARP [30,

31]. Penghambatan GAPDH oleh ROS menyebabkan akumulasi intermediet glikolitik di hulu

enzim ini dan diarahkan untuk memulai jalur seluler seperti pembentukan AGE. Setelah AGE

terbentuk, mereka mengikat RAGE dan mengaktifkanbanyak jalur penting lainnya seperti

NF-𝜅B dan PARP. PKC jalur diaktifkan melalui dihidroksi aseton fosfataktivasi diasilgliserol

(DAG) yang dimediasi. Jalur heksosamin yang diaktifkan melalui peningkatan fruktosa6-

fosfat dan jalur poliol oleh peningkatan kadar glukosa[17]. Hal ini menyebabkan stres

osmotik dalam sel yang selanjutnya membawa sel menuju kematian sel nekrotik.

Ditingkatkannya aktivitas Mn-SOD, bentuk mitokondria dari superoksida dismutase (SOD)

atau ekspresi berlebih dari protein yang tidak berpasangan (UCP-1) pada hewan percobaan

diabetes, mencegah perkembangan komplikasi vaskular pada hewan dan jugamengurangi

stres oksidatif dimediasi kerusakan saraf [31, 32]. Mekanisme efek neuroprotektif ini dapat

berupa:pengurangan generasi ROS mitokondria dan pembersihandari ROS terkenal dari sel.

Selain teori di atas, kelainan mitokondria dan stres oksidatif terkait mitokondria berdiri di a

posisi sentral dalam patogenesis neuropati diabetik [33]. Telah diketahui bahwa cacat dalam

fungsi. Komponen rantai ETC mengganggu produksi ATP dan meningkatkan generasi

radikal bebas. Radikal bebas dihasilkan menyebabkan kerusakan DNA mitokondria (mt

DNA) dan DNA nuklir (n DNA) yang pada gilirannya memperburuk kerusakan mitokondria

[34]. Lingkaran setan ini berkembang di dalammitokondria menghasilkan stres oksidatif

yang intens dan mendorong sel menuju kematian apoptosis/nekrotik [35]. Merupakan fakta

bahwa diabetes diketahui mempengaruhi kapasitas pernapasan kompleks fungsional ETC dan

dengan demikian mengubah produksi ATP(Gambar 1). Terutama kompleks I dan kompleks

III diketahui terpengaruh, yang ternyata menjadi pusat kebocoran elektron dan

sehingga meningkatkan produksi ROS [34]. Selain fungsi mitokondria yang terganggu,

dinamika (ukuran, bentuk, dan jumlah) juga dikenal sebagai terpengaruh pada neuropati

diabetik [36]. Perubahan morfologi mitokondria, karakteristik gerakan dapat mempengaruhi

transfer di akson yang dapat menyebabkan berbagai perubahan sensorimotor. Pola sarung

tangan dan stoking sensitivitas termal disebabkan oleh gangguan pada transpor aksonal

anterograde dineuron sensorik [37]. Mitokondria yang tidak berfungsi juga dapatmemediasi

kematian sel melalui eksekusi jalur apoptosis,dengan melepaskan faktor pro-apoptosis dari

mitokondria ke sitosol [35]. Berbagai titik pengamatan eksperimentalterhadap peran penting

mitotoksisitas dalam patofisiologi neuropati diabetes.

4. Peradangan saraf dan Peran dalam Kerusakan Saraf Perifer

Neuropati perifer diabetik ditandai dengan nyeri yang melemahkan dan kehilangan sensorik

yang menyebabkan penurunan kualitaskehidupan. Hiperglikemia persisten diyakini menjadi

penyebab untuk peradangan saraf dan kerusakan saraf yang mengarah ke nyeri neuropatik.

Semua jalur klasik yang dicirikan seperti jalur poliol, jalur PKC, jalur MAPK, dan

peningkatan produksi AGEs dapat secara langsung atau tidak langsungmemulai dan

memajukan produksi mediator inflamasi [13]. Terutama akumulasi produk AGE dari protein

dan lipid merangsang generasi mediator inflamasi dan aktivasi faktor transkripsi NF-B,

penginduksi ampuh proses inflamasi [38]. AGEs bekerja pada berbagai reseptor yang ada

pada mikroglia dan makrofag merangsang produksi sitokin seperti IL-1, IL-6, IL-17, TNF-𝛼,

protein penarik kemo-1, C-reaktif protein dan kemokin seperti CCL-2, CXC, dan sebagainya

(Gambar 1) [39, 40]. Aktivasi RAGE dapat menginduksi kaskade inflamasi melalui aktivasi

jalur NF-𝜅B. NF-𝜅B adalah faktor transkripsi yang meningkatkan ekspresi gen

sitokin proinflamasi dan juga bertanggung jawab untuk menginduksi apoptosis neuron.

