Lupus Eritematoso Sistémico (LES)

Es una enfermedad autoinmunitaria sistémica en la cual se produce un daño en los tejidos

orgánicos mediante el depósito de inmunocomplejos y anticuerpos inmunitarios.

Epidemiología:
- España – 91 casos/100.000 habitantes.
- Proporción 9:1 afectando más a mujeres.
- Se presenta a cualquier edad.

Etiología:
- Los mecanismos concretos son desconocidos a día de hoy.
- Hormonal:
a. Los Estrógenos:
IN-VIVO: Facilitan la sobrevida de LB autorreactivos a través del aumento en la
expresión de Bcl-2 y el aumento de la expresión de CD40L en LT. Así, los
estrógenos facilitan la maduración de LB naive autorreactivos y patogénicos.
IN-VITRO: Facilitan la reducción de la apoptosis de células mononucleares de
sangre periférica, reducción de los niveles de TNFα, activación de células
dendríticas (DC) y reducción en el número de colonias de granulocitos y
macrófagos.
b. La Prolactina: Altos niveles de prolactina han sido reportados en el 20% de los
pacientes con LES.

- Genética: La indicación de que el factor genético es importante viene de la asociación

de gemelos monocigotos (25% de LES) o dicigotos (2% de LES).

a. Genes asociados con la presentación antigénica:

1. HLA-DR2: en raza africana ,asiática.
2. HLA-DR3: En raza caucásica.
3. HLA-B8

b. Diferenciación y supervivencia de linfocitos B (LB).

c. Genes asociados a activación, proliferación y función linfocitaria:

1. BLK (B-cell-specific tyrosine kinasa): Es una proteína miembro de la familia de

las quinasas Scr asociadas al receptor de LB (BCR).
2. BANK1 (B-cell scaffold protein with ankyrin repeats 1): Es una proteína
adaptadora que une la familia de tirosinquinasas Src activadas por estímulo
del BCR a canales de calcio.
3. Polimorfismos en los Receptores Fcγ: Los receptores FcγRI (CD64), FcγRII
(CD32) y FcγRIII (CD16) son receptores para la fracción Fc de la
inmunoglobulina G (IgG) y complejos inmunes. Presentan distintas afinidades
de unión para la IgG y pueden tener un efecto activador (FcγRI, FcγRIIa,
FcγRIIIa y FcγRIIIb) o inhibitorio (FcγRIIb) de las células que los expresan. Así,
deficiencias en los receptores FcγRIIb resultan en una disminución del umbral
de activación del LB y en la falta de regulación para las células dendríticas y
macrófagos activados vía receptores Fcγ.

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 4. CTLA-4 (Cytotoxic T lymphocyte antigen-4): Esta molécula aumenta su
expresión sobre los LT activados, cumpliendo una función inhibitoria de la
activación linfocitaria.
5. PTPN22 (Protein tyrosine phosphatasa N22): Es una tirosina fosfatasa
responsable de la inhibición del receptor de LT (TCR). Polimorfismos en el gen
que codifica para esta proteína también han sido descritos en el LES y otras
enfermedades autoinmunes, traduciéndose en una activación desregulada del
LT.

d. Genes relacionados con la producción de citoquinas y quemocinas:

1. MCP-1 (monocyte chemoattractant protein 1): Polimorfismos en el gen de la
proteína quimioatrayente de monocitos, LT de memoria y natural killer (NK) se
asocian con nefritis lúpica.
2. Interferones tipo I: Polimorfismos en los genes que codifican para la tirosina
quinasa 2 se asocian con aumento en la expresión de interferones tipo I (IFNa,
IFNb) en el LES.
3. IL-10: Los polimorfismos en el gen que codifica para IL-10 con resultan en
susceptibilidad para LES. Sus niveles están consistentemente aumentados en
pacientes con LES y se correlacionan con la actividad de la enfermedad. Sus
repercusión en el desarrollo de la enfermedad procede de la etnia.
4. TNF: Se han descrito varios polimorfismos para TNFαy TNFβ. Estas
asociaciones también están influenciadas por la etnia.

e. Genes asociados con el barrido de restos apoptóticos.

