Anda di halaman 1dari 31

Metabolisme

Karbohidrat
Dan Lipid Pada
Sel Otot
Jantung

Silmi Hanifah
Outline
01 Pendahuluan

02 Metabolisme Karbohidrat

03 Metabolisme Lemak

04 Interaksi Metabolisme Asam


Lemak dan Karbohidrat

05 Simpulan

4/22/2021 2
Pendahuluan

• Jantung terdiri dari sistem kompleks protein interaktif, basa purin, zat antara penyedia
energi, membran, ion, dan molekul sinyal, yang semuanya berada dalam keadaan fluks
yang konstan.

• Otot jantung telah mempertahankan kemampuannya untuk beradaptasi dengan


perubahan lingkungan dengan mengubah tingkat sintesis dan degradasi protein
tertentu atau, dalam jangka pendek, dengan mengubah fluks melalui jalur metabolisme
untuk mempertahankan keadaan keseimbangannya.

4/22/2021 3
• Otot jantung adalah konsumen dan penyedia energi. Bentuk utama energi fisik jantung
terdiri dari kerja pompa.

• Sebagai transduser (menerima energi dari satu sistem dan mengirimkannya ke sistem
lain), menyediakan energi dalam bentuk substrat dan oksigen baik untuk dirinya sendiri
maupun untuk seluruh tubuh (mengubah energi kimia menjadi energi mekanik).

• Memenuhi sebagian besar kebutuhan energinya dengan fosforilasi oksidatif ADP,


terdapat banyak mitokondria (mengandung enzim metabolisme oksidatif)
• 60–90% asetil-KoA berasal dari beta oksidasi asam lemak, dan 10 –40%
berasal dari oksidasi piruvat yang diperoleh dalam jumlah yang kurang lebih
sama dari glikolisis dan oksidasi laktat.

• Jalur glikolitik mengubah glukosa 6-fosfat dan NAD+ → piruvat, NADH, dua
ATP setiap molekul glukosa.

• NADH dan piruvat dikirim ke dalam matriks mitokondria → CO2 dan NAD+
dan menyelesaikan proses glikolisis oksidatif aerobik atau diubah → laktat,
NAD+ dalam sitosol (glikolisis nonoksidatif)

4/22/2021 6
Metabolisme
Karbohidrat
Transpor Glukosa

• Transpor glukosa ke kardiomiosit terjadi di sepanjang


gradien konsentrasi yang curam dan diatur oleh
transporter glukosa transmembran spesifik (GLUT) di
sarcolemma

• Faktor yang dapat meningkatkan→ insulin, growth hormon,


epinefrin, peningkatan tekanan ventrikel jantung
Fosforilasi glukosa
heksokinase

• Tahap awal dalam glikolisis di sel mamalia (otot jantung)

• Reaksi bersifat ireversibel pada keadaan fisiologis dan dikatalisis oleh


heksokinase

• Heksokinase tipe II berperan dalam 50% aktivitas di otot jantung

• Ditemukan sebagai bagian terlarut dan fraksi dalam mitokondria

• Kadar glucose-6-p penting dalam menentukan laju fosforilasi

4/23/2021 9
Fosfofruktokinase Fosfoglukoisomerase

Fosfofruktokinase

• Hal penting dalam pengaturan laju glikolisis yaitu


ketersediaan isozim fosfofruktokinase, pH intrasel,
konsentrasi intrasel

• Fosfofruktokinase menjadi pengaturan terpenting dalam


proses glikolisis → glikogen atau piruvat
Gliseraldehid 3-P- Aldolasee

dehidrogenase Gliseraldehid

3-P-dehidrogenase

• Aktivasi fosfofruktokinase → akumulasi fruktosa 1,6-diP


dan dikatalisis oleh aldose menjadi dihidroksiaseton dan
gilseraldehid-3-p

• Gliseraldehid 3-P-dehidrogenase bekerja pada keadaan


subpotimal karena pH intrasel dan inhibisi oleh ATP
Piruvat kinase
(1)
• Rx (1) dikatalisis oleh fosfogliserat kinase, (2)
fosfogliserat mutase, (3) piruvat kinase.
(2)
• Bentuk piruvat kinase pada otot berbeda dengan
hati

• Enzim pada otot dihambat oleh ATP dengan (3)

kompetisi pada situs ADP

4/23/2021 12
Piruvat dehidrogenase

• Pada otot jantung, piruvat → asetil Co-A dan laktat (utama), alanin

• Perubahan ditentukan oleh kadar NADH dan CoASH (Koenzim A) serta aktivitas PDH
(piruvat dehidrogenase)

• Kompleks multienzim→ 3 enzim berkaitan dengan metabolisme piruvat (piruvat


dehidrogenase, piruvat dehidrogenase kinase, piruvat dehidrogenase fosfatase), 2
enzim pada modifikasi aktivitas PDH (dihidroksil dehidrogenase, dihidroksil
transasetilase)

• PDH fosfatase terutama diaktivasi oleh peningkatan masuknya Ca2 + mitokondria


dalam kondisi seperti stimulasi katekolamin.
Enzim yang berperan dalam turnover
glikogen
1. Sintesis glikogen (Glukosa → Glikogen): fosfoglukomutase, uridil
transferase, dan glikogen sintase. Proses ini terjadi melali mekanisme
fosforilasi dan defosforilasi.