Aktivasi NF-𝜅B juga menekan ekspresi gen antioksidan dengan menurunkan regulasi jalur

Nrf-2 dan dengan demikian secara tidak langsung melemahkanpertahanan antioksidan

bawaan (Gambar 2) [41]. Peradangan yang diinduksi hiperglikemia persisten

jugamempengaruhi fitur struktural neuron karena glikosilasi protein mielin mengubahnya

antigenisitas yang menyebabkan infiltrasi monosit, makrofag, neutrofil dari sirkulasi darah,

dan aktivasi glial sel-sel sistem saraf [24, 42]. Sel imun ini di gilirannya mengeluarkan

sitokin inflamasi yang merusak lebih lanjut selubung mielin dan meningkatkan rangsangan

saraf, sehingga mengarah untuk edema dan peradangan saraf. Monosit yang dirangsang

dan sel-sel kekebalan memiliki lingkaran umpan balik positif yang ganas untuk

meningkatkan produksi mediator inflamasi sehingga menyebabkan kerusakan saraf. Sitokin

seperti IL-1, IL6, dan IL-17 dapat mensensitisasi reseptor perifer yang menyebabkan nyeri

neuropatik [43]. Selain itu, peradangan saraf menyebabkan kerusakan saraf karena apoptosis

yang diinduksi oleh MAPKsinyal [44]. TNF-𝛼 juga mempromosikan ekspresi cell molekul

adhesi yang mampu menurunkan laju perfusi darah dan dengan demikian menurunkan
dukungan neurotropik[42]. Kemokin yang dilepaskan telah terbukti menghasilkan

hiperalgesia melalui aktivasi reseptor kemokin pada saraf. Hipoksia dan iskemia yang terjadi

pada diabetes juga memperburuk peradangan saraf melalui induksi inducible nitric oxide

synthase (iNOS), yang melepaskan NO, mediator fisiologis peradangan [45]. Di dalam besar,

aktivasi kaskade inflamasi, proinflamasi upregulasi sitokin, dan komunikasi neuroimun jalur

memainkan peran penting dalam kerusakan struktural dan fungsional saraf perifer .

5. Antara Peradangan dan Stres oksidatif

Kondisi hiperglikemik diketahui mengaktifkan keduajalur stres dan inflamasi. Interaksi dua

jalur ini memperumit kerusakan saraf yang dimediasi hiperglikemia. Stres oksidatif

menginduksi ROS dan berbagai jalur inflamasi konstitusional diketahui berinteraksi pada

berbagai tingkat yang menghasilkan sejumlah besar penyebab patologis (Gambar 2) [46].

Hiperglikemia diketahui meningkatkan fluks metabolik melalui rantai transpor elektron

mitokondria, untuk transfer elektron yang tidak efisien melalui pusat redoks dan karenanya

menghasilkan anion superoksida [22]. Generasi superoksida yang berlebihan menyebabkan

produksi ROS lain seperti: H2O2, OH. Superoksida juga dapat bergabung dengan oksida

nitrat (NO) untuk menghasilkan peroksinitrit (ONOO−), reaktan kuat yang menyebabkan

nitrasi beberapa protein penting dan menyebabkan kerusakan struktural dan fungsional [47].

Peroksinitrit kerusakan DNA yang dimediasi menyebabkan aktivasi PARP, enzim yang

menyebabkan transfer unit ribosa poli-ADP ke DNA dengan memanfaatkan energy pool

NADH. Deplesi NADH menyebabkan krisis bioenergi dan dengan demikian mendorong sel

menujunekrosis [48]. Kematian sel nekrotik diketahui melepaskan sel puing-puing, yang

selanjutnya mendorong sel-sel inflamasi ke tempat yang rusak dan karenanya mengaktifkan

inflamasi lokal (Gambar 2). Stres oksidatif yang dimediasi hiperglikemia juga mengaktifkan

jalur seluler lain seperti Nrf2 dan NF-𝜅B. Aktivasi dari Jalur Nrf2 meningkatkan produksi
beberapa antioksidan dan enzim sitoprotektif melalui fasilitasi transkripsi dari elemen respon

antioksidan (ARE) genom. Enzim ini termasuk SOD, GSH, HO-1, dan glutathione s-

transferase (GST) [49]. Aktivasi jalur Nrf2 ini berdiri sebagai salah satu mekanisme

homeostatis seluler untuk melindungi sel dari peningkatan stres oksidatif. Namun, Aktivasi

