Diterjemahkan dari bahasa Inggris ke bahasa Indonesia - www.onlinedoctranslator.

com

Artikel

Risiko kematian ibu pada wanita dengan anemia berat

selama kehamilan dan post partum: analisis multilevel
Jahnavi Daru, Javier Zamora, BorjaMFernández-Félix, JoshuaVogel, Olufemi T Oladapo, NahoMorisaki, Özge Tunçalp, Maria Regina Torloni,
SuneetaMittal, Kapila Jayaratne, Pisake Lumbiganon, Ganchimeg Togoobaatar, Shakila Thangaratinam

Ringkasan
Latar belakangAnemia mempengaruhi sebanyak setengah dari semua wanita hamil di negara berpenghasilan rendah dan menengah, Lancet GlobKesehatan
2018; 6: e548–54
tetapi beban penyakit dan kematian ibu terkait tidak dapat diukur secara kuat. Kami bertujuan untuk menilai hubungan antara
anemia berat dan kematian ibu dengan data dari WHOMulticountry Survey pada kesehatan ibu dan bayi baru lahir. Diterbitkan On line
20 Maret 2018
http://dx.doi.org/10.1016/
Metode Kami menggunakan analisis regresi multilevel dan skor kecenderungan untuk menetapkan hubungan antara S2214-109X(18)30078-0
anemia berat dan kematian ibu di 359 fasilitas kesehatan di 29 negara di Amerika Latin, Afrika, Pasifik Barat, Mediterania Lihat Komentar halaman e479
timur, dan Asia Tenggara. Anemia berat didefinisikan sebagai konsentrasi hemoglobin antenatal atau postnatal kurang dari
Pusat Penelitian Barts untuk
70 g/L dalam sampel darah yang diperoleh sebelum kematian. Kematian ibu didefinisikan sebagai kematian setiap saat Kesehatan Wanita, WHO

setelah masuk sampai hari ketujuh post partum atau keluar. Dalam analisis regresi, kami menyesuaikan perdarahan CollaboratingCentre, Queen
MaryUniversity of London,
postpartum, anestesi umum, masuk ke perawatan intensif, sepsis, pre-eklampsia atau eklampsia, trombositopenia, syok,
London, UK (J DaruMBBS, Prof
transfusi masif, oliguria berat, kegagalan pembentukan bekuan darah, dan asidosis berat sebagai variabel pengganggu. J Zamora PhD,
Variabel-variabel ini digunakan untuk mengembangkan skor kecenderungan. Prof SThangaratinamPhD, Prof KS
KhanMSc); CIBER Epidemiology
andPublicHealth, Madrid, Spain(
Temuan 312.281 wanita yang dirawat dalam persalinan atau dengan kehamilan ektopik dimasukkan dalam analisis logistik multilevel
Prof J Zamora, BMFernández-
yang disesuaikan, dan 12470 dimasukkan dalam analisis regresi skor kecenderungan. Rasio odds yang disesuaikan untuk kematian ibu FélixMSc); Unit Biostatistik Klinis,
pada wanita dengan anemia berat dibandingkan dengan mereka yang tidak anemia berat adalah 236 (95% CI 1∙60-3∙48). Dalam Rumah Sakit RamónyCajal,

analisis skor kecenderungan, anemia berat juga dikaitkan dengan kematian ibu (rasio odds yang disesuaikan 1∙86 [95% CI 1∙39-2 Madrid, Spanyol
(BMFernández-Félix); UNDP/
∙49]).
UNFPA/UNICEF/WHO/Dunia
Program Khusus Bank Penelitian,
PenafsiranPencegahan dan pengobatan anemia selama kehamilan dan pasca melahirkan harus tetap menjadi prioritas penelitian dan Pengembangan dan Penelitian

kesehatan masyarakat global. Pelatihan Reproduksi Manusia,

Departemen Kesehatan dan
Penelitian Reproduksi, WHO,
Pendanaan Barts dan London Charity. Jenewa,
Swiss (J Vogel PhD,
hak cipta Ini adalah artikel Akses Terbuka yang diterbitkan di bawah lisensi CC BY 3.0 IGO yang mengizinkan penggunaan, OTOladapo FWACS,
Tunçalp PhD); Division of
distribusi, dan reproduksi tanpa batas dalam media apa pun, asalkan karya aslinya dikutip dengan benar. Dalam
Lifecourse Epidemiology,
penggunaan artikel ini, tidak boleh ada saran bahwa WHO mendukung organisasi, produk, atau layanan tertentu. Department of Social Medicine,
Penggunaan logo WHO tidak diperbolehkan. Pemberitahuan ini harus disimpan bersama dengan URL asli artikel. National Center for Child Health
and Development, Tokyo, Jepang

pengantar definisi yang tidak konsisten dari morbiditas berat, 7 dan kegagalan
(NMorisaki PhD); Departemen
Penyakit Dalam, Universitas
Sebanyak setengah dari semua wanita hamil di negara untuk menyesuaikan perancu yang relevan. Dengan Federal São Paulo, São Paulo, Brasil
berpenghasilan rendah dan menengah didiagnosis 1,2
demikian, anemia berat berkorelasi kuat dengan morbiditas (MRTorloni PhD); Departemen

menderita anemia, yang mempengaruhi 32 juta wanita 2

ibu akibat faktor klinis dan biologis yang diketahui.8 Obstetri & Ginekologi,
FortisMemorial Research Institute,
hamil di seluruh dunia. Wanita di negara berpenghasilan Selanjutnya, hasil kematian ibu yang sangat penting sering
Gurgaon, India(SMittal MD); Biro
rendah dan menengah berada pada peningkatan risiko tidak dilaporkan atau dilaporkan dengan presisi rendah Kesehatan Keluarga, Kementerian

anemia1 karena frekuensi yang lebih tinggi dari defisiensi zat karena kelangkaan kejadian.9 dalam kumpulan data kecil Kesehatan, Kolombo, Sri Lanka

besi, hemoglobinopati, defisiensi makronutrien, dan infeksi
seperti malaria, HIV, dan infestasi cacing tambang di negara-
negara tersebut daripada di negara-negara berpenghasilan
dan retrospektif.4,10 Akibatnya, hubungan antara anemia
(K Jayaratne MD); Departemen
berat dan kematian ibu tidak dipahami dengan baik. Tidak
Obstetri dan Ginekologi, Fakultas
adanya bukti kuat tentang anemia berat dan kematian ibu Kedokteran, Universitas Khon Kaen,