2. Breakdown glikogen (Glikogen → Glukosa): fosforilase fosfatase dan


fosforilase kinase. Pada otot jantung, turnover glikogen diatur oleh
faktor hormon dan non-hormon.

4/22/2021 14
Regulasi Penggunaan Karbohidrat Pada
Jantung Dengan Oksigenasi Baik
• 35-75% konsumsi oksigen diperoleh dari oksidasi asam lemak bebas plasma, apabila
suplai lemak eksogen tidak tersedia maka jantung menggunakan simpanan trigliserida
endogen

• transpor glukosa menjadi faktor yang membatasi penggunaan glukosa eksogen dan
perombakan glikogen dibatasi oleh reaksi fosforilase

• Glikolisis dibatasi oleh laju transpor glukosa, heksokinase, fosfruktokinase, dan PDH

• Faktor-faktor yang mempengaruhi adalah kadar insulin, trigliserida dalam jaringan,


substrat lemak yang tersedia
Efek Peningkatan Konsumsi Oksigen Pada Pemanfaatan
Glukosa

• Peningkatan konsumsi oksigen dan ATP di otot jantung akan disertai


peningkatan denyut jantung dan tekanan ventrikel → volume end diastolic
meningkat

• Paparan epinefrin dan glukagon akan meningkatkan kekuatan dan


frekuensi kontraksi → penggunaan oksigen dan glukosa meningkat →
peningkatan glikolisis

• Peningkatan laju glikolisis melibatkan aktivasi transpor glukosa, fosforilasi,


dan fosfofruktokinase
4/22/2021 16
Efek Penurunan Produksi ATP Pada Pemanfaatan Glukosa

• Penurunan produksi ATP disebabkan oleh restriksi suplai oksigen sehingga


ketersediaan menurun → hipoksia dan iskemia

• Hipoksia → peningkatan konsumsi glukosa dan glikogen sehingga terjadi


peningkatan glikolisis

• Iskemia → penghambatan penggunaan glukosa dan glikogen sehingga terjadi


penurunan glikolisis
Metabolisme Asam Lemak
• Laju penyerapan asam lemak ditentukan
oleh konsentrasi asam lemak
nonesterifikasi dalam plasma (0,2 - 0,8 mM)

• Asam lemak bebas berasosiasi dengan


protein atau berikatan secara kovalen
dengan koenzim A atau karnitin

• Ditransportasikan dalam bentuk


nonesterifikasi terikat ke albumin atau
berikatan secara kovalen dengan
trigliserida (TG)
Metabolisme asam lemak
• Konsentrasi asam lemak plasma → pelepasan trigliserida dalam adiposit, trigliserida
dalam kilomikron, lipoprotein (dihidrolisis oleh lipoprotein lipase di luar sel endotel
kapiler dan kardiomiosit

• AL memasuki kardiomiosit → difusi pasif/transpor yang dimediasi protein melintasi


sarcolemma yang melibatkan translokase asam lemak (FAT), atau protein pengikat
asam lemak membran plasma (FABPpm).

• Protein FAT berupa CD36 banyak diekspresikan dalam otot rangka dan jantung →
bentuk utama FAT di jantung.

4/22/2021 19
Metabolisme
asam lemak
1. Aktivasi asam lemak:

nonesterified fatty acids+ FABP → Fatty acil-CoA (by fatty acyl-CoA synthase)

Fatty acil-CoA diesterifikasi → trigliserida atau asilkarnitin

• Pada jantung normal, 70–90% asam lemak yang memasuki sel → asilkarnitin dan
segera teroksidasi, dan 10–30% memasuki kumpulan trigliserida intrakardiak.

• Kumpulan trigliserida miokard merupakan sumber penting asam lemak, dengan laju
lipolisis trigliserida miokard dan kontribusinya terhadap produksi ATP miokard secara
keseluruhan berbanding terbalik dengan konsentrasi asam lemak eksogen.
Metabolisme asam
lemak
1. Beta oksidasi

• terjadi di mitokondria dan peroksisom dengan produk utama dari oksidasi berupa
NADH, FADH2, dan asetil Ko-A

• CPT-1 mengkatalisis bentuk asilkarnitin dan aktivitasnya diatur oleh malonil-Ko-A


(pengatur oksidasi asam lemak di jantung)

• Kecepatan beta oksidasi diatur oleh konsentrasi AL dalam sel dan ketersediaan FAD dan
NAD yang teroksidasi
Peningkatan Ketersediaan Asam Lemak

• Pada keadaan rasio antara asam lemak dan albumin yang tinggi,
kecepatan penggunan asetil-KoA melalui siklus asam sitrat
membatasi oksidasi asam lemak

• Pada otot jantung dalam keadaan normal, jumlah trigliserida relatif


lebih sedikit bahkan ketika jumlah asam lemak berlebih

4/22/2021 22
Efek Peningkatan Penggunaan ATP

• Peningkatan kecepatan penggunaan energi akibat peningkatan kerja jantung


mengakselerasi kecepatan uptake dan oksidasi palmitat. Diikuti peningkatan fosforilasi
oksidatif, penurunan kadar NADH, dan akselerasi siklus asam sitrat

