El meta-análisis

Dr. A.J. Carcas Sansuàn

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 Tipos de revisión científica
• Revisión narrativa clásica
– Narrativa y con frecuencia asistemática
– Subjetiva en los datos revisados y en la ponderación
relativa de los mismos
– Depende de la habilidad del revisor
– En ocasiones puede ser suficiente

• Revisión sistemática
– Basada en el método científico: hipótesis, objetivo,
métodos, análisis de los resultados y conclusiones
– Reproducible
– Dos tipos: cualitativa (intregative reviews) o
cuantitativa (meta-análisis) 2
 Desconfiar de las revisiones
narrativas
Recomendaciones sobre diversos tratamientos para el IM
en revisiones clásicas (Antman EM et al. JAMA 1992;268:240-248)
Tratamiento Recomendación
Trombolisis Sí 65%
(1982) No 35%

Aspirina Sí 37%
(1988) No 63%

Calcio- Sí 42%
antagonistas
No 58%
(1989) 3
 Meta-análisis
• Definición:
– análisis estadístico que combina o integra
los resultados de varios ensayos clínicos
independientes que el analista considera
que se pueden combinar.
• Revisión científica
– justificada por la discordancia entre los estudios
que evalúan la eficacia y/o seguridad de un
tratamiento en cuestión.
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 Revisión científica
“Siguiendo las reglas del método científico”

Hipótesis
Objetivo
Diseño y método adecuados
Procedimientos definidos
Análisis de resultados

Conclusiones
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 Revisión sistemática
cuantitativa: el metaanálisis
• Características
– Permite agrupar y analizar datos procedentes de
ensayos clínicos diferentes
– Permite generar resultados cuantificables sobre el
efecto del tratamiento de una manera más precisa
– Permite probar la coherencia de sus resultados
– Es un estudio observacional
– No puede tener mayor fortaleza metodológica que los
estudios primarios

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 Revisión sistemática
cuantitativa: el metaanálisis
• Objetivos
– Incrementar el poder de un test estadístico.
– Mejorar la estimación de los efectos observados.
– Resolver resultados conflictivos procedentes de
diversos estudios.
– Generar nuevas hipótesis o responder nuevas
cuestiones.
– Exploración de subgrupos.
– Puede explicar la heterogeneidad de los resultados

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 Revisión sistemática:
Pasos en su elaboración
– 1. Revisión exhaustiva de la literatura y selección
adecuada de los estudios.
– 2. Evaluación de la calidad de los estudios en los que se
basa la revisión.
– 3. Evaluación de la homogeneidad de los estudios.
– 4. Síntesis de los resultados para dar un resultado
único.
– 5. Análisis de sensibilidad y detección de sesgos.
– 6. Expresar el resultado en términos clínicamente
relevantes.
– 7. Realizar una recomendación.
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 Revisión sistemática:
1. Revisión y selección de los estudios.
• La base de cualquier revisión sobre la eficacia y/o seguridad de
un tratamiento es la recogida y selección de todos los estudios
pertinentes.
Diferencias en el resultado según los estudios incluidos en la
revisión: nifedipino en angina inestable e IAM.
Revisión nº estudios RR Significación
1 16 1.16 p<0.05
2 16 1.17 p<0.05
3 12 1.17 NS
4 20 1.21 p<0.05
5 17 1.18 NS
6 9 1.14 NS
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 Revisión sistemática:
1.1. Revisión de la literatura.

• Pueden seguirse diversas estrategias:

– Búsqueda bibliográfica automatizada.
– Búsqueda manual.
– Estudios no publicados (registros de ECs).
• La revisión debe recoger todos los estudios sobre el
tema a estudiar:
– Una recogida incompleta sesgaría los resultados de la
revisión

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 Revisión sistemática:
1.1. Revisión de la literatura.
Sesgo de publicación
Quimioterapia combinada vs monoterapia con fármacos alquilantes
en cáncer de ovario avanzado (Stat Med 1987; 6: 11-29)

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 Revisión sistemática:
1.2. Selección de los estudios.
• Dependerá de los objetivos de la evaluación.
• Siguiendo unos criterios definidos.
• Los estudios seleccionados deben:
– Tener un objetivo comparable.
– Tener el mismo tipo de medida de eficacia y/o
seguridad.
– Incluir poblaciones reconocibles y similares
(homogéneas).
– Similar aproximación metodológica (en caso contrario
deberá estratificarse).