tinggi.3 Anemia telah dikaitkan dengan peningkatan dapat mempengaruhi penentuan prioritas anemia sebagai Khon Kaen, Thailand

prevalensi perdarahan ante-partum 4

dan post-partum. kondisi penting dalam dirinya sendiri. Kami menilai (Prof P Lumbiganon MD); dan
Fakultas Kedokteran, Universitas
WHO telah mengakui anemia sebagai masalah global hubungan anemia berat dengan kematian ibu dalam Tsukuba, Tsukuba, Jepang
dengan konsekuensi serius bagi ibu dan bayinya. 5
kumpulan data multinegara yang besar yang dikumpulkan (GTogoobaatar PhD)
Meskipun anemia pada kehamilan mudah diobati, data melalui prosedur standar. Korespondensi ke:
dari beberapa penelitian menunjukkan hubungan Dr Jahnavi Daru, Pusat Penelitian Barts

antara anemia ibu dan hasil ibu dan perinatal yang Metode untuk Kesehatan Wanita, Pusat

Metode survei dan peserta

Kolaborasi WHO, QueenMary
merugikan parah.2 Temuan studi ini tidak kuat sebagai University of London, 58Turner Street,
akibat dari keterbatasan metodis, termasuk ukuran Survei Multinegara WHO adalah studi cross sectional London E1 2AB, Inggris

sampel yang kecil, penggunaan ukuran hasil pengganti, 6 yang besar di mana data dikumpulkan untuk semua j.daru@qmul.ac.uk

www.thelancet.com/lancetgh Vol 6 Mei 2018 e548

 Artikel
Penelitian dalam konteks
Bukti sebelum penelitian ini
Anemia pada kehamilan dikaitkan dengan ibu yang parah
morbiditas dan penyebab tidak langsung kematian ibu di seluruh populasi hamil di
kedua pengaturan berpenghasilan rendah dan berpenghasilan tinggi.
Kami mencari di MEDLINE dan Embase dengan istilah “anemia”,
“anemia”, “anae*”, “anem*”, “hamil”, “hamil*”, “ibu”, “mortalitas”,
“kematian”, dan “ibu kematian" untuk studi observasional yang
diterbitkan dalam bahasa apa pun sebelumnya
19 Juni 2017. Kami juga mencari di registri studi WHO. Kami tidak
mengidentifikasi analisis internasional yang besar tentang hubungan
antara anemia berat dan kematian ibu, tetapi mencatat beberapa studi
nasional atau regional kecil dengan keterbatasan metodologis, seperti
ukuran sampel yang kecil, di mana sejumlah kecil kejadian mencegah
pengembangan model yang kuat dengan penyesuaian yang memadai
untuk variabel pengganggu yang diketahui.
Nilai tambah dari penelitian ini
Sepengetahuan kami, penelitian kami adalah studi pertama yang
mengeksplorasi hubungan independen anemia berat dengan ibu
persalinan dan hasil ibu yang parah (yaitu, kematian
ibu dan ibu hampir meninggal) dengan metode
standar di 359 fasilitas kesehatan di 29 negara di
seluruh Amerika Latin, Afrika, Pasifik Barat,
Mediterania timur dan Asia Tenggara antara Mei
2010, dan Desember, 2011 Negara yang
diikutsertakan adalah Afganistan, Angola, Argentina,
Brasil, Kamboja, China, Republik Demokratik Kongo,
Ekuador, India, Jepang, Yordania, Kenya, Lebanon,
Meksiko, Mongolia, Nepal, Nikaragua, Niger, Nigeria,
Pakistan, Palestina , Paraguay, Peru, Filipina, Qatar,
Sri Lanka, Thailand, Uganda, dan Vietnam. Mereka
dipilih berdasarkan partisipasi mereka dalam Survei
Negara Global WHO dan penilaian kelayakan. Jenis
fasilitas pelayanan kesehatan termasuk rumah sakit
daerah dan lokal yang didanai pemerintah, dan
rumah sakit masyarakat.
11,12
Survei Multinegara WHO didasarkan pada pendekatan
pengambilan sampel klaster bertingkat bertingkat untuk
mendapatkan sampel global komplikasi kehamilan.
Dalam setiap wilayah, dua provinsi yang dipilih secara
acak dan ibu kota masing-masing negara dijadikan
sampel. Di setiap ibu kota dan provinsi, tujuh institusi
dengan lebih dari 1000 persalinan per tahun dan
kapasitas untuk persalinan caesar dipilih secara acak
(jika ada kurang dari tujuh institusi yang memenuhi
syarat, semua institusi yang memenuhi syarat
dimasukkan). Data dikumpulkan selama 2 bulan di
institusi dengan data lebih dari 6000 persalinan per
tahun, dan selama 3 bulan di institusi dengan kurang
dari 6000 persalinan per tahun. Di negara-negara di
mana kurang dari 3000 persalinan diantisipasi per
tahun, data dikumpulkan selama 4 bulan di semua pusat.
e549
mortalitas. Kami mencatat asosiasi independen untuk berbagai tingkat
dalam populasi yang beragam secara etnis dan geografis. Karena
anemia berat tercatat sebagai variabel biner dalam dataset kami (dari
WHO Multicountry Survey), kami tidak dapat memeriksa apakah ada
hubungan dosis-respons antara konsentrasi hemoglobin dan kematian
ibu. Meskipun demikian, kami mengidentifikasi hubungan yang ada di
beberapa wilayah berbeda dan dapat direproduksi dengan teknik
statistik yang berbeda, bahkan setelah penyesuaian untuk beberapa
variabel pengganggu yang diketahui.
Implikasi dari semua bukti yang tersedia
Terlepas dari penyebabnya, anemia berat harus diobati dengan penuh
semangat. Temuan kami mendukung penggunaan indeks hematologis
sebagai ukuran hasil yang sangat terkait dengan hasil klinis. Pekerjaan
kami juga menunjukkan perlunya memprioritaskan pencegahan dan
pengelolaan anemia pada kehamilan sebagai prioritas penelitian dan
kesehatan masyarakat global.
Survei Multinegara, dan dengan demikian analisis tingkat individu dapat
dipengaruhi oleh pengelompokan.
Populasi penelitian terdiri dari semua wanita yang
melahirkan di rumah sakit yang berpartisipasi dan
neonatusnya masing-masing; semua kasus nyaris
meninggal ibu yang dirawat di rumah sakit yang
berpartisipasi, terlepas dari usia kehamilan dan status
persalinan; dan semua kematian ibu di rumah sakit yang
berpartisipasi, terlepas dari usia kehamilan dan status
persalinan, selama periode pengumpulan data. Mereka
yang mengalami hasil parah akibat keguguran atau
kehamilan ektopik juga disertakan. Data dikumpulkan untuk
semua individu yang memenuhi syarat dari masuk ke
fasilitas perawatan kesehatan sampai 7 hari pasca
melahirkan atau pasca aborsi, pemulangan, atau kematian
(mana yang lebih dulu). Dengan demikian, komplikasi yang
terjadi sebelum presentasi, lebih dari 7 hari post partum,
setelah dipulangkan, atau selama masuk kembali post
partum tidak dicatat. Data diambil melalui formulir
pengumpulan data individu yang telah diuji sebelumnya.
Pengumpul data terlatih meninjau rekam medis dan
mengabstraksi data ke dalam formulir setiap hari; tidak ada
kontak dengan wanita yang memenuhi syarat. Klarifikasi,
bila diperlukan, dicari dari staf klinis. Selain itu, pengumpul
data melengkapi formulir institusional dengan berkonsultasi
dengan kepala departemen kebidanan, di mana kapasitas
obstetri, neonatal, dan perawatan intensif, dan kapasitas
untuk mengidentifikasi berbagai indikator keparahan
laboratorium, klinis, dan manajemen untuk ibu dan
neonatus ditangkap. Data baik bentuk individu maupun
kelembagaan kemudian dimasukkan ke dalam sistem
manajemen berbasis web. Persetujuan etis untuk Survei
Multinegara asli diberikan oleh Komite Peninjauan Etis
WHO, dan juga dicari di setiap negara yang berkontribusi.
www.thelancet.com/lancetgh Vol 6 Mei 2018
 Artikel

