Farmakologi

Obat hematopoietik
Anggota Kelompok
1. Abdusshabir Triantoro
2. Dillah Ayu Retno Andini
3. Fahmalia Muthia Kusumaningtyas
4. Putri Aliva Zikria
5. Syafira Nurlita Ilmi
Hematopoiesis
Masa hidup terbatas dari sel darah yang paling matang membutuhkan penggantian berkelanjutan
dengan process hematopoiesis. Produksi sel baru harus menanggapi kebutuhan basal dan keadaan
permintaan yang meningkat. Produksi eritrosit dapat meningkat lebih dari 20 kali lipat sebagai respons
terhadap anemia atau hipoksemia, produksi leukosit meningkat secara dramatis dalam menanggapi
infeksi sistemik, dan produksi trombosit dapat meningkat 10 hingga 20 kali lipat ketika konsumsi trombosit
menghasilkan trombositopenia.
Hematopoiesis juga membutuhkan pasokan mineral yang memadai (misalnya, besi, kobalt, dan
tembaga) dan vitamin (misalnya, asam folat,vitamin B12, piridoksin, asam askorbat,dan riboflavin) dan
kekurangan umumnya mengakibatkan anemia karakteristik atau,lebih jarang,kegagalan umum
hematopoiesis.
 Erythropoietin
Erythropoietin adalah regulator terpenting dari proliferasi proliferasi
progenitor eritroid yang berkomitmen (CFU-E)
Dalam ketidakhadirannya, anemia parah selalu ada, umumnya terlihat pada pasien dengan gagal
ginjal. Erythropoiesis dikendalikan oleh sistem umpan balik di mana sensor di ginjal mendeteksi
perubahan pengiriman oksigen untuk memodulasi sekresi erythropoietin
Erythropoietin mengandung 193 asam amino, di mana 27 yang pertama dibelah selama
sekresi. Setelah sekresi, erythropoietin mengikat reseptor di permukaan progenitor eritroid yang
berkomitmen di sumsum dan diinternalisasi.
Dengan anemia atau hipoksemia, sintesis meningkat dengan cepat sebesar 100 kali lipat atau
lebih, kadar serum erythropoietin naik, dan kelangsungan hidup sel progenitor sumsum, proliferasi,
dan pematangan dirangsang secara dram. Loop umpan balik yang disetel dengan halus ini dapat
terganggu oleh penyakit ginjal, kerusakan sumsum, atau kekurangan zat besi atau vitamin essen-
tial. Dengan infeksi atau keadaan peradangan, sekresi eritropoietin, pengiriman besi, dan
proliferasi progenitor semuanya ditekan oleh sitokin inflamasi, tetapi ini hanya menyumbang
sebagian dari anemia yang dihasilkan

Mekanisme Hematopoiesis
1 2
Proses Singkat
Pendahuluan
Persiapan eritropoietin manusia rekombinan termasuk epoetin alfa,
epoetin beta, epoetin omega, dan epoetin zeta, yang berbeda
hampir exclu - sively dalam modifikasi karbohidrat karena perbedaan
manufaktur dan disediakan dalam botol sekali pakai atau jarum suntik
yang mengandung 500-40.000 unit untuk intravena atau subkutan
Ketika disuntikkan secara intravena,
epoetin alfas dibersihkan dari plasma dengan t1/2 dari 4–8 jam.
Namun, efek pada progenitor sumsum berlangsung lebih lama, dan
dosing sekali seminggu cukup untuk mencapai respons yang
memadai. Sebuah epoetin direkayasa
Contoh Obat Epoitin
 Penggunaan Terapeutik, Pemantauan, dan
Efek Samping
Terapipoietin erythro rekombatan, bersama dengan asupan zat besi yang memadai, dapat sangat
efektif dalam sejumlah anemia, terutama yang terkait dengan respons eritropoitik yang buruk.
Epoetin alfa efektif dalam pengobatan anemia yang terkait dengan operasi, AIDS, kanker che-
motherapy, prematuritas, dan kondisi peradangan kronis tertentu. Darbepoetin alfa juga telah
disetujui untuk digunakan pada pasien dengan anemia yang terkait dengan penyakit ginjal kronis
Selama hemodialisis, pasien yang menerima epoetin alfa atau darbepoetin mungkin memerlukan
peningkatan antikoagulasi. Risiko kejadian trombotik lebih tinggi pada orang dewasa dengan
penyakit jantung iskemik atau gagal jantung kongestif menerima terapi alfa epoetin.