• Kadar piruvat yang tinggi akan meningkatkan konversi palmitat C14 menjadi lipid
jaringan. Piruvat berkompetisi lebih efektif pada CoASH matriks daripada CoASH sitosol
dan menyebabkan inhibisi beta-oksidasi

• Trigliserida endogen dapat berperan sebagai sumber asam lemak untuk metabolisme
energi.
Efek Peningkatan Penggunaan ATP

• Peningkatan lipid jaringan ini hanya terjadi bila tersedia lipid eksogen,
dan tidak berhubungan dengan tingginya asam lemak jaringan.

• Oksidasi asam lemak menurun pada keadaan ini, dan mungkin kadar
fatty acyl-CoA juga meningkat.

• Kontribusi lipid endogen untuk metabolisme juga meningkat pada


jantung yang diperfusi dengan glukosa dan asetat pada saat beban
kerja ditingkatkan.
Interaksi Metabolisme Asam Lemak dan
Glukosa
• Oksidasi asam lemak (FAO) adalah pengatur fisiologis • Glukosa juga dapat

utama oksidasi glukosa di jantung. menghambat FAO

• Tingkat FAO yang tinggi menghambat PDH dengan • Kondisi yang meningkatkan

aktivasi PDH kinase melalui peningkatan rasio asetil- produksi asetil-KoA dari

KoA / KoA bebas dan NADH / NAD + piruvat merangsang


produksi malonil-KoA,
• Inhibisi FAO meningkatkan glikolisis dan oksidasi
sehingga menghambat
glukosa baik dengan menurunkan kadar sitrat dan
aktivitas CPT
dengan menurunkan kadar asetil-KoA dan / atau
NADH dalam matriks mitokondria, sehingga
mengurangi penghambatan PDH
Interaksi Metabolisme Asam Lemak dan
Karbohidrat
1. Oksidasi

• Jalur katabolik untuk karbohidrat (glukosa dan laktat), FFA, dan beberapa asam amino
semuanya bertemu pada pembentukan asetil-KoA, yang berfungsi sebagai substrat
metabolik dari siklus TCA.

• Siklus TCA → menyelesaikan dekarboksilasi asetil-KoA dan menghasilkan NADH dan


FADH2 yang digunakan dalam rantai transpor elektron untuk menyediakan energi
untuk sintesis ATP.

• NADH dan FADH2 yang berasal dari glikolisis, FAO, dan siklus TCA dibolak-balik melalui
rantai transpor elektron untuk fosforilasi oksidatif. ATP dihasilkan melalui urutan
transfer elektron ke oksigen
4/22/2021 26
Interaksi Metabolisme Asam Lemak
dan Karbohidrat
2. Transfer dan Pemanfaatan ATP

• Transfer dan pemanfaatan ATP untuk kontraksi adalah langkah terakhir dari loop
metabolik energetik miokard.

Phosphocreatine (PCr) + ADP ↔ Creatine (Cr) + ATP (dikatalisasi oleh CK)

• Reaksi ini dapat menghasilkan ATP sepuluh kali lebih cepat daripada yang terjadi melalui
fosforilasi oksidatif.
Interaksi Metabolisme Asam Lemak dan
Karbohidrat
• Jantung memiliki kebutuhan energi yang tinggi,
karena kebutuhan akan ATP untuk kontraksi
otot, dan untuk pemeliharaan proses seluler
yang bergantung pada ATP, termasuk
pengangkutan ion dan homeostasis Ca2 +
intraseluler.

• Sekitar 60-70% bahan bakar hidrolisis ATP


memperpendek kontraktil, dan 30-40% sisanya
terutama digunakan untuk retikulum
sarkoplasma Ca2 + -ATPase (SERCA2A) dan
pompa ion lainnya.
Referensi
1. Nagoshi, Tomohisa et al. “Optimization of cardiac metabolism in heart failure.” Current
pharmaceutical design vol. 17,35 (2011): 3846-53.
doi:10.2174/138161211798357773

2. Neely JR, Morgan HE. Relationship between carbohydrate and lipid metabolism and
the energy balance of heart muscle. Annu Rev Physiol. 1974;36:413-59. doi:
10.1146/annurev.ph.36.030174.002213. PMID: 19400669.

3. Stanley WC, Recchia FA, Lopaschuk GD. Myocardial substrate metabolism in the
normal and failing heart. Physiol Rev. 2005 Jul;85(3):1093-129. doi:
10.1152/physrev.00006.2004. PMID: 15987803.

4/22/2021 29
Simpulan
• Pada keadaan adanya substrat karbohidrat dan lemak, asam lemak digunakan sebagai
sumber utama dibandingkan glukosa

• Keterbatasan sediaan oksigen karena penurunan tekanan perfusi (meningkatkan


penggunakan glukosa dan glikogen), penurunan aliran koroner (menghambat glikolisis)

4/22/2021 30
Terima Kasih