Jaringan Penelitian Survei Multinegara WHO setelah
meninjau protokol kami.
Definisi dan variabel
Hemoglobin diukur sesuai dengan praktik klinis standar.
Anemia berat dicatat sebagai komplikasi kehamilan
independen jika pengukuran hemoglobin dalam sampel
darah antenatal atau postnatal yang diambil sebelum
hasilnya kurang dari 70 g/L (sesuai dengan definisi WHO
tentang nyaris meninggal untuk wanita yang mengalami
komplikasi kehamilan atau persalinan yang parah. dan
hampir mati, tapi bertahan). Wanita tanpa anemia dan 13
mereka dengan konsentrasi hemoglobin 70-120 g/L
dikelompokkan bersama. Kematian ibu didefinisikan
sebagai kematian setiap saat setelah masuk sampai hari
ketujuh post partum atau keluar (mana yang lebih dulu).
Pendekatan kami mengikuti standar yang digunakan
oleh Jaringan Penelitian Survei Multinegara WHO dan
analisis sebelumnya dari kumpulan data ini.14 Daftar
Karena kami mencatat perbedaan penting dalam karakteristik klinis awal
antara wanita dengan dan tanpa anemia berat, kami melakukan analisis kedua
berdasarkan skor kecenderungan untuk mengurangi bias pengganggu yang
disebabkan oleh ketidakseimbangan antara karakteristik kelompok yang
dibandingkan. Kami mengembangkan16 skor yang mewakili kecenderungan
(yaitu, probabilitas bersyarat) seorang wanita untuk mengembangkan anemia
berat dilihat dari karakteristik klinisnya. Dibandingkan dengan penyesuaian
multivariat klasik, skor kecenderungan memungkinkan penyesuaian yang lebih
baik untuk set kovariat yang lebih luas. Untuk mendapatkan skor, kami
memasang model regresi logistik, dengan anemia berat sebagai variabel
dependen biner dan disesuaikan dengan kovariat yang sama yang digunakan
dalam analisis regresi logistik bertingkat (lampiran). Kami menggunakan skor
kecenderungan untuk mencocokkan, tanpa penggantian, wanita dengan
anemia berat dan wanita tanpa anemia berat dalam rasio 1:2, untuk
mengoptimalkan ketepatan perkiraan asosiasi dan membatasi bias. Pasangan
yang cocok dipilih dari dalam negara. Kami menetapkan kaliper 0,25 SD dari
skor kecenderungan,18 menghasilkan kaliper kecil tetapi Lihat On line untuk lampiran
17

variabel pengganggu potensial dan definisi masing-

masing yang dicari untuk penyesuaian dalam model
statistik disediakan dalam lampiran sesuai dengan
pedoman pelaporan untuk model regresi.
15
Analisis statistik
Dalam analisis kami, kami memasukkan semua wanita yang
dirawat untuk melahirkan atau kehamilan ektopik dengan
atau tanpa anemia berat di fasilitas di mana terdapat lebih
dari 100 kasus (untuk menghindari ketidakstabilan dan
masalah konvergensi terkait dengan ukuran sampel yang
kecil). Kami mengeksplorasi hubungan antara anemia berat
dan kematian ibu dengan dua pendekatan: analisis regresi
keseimbangan yang sangat baik dari wanita dengan anemia berat
dan mereka yang tidak memiliki sampel yang cocok. Kami
menghitung perbedaan standar (yaitu, perbedaan dalam proporsi
dibagi dengan SD) untuk semua variabel yang termasuk dalam skor
kecenderungan sebelum dan sesudah pencocokan untuk menilai efek
pencocokan pada ketidakseimbangan. Kami menganggap perbedaan
standar 10% sebagai batas untuk
318534wanita di 359 fasilitas di
29 negara termasuk dalam
WHOMulticountry Survey

logistik bertingkat dan analisis regresi skor kecenderungan. Himpunan data

5013 dengan anemia

5155 dikecualikan (termasuk 321dengan
berat 486 kematian ibu
anemia berat dan
Kami memasang model regresi logistik multilevel penjelas 145 kematian ibu)
dengan kematian ibu sebagai hasil biner dependen dan 3911 data yang hilang untuk
kematian ibu
anemia berat sebagai paparan utama. Kami mendefinisikan 1244 data yang hilang untuk lainnya
model tiga tingkat untuk wanita (tingkat pertama) yang 313379dengan data lengkap
variabel yang relevan
4692 dengan anemia
melahirkan di fasilitas (tingkat kedua) di dalam negara berat 341 kematian ibu
(tingkat ketiga). Kami memilih satu set variabel pengganggu
1098 dikecualikan karena 23 fasilitas
potensial dari kovariat yang ditangkap oleh bentuk ekstraksi memiliki kurang dari 100