Anemia Pasien Gagal Ginjal Kronis

anemia sekunder hingga penyakit ginjal kronis adalah kandidat ideal untuk terapi alfa epoetin karena penyakit
ini mewakili keadaan kekurangan hormon yang sebenarnya.Rute subkutan lebih disukai daripada rute intravena
karena absorpsi lebih lambat dan jumlah obat yang diperlukan berkurang 20%–40%.
Dosis alfa epoetin harus disesuaikan untuk mendapatkan kenaikan hematokrit secara bertahap selama periode 2
hingga 4 bulan ke hematokrit akhir 33%–36%. Perawatan ke tingkat hematokrit yang lebih besar dari 36% tidak
dianjurkan.
dosis 80-120 unit / kg alfa epoetin, diberikan secara subkutan, tiga kali seminggu.
Dosis pemeliharaan akhir epo- etin alfa dapat bervariasi dari 10 unit/kg hingga lebih dari 300 unit/kg, dengan
dosis rata-rata 75 unit / kg, tiga kali seminggu.
Darbe-poetin alfa disetujui untuk digunakan pada pasien yang merupakan sekunder anemia untuk penyakit ginjal
kronis.
Dosis awal yang disarankan adalah 0,45 μg/kg yang diberikan secara intravena
subkutan sekali seminggu atau 0,75 μg/kg yang diberikan setiap 2 minggu
dengan penyesuaiandosistergantung pada respons. Seperti epoetin alfa, efek samping cenderung terjadi ketika
pasien peningkatan cepat konsentrasi hemoglobin,kenaikan kurang dari 1 g/dL setiap 2 minggu umumnya
dianggap aman.
 Anemia pada Pasien AIDS Dengan
terapi alfa

Epoetin telah disetujui untuk pengobatan pasien yang terinfeksi

HIV, terutama yang ada pada terapi zidovudine Respon yang
sangat baik terhadap dosis 100-300 unit / kg.
diberikan secara subkutan tiga kali seminggu, umumnya terlihat
pada pasien dengan anemia yang diinduksi zidovudine.Namun,
analisis yang lebih baru tentang terapi erithropoietin pada pasien
dengan infeksi HIV gagal mendukung penggunaan rutinnya
Terapi alfa Anemias
Epoetin Terkait
Kanker

150 unit/kg tiga kalis eminggu atau 450–600 unit/kg seminggu sekali, dapat
mengurangi transfusi persyaratan pada pasien dengan kanker yang menjalani
kemoterapi serta menyebabkan berkurangnya gejala terkait anemia. Pedoman terapi
sebelumnya merekomendasikan penggunaan alfa epoetin pada pasien dengan anemia
terkait kemoterapi ketika kadar hemoglobin turun di bawah 10 g / dL, mendasarkan
keputusan untuk mengobati anemia yang kurang parah (hemoglobin 10–12 g /dL)
pada keadaan klinis.
 Penggunaan Lain
Epoetin alfa telah menerima status pengobatan anemia prematuritas, infeksi HIV, dan
lodysplasia. Dalam kasus terakhir, bahkan dosis yang sangat tinggi (> 1000 unit / kg dua
hingga tiga kali seminggu) kadang-kadang memiliki keberhasilan terbatas.
Atlet yang sangat kompompet-itive telah menggunakan epoetin alfa untuk
meningkatkan kadar hemoglobin mereka ("doping darah") dan meningkatkan kinerja.
Sayangnya, penyalahgunaan obat ini telah berimplikasi pada kematian beberapa atlet dan
sangat tidak dianjurkan.
Granulocyte-Macrophage
Koloni-Merangsang Faktor
REKOMBEINAN MANUSIA GM-CSF (SARGRAMOSTIM) ADALAH GLIKOPROTEIN DENGAN 127 ASAM AMINO. EFEK TERAPEUTIK
UTAMA SARGRAMOSTIM ADALAH UNTUK MERANGSANG MYELOPOIESIS. PERAN TERAPI GM-CSF DALAM TRANSPLANTASI
ALLOGENEIC KURANG JELAS. EFEKNYA PADA PEMULIHAN NEUTROFIL KURANG JELAS PADA PASIEN YANG MENERIMA
PENGOBATAN PROFILAKSIS PENYAKIT GRAFT-VERSUS-HOST (GVHD). NAMUN, ITU DAPAT MENINGKATKAN
KELANGSUNGAN HIDUP PADA PASIEN TRANSPLANTASI YANG MENUNJUKKAN KEGAGALAN CANGKOK AWAL

dosis dikaitkan dengan efek samping yang lebih jelas, termasuk tulang nyeri, malaise, gejala seperti flu,