La reducida captación de células apoptóticas ha sido implicada en el inicio de la

enfermedad en modelos murinos de LES. Deficiencias en los componentes del
sistema del complemento que tienen efectos en la solubilidad y barrido de restos
apoptóticos y complejos inmunes son susceptibilidades genéticas para LES.
a. Alelos nulos de: C1q – 90% de riesgo LES.
C4 – 75% de riesgo LES.
C2 – 10% de riesgo LES.
b. Polimorfismos en FcγRIIa: defecto en barrido y asociación a LES.
c. Polimorfismos MLB (Lectina que une manosa).
d. Polimorfismos PCR (proteína C reactiva)(Ambos son reactantes en fase
aguda).

f. Genes asociados a la supervivencia celular:

1. Bcl-2/Bax: Estos genes codifican para una familia de proteínas cuyo prototipo
es Bcl-2 que participan en el control de la maquinaria efectora de la apoptosis
celular. En pacientes con LES los niveles intracelulares de Bcl-2 están aumen-
tados.
2. Fas /Fas ligando: Fas ligando (Fas-L) expresado sobre linfocitos activados
unido a Fas (CD95) estimula la vía de señalización que lleva a apoptosis celular.
De esta manera, al inducir apoptosis, Fas contribuye a la eliminación de LT y LB
autorreactivos. Polimorfismos en los alelos que codifican para estas moléculas
se asocian con mayor susceptibilidad para LES.

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 Modelo de mecanismo propuesto para el desarrollo de LES

- Ambiental:
a. Exposiciones Tóxicas:
1. Sílice. 2.Metales pesados. 3.Solventes orgánicos. 4.Aminas aromáticas.
5.Silicona. 6.Cloruro de vinilo.

b. Fármacos:
Procainamida, hidralazina y quinidina.

c. Infecciosa:
Virus de Epstein-Barr: El VEB favorece la autoinmunidad a través de la síntesis de
IFN tipo I por las DC, la activación de Linfos B, la reactividad cruzada entre
proteínas como el antígeno nuclear 1 Epstein-Barr (EBNA-1) y los autoantígenos
SmB y SmD1, Ro y La. Además, el VEB expresa una proteína similar a la IL-10, que
probablemente estimule la producción de anticuerpos; una proteína homóloga a
Bcl-2 que le permite resistir la apoptosis de las células B infectadas, y proteínas
latentes de membranas (LMP1 y LMP2a) que inhiben la apoptosis y promueven la
sobrevida de LB a través de la homología funcional entre LMP1 y la molécula
coestimulatoria CD40.

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 d. Luz ultravioleta (UV): Es el factor ambiental más claramente asociado a LES, pues
exacerba la enfermedad en muchos individuos. La luz UV induce la apoptosis de
los queratinocitos por daño directo de su DNA, llevando a la exposición de
autoantígenos al sistema inmune. También la radiación ultravioleta induce la
síntesis de citoquinas proinflamatorias por los queratinocitos como IL-1α.

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Diagnóstico: Criterios del American College of Rheumatology (Original 1992- Revisión 1997):

Criterios ≥4 diagnostican LES.

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Proceso Diagnóstico:

Datos de Laboratorio representativos en el LES.

Prueba L. E. Positiva.... ....................................................................................100%
VSG↑..................................................................... …………………………………………93%
Hiperglobulinemia ............................................................................................ 71%
Prueba de floculación de la cefalina positiva .................................................... 68%
Leucopenia (≤5 .000) con Linfopenia........……………………………………………………….64%

Pruebas Generales de Diagnóstico:

Hemograma Completo – VSG aumentada, anemia, leucopenia, linfopenia.
Bioquímica - ↑Creatinina y ↑urea indican alfectación renal, hepática o muscular.
Recuento Plaquetario – Puede existir trombocitopenia.
Electroforesis - ↑Gammaglobulinas indica inflamación y ↓Albúmina indica afectación hepática
o renal.
Examen General de Orina – Cilindros, sangre en orina y proteínas en orina.
Rx Tórax – para demostrar posibres pericarditis o pleuritis.
Los Ac más característicos que se detectan
Biopsia – Histopatología - Renal o cutánea en el LES son:
( Ig en Unión dermo-epidérmica). - ANA: En el 95% de los pacientes.
- Anti-DNA Nativo.
- Anti-Ro.
- Anti-Sm (anti-Smith).
Lesmes Moratinos Ferrero - Anti-Fosfolípidos. Página 7
 Diagnóstico Diferencial del LES:

- Erupciones polimórficas a la luz. - Periarteritis Nodosa.