data apriori. Kovariat yang dipilih harus memiliki hubungan kasus (termasuk 5 dengan
anemia berat)
biologis yang masuk akal dengan hubungan antara anemia
312281 wanita di 336 fasilitas
berat dan kematian ibu (lampiran). Pemilihan kovariat termasuk dalam multilevel
adalah proses berulang yang melibatkan diskusi informal analisis regresi logistik
4687 dengan anemia
dengan dokter, ahli epidemiologi, dan ilmuwan
berat 341 kematian ibu
laboratorium. Kami bertujuan untuk menyesuaikan
hubungan anemia berat dengan hasil kematian ibu. Dengan
demikian, kami mendefinisikan efek pengganggu sebagai 12470 wanita di 309 fasilitas

perubahan lebih besar dari 10% antara rasio odds yang

termasuk dalam kecenderungan

skor analisis regresi 4189

disesuaikan dan tidak disesuaikan atau kasar (OR) untuk dengan anemia berat 8281
wanita yang cocok
anemia berat dan kematian ibu. Kami menggunakan
tanpa parah
strategi eliminasi mundur non-otomatis untuk memilih anemia
variabel yang termasuk dalam model akhir. Semua variabel 146 kematian ibu

yang signifikan (yaitu, p<0,05) dalam penyesuaian

dimasukkan dalam model akhir. Gambar 1: Pemilihan sampel dari kumpulan data Survei Multinegara WHO

www.thelancet.com/lancetgh Vol 6 Mei 2018 e550

 Artikel

Wanita dengan anemia berat Wanita tanpa anemia berat* nilai p

(n=4687) (n=307594)

Data tersedia (n) Temuan Data tersedia (n) Temuan

Kematian ibu ·· 135 (3%) ·· 206 (<1%) <0,00001

Umur, tahun 4679 26·7 (6·4) 306684 26·6 (6·0) 0·118

Status pernikahan ·· ·· ·· ·· 0.002

Lajang, berpisah, bercerai, janda, atau lainnya ·· 411 (9%) ·· 30947 (10%) ··
Menikah atau hidup bersama ·· 4244 (91%) ·· 273065 (89%) ··
Lama sekolah, tahun 4473 7·3 (5·2); 8 (0-12) 282316 8·5 (4·9); 9 (6-12) <0,00001

Kehamilan (termasuk kehamilan saat ini) 4683 2·9 (2·2); 2 (1–4) 307 111 2·5 (1·8); 2 (1–3) <0,00001

Kelahiran sebelumnya (tidak termasuk 4684 1·6 (2·0); 1 (0–2) 306991 1·3 (1·7); 1 (0–2) <0,00001

persalinan saat ini) Operasi caesar sebelumnya 4663 0·29 (0·7); 0 (0-0) 303430 0·16 (0·5); 0 (0-0) <0,00001

Data adalah n (%), mean (SD), atau mean (SD); median (IQR). *Subset wanita yang termasuk dalam analisis regresi skor kecenderungan diambil dari kelompok ini. †Murid-muridT tes
digunakan untuk membandingkan variabel kontinu; tes ² digunakan untuk semua variabel lainnya.

Tabel 1: Fitur demografis wanita termasuk dalam analisis hubungan antara anemia berat dan kematian ibu

Untuk menilai efek pengurangan anemia berat pada

Rasio odds* (95%CI) nilai p
kematian, kami menghitung fraksi yang disebabkan oleh
Regresi logistik bertingkat†
populasi20 untuk memperkirakan penurunan angka kematian
43·35 (35·03–53·65) <0,00001
Mentah
yang akan terjadi jika anemia berat benar-benar diberantas
Disesuaikan
dalam sampel penelitian:
Anemia berat 2·36 (1·60–3·48) <0,00001

Anestesi umum 1·85 (1·24–2·75) 0.003

PC(aOR– 1)
Masuk ke unit perawatan intensif 5·38 (3·36–8·60) <0,00001 Fraksi yang dapat diatribusikan populasi =
Perdarahan pascapersalinan 3·35 (2·27–4·95) <0,00001 aOR
Sepsis 13·85 (8·78–21·84) <0,00001

Pre-eklampsia 6·62 (4·58–9·56) <0,00001 dimana P C adalah proporsi kasus yang terpapar dan
Oliguri 17·72 (9·49–33·09) <0,00001 OR adalah OR yang disesuaikan untuk efek anemia pada
Kegagalan pembentukan 2·84 (1·37–5·89) 0.005 kematian.
bekuan Trombositopenia 3·27 (1·42–7·53) 0.005 Kami menggunakan paket non-acak di R (versi 1.42) untuk
Transfusi besar-besaran 0·36 (0·18–0·69) 0.002 pencocokan skor kecenderungan, dan STATA/IC (versi 15.0)
Terkejut 85·55 (56·61–129·28) <0,00001 untuk semua analisis statistik yang tersisa.
Asidosis berat 10·40 (4·74–22·85) <0,00001

Regresi skor kecenderungan‡ Peran sumber pendanaan

Kasus dengan anemia berat cocok (1:2) dengan 1·86 (1·39–2·49) <0,00001 Pemberi dana tidak memiliki peran dalam desain studi;
kasus tanpa anemia berat pengumpulan, analisis, atau interpretasi data; atau penulisan
Pasal. Penulis yang sesuai memiliki akses ke semua data studi
Lampiran mencantumkan definisi kovariat yang digunakan dalam model regresi logistik bertingkat. *Model maksimal yang digunakan
untuk mengembangkan rasio odds yang disesuaikan termasuk anemia berat, anestesi umum, masuk ke unit perawatan intensif, dan tanggung jawab atas keputusan untuk menyerahkan
perdarahan pascapersalinan, sepsis, pre-eklampsia, oliguria, kegagalan pembentukan bekuan darah, trombositopenia, transfusi masif, makalah untuk publikasi.
syok, asidosis berat , kehamilan sebelumnya, plasentasi abnormal, malaria, demam berdarah, azotemia, dan dialisis; uji kesesuaian untuk