Demam diare, dispnea, dan ruam. Reaksi akut terhadap dosis pertama, ditandai dengan pembilasan,

hipotensi, mual, muntah, dan dispnea, dengan jatuhnya saturasi oksigen arteri karena penyerapan

granulosit di sirkulasi paru-paru, terjadi pada pasien sensitif. Dengan administrasi yang

berkepanjangan, beberapa pasien dapat mengembangkan sindrom kebocoran kapiler, dengan edema

perifer dan efusi pleural dan perikardal. Efek samping serius lainnya termasuk suprav sementara

entricular aritmia, dispnea, dan Elevasi arab Serum kreatinin, bilirubin, dan hepatik Enzim.
 Granulocyte Koloni-
Merangsang Faktor

Filgrastim diberikan oleh injeksi subkutan

atau infus intravena selama setidaknya 30

menit dengan dosis 1–20 μg/kg/d. Dosis

Filgrastim efektif dalam pengobatan neutropenia
awal yang biasa pada pasien yang
parah setelah transplantasi sel induk
menerima kemoterapi myelosuppressive
hematopoietik autologous dan kemoterapi sel cer
adalah 5 μg/kg/d.
dosis tinggi. G-CSF juga efektif dalam
Tingkat distribusi dan izin dari plasma(t1/2
pengobatan neutropenias bawaan yang parah.
dari 3,5 jam) mirip untuk kedua rute
Terapi filgrastim dapat meningkatkan jumlah
administrasi
neutrofil pada beberapa pasien dengan bau

myel- plasia atau kerusakan sumsum

 REAKSI ADVERSE FILGRASTIM

Reaksi merugikan terhadap filgrastim termasuk nyeri tulang ringan hingga sedang
pada pasien yang menerima dosis tinggi selama periode berlarut-larut, kulit lokal reac-
tion mengikuti injeksi subkutan, dan vaskulitis nekrotisasi kulit langka. Pasien dengan
riwayat ersensitivitas hipp terhadap protein yang diproduksi oleh Escherichia coli
tidak boleh menerima obat; pegangan yang sama untuk pasien dengan anemia
sel sabit, seperti yang telah diketahui mengendapkan krisis parah dan bahkan
kematian. Splenomegaly ringan hingga sedang telah diamati pada pasien pada terapi
jangka panjang.
Pasien dengan anemia sel sabit tidak boleh diberikan G-CSF karena dilaporkan
memicu krisis parah

Faktor
Pertumbuhan
Trombopoietik
INTERLEUKIN 11

Interleukin 11 adalah sitokin yang merangsang hematopoiesis, pertumbuhan sel epi- thelial usus, dan

osteoclastogenesis dan menghambat adipogenesis. IL-11 juga meningkatkan pematangan megakariorit secara

in vitro.

Obat ini diberikan kepada pasien pada 25-50 μg / kg per hari subkutan. Oprelvekin disetujui untuk

digunakan pada pasien yang menjalani kemoterapi untuk keganasan nonmyeloid dengan trombositopenia

parah (jumlah trombosit < 20 × 109/ L), dan diberikan sampai jumlah trombosit kembali ke lebih dari

100 × 109/L. oprelvekin, t1/2 sekitar 7 jam.

Komplikasi utama terapi adalah retensi cairan dan gejala jantung terkait, seperti takikardia, palpitasi,

edema, dan sesak napas; ini adalah kekhawatiran yang signifikan pada pasien lanjut usia dan sering

membutuhkan terapi bersama dengan diuretik. Jugadiklamukan kembali adalah penglihatan kabur, ruam situs

injeksi atau erimereka, dan paresthesias.