Nrf2 ditundukkan melalui hiperglikemia yang dimediasi Aktivasi ERK, dan karenanya

homeostasis redoks gagal dalam keadaan diabetes seperti yang digambarkan pada Gambar 2

[50]. Peradangan yang dimediasi stres oksidatif diketahui mengeksekusi jalur NF-𝜅B, protein

aktivator-1 (AP-1), dan MAPK. ROS diketahui mengaktifkan penghambatan kappa –B kinase

(IKK), yang menyebabkan fosforilasi I𝜅B, melabelinya untuk kematian sel proteasomal

dimediasi ubiquitination [51]. Melepaskan heterodimer NF-𝜅B bebas dari memungkinkannya

untuk menyeberang membran nukleus dan berikatan dengan daerah kappa genom. Fasilitasi

transkripsi dari wilayah kappa genom ini meningkatkan produksi sitokin inflamasi seperti

sebagai TNF-𝛼, IL-6, COX-2, dan iNOS seperti yang ditunjukkan pada Gambar 2[52]. Awal

jalur ini, aktivasi NF-𝜅B di sitosol level juga difasilitasi oleh p38 MAPK. Ini p38 MAPK

diketahui diaktifkan secara langsung melalui hiperglikemia sinyal apoptosis yang dimediasi

mengatur kinase1 (ASK1) atau secara tidak langsung melalui stres oksidatif. Stres oksidatif

juga dikenal untuk mengaktifkan protein kinase yang diaktifkan stres, yaitu, c-Jun N-terminal

kinase (JNK), yang selanjutnya mengaktifkan subunit JUN dari AP-1 dan karenanya

memfasilitasi kolagenase yang dimediasi AP-1, TGF-1𝛽, dan produksi sitokin lainnya

(Gambar 2) [53]. Meskipun keterlibatan AP-1 dalam patogenesis DN membutuhkan untuk

dieksplorasi, aktivasinya dapat menghasilkan sekuel lokal dari peradangan vaskular dan

dengan demikian mendukung alasan untuk partisipasi dalam peradangan saraf.

Di antara jalur yang disebutkan di atas, antara Nrf2 dan NF-𝜅B sangat penting baik secara

fisiologis dan secara farmakologis [41]. Aktivasi jalur Nrf2 diketahui menghambat aktivasi

NF-𝜅B melalui pengurangan ROS aktivasi IKK yang dimediasi dan dengan menghambat
degradasi dari I𝜅B. Aktivasi lebih lanjut dari NF-𝜅B bersaing dengan Nrf2 untuk mengikat

elemen respon antioksidan (ARE), baik langsung atau tidak langsung melalui perekrutan

histone deacetylase 3 (HDAC3) ke wilayah ARE (diwakili pada Gambar 2) [54]. Interaksi

antara dua jalur ini mempertahankan homeostasis seluler. Namun, penyakit yang

berhubungan dengan generasi stres oksidatif yang berlebihan dapat menyebabkan

ketidakseimbangan dalam Sumbu Nrf2-NF-𝜅B dan dengan demikian menghasilkan

konsekuensi yang merusak [41].

Ada banyak bukti ilmiah yang mendukung keterlibatan jalur inflamasi di saraf perifer

langsung kerusakan dan peradangan saraf. Namun, tubuh yang tumbuh menunjukkan bahwa

sel-sel neuroglial bertindak sebagai penghubung hubungan antara stres oksidatif dan

peradangan saraf [55]. Menurut teori ini, kerusakan oksidatif pada glia menghasilkan sitokin

proinflamasi yang berlebihan, yang pada giliran reseptor membran sel saraf dan dengan

demikian mengaktifkan jalur inflamasi, menyebabkan peradangan saraf [56].

Ada juga bukti yang mendukung peran inflamasi vaskular dalam patogenesis neuropati

diabetik. Akumulasi semua bukti ini menunjukkan bahwa peradangan saraf bukan satu-

satunya episode yang mendasari kerusakan saraf perifer tetapi disertai dengan peradangan

dan oksidatif, stres nitrosatif di vasa nervorum dan sel neuroglia.