model akhir yang disesuaikan ² 1536 (12 derajat kebebasan; p<0,00001). N=312281, 4687 di antaranya menderita anemia berat; 341
kematian ibu tercatat. N=12470, 4189 di antaranya menderita anemia berat; 146 kematian ibu tercatat; kovariat yang digunakan untuk
mengidentifikasi wanita yang cocok tanpa anemia berat ada di lampiran.
Meja 2: Analisis regresi hubungan antara anemia berat dan kematian ibu
keseimbangan yang benar. Kami juga menghitung statistik C
pasca-pertandingan untuk menilai tingkat keseimbangan.19
Setelah pencocokan, kami membandingkan kematian ibu antara
wanita dengan anemia berat dan mereka yang tidak anemia
berat sebagai kelompok yang cocok. Kami menghitung OR yang
disesuaikan untuk mengukur hubungan antara anemia berat
dan kematian ibu, dan menggunakan regresi logistik univariat
yang dilengkapi dengan persamaan estimasi umum untuk
memperhitungkan data yang cocok.
Hasil
312.281 kehamilan (termasuk 96 kehamilan ektopik), 4687
kasus anemia berat dan 341 kematian ibu di 336 fasilitas
dimasukkan dalam analisis bertingkat (gambar 1). Tabel 1
menunjukkan karakteristik wanita yang disertakan dengan
dan tanpa anemia berat. 12470 wanita—4189 wanita
dengan anemia berat dicocokkan dengan 8281 wanita tanpa
anemia berat dari 309 fasilitas, dan 146 kematian ibu
dimasukkan dalam analisis skor kecenderungan (gambar 1).
Untuk 97 wanita dengan anemia berat, hanya satu
kecocokan yang dapat ditemukan (yaitu, mereka dicocokkan
1:1 daripada 1:2).
Kemungkinan kematian ibu lebih tinggi pada ibu
dengan anemia berat dibandingkan ibu tanpa anemia
berat pada kedua bahan mentah (OR 43-35 [95% CI

e551 www.thelancet.com/lancetgh Vol 6 Mei 2018


35∙03–53∙65], p<0·0001) dan analisis yang disesuaikan
(disesuaikan OR 2∙36 [95% CI 1∙60–3∙48], p<0·0001;
tabel 2). Algoritma pencocokan skor kecenderungan
sebagian besar mengurangi ketidakseimbangan awal antara
wanita dengan dan tanpa anemia berat, dengan perbedaan
standar antar-kelompok untuk semua kasus lebih rendah
dari batas 10% yang direkomendasikan (gambar 2, tabel 3).
Setelah pencocokan, statistik C adalah 0,506, yang
menunjukkan pencocokan yang hampir sempurna. Secara
keseluruhan, analisis regresi skor kecenderungan
menunjukkan hubungan antara anemia berat dan kematian
ibu (OR 1∙86 [95% CI 1∙39-2∙49], p<0,00001; tabel 2).
Fraksi yang dapat diatribusikan populasi adalah 0,184.
Kami melakukan analisis sensitivitas untuk model
regresi multilevel dan skor kecenderungan. Ketika kasus
perdarahan post partum dikeluarkan dari model regresi
bertingkat, OR yang disesuaikan antara anemia berat
dan kematian ibu lebih jelas (4-58 [95% CI 2-87-7-31]).
Hubungan antara anemia dan kematian ibu tidak
berubah ketika perdarahan post partum digolongkan
sebagai "tidak ada", "sedang", atau "berat" menurut
penggunaan strategi manajemen medis dan bedah
(disesuaikan OR 2-41 [95% CI 1] 63–3∙55]). Dalam
analisis regresi kecenderungan, mengubah kaliper
antara kasus dengan anemia berat dan tanpa anemia
berat tidak mempengaruhi ukuran atau arah perkiraan
(data tidak ditampilkan).
Diskusi
Dalam analisis kami dari dataset 312.281 kehamilan di 29 negara
dari WHO Multicountry Survey, kemungkinan kematian ibu dua
kali lebih tinggi pada mereka dengan anemia berat
dibandingkan dengan mereka yang tidak anemia berat. Asosiasi
tersebut tampaknya cukup kuat, temporal, dan konsisten dan
dapat direproduksi baik dalam analisis regresi skor bertingkat
dan kecenderungan. Perkiraan yang diterbitkan sebelumnya
tentang hubungan antara anemia dan kematian ibu dibatasi
oleh tingkat kejadian yang rendah, variabilitas geografis yang
4
rendah, dan variabel pengganggu residual.10 Selain itu, kematian
ibu jarang dilaporkan sebagai hasil dalam studi acak, dan oleh
karena itu analisis semacam itu memerlukan penggunaan data
observasi. 10
Temuan kami tentang hubungan antara anemia ibu yang
parah dan kematian menantang asumsi bahwa indeks
hematologis seperti hemoglobin bukanlah ukuran hasil
yang sesuai.6 Desakan bahwa hasil klinis digunakan untuk
penilaian efektivitas intervensi zat besi akan memerlukan
studi yang lebih besar dan lebih rumit (mungkin hasil
gabungan) untuk memastikan kekuatan yang memadai.6
Implikasi dari temuan kami jauh jangkauannya, karena
anemia berat lazim di seluruh dunia.2 Pelaksanaan
rekomendasi internasional tentang fortifikasi zat besi, 21
suplementasi zat besi yang ditargetkan,5 program terapi
anthelmintik,5 strategi manajemen darah, dan akses ke
layanan transfusi harus diperkuat dengan penuh semangat.
Yang penting, anemia ibu harus tetap menjadi prioritas
penting, dan perlu fokus baru dalam hal:
www.thelancet.com/lancetgh Vol 6 Mei 2018
Artikel
Tiada bandingan
Perdarahan post partum
cocok
Terkejut
Masuk ke unit perawatan intensif
Pre-eklampsia atau eklampsia
Sepsis
Transfusi besar-besaran
Anestesi umum
Kegagalan pembentukan
bekuan Trombositopenia
Oliguri
Asidosis berat
– 20 0 20 40 60 80 100
% perbedaan standar di seluruh kovariat
Gambar 2: Pencocokan skor kecenderungan kasus anemia berat dengan kasus tanpa anemia berat
Garis putus-putus merah menunjukkan 10% perbedaan standar antara kovariat. Lampiran merinci variabel pengganggu yang
disertakan.
intervensi kesehatan masyarakat dan dari dokter yang merawat
wanita selama kehamilan dan persalinan. Peningkatan fokus pada
pencegahan yang efektif diperlukan, karena pendekatan sejauh ini
belum secara efektif mengatasi masalah tersebut.
Penelitian kami memiliki beberapa kekuatan. Kumpulan
datanya besar dan beragam (baik secara geografis maupun
etnis), dengan banyak peristiwa dan banyak variabel
pengganggu yang tersedia, memungkinkan penyesuaian
model statistik tanpa mengorbankan kebaikan model.22 Kami
menggunakan dua jenis analisis regresi untuk memastikan
bahwa temuan kami tidak terpengaruh oleh pilihan
pemodelan statistik kami. Variabel pengganggu yang dipilih
berasal dari daftar ekstensif data yang dikumpulkan dalam
penelitian asli.12 Kami memilih variabel yang memiliki
hubungan biologis yang masuk akal dengan anemia berat
dan kematian ibu, variabel yang, jika ada dalam konteks
anemia berat, memperburuk hasil (apendiks), dan variabel
yang terkait dengan kematian ibu seperti syok, masuk ke
perawatan intensif , dan asidosis berat. Relevansi variabel-
variabel ini membantu menjelaskan pengurangan besar dari
OR mentah setelah penyesuaian.
Hubungan anemia dengan hasil ibu yang buruk, termasuk
peningkatan morbiditas yang berhubungan dengan
perdarahan post partum,23 sepsis antenatal, dan sepsis
postnatal, dilaporkan dengan baik.24 Kami yakin bahwa
penyesuaian model statistik kami memiliki dasar a-priori
yang rasional. Kami, bagaimanapun, terbatas dalam pilihan
variabel kami untuk penyesuaian, dengan apa yang dicatat
dalam penelitian WHO asli. 341 kematian ibu tercatat dalam
sampel survei, dan model kami yang disesuaikan mencakup
12 variabel—baik dalam aturan praktis satu pembaur per
sepuluh peristiwa hasil. 25
Penelitian kami juga memiliki beberapa keterbatasan.
Data anemia dikumpulkan sesuai dengan definisi WHO
tentang hasil buruk yang parah.12 Dengan demikian, anemia
dicatat sebagai variabel biner (yaitu, ada [hemoglobin <70 g/
L] atau tidak ada [hemoglobin 70g/L]), dan konsentrasi
hemoglobin sebenarnya tidak dicatat. Akibatnya, wanita
e552
 Artikel

