Anda di halaman 1dari 15

BAGIAN ILMU PENYAKIT DALAM

FAKULTAS KEDOKTERAN UNPAD


RS HASAN SADIKIN BANDUNG

REFERAT SUB BAGIAN ENDOKRINOLOGI DAN METABOLISME


PATOGENESIS DAN PENATALAKSANAAN DM TIPE 1
26 November 2009
Oleh : Ardy Moefty, dr.

I. PENDAHULUAN
Selama proses pencernaan, tubuh akan mendapatkan kabohidrat dari
sumber makanan yang akan dipecah menjadi molekul-molekul gula. Salah
satu molekul tersebut adalah glukosa, sebagai sumber energi utama untuk
tubuh. Glukosa diabsorbsi secara langsung ke dalam pembuluh darah
setelah setelah makan, tetapi tidak dapat langsung masuk keadalam sel/
jaringan untuk digunakan sebagai energi. Glukosa baru dapat digunakan
sebagai bahan energi perlu di bantu insulin yaitu hormon yang dieksresikan
oleh sel β-pankreas.3
Pada saat kadar glukosa darah dalam plasma meningkat, merupakan
signal sel terhadap sel β-pankreas akan mengeksresikan insulin ke dalam
darah. Kemudian insulin melalui reseptornya akan membantu glukosa masuk
ke dalam sel sebagai upaya menurunkan kadar gula darah. Terjadinya
penurunan kadar gula darah ini mencegah terjadinya peningkatan terus-
menerus kadar glukosa darah yang dapat membahayakan (hiperglikemia),
yang akhirnya kadar gula darah akan menurun ke dalam batas normal
kembali. Kadar glukosa darah dipertahankan dalam keadaan normal
dilakukan oleh peran insulin lainnya yaitu berperan dalam produksi glukosa
dari organ hepar (Glukoneogenesis). Pada individu yang bukan diabetes ,
kadar normal dalam puasa akan dipertahankan sekitar 70 sampai dengan
100 mg/dl. 3,

1
Diabetes adalah berkurangnya insulin atau karena adanya berbagai
faktor yang menghambat kerja insulin, yang menyebabkan glukosa darah
yang tinggi dalam darah 1.

Secara umum diabetes dibagi menjadi 1,2


:
1. DM tipe 1
2. DM tipe 2
3. DM tipe lain
4. DM pada kehamilan (Gestational DM)

Pada penderita dengan Diabetes tipe 1 dimana adanya kerusakan


pada sel beta pankreas sehingga menyebabkan gangguan produksi insulin.
Epedemiologi terjadinya DM tipe 1 di Negara Amerika Serikat dimana
2/3 dari Diabetes secara keseluruhan pada pasien kurang dari 19 tahun.
Insidensi tertinggi ditemukan di Negara Finlandia dan Sardinia (37 samapi
45 per 100.000 anak kurang dari 15 tahun). Berbanding di Venezuela dan
China (0.1 sampai 0.5 per 100.000 anak). Di Amerika insidensi 15 sampai 17
per 100.000 anak.
Usia 4 sampai dengan 6 tahun dan pada usia pubertas (10 sampai
dengan 14 tahun). Pada penderita dengan penyebab autoimun, gender
wanita lebih banyak dibandingkan pria. Studi di Boston perbandingan gender
pria dengan wanita pada usaia kurang dari 6 tahun yaitu 3:2.
Resiko genetik tanpa riwayat keluarga dengan diabetes tipe 1 yaitu
0,4 %, dengan ibu penderita DM tipe 1 sebanyak 2-4 %, dengan ayah
penderita DM tipe 1 5-8 persen, kedua orangtua diabetes tipe 1 sebanyak
30 persen, kembar Dizygotik 8 persen, kembar monozigot 50 persen.
Adapun presentasi klinis diabetes tipe 1 diantaranya :
• Gejala klasik
• Ketoasidosis diabetik

2
• Silent (asimptomatik)
Pada gejala klasik dimana adanya hiperglikemik dengan gejala poliuria,
polidypsi dan kehilangan berat badan. Pada pasien dengan DM tipe 1 sering
memberikan manifestasi Ketoasidosis diabetik 15 sampai 67 persen.

II. PATOGENESIS DM TIPE 1


Diabetes mellitus tipe 1 atau dahulu disebut insulin dependent
diabetes, adalah diabetes yang disebabkan kerusakan sel beta pancreas,
yang mengakibatkan defisiensi insulin absolute. DM tipe 1 dapat disebabkan
kelainan imun atau idiopatik, dan merupakan penyakit autoimun
multifaktorial 1,2
.
Faktor autoimun
Sel islet (alfa sel - yang memproduksi glukagon) , delta sel ( yang
memproduksi somatostatin) atau PP sel ( memproduksi pancreatic
polipeptida) secara embriologikal dan fungsional sama dengan sel beta dan
mempunyai struktur protein yang sama dengan beta sel. Secara patologi sel
islet pancreas diinfiltrasi dengan sel limfosit (insulitis). Setelah semua sel
beta hancur, proses inflamasi mereda, dan sel islet menjadi atrofi dan
marker imunologi akan menghilang. Studi terhadap proses autoimun pada
manusia dan hewan percobaan untuk DM tipe 1A dimana didapatkan
abnormalitas pada humoral dan selular untuk sistem imun.5 Jadi Diabetes
tipe 1A sangat kuat berhubungan dengan HLA spesifik dan sangat sering
defesiensi insulin yang severe. 5.6

Percobaan pada tikus dapat diidentifikasi setelah adanya gangguan


humoral dan selular sehingga imun sistem membentuk islet sel autoantibodi
kemudian mengaktifasi limfosit di islet sel, kelenjar limfa peripancreatik dan
sistim sirkulasi. Sel T limfosit berploriferasi (karena rangsangan protein sel
islet) yang pada akhirnya menghasilkan sitokin yang menyebabkan insulitis.
Diduga sel beta dirusak karena efek dari beberapa sitokin ( Tumor Necrosis
Factor, Interferon dan interleukin-1). Mekanisme kematian sel beta tidak
diketahui secara pasti. Diduga berkaitan dengan metabolisme NO (nitrit
3
oxide) dan sel CD8_T yang bersifat sitotoksik. Autoantibodi sel Islet tidak
menyebabkan kerusakan sel Islet.

Faktor Genetik
Major histocompatibility complek antigen berkaitan dengan beberapa
aktivitas imunologis. Sembilan puluh persen dari pasien DM tipe 1
memperlihatkan adanya DR3 atau DR4 atau keduanya. Sedangkan DR2
bersifat protektif terhadap terjadinya DM.1
Autoantibodi dan imunitas selular.

MHC Gen mayor yang didua ada pada penderita dengan DM tipe 1
yaitu MHC pada regio HLA pada kromosom 6p. Regio ini terdapat gen
dengan kode MHC class II yang terdapat di permukaan sel dengan peran
seperti makrofag. MHC molekul terdiri dari rantai alfa dan rantai beta yang
berbentuk suatu peptida pengikat dimana antigen berhubungan dalam
patogenesis DM tipe 1. Substitusi pada satu atau dua posisi masing masing
rantai, dapat meningkatkan dan menurunkan autoantigen yang merupakan
curiga suatu DM tipe 1. Pasien dengan genetik LA DR 3 dan DR4 mempunyai
persentase yang besar untuk terjadinya DM tipe 1.
Prevalensi variasi genetik pada tiap etnik berbeda , dan ini
menjelaskan kenapa DM tipe satu banyak terjadi di Scandinavia dan
Sardinia. Tidak untuk etnik China.
Adanya insulinitis saat onset diabetes tipe 1 merupakan akibat dari sel-
sel inflamasi (seperti : sel T sitotoksik, dan makrophag) saat destruksi oleh

4
sel B. Saat onset diabetes tipe 1 diketahui Makrophag memproduksi sitokin

yang akan mengaktivasi limfosit.