THROMBOPOIETIN
RESEPTOR AGONIS
Trombopoietin, glikoprotein yang
diproduksi oleh hati, sel-sel stromal
sumsum, dan organ lainnya, adalah
regulator utama produksi trombosit.
Dua bentuk trombopoietin rekombatan
telah diuji untuk penggunaan klinis.
hipokromik yang khas.
Kekurangan Zat
Besi dan Anemia
Hipokromik
Kekurangan zat besi adalah penyebab
nutrisi anemia yang paling umum pada
manusia. Ini dapat dihasilkan dari
asupan zat besi yang tidak memadai,
malabsorpsi, kehilangan darah, atau
peningkatan persyaratan, seperti
halnya kehamilan. Ketika parah, itu
menghasilkan anemia mikrosit,

 lanjutan..

peran zat besi :

Berperan dalam penyusunan hemoglobin, komponen penting dari myoglobin, enzim heme (misalnya,
sitokrom, catalase, dan peroxidase), dan enzim metalloflavoprotein (misalnya, xanthine oxidase dan α-
glycerophosphate oxidase).
kekurangan Zat besi:
1. zat besi dapat mempengaruhi metabolisme pada otot secara mandiri dari efek anemia pada pengiriman
O2.
2. zat besi juga telah asso-ciated dengan masalah perilaku dan pembelajaran pada anak-anak,
kelainan pada metabolisme katekomin, dan mungkin gangguan produksi panas.
Setiap molekul hemoglobin mengandung empat atom zat besi, sebesar 1,1 mg (20 μmol) zat besi/mL sel
darah merah. Bentuk lain dari besi esensial termasuk myoglobin dan berbagai heme dan enzim tergantung
besi nonheme. Aliran zat besi melalui plasma berjumlah total 30–40 mg/d pada orang dewasa (0,46
mg/kg berat badan).
kerugian zat besi terjadi pada wanita karena menstruasi.Meskipun rata-rata kerugian pada
wanita menstruasi adalah sekitar 0,5 mg per hari, 10% menstruasi. wanita kehilangan lebih dari 2 mg
per hari. Kehamilan dan menyusui memberlakukan persyaratan yang lebih besar untuk zat besi. Penyebab
lain dari kehilangan zat besi termasuk donor darah, penggunaan obat anti-inflamasi yang menyebabkan
pendarahan dari mukosa lambung, dan penyakit GI dengan pendarahan terkait
 PENGOBATAN
KEKURANGAN
ZAT BESI

PRINSIP TERAPI UMUM

Pada pasien dengan anemia defisiensi besi yang

Jika tidak ada penjelasan lain yang dapat
cukup parah, dosis besi oral yang dapat ditoleransi
ditemukan, evaluasi kemampuan pasien untuk
akan memberikan, paling banyak, 40-60 mg zat besi
menyerap zat besi oral harus dipertimbangkan. Tidak
per hari ke sumsum eritroid.
ada pembenaran untuk hanya melanjutkan terapi
Evaluasi laboratorium penuh harus dilakukan, dan
besi oral di luar 3-4 minggu jika respons yang
kepatuhan yang buruk oleh pasien atau adanya
menguntungkan belum terjadi.
penyakit inflammasi bersamaan harus dieksplorasi.
Setelah respons terhadap besi oral ditunjukkan,
Sumber pendarahan terus-menerus jelas harus
terapi harus contin- ued sampai hemoglobin
dicari.
kembali normal. Perawatan dapat diperpanjang jika

diinginkan

TERAPI DENGAN BESI ORAL

Efek samping dari persiapan besi oral

termasuk mulas, mual, dis- kenyamanan

Garam besi diserap sekitar tiga kali serta garam lambung atas, dan diare atau sembelit.

ferrat. Variasi garam besi tertentu memiliki efek yang Ketika konsentrasi plasma zat besi lebih

relatif sedikit pada ketersediaanhayati; kompleks besar dari total kapasitas pengikatan besi

sulfat, fumarate, succinate, gluconate, aspartate, (63 μmol; 3,5 mg/L), deferoxamine

garam besi lainnya,dan kompleks polysaccharide- harus diberikan (lihat Bab 71). Kecepatan

ferrihydrite. diagnosis dan therapi penting. Dengan

Dosis rata-rata untuk pengobatan anemia defisiensi perawatan dini, kematian akibat keracunan

besi adalah sekitar 200 mg zat besi per hari (2–3 zat besi dapat dikurangi dari 45%

mg/kg), diberikan dalam tiga dosis yang sama 65 menjadi sekitar 1%. Deferiprone dan

mg. Ketika objek adalah pencegahan kekurangan deferasirox adalah chelator besi oral

zat besi pada wanita hamil, misalnya,dosis 15 hingga yang disetujui oleh FDA untuk pengobatan