Tiada bandingan cocok

wanita dengan Wanita tanpa Nilai p standar wanita dengan Wanita tanpa nilai p Standar
anemia berat anemia berat perbedaan anemia berat perbedaan anemia berat
(n=4687) (n=307594) (%) (n=4189) (n=8281) (%)

Anestesi umum 455 (9·7%) 9913 (3.2%) 26·6 <0,00001 293 (7·0%) 615 (7·4%) – 1·8 0·380
Masuk ke 429 (9·2%) 1393 (0·5%) 41·6 <0,00001 260 (6·2%) 452 (5·5%) 3·6 0.089
unit perawatan intensif

Perdarahan post partum 804 (17·2%) 3840 (1·2%) 57·2 <0,00001 589 (14·1%) 1139 (13·8%) 1·1 0·640
Sepsis 397 (8·5%) 1691 (0·5%) 38·9 <0,00001 264 (6·3%) 510 (6·2%) 0·7 0.754
Pre-eklampsia atau 617 (13·2%) 7126 (2·3%) 41·5 <0,00001 570 (13,6%) 1166 (14·1%) – 1·8 0·471
eklampsia

Oliguri 57 (1·2%) 111 (<0·1%) 15·0 <0,00001 30 (0·7%) 30 (0·4%) 4·5 0.007
Kegagalan pembentukan 96 (2·0%) 131 (<0·1%) 19·8 <0,00001 57 (1·4%) 38 (0·5%) 8·9 <0,00001

bekuan Trombositopenia 78 (1·7%) 154 (0·1%) 17·6 <0,00001 49 (1·2%) 42 (0·5%) 7·2 <0,00001

Transfusi besar-besaran 262 (5·6%) 206 (0·1%) 33·8 <0,00001 75 (1·8%) 76 (0·9%) 5·3 <0,00001

Terkejut 481 (10·3%) 579 (0·2%) 46·5 <0,00001 216 (5·2%) 349 (4.2%) 4·3 0.017

Asidosis berat 30 (0·6%) 60 (<0·1%) 10·8 <0,00001 11 (0·3%) 13 (0·2%) 1·8 0·204

Data adalah n (%), kecuali ditentukan lain.

Tabel 3: Perbedaan standar antara wanita dengan anemia berat dan mereka yang tidak anemia berat termasuk dalam analisis skor kecenderungan