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 Revisión sistemática:
1.2. Selección de los estudios.
Sesgo de inclusión
Efecto de los hipolipemiantes sobre la mortalidad después de un
infarto de miocardio (BMJ 1998; 316: 61-6)

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 Revisión sistemática:
2. Evaluación de la calidad de los estudios.
• Criterios de selección.
• Pérdidas pre- y post-aleatorización.
• Aleatorización ciega.
• Enmascaramiento.
• Análisis por intención de tratar.

. . Relación inversa entre

Eficacia

.. . . calidad de los EC y su
conclusión de eficacia
. (J Clin Epidemiol 1995; 48: 149)

. .
Calidad del ensayo clínico 14
 Revisión sistemática:
2. Evaluación de la calidad de los estudios.

Los ensayos clínicos de

mala calidad alteran los
resultados del meta-
análisis
(BMJ 2001;323:42-46)

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 Revisión sistemática:
3. Evaluación de la homogeneidad de los
estudios.

• Una cierta heterogeneidad

puede ser deseable para
asegurar la generalización
(validez externa)
• Fuentes de heterogeneidad:
– Criterios diagnósticos.
– Métodos de evaluación.
– Gravedad.
• Es preciso un análisis de
sensibilidad.
Lancet 1994; 343: 1355
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 Revisión sistemática:
4. Análisis o agregación de los resultados.
• Consiste en la
combinación de los
efectos de los estudios
incluidos para llegar a
una medida de efecto
global
• Tipos análisis:
– Efectos fijos.
– Efectos aleatorios.

β-bloqueantes en prevención
secundaria del infarto
(BMJ 1997; 315: 1533-7) 17
 Revisión sistemática:
4. Análisis o agregación de los resultados.

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 Revisión sistemática:
5a. Análisis de sensibilidad.
• Determinar si existen diferencias en los resultados dependiendo
de las características metodológicas de los estudios incluidos y
el análisis realizado, y por tanto determinar la ausencia de
sesgos y la robustez de los resultados.

β-bloqueantes en
prevención 2ª del
infarto
(BMJ 1997; 315:
1533-7) 19
Revisión sistemática:
5b. Detección de sesgos
“Funnel plot”

β-bloqueantes en
prevención 2ª
después de IAM
(BMJ 1998; 316: 61-6)

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 Revisión sistemática:
5b. Detección de sesgos

Hypothetical funnel plots: left, symmetrical plot in absence of bias (open circles are smaller studies
showing no beneficial effects); centre, asymmetrical plot in presence of publication bias (smaller
studies showing no beneficial effects are missing); right, asymmetrical plot in presence of bias due
to low methodological quality of smaller studies (open circles are small studies of inadequate
quality whose results are biased towards larger effects). Solid line is pooled odds ratio and dotted
line is null effect (1). Pooled odds ratios exaggerate treatment effects in presence of bias (BMJ
2001; 323:101-5)
21
 Sesgo en los meta-análisis
(BMJ 1997; 315: 629-634)
• Sesgo en los meta-análisis (asimetría):
– 13% revisiones de la colaboración Cochrane
– 38% meta-análisis publicados en revistas
• Causas de la asimetría en el “funnel plot”
– sesgo de selección
• sesgo de publicación sesgo de localización
• sesgo del lenguaje sesgo de citación
• sesgo de publicación múltiple
– heterogeneidad real
• el tamaño del efecto es distinto según el tamaño del estudio
• intensidad de la intervención
• diferencias en el riesgo basal
– irregularidades de los datos
• mala calidad metodológica de los ensayos pequeños
• análisis incorrecto
• fraude
– azar 22
 Sesgo en los meta-análisis
Influencia del sesgo de publicación en el meta-análisis de ensayos
clínicos