30 mg zat besi per hari memadai. pasien dengan thalassemia yang memiliki

kelebihan zat besi
TERAPI DENGAN BESI PARENTERAL

Ketika terapi besi oral gagal, pemberian zat besi parenteral

mungkin merupakan alternatif yang efektif. Indikasi umum adalah

malabsorpsi besi. Zat besi parenteral dapat diberikan kepada

pasien yang kekurangan zat besi dan wanita hamil untuk

membuat toko besi, sesuatu yang akan memakan waktu

berbulan-bulan untuk dicapai dengan rute lisan. Indikasi untuk

terapi besi parenteral termasuk kekurangan zat besi yang

didokumentasikan dan intoleransi atau tidak responsif terhadap zat

besi oral.

Terapi besi parenteral harus digunakan hanya ketika ditunjukkan

dengan jelas karena hipersensitivitas akut, termasuk reaksi

anafilaksis dan anafilakctoid, dapat terjadi. Reaksi lain terhadap

zat besi intravena termasuk sakit kepala, malaise, demam,

limfadenopati umum, arthralgias, urtikaria, dan, pada beberapa

pasien dengan rheumatoid arthritis, eksaserbasi penyakit.

Terapi pemberian parenteral

NATRIUM FERRIC

GLUCONATE

besi intravena dengan

ukuran molekul sekitar

295 kDa. Pemberian

gluconate ferrik pada dosis

mulai dari 62,5 hingga 125

mg
BESI DEXTRAN

Diberikan secara intravena dalam

dosis kurang dari 500 mg, kompleks

dextran besi dibersihkan dengan

plasma t1/2 dari 6 jam.Dosis

harian biasanya tidak boleh

melebihi 0, 5 mL
Terapi pemberian parenteral

SUCROSE BESI

Sukrosa besi adalah

kompleks besi polinuklear

(III)– hidroksida dalam

sukrosa Agen ini disetujui FDA

untuk pengobatan kekurangan

FERRIC zat besi pada pasien dengan

CARBOXYMALTOSE penyakit ginjal kronis.

besi kompleks con- sisting dari

inti hidroksida ferrik dan cangkang

karbohidrat. Ferric carboxymaltose

disetujui FDA untuk terapi anemia

defisiensi besi
Tembaga, Piridoksin, dan Riboflavin

TEMBAGA

Tembaga def iciency mengganggu penyerapan zat besi dan pelepasannya dari sel-sel

reticuloendothelial. Pada manusia, temuan yang menonjol telah leukopenia, terutama

granulositopenia, dan anemia. konsentrasi zat besi dalam plasma bervariasi, dan anemia tidak

selalu mikrosit. Ketika konsentrasi tembaga plasma rendah ditentukan di hadapan leukopenia

dan anemia, uji coba terapeutik dengan tembaga sesuai. Dosis harian hingga 0,1 mg/kg mfat

cupric telah diberikan melalui mulut, atau 1-2 mg per hari dapat ditambahkan ke larutan nutrisi

untuk pemberian parenteral.

 PYRIDOXINE

Pasien dengan karakter anemia sideroblastic turun-temurun atau diperoleh - secara khusus telah

mengganggu sintesis hemoglobin dan mengakumulasi zat besi dalam mitokondria perinuklear sel

prekursor eritroid, yang disebut sideroblasts cincin.

Terapi oral dengan piridoksin adalah manfaat yang terbukti dalam memperbaiki anemia sideroblastic

yang terkait dengan obatantituberkulosis

isoniazid a nd pyrazinamide, yang bertindak sebagai vitamin B6 antagonis. Dosis harian 50 mg

piridoksin benar-benar memperbaiki cacat tanpa fering dengan pengobatan, dan suplementasi rutin

piridoksin sering direkomendasikan

Riboflavin
Riboflavin deficiency telah dijelaskan dalam kombinasi dengan
infeksi dan kekurangan protein, yang keduanya mampu producing
anemia hipoproliferatif. Namun, tampaknya masuk akal untuk
memasukkan riboflavin dalam nutri- manajemen tional pasien
dengan malnutrisi kotor dan umum.