dengan anemia ringan sampai sedang dikelompokkan
dengan wanita tanpa anemia sebagai pembanding.
Pengelompokan ini mungkin melemahkan asosiasi yang
teridentifikasi, dan juga berarti bahwa kami tidak dapat
menilai hubungan dosis-respons potensial antara anemia
berat dan kematian ibu. Selanjutnya, waktu anemia berat
(antenatal atau postnatal) tidak dicatat. Namun,
sehubungan dengan temporalitas asosiasi, semua data
untuk anemia berat dikumpulkan sebelum kematian ibu
terjadi. Penelitian serupa di masa depan harus
mengeksplorasi hemoglobin sebagai variabel berkelanjutan
dengan morbiditas atau mortalitas ibu, atau keduanya, dan
apakah konsentrasi hemoglobin yang lebih tinggi terkait
dengan hasil ibu yang merugikan.
Lebih dari 4000 kasus dikeluarkan dari analisis kami karena
data yang hilang. Masalah ini disebabkan oleh bagaimana data
dikumpulkan dalam survei asli12 (yaitu, dalam mode biner), yang
berarti bahwa beberapa strategi imputasi tidak dapat digunakan.
26 Sayangnya, kami tidak dapat memeriksa secara mendalam
bagaimana data yang hilang ini mempengaruhi perkiraan
hubungan antara anemia berat dan kematian ibu. Kami
menggunakan analisis regresi skor kecenderungan selain
model logistik multivariabel, karena analisis tersebut
memungkinkan untuk perbandingan hasil yang menarik dari
data observasi melalui sistem penilaian untuk kelompok dengan
karakteristik serupa, meniru studi acak.27 Dalam analisis skor
kecenderungan, perbedaan penting antara kelompok
diminimalkan (misalnya, mencapai kesamaan dalam
karakteristik dasar mengurangi risiko bias seleksi), meskipun
kami tidak dapat sepenuhnya mengecualikan kemungkinan
pembaur sisa-beberapa variabel yang relevan dapat secara tidak
sengaja dihilangkan dari skor. Penggunaan analisis skor
kecenderungan untuk data dari WHO Multicountry Survey
adalah hal baru dan mendukung temuan utama dari model
regresi logistik.
Ketersediaan perawatan bervariasi antara masing-masing
fasilitas yang menyumbangkan data ke kumpulan data.
Analisis yang dikelompokkan berdasarkan fasilitas individu
tidak layak dan oleh karena itu tidak dilakukan. Kami
mengontrol variabel yang dapat mempengaruhi wanita
untuk anemia postnatal dalam analisis regresi bertingkat
dan kecenderungan kami dan melakukan analisis
sensitivitas untuk menetapkan apakah hubungan antara
anemia berat dan kematian ibu semata-mata terkait dengan
perdarahan post-partum dalam data ini. Kami yakin
bahwa temuan kami adalah demonstrasi kuat dari
hubungan independen antara anemia berat dan kematian
ibu. Meskipun data kami tidak dapat menjelaskan hubungan
kausal langsung antara anemia berat dan kematian ibu,
pemeriksaan sejauh mana kriteria kausal telah dipenuhi
oleh pekerjaan kami bermanfaat.28 Kami mencatat
hubungan yang cukup kuat antara anemia berat dan
kematian ibu dalam analisis regresi bertingkat berdasarkan
kriteria yang diterbitkan, dengan perkiraan titik (yaitu, OR
yang disesuaikan) dalam kisaran 2-5.29,30 Dengan kriteria ini,
asosiasi lemah dalam analisis regresi skor kecenderungan,
tetapi pendekatan statistik ini meremehkan kekuatan
asosiasi.31 Hubungan itu bersifat sementara karena
pengukuran paparan (anemia berat) diperoleh sebelum
terjadinya hasil (kematian). Hubungan ini memiliki
kemungkinan biologis,28 karena anemia berat mengurangi
ketersediaan oksigen jaringan (melalui penurunan
hemoglobin yang bersirkulasi), mengurangi ketersediaan
besi untuk sintesis DNA, dan mengubah fungsi enzim,2
semuanya dapat berkontribusi pada hubungan antara
anemia berat dan kematian ibu. Hubungan antara anemia
berat dan kematian ibu juga secara konsisten dicatat
dengan pendekatan statistik yang bervariasi.28,32 Kami tidak
dapat mempelajari jika ada gradien biologis.