- Infiltración linfocítica de la piel. - Púrpura.
- Toxidermias lupoides (por drogas). - Enfermedad renal.
- Por derivados de la Hidanto ína (Mesantoína). - Sífilis.
- Por Clorhidrato de Hidralazina (Apresolina). - Porfiria.
- Poliartritis y artritis reumatoide. - Síndrome — Enfermedad de la Serotonina.
- Hepatitis Lupoide. - Pénfigo Eritematoides.
- Síndrome de Raynaud.

ELISA para medir los Autoanticuerpos – método de valoración variable según laboratorio.
IIF Test – Test de Inmunoflurescencia Indeirecta.

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Evolución y Pronóstico:
- Enfermedad crónica con brotes periódicos con empeoramiento de la sintomatología ya
conocida o aparición de nuevas manifestaciones.
- Principales factores pronósticos: Esperanza de Vida (Europa y USA):
a. Afectación Renal. - 95% a 5 años.
b. Afectación del Sistema Nervioso Central. - 90% a 10 años.
- Principales causas de muerte: - 78% a 20 años.
a. Infecciones.
b. Nefropatía.
c. Lesiones Neurológicas.
- Incremento de desarrollo de arteriosclerosis – Primera causa de muerte NO lúpica..

Tratamiento del LES:

• Tratamiento Preventivo:
1. Vacunas.
2. Prevención de infecciones urinarias recurrentes.
3. Controlar el proceso de osteoporosis si existe aplicación de glucocorticoides
durante un largo periodo.
4. Controlar hipertensión y procesos arteroescleróticos – reducir obesidad, tratar la
hiperlipemia y corregir dislipemias.
5. Reducir la exposición a radiación ultravioleta y empleo de cremas fotoprotectoras.
• Tratamientos durante enfermedad:
1. AINEs – Aplican para paliar fiebre y afectaciones musculoesqueléticas y serositis
leves (altralgias, artritis y pleuro-pericarditis).

2. Antipalúdicos de Síntesis – En manifestaciones cutáneas y como coadyuvantede

los esteroides en afección sistémica.
Hidroxicloroquina : dosis máxima 6,5 mg/kg/día.
Cloroquina: 3,5-4 mg/k/día.

3. Glucocorticoides (Prednisona o Metilprednisolona) – Se administra casi siempre y

se emplea en altas dosis durante la aparición de los brotes de la enfermedad.

Terapia inicial: En manifestaciones que no ponen en peligro la vida (serositis,

artritis, alteraciones hematológicas, exantemas, etc.): dosis bajas, 0,5 mg/ kg/día
de prednisona o equivalente, preferiblemente en una dosis matutina.

En manifestaciones graves, pero que no ponen en peligro la vida de forma

inmediata (nefropatía, afectación neurológica, anemia hemolítica): dosis altas, 1-2
mg/kg/día en 1 a 3 dosis.

En enfermedad grave con importante riesgo vital (hemorragia pulmonar,

afectación neurológica grave, insuficiencia renal rápidamente progresiva):
1) Bolos (pulsos) intravenosos de metilprednisolona: 20 mg/kg, hasta un máximo
de 1 gramo, en 3 días consecutivos.
2) Corticoterapia oral: 2 mg/kg/día, en 3 dosis.

4. Inmunodepresores - En casos de afectación renal se administra en asociación con

glucocorticoides.
• Metotrexato, "como ahorrador" de corticoides: 10-20 mg/m2/semanal.
• Azatioprina: 1-2 mg/K/día.
• Ciclofosfamida - Oral: 1-2 mg/K/día - IV: 500-1000 mg/m2/mes.

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 • Pseudolupus (Lupus Medicamentoso: Es similar al LES pero viene provocado por una
reacción de hipersensibilidad a ciertos fármacos que reaccionan con las células
induciendo la formación de anticuerpos.
1. Caracterísitcas:
Clínica similar a LES – Malestar, fiebre, artralgias mialgias, eritema, serositis.
Predomina en la raza blanca y se pierde parte de la prevalencia en mujeres
respecto del LES.
Rara vez daña riñones o SNC.
ANA Positivo:
Anti-DNA nativo Negativo.
Anti-Histonas Positivo.
2. Tratamiento: Suspender el fármaco original que lo origina; la resolución del
problema se produce semanas tras dejar de administrarlo.
3. Fármacos causantes:

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 • Clasificación del LES según severidad:
I Tipos de Menor Severidad.
A Edematoso localizado.
B Discoide limitado a la cara, cuero cabelludo, orejas, labios.
C Discoide extendiéndose a región pre-esternal, brazos y piernas.
D Profundo.

