JOURNAL READING

*Kepaniteraan Klinik Senior/G1A220096

**Pembimbing/ dr. Alfindra Tamin, Sp.S, M.Si, Med

DIFFERENCES IN TREATMENT RESPONSE BETWEEN MIGRAINE

WITH AURA AND MIGRAINE WITHOUT AURA: LESSONS FROM
CLINICAL PRACTICE AND RCTS

Anandha Rizka Amalia, S.Ked*

Dr. Alfindra Tamin, Sp.S, M.Si, Med**

KEPANITERAAN KLINIK SENIOR

BAGIAN ILMU PENYAKIT SARAF RSUD RADEN MATTAHER JAMBI

FAKULTAS KEDOKTERAN DAN ILMU KESEHATAN

UNIVERSITAS JAMBI

2021
 HALAMAN PENGESAHAN

Journal Reading

Differences In Treatment Response Between Migraine With Aura And

Migraine Without Aura: Lessons From Clinical Practice And RCTs

Disusun oleh:

Anandha Rizka Amalia, S.Ked

G1A220096

Telah diterima dan dipresentasikan sebagai salah satu tugas

Bagian Ilmu Penyakit Saraf RSUD Raden Mattaher Jambi

Program Studi Pendidikan Dokter Universitas Jambi

Laporan ini telah diterima dan dipresentasikan

Jambi, Oktober 2021

PEMBIMBING

Dr. Alfindra Tamin, Sp.S, M.Si, Med

 KATA PENGANTAR

Segala puji dan syukur kepada Allah SWT atas segala limpahan rahmat
dan karunia-Nya sehingga penulis dapat menyelesaikan Journal Reading yang
berjudul “Differences In Treatment Response Between Migraine With Aura And
Migraine Without Aura: Lessons From Clinical Practice And RCTs” sebagai salah
satu syarat dalam mengikuti Kepaniteraan Klinik Senior di Bagian Ilmu Saraf di
RSUD Raden Mattaher Provinsi Jambi.

Penulis mengucapkan terima kasih kepada dr. Alfindra Tamin, Sp.S, M.Si,
Med, yang telah bersedia meluangkan waktu dan berbagi ilmu untuk membimbing
penulis selama menjalani Kepaniteraan Klinik Senior di Bagian Ilmu Saraf RSUD
Raden Mattaher Provinsi Jambi.

Penulis menyadari bahwa masih banyak kekurangan pada tulisan ini,

sehingga penulis mengharapkan kritik dan saran untuk menyempurnakannya.
Penulis mengharapkan semoga laporan ini dapat bermanfaat bagi penulis dan
pembaca.

Jambi, Oktober 2021

Anandha Rizka Amalia

JOURNAL REVIEW
 DIFFERENCES IN TREATMENT RESPONSE BETWEEN MIGRAINE
WITH AURA AND MIGRAINE WITHOUT AURA: LESSONS FROM
CLINICAL PRACTICE AND RCTS

Perbedaan respon pengobatan antara migrain dengan aura dan migrain tanpa aura:
pelajaran dari praktik klinis dan RCT

Jacob Moller Hansen dan Andrew Charles

ABSTRAK

Migrain adalah masalah kesehatan masyarakat utama yang menimpa sekitar 10%
dari populasi umum dan merupakan penyebab utama kecacatan di seluruh dunia,
namun pemahaman kita tentang mekanisme dasar migrain tetap tidak lengkap.
Sekitar sepertiga pasien migrain mengalami serangan aura, yang terdiri dari gejala
neurologis sementara yang mendahului atau menyertai sakit kepala, atau terjadi
tanpa sakit kepala. Bagi pasien, gejala aura mengkhawatirkan dan mungkin
melumpuhkan sementara. Untuk dokter dan ilmuwan, aura mewakili peristiwa
neurofisiologis yang menarik yang dapat memberikan wawasan penting tentang
mekanisme dasar migrain. Beberapa pengamatan menunjuk ke arah yang penting
mengenai perbedaan antara migrain dengan dan tanpa aura. Dibandingkan dengan
migrain tanpa aura, migrain dengan aura memiliki heritabilitas yang berbeda,
hubungan yang lebih besar dengan kondisi yang berbeda termasuk stroke,
perubahan struktur dan fungsi otak yang berbeda seperti yang diungkapkan oleh
studi pencitraan. Sejumlah penelitian juga menunjukkan bahwa migrain dengan
aura dapat merespon secara berbeda terhadap terapi akut dan pencegahan
dibandingkan dengan migrain tanpa aura. Tujuan dari tinjauan ini adalah untuk
memberikan gambaran tentang perbedaan dalam respon pengobatan, dan untuk
membahas kemungkinan strategi terapi yang berbeda untuk migrain dengan vs
tanpa aura.

Kata kunci: Migrain, Migrain aura, Pengobatan migrain, Uji klinis, Review
LATAR BELAKANG

Migrain adalah penyakit saraf yang paling umum1 menimpa sebagian

besar penduduk di seluruh dunia2 dan menempati urutan ke-2 penyebab utama
hidup beratahun-tahun dengan disabilitas3 terutama di usia muda dan setengah
baya4.

Migrain telah digambarkan dengan jelas sejak pengobatan awal dengan

serangan migraine pertama dengan aura