e553 www.thelancet.com/lancetgh Vol 6 Mei 2018


Analisis sensitivitas kami menunjukkan bahwa, ketika
kasus perdarahan pascamelahirkan dikeluarkan dari model
regresi bertingkat, kekuatan hubungan antara anemia berat
dan kematian ibu meningkat. Dengan demikian,
dimasukkannya perdarahan pascamelahirkan dalam model
kami dapat mengakibatkan meremehkan kekuatan
hubungan. Lebih lanjut, analisis sensitivitas kami
menekankan bahwa anemia berat pada wanita hamil dan
pascamelahirkan secara kuat dan independen berkontribusi
pada hasil yang merugikan, terlepas dari penyebabnya.
Pengobatan dan pencegahan anemia pada kehamilan harus
tetap menjadi prioritas global.
Kontributor
JD, JZ, JV, dan KSK merencanakan analisis. Semua penulis menyempurnakan
protokol analisis statistik. JD, JZ, dan BMF-F melakukan analisis statistik. JD
menulis draf pertama dari Artikel, yang direvisi dan ditinjau secara kritis oleh
semua penulis. Semua penulis berkontribusi pada argumen yang disajikan,
dan menyetujui versi final.
Pernyataan kepentingan
JZ telah menerima dukungan keuangan dari Novartis dan Astellas untuk kuliah. Semua
penulis lain menyatakan tidak ada kepentingan bersaing.
Ucapan Terima Kasih
Studi ini didanai oleh Barts dan London Charity. Pendanaan untuk pemeliharaan
database studi dan biaya pemrosesan artikel disediakan oleh UNDP/UNFPA/
UNICEF/WHO/Bank Dunia Program Khusus Penelitian, Pengembangan dan
Pelatihan Penelitian dalam Reproduksi Manusia (Department of Reproductive
Health and Research, WHO, Geneva, Swiss). Kami berterima kasih kepada
WHOMulticountry Survey Research Network untuk memfasilitasi analisis ini dan
semua negara dan fasilitas perawatan kesehatan yang menyumbangkan data
untuk survei asli. JV, OT, dan OTO adalah karyawan dari WHO. Penulis sendiri
bertanggung jawab atas pandangan yang diungkapkan dalam Pasal ini dan
mereka tidak selalu mewakili pandangan, keputusan, atau kebijakan lembaga
yang berafiliasi dengan mereka.
Referensi
1 Balarajan Y, Ramakrishnan U, Ozaltin E, Shankar AH,
Subramanian SV. Anemia di negara berpenghasilan rendah dan
menengah.Lanset 2011; 378: 2123–35.
2 Stevens GA, Finucane MM, De-Regil LM, dkk. Tren global, regional,
dan nasional dalam konsentrasi hemoglobin dan prevalensi anemia
total dan berat pada anak-anak dan wanita hamil dan tidak hamil
untuk 1995-2011: analisis sistematis data perwakilan populasi.
Kesehatan Lancet Glob 2013; 1: e16–25.
3 McLean E, Cogswell M, Egli I, Wojdyla D, de Benoist B. Prevalensi
anemia di seluruh dunia, sistem informasi nutrisi vitamin dan
mineral WHO, 1993-2005. Nutrisi Kesehatan Masyarakat 2009;
12: 444–54.
4 Rukuni R, Bhattacharya S, Murphy MF, Roberts D, Stanworth SJ,
Knight M. Hasil ibu dan bayi anemia antenatal pada populasi
Skotlandia: studi kohort retrospektif.
Acta Obstet Gynecol Scand 2016; 95: 555–64.
5 SIAPA. Rekomendasi WHO tentang perawatan antenatal untuk pengalaman
kehamilan yang positif. Jenewa: Organisasi Kesehatan Dunia, 2016.
6 Cantor AG, Bougatsos C, Dana T, Blazina I, McDonagh M.
Suplementasi zat besi rutin dan skrining untuk anemia defisiensi
besi pada kehamilan: tinjauan sistematis untuk Satuan Tugas
Layanan Pencegahan AS. Ann Intern Med 2015; 162: 566–76.
7 Rath WH. Perdarahan postpartum—pembaruan masalah definisi dan
diagnosis.Acta Obstet Gynecol Scand 2011; 90: 421–28.
8 Bauserman M, Lokangaka A, Thorsten V, dkk. Faktor risiko
kematian ibu dan tren kematian ibu di negara berpenghasilan
rendah dan menengah: analisis kohort longitudinal prospektif.
Kesehatan Reproduksi 2015; 12: S5.
9 Alkema L, Chou D, Hogan D, dkk. Tingkat global, regional, dan
nasional dan tren kematian ibu antara tahun 1990 dan 2015, dengan
proyeksi berbasis skenario hingga tahun 2030: analisis sistematis oleh
Kelompok Antar Badan Estimasi Kematian Ibu PBB.Lanset 2016;
387: 462–74.
www.thelancet.com/lancetgh Vol 6 Mei 2018
Artikel
10 Brabin BJ, Hakimi M, Pelletier D. Analisis anemia dan
kematian ibu terkait kehamilan. J nutr 2001; 131: 604S–15S.
11 Souza JP, Gülmezoglu AM, Vogel J, dkk. Bergerak melampaui esensial
intervensi untuk pengurangan kematian ibu (Survei Multinegara
WHO tentang Kesehatan Ibu dan Bayi Baru Lahir): sebuah studi
cross-sectional. Lanset 2013; 381: 1747–55.
12 Souza JP, Gulmezoglu AM, Carroli G, Lumbiganon P, Qureshi Z.
Survei multinegara organisasi kesehatan dunia tentang kesehatan ibu dan
bayi baru lahir: protokol studi. Layanan Kesehatan BMC Res 2011;
11: 286.
13 Cecatti JG, Souza JP, Oliveira Neto AF, dkk. Pra-validasi dari
Kriteria berdasarkan disfungsi organ WHO untuk identifikasi ibu hampir
meninggal. Kesehatan Reproduksi 2011; 8: 22.
14 Vogel JP, Souza JP, Mori R, dkk. Komplikasi ibu dan
kematian perinatal: temuan Survei Multinegara Organisasi Kesehatan
Dunia tentang Kesehatan Ibu dan Bayi Baru Lahir. BJOG 2014;
121 (pasokan 1): 76–88.
15 Kalil AC, Mattei J, Florescu DF, Sun J, Kalil RS. Rekomendasi
untuk penilaian dan pelaporan regresi logistik multivariabel
dalam literatur transplantasi. Apakah Transplantasi J 2010;
10: 1686–94.
16 Rosenbaum PR, Rubin DB. Peran sentral dari skor kecenderungan
dalam studi observasional untuk efek kausal. Biometrika 1983;
70: 41–55.
17 Austin PC. Kriteria statistik untuk memilih jumlah optimal
subjek yang tidak diobati dicocokkan dengan setiap subjek yang dirawat saat
menggunakan pencocokan banyak-ke-satu pada skor kecenderungan.
Am J Epidemiol 2010; 172: 1092–97.
18 Rosenbaum PR, Rubin DB. Membangun grup kontrol menggunakan
metode pengambilan sampel multivariat yang cocok yang menggabungkan
skor kecenderungan. Saya Ahli Statistik 1985; 39: 33–38.
19 Franklin JM, Rassen JA, Ackermann D, Bartels DB, Schneeweiss S.
Metrik untuk keseimbangan kovariat dalam studi kohort efek kausal.
Stat Med 2014; 33: 1685–99.
20 KleinbaumDG, Klein M, Pryor E. Regresi logistik: pembelajaran mandiri
teks. New York: Springer, 2002.
21 Allen LH. Pedoman fortifikasi pangan dengan zat gizi mikro.
Pedoman fortifikasi pangan dengan zat gizi mikro. Jenewa:
Departemen Nutrisi untuk Kesehatan dan Pembangunan,
Organisasi Kesehatan Dunia, 2006.
22 Cheung GW, Rensvold RB. Mengevaluasi indeks kesesuaian untuk
menguji invarian pengukuran. Pemodelan Persamaan Struktur 2002;
9: 233–55.
23 Katakanlah L, Chou D, Gemmill A, dkk. Penyebab global kematian ibu:
analisis sistematis WHO. Kesehatan Lancet Glob 2014; 2: e323–33.
24 Acosta CD, Kurinczuk JJ, Lucas DN, Tuffnell DJ, Sellers S,
Knight M. Sepsis ibu parah di Inggris, 2011-2012: studi kasus-kontrol
nasional. PLoS Med 2014; 11: e1001672.
25 Peduzzi P, Concato J, Kemper E, Holford TR, Feinstein AR.
Sebuah studi simulasi jumlah kejadian per variabel dalam analisis
regresi logistik. J Clin Epidemiol 1996; 49: 1373–79.
26 Sterne JA, White IR, Carlin JB, dkk. Beberapa imputasi untuk
data yang hilang dalam penelitian epidemiologi dan klinis: potensi dan
perangkap. BMJ 2009; 338: b2393.
27 Austin PC. Pengantar metode skor kecenderungan untuk
mengurangi efek pengganggu dalam studi observasional.
Resolusi Perilaku Multivariasi 2011; 46: 399–424.
28 Bukit AB. Lingkungan dan penyakit: asosiasi atau sebab-akibat?
Proc Royal Soc Med 1965; 58: 295–300.
29 Rosenthal JA. Deskriptor kualitatif kekuatan asosiasi dan
ukuran efek. J Soc Serv Res 1996; 21: 37–59.
30 Buku pegangan Schünemann HBJ, Guyatt G, Oxman A. GRADE untuk
penilaian kualitas bukti dan kekuatan rekomendasi.
Hamilton, ON: Universitas McMaster, 2010.
31 Zhang Z, Ni H, Xu X. Studi observasional menggunakan skor kecenderungan
analisis meremehkan ukuran efek dalam pengobatan perawatan kritis.
J Clin Epidemiol 2014; 67: 932–39.
32 Maldonado G, Greenland S. Memperkirakan efek kausal.
Int J Epidemiol 2002; 31: 422–29.
e554