II Tipos de Severidad Intermediaria.

A Eritematoso limitado a la cara.
B Eritematoso volviéndose diseminado.

III Tipos de Mayor Severidad

A Sistémico incipiente.
B Sistémico Agudo.
C Sistémico de curso prolongado.

Clasificación según afectación cutánea:

* Dos clases de lesiones pueden observarse:
- Aquéllas de menor severidad, aunque pueden acompañarse de síntomas sistémicos de tipo
discoide, profundo y de lesiones de las conjuntivas y de las membranas mucosas.

- Aquéllas lesiones de tipo intermedio o de mayor severidad que generalmente acompañan al

Lupus Eritematoso Sistémico a manera de lesiones cutáneas diseminadas.

Histopatología del Lupus Eritematoso Sistémico:

• Lupus Eritematoso Discoide Crónico (Localizado)
Acantosis alternante con Atrofia de la epidermis.
Paraqueratosis focal con Hiperqueratosis.
Taponamiento folicular.
Degeneración por licuefacción de la unión Dermo-epidérmica.
Infiltración linfocitaria perivascular y perianexal.
Vasos sanguíneos y linfáticos dilatados.
Atrofia y ausencia de las estructuras anexas de la dermis.
• Lupus Eritematoso Diseminado Agudo
Epidermis más superficial no alterada.
Edema de células básales con degeneración por licuefacción.
Capilares y linfáticos dilatados.
Edema de la dermis.
Cambios fibrinoides en las fibras colágenas y en la substancia fundamental.
Infiltración celular: linfocitos, histiocitos, leucocitos, neutrófilos.

LES de Menor Severidad:

1. Tipo Edematoso Localizado: Como ha sido descrito por Michelson, estas lesiones
aparecen como discos eritematosos bien circunscritos involucionando a depresiones
superficiales y eritematosas que pueden desaparecer sin dejar rastro alguno o bien
transformarse en la variedad discoide.

2. Tipo Discoide: La lesión primaria es una mácula rojiza, volviéndose ligeramente

elevada y que puede adquirir un color rojo azulado y estar cubierta por escamas
adherentes. Las lesiones aumentan de tamaño periféricamente. La disposición típica
adopta "una configuración en mariposa", aunque esta se puede expandir.

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 Las escamas son usualmente adherentes estando aseguradas a los orificios de las
glándulas sebáceas por medio de proyecciones córneas provenientes de la superficie
inferior de las escamas. Las lesiones están tachonadas de folículos sebáceos llenos de
este material córneo. Lesiones en forma de placas están formadas por una zona
central deprimida de un color más pálido y que puede involucionar a la formación de
cicatrices mientras el borde periférico continúa progresando.

3. Tipo Profundo: Los tipos infiltrativos de Lupus Eritematoso han sido descritos como
Profundus, Tumidus e Hipertrofícus et Profundus siendo su característica clínica la
formación de nódulos indolorosos situados bajo una epidermis inalterada
especialmente a nivel del mentón, a los lados de la boca y ocasionalmente
extendiéndose por toda la cara. Estas lesiones pueden estar tachonadas en áreas de
edema difuso y eritematoso.

4. Tipo de las Membranas Mucosas: Las lesiones son bien definidas con márgenes de
color azulado o rojo oscuro y presentando pequeñas arteriolas dilatadas; en la lengua
se parecen a las lesiones de una leucoplasia superficial rodeadas por un halo rojizo. Las
conjuntivas también pueden estar implicadas.

LES de Mayor Severidad (diseminado).

1. Tipo Diseminado: El Lupus Eritematoso cutáneo diseminado puede ser agudo o

subagudo o bien puede seguir al Lupus Eritematoso Discoide haciendo su aparición
generalmente en la cara y algunas veces en los brazos y piernas estando sin embargo,
la cara casi siempre comprometida.
Manchas eritematosas coalescentes aparecen y cubren las mejillas, la nariz, los
párpados y las orejas estando la cara edematosa e hinchada; lesiones semejantes
pueden presentarse en las, manos, antebrazos, piernas, etc., pudiendo ser
multiformes en otras partes del cuerpo y comprometiendo también la punta de los
dedos. Lesiones ampollosas y ulcerativas pueden afectar las membranas mucosas y
los genitales externos. Pigmentación de la cara y alopecia difusa pueden ocurrir
durante los períodos de remisión.

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