Sesgo Nº ensayos OR (IC 95%) Beneficio

(pacientes) absoluto
EC publicados 7 (835) 0,70 (0,51-0,94) 7%
EC publicados
y no publicados 11 (1283) 0,75 (0,59-0,96) 6%
EC publicados y no
publicados sin 11 (1329) 0,79 (0,62-1,00) 5%
exclusiones
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 Revisión sistemática:
6. Expresar el resultado en términos
clínicamente relevantes.
• Los parámetros deben ser significativos y útiles desde el
punto de vista clínico.
• Tipos de medidas.
– Estadístico “p< 0,05”
• Indica diferencia entre tratamientos, pero no informa sobre:
– Grado de diferencia.
– Relevancia clínica de la diferencia.
– Riesgo relativo (RR)
– Reducción de riesgo relativo (RRR).
– Reducción del riesgo absoluto (RRA).
– Nº pacientes que es necesario tratar (NNT).
• Intervalo de confianza.
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 Revisión sistemática:
6. Expresar el resultado en términos
clínicamente relevantes.
Tratamiento anticoagulante Paciente con FA
Beneficio >65 a y EAC <40 a
Riesgo ACV en no tratado 0.05 0.005
Riesgo ACV en tratado 0.02 0.002
Riesgo relativo 0.4 0.4
Reducción riesgo relativo 60% 60%
Reducción riesgo absoluto (a) 0.03 0.003
NNT para evitar 1 ACV 33 333
Riesgo
Aumento riesgo absoluto HM (b) 0.005 0.005
NNT para producir 1 HM 200 200
Beneficio-Riesgo
Beneficio neto (a - b) 0.025 -0.002
ACV evitados / HM producidas 6/1 3/5 25
 Revisión sistemática:
7. Cualificación de evidencia y grado de
recomendación.
• Toda revisión debería concluir con una recomendación según el
nivel de evidencia existente (grado de fortaleza metodológica)
• Niveles de evidencia:
– Nivel 1 →→→ Recomendación grado A
• Meta-análisis.
• ECs aleatorizados con errores α y β bajos.
– Nivel 2 →→→ Recomendación grado B
• ECs aleatorizados con errores α y β altos.
– Nivel 3 →→→ Recomendación grado C
• Estudios concurrentes de cohorte.
– Nivel 4 →→→ Recomendación grado C
• Estudios de cohortes históricas.
• Estudios de casos y controles.
– Nivel 5 →→→ Recomendación grado C
• Series de casos.
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 Meta-análisis de pacientes
individuales
• Reanalizar los datos de pacientes individuales
• Menos sesgos
• Más fácil de aprovechar los datos
• Más difíciles de realizar

Meta-análisis de quimioterapia con platino en el

cáncer de ovario (Lancet 1993; 341: 418-422).
Tipo Nº ensayos OR (IC 95%) Beneficio
(pacientes) absoluto
MAEC 8 (788) 0,71 (0,52-0,96) 7,5%
MAPI 11 (1329) 0,93 (0,83-1,05) 2,5%

27
Correlación entre meta-análisis y
ensayos clínicos de gran tamaño
(BMJ 1997; 315: 629-634)

El meta-
análisis tiende
a dar
resultados más
favorables

28
Correlación entre meta-análisis y
ensayos clínicos de gran tamaño
(BMJ 1997; 315: 629-634)

Asimetría en el “funnel plot” en 3 de

los 4 casos discordantes 29
 Bibliografía
• Egger y Davey Smith. BMJ 1997; 315: 1371-4.
• Egger et al. BMJ 1997; 315: 1533-7.
• Davey Smith et al. BMJ 1997; 315: 1610-4.
• Egger y Davey Smith. BMJ 1998; 316: 61-6.
• Egger et al. BMJ 1997; 315: 629-634.
• Jüni et al. BMJ 2001; 323: 42-46.
• Sterne et al. BMJ 2001; 323: 101-105.
• Stewart y Parmar. Lancet 1993; 341: 18-420.
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