Beberapa upaya telah dibuat untuk mencegah onset dari diabetes tipe
1. Imunosupresan dapat mencegah kerusakan fungsi islet cell, namun remisi
permanen tidak mudah dicapai, dan berbahaya bila digunakan secara rutin.
Penggunaan nicotinamide juga pernah dilakukan, namun tidak memberikan
benefit.1
Penyakit autoimun lain juga berkaitan dengan DM tipe 1, insidensi
terjadinya celiac disease, Addison disease, hipotiroid, dan anemia pernisiosa
peningkat pada penderita DM tipe 1. Adanya sel islet antibody yang
persisten, mempertinggi insidensi penyakit autoimun lain pada DM tipe 1. 1

Faktor Lingkungan

5
Beberapa lingkungan dapat mencetuskan proses autoimun pada
individu dengan dugaan genetik. Identifikasi faktor lingkungan sangat sulit
karena kejadiannya yang mendahului beberapa tahun sebelum terjadinya
Diabetes Melitus (Gambar 1).

Gambar 1.

Yang termasuk pencetus lingkungan termasuk didalamnya yaitu virus ,


protein susu sapi, dan bahan yang mengandung nitrosurea.
Virus yang berhubungan dengan kejadian DM tipe 1 pada manusia
antara lain mumps, Coxsackie B, retrovirus, rubella, cytomegalovirus, dan
Epstein-Barr virus. 2

Faktor lingkungan yang paling berperan menyebabkan terjadinya DM


tipe 1 adalah infeksi virus. Beberapa virus dapat menyerang sel B pancreas
secara langsung melalui efek cytolytic atau dengan memicu serangan
autoimun terhadap sel B pancreas. Bukti infeksi virus sebagai bagian
etiologi diperoleh dari model hewan. Sebagai tambahan, pada pasien baru
dengan DM tipe 1 dapat memperlihatkan bukti serologis infeksi virus.
Diabetes pada pasien dengan sindrom congenital Rubella diduga
satusatunya bentuk diabetes tipe 1A yang disebabkan infeksi virus. Infeksi

6
kongenital non Rubella tidak menunjukkan adanya hubungan terjadinya
diabetes.

Kerusakan sel beta pancreas pada DM tipe 1 merupakan kombinasi dari


faktor genetic dan lingkungan yang menjadi pemicu serangan autoimun terhadap
sel beta pancreas. Pada kembar monozigot identik, hanya seperti dari pasangan
1
mengalami DM tipe 1. Studi lain menyebutkan antara 30-50% 2. Sedangkan pada
1,2
DM tipe 2, hampir semua pasangan kembar monozigot terkena. . Faktor
2
lingkungan diketahui menjadi pemicu pada dua pertiga kasus DM tipe 1.

Susu sapi diduga sebagai salah satu faktor lingkungan yang mempengaruhi
terjadinya diabetes tipe1. Diduga beberapa komponen albumin di susu sapi
(albumin serum sapi) , sebagai bahan dasar susu formula, dan omponen tersebut
merangsang suatu autoimun respon.7 Penelitian di Finlandia didapatkan
peningkatan resiko untuk terjadinya DM tipe 1 yang berhubungan dengan
pengenalan susu sapi formula lebih dini pada bayi dan pada anak-anak yang
7
mengkonsumsi susu. Namun penelitian secara cross-sectional tidak ada evidens
yang berhubungan antara terpapar dini susu sapi untuk terjadinya DM tipe 1.8
Beberapa prospektif studi menyatakan tidak ada hubungan antara memberikan
susu sapi dengan berkembangnya autoimunitas sel islet pada anak untuk
9
berkembang menjadi DM tipe 1.
Faktor perinatal diduga berhubungan dengan meningkatnya resiko DM tipe 1
pada studi Dimana terhadap 892 anak dengan diabetes dan 2991 anak normal di
Eropah.10 Usia ibu >25 tahun, preeklamsi, neonatal respiratory distress, dan
jaundice, inkompatibilitas golongan darah ABO, berat badan lahir rendah diduga
menjadi penyebab meningkatnya resiko. Terdapat hubungan langsung antara berat
badan lahir dengan dengan resiko untuk terjadinya diabetes tipe 1.11
Kejadian DM tipe 1 diduga suatu respon sel mediated untuk protein susu sapi
yang spesifik, beta-casein , yang berperan dalam patogenesis DM tipe 1..Suatu
studi epidemiologi pada anak- anak dari sepuluh negara mempunyai hubungan
yang sangat kuat antara insidensi DM tipe 1 dengan konsumsi beta-casein.12
Sereal -- pada bayi dengan resiko tinggi Dm tipe 1 waktu untuk pemberian
sereal, dapat memberikan efek resiko berkembangnya islet sel autoantibodi (IA).
Dalam dua studi prospektif yang cukup besar datanya, pada bayi yang beresiko
tinggi DM tipe 1 . golongan dengan pemberian sereal sebelum usia tiga bulan
sejumlah 99.100 berhubungan dengan berkembangnya IA , dibandingkan 99
dengan golongan yang diberikan setelah tujuh bulan.13 Peningkatan resiko
14
berhubungan dengan sereal yang mengandung gluten. Pengenalan awal dari
15
gluten (usia < 3 bulan) meningkatkan resiko terkena penyakit Celiac.

Nitrat — Studi di Colorado dan di Yorkshire ditemukan insidensi terjadinya


Diabetes tipe 1 berhubungan dengan konsentrasi nitrat dalam minuman. Insidensi
mencapai 30% lebih tinggi pada daerah dengan konsentrasi nitrat dalam
minumannya yaitu diatas 14.8 mg/L berbanding dengan daerah dengan
konsentrasi nitrat dalam minumannya dibawah 3,2 mg/L.

8
Perjalanan terjadinya DM tipe 1
Sel islet autoantibodi ada pada beberapa bulan setelah kelahiran, dan sering
berkembang setelah usia 9 bulan. Berkembangnya autoantibodi tertinggi usia
antara 9 bulan sampai 3 tahun. Autoantibodi pertama yaitu insulin autoantibodi
mempunyai kadar yang sangat tinggi. Dalam perkembangannya insulin
autoantibodi ini akan mengakibatkan terjdainya diabetes. Autoantibodi ini sangat
berpengaruh terhadap resiko terjadinya diabetes tipe 1A. Diabetes tipe 1 sangat
sulit untuk dideteksi , namun jika orangtua dengan riwayat diabetes akan sangat
mudah untuk skrining. Wanita dengan diabetes gestational, 5 persen kejadian anak
dengan diabetes tipe1. Biasanya DM tipe 1 yang tidak dideteksi. Beberapa kasus
baru diketahui adanya diabetes tipe 1 setelah adanya gejala koma dengan
hiperglikemik dan beberapa kasus ketoasidosis dan edema otak.

PENCEGAHAN DIABETES TIPE 1


Pasien dengan diagnosis DM tipe 1 mempunyai sel beta normal lebih kurang
antara 10 % sampai 50 % dimana pasien muncul dengan gejala diabetes yang khas
seperti Ketoasidosis dimana sekresi insulin yang sedikit.
Dengan pemberian insulin dengan regulasi gula darah akan membuat gula
darah yang stabil , peningkatan sekresi insulin dan keadaan dimana kebutuhan
akan insulin sangat sedikit. Keadaan ini disebut dengan “Honeymoon” Phase dari
diabetes tipe 1.
Sejalan dengan waktu (antara beberapa bulan atau tahun) setelah
didiagnosis diabetes, beta sel yang bertahan tadi akan mati dan sekresi C-peptida
berkurang secara progresif. Setelah 3 sampai 5 tahun setelah didiagnosis diabetes,
beberapa anak sudah tidak mempunyai C peptide. Kehilangan C peptide ini
berhubungan dengan peningkatan kebutuhan insulin, dan perburukan metabolisme.
Pertahanan terhadap C peptide mempunyai peran yang penting suatu usaha
untuk mencegah kerusakan sel beta lebih lanjut setelah onset terjadinya diabetes.
Prediksi untuk DM tipe 1 diantaranya menggunakan genetik marker untuk
yang beresiko DM tipe 1. Genetik yang memungkinkan terjadinya DM tipe 1
diantaranya HLA region pada kromosom 6p. Lebih dari 90 persen pasien dengan
9
Diabetes tipe 1 terdapat gen DR4, DRQB*0302 dan atau DR3, DQB*0201.
Penggunaan marker imunologi diantaranya autoantibodi serum sel islet, insulin,
glutamic acid decarboxylase dapat dideteksi pada periode preklinis pada DM tipe 1.
Test glukosa tolerans intra vena ( Intra Vena Glucose Tolerance Test) dimana serum
insulin meningkat dari baseline setelah sepuluh menit pemberian glukosa
berhubungan dengan fungsi sel beta.

Percobaan pencegahan untuk diabetes tipe 1 terdiri dari 3 diantaranya


pencegahan primer, pencegahan sekunder dan pencegahan tersier.
Pencegahan primer dimana pencegahan terjadinya perkembangan
autoimunitas terhadap sel islet. Pencegahan sekunder pencegahan sel beta setelah
aktifasi autoimunitas sel islet. Dan pencegahan tersier yaitu setelah terjadinya
onset diabetes atau termasuk transplantasi sel islet.

Beberapa usaha pencegahan agar tidak terjadinya kerusakan sel beta lebih
lanjut setelah terjadinya diabetes diantaranya dengan pemerian siklosporin.
Pemberian Siklosporin dimana memberikan efek imunosepresan. Percobaan tidak
memberikan efek yang berarti untuk mencegah terjadinya penghancuran sel beta.
Efek samping yang besar seperti resiko imunosepresi dan nefrotoksik membuat
siklosporin terapi tidak memberikan benefit pada pencegahan kerusakan sel beta.
Beberapa percobaan untuk pencegahan kerusakan sel beta ini diantaranya dengan
vaksinasi BCG, pemberian nikotinamida, azathioprine dan methotrexate.
Pemberian Anti-CD3 antibodies , yang dilakukan percobaan pada mencit, namun
CD3 monoclonal antibodi tidak dapat digunakan karena akan memberikan efek
samping sitokin mediated TNFa yang begitu besar. Modifikasi CD 3 mononukleal
antibodi ini memberikan efek samping yang sedikit ( demam,sakit kepala dan
hipotensi). Autoantibodi ini sudah digunakan dengan baik untuk pengobatan
penyakit akut renal allograft dan psoriatik artritis. Pemberian anti CD-3 antibodi
memberikan efek yang sangat signifikan, namun beberapa efek samping membuat
benefit negatif. Mekanismenya sendiri belum jelas, diduga mempunyai peran
regulasi sel T dan memberikan generasi autoimun pada penderita DM tipe 1.
Pemberian thymoglobulin atau antithymocyte globulin (ATG) mempunyai
benefit yang baik pada penderita DM tipe 1. Pada pasien yang baru saja didiagnosis

10
dengan diabetes dimana memberikan efek perpanjangan “fase honeymoon” pada
penderita DM 1.
Pemberian Anti CD 20 atau Rituximab dimana digunakan untuk terapi B sel
neoplasia dan sebagai antibodi mediated penyakit autoimun. Pada suatu studi
Rituximab bermanfaat untuk rheumatoid artritis. Penelitian untuk penggunaan CD
20 pada penderita diabetes tipe 1 masih belum banyak didapatkan informasi.
Pencegahan penggunaan susu sapi pada beberapa grup dengan genetik
untuk Diabetes tipe 1 dimana didapatkan nilai yang cukup bermakna.
Pemberian vitamin D dapat memberikan proteksi untuk terjadinya DM tipe 1.
Studi terhadap 10.000 anak diberikan vitamin D (2000IU/hari) mempunyai efek
mengurangi resiko terjadinya DM tipe 1 dibandingkan pemberian vitamin D dosis

11
rendah (RR0.22).

PERBANDINGAN DIABETES TIPE 1 DENGAN TIPE 2


Perbandingan Diabetes tipe 1 dengan tipe 2
12
DM tipe 1 DM tipe 2
Reaksi inflamasi pada sel islet Tidak ada insulinitis
Pengrusakan sel B islet Gangguan fungsi sel B
Antibodi sel islet (+) Tidak ditemukan antibody sel islet
Berhubungan dengan HLA Tidak berkaitan dengan HLA
Tidak diturunkan secara langsung Berkaitan erat dengan faktor genetik

III. PENATALAKSANAAN DM TIPE 1


Penatalaksaaan DM tipe 1, membutuhkan memerlukan kerjasama baik dari
dokter, perawat, bagian gizi, dan profresi kesehatan lainnya. Tujuan dari kerjasama
ini terhadap pasien adalah untuk mencapai target gula darah mendekati normal.
Pencapaian target gula darah senormal mungkin ini berhubungan dengan
3
berkurangnya resiko dari komplikasi diabetes.
Berdasarkan penelitian The Diabetes Control an Complication Trial (DCCT) di
Amerika Serikat tahun 1993, intensif terapi dengan penggunaan external pump,
atau pemberian insulin 3 kali atau lebih akan memperlambat onset dan
progresifitas komplikasi mikrovaskular, dibandingkan penggunaan insulin
2,3
konvensional yang berupa pemberian insulin 1-2 kali per hari .
Berdasarnya rekomendasi American Diabetic Association (ADA) target terapi
pada pada DM tipe 1 adalah HbA1c < 7%. Target glikemik yang disarankan,
disajikan pada table berikut :3
Parameter Normal ADA ACE
Premeal glucose <100 90-130 <110
Postprandial <140 <180 <140
glucose
HbA1c 4-6% <7% <6,5%

*ACE : American College of Endocrinologist

Penggunaan insulin pada DM tipe 1 antara lain3 :


1. Insulin Rapid acting
a. Regular insulin
b. Insulin Analog
2. Insulin Intermediate dan Long acting
a. Insulin NPH
b. Glargine
13
c. Detemir

Preparat Onset (jam) Puncak (jam) Durasi (jam)


Rapid acting
Regular 0,5-1 2-4 6-8
Lispro 0,25 1 3-4
Aspart 0,25 1 3-4
Glulisine 0,25 1 3-4
Intermediate
NPH* 1-3 6-8 12-16
Long Acting
Glargine 1 N/A 11-24
Detemir 1 3-9 6-23
*NPH : Neutral Protamine Hagedorn
Kombinasi pemberian Insulin3
1. Kombinasi rapid acting dan intermediate-acting insulin saat makan pagi dan
siang serta intermediate-acting insulin pada malam hari
2. Kombinasi rapid-acting insulin saat makan (pagi-siang-malam) dan
pemberian long-acting insulin sebelum tidur.
3. Pemberian insulin dengan pompa insulin external.

14
KESIMPULAN
Diabetes tipe 1 merupakan bagian dari penyakit Diabetes yang disebabkan
kerusakan sel beta pancreas dimana yang menghasilkan insulin, sehingga
penderita DM tipe 1 sangat tergantung pada insulin untuk metabolisme glukosa
dalam tubuh.
Patogenesis terjadinya DM tipe 1 terdapat banyak teori dan penelitian.
Diduga terjadinya DM tipe 1 karena suatu autoimun yang menyebabkan kerusakan
sel beta pancreas.
Usaha pencegahan terjadinya DM tipe 1 sudah dilakukan diantaranya
pencegahan primer, sekunder mapun tersier.
Terdapat bermacam insulin yang dapat diberikan pada penderita DM tipe 1.

15