Peran Seluler Vitamin
B12 dan Asam Folat
Peran utama vitamin B12 dan asam folat dalam
etabolisme m intraseluler. Vitamin B12 intraseluler
dipertahankan sebagai dua koenzim aktif:
methylcobalamin dan deoxyadenosylcobalamin
Konsentrasi plasma vitamin B12 adalah ukuran
rutin terbaik dari kekurangan B12 dan biasanya
berkisar antara 150 hingga 660 pM
untuk terapi yang efektif pada pasien dengan
KekuranganofvitaminB12 dapat dihasilkan dari cacat
bawaan atau diperoleh dalam
(1) pasokan makanan yang tidak memadai
(2) sekresi faktor intrinsik yang tidak memadai (anemia
pernisicious klasik)
(3) penyakit ileal
(4) ketidakhadiran bawaan TcII
(5) penipisan cepat toko hati dengan interferensi dengan
reabsorpsi vitamin B12 diekskresikan dalam empedu.
Vitamin B12 tersedia untuk injeksi atau pemberian oral;
kombinasi dengan vitamin dan mineral lain juga dapat
diberikan secara lisan atau parenterally. Pilihan
persiapan selalu tergantung pada penyebab
kekurangan. Pemberian oral tidak dapat diandalkan
kekurangan vitamin B12 yang ditandai dan hematopoiesis
abnormal atau defisit neurologis.Perawatan pilihan
untuk kekurangan vitamin B12 adalah cyanocobalamin
yang diberikan oleh injekular injekular atau subkutan
 Pengobatan Pasien
Sakit Akut
tergantung pada tingkat keparahan penyakit. Dalam
anemia berbahaya yang tidak rumit, di mana
kelainan dibatasi untuk anemia ringan atau sedang
tanpa leukopenia, trombositopenia, atau tanda atau
gejala neurologis megaloblastik erythropoiesis telah
dikonfirmasi dan cukup darah yang dikumpulkan untuk
pengukuran selanjutnya vitamin B12 dan asam folat,
pasien harus menerima suntikan intramuskular 100 μg
cyanocobalamin dan 1-5 mg asam folat. Selama 1-
2 minggu ke depan, pasien harus menerima suntikan
intramuskular harian 100 μg cyanocobalamin, bersama
dengan suplemen oral harian 1 hingga 2 mg asam
folat
 Asam Folat dan Kesehatan Manusia
Asam pteroylglutamic adalah bentuk farmasi umum dari asam folat
Persyaratan Harian. Banyak sumber makanan yang kaya akan folat, sayuran hijau segar, hati,
ragi, dan beberapa buah-buahan. Namun, memasak yang panjang dapat menghancurkan hingga
90% dari kandungan folat tersebut makanan. Umumnya, diet standar AS menyediakan 50-500 μg folat
yang dapat diserap per hari.Pada orang dewasa normal, asupan harian yang direkomendasikan
adalah 400 μg
Kekurangan folat diakui oleh dampaknya pada hematopoietik
Sistem Asupan folat yang tidak memadai juga dapat mengakibatkan ketinggian dalam
homosistein plasma.Karena bahkan hiperhomo- sisteinemia sedang dianggap sebagai faktor risiko
independen untuk arteri koroner dan penyakit pembuluh darah perifer dan untuk trombosis vena
Penggunaan Terapeutik
Asam folat dipasarkan sebagai tablet oral yang mengandung PteGlu atau l-methylfolate, sebagai
larutan berair untuk injeksi (5 mg/mL), dan dikombinasikan dengan vitamin dan mineral lainnya.
Efek Ke arah. Ada laporan langka reaksi terhadap parenteral asam folat dan leucovorin.Asam folat
oral biasanya tidak beracun. Asam folat dalam jumlah besar dapat menangkal efek antiepileptik
fenobarbital, fenitoin, dan primidone dan meningkatkan frekuensi kejang pada anak-anak yang
rentan. FDA merekomendasikan agar tablet oral asam folat terbatas pada kekuatan 1 mg atau
kurang.
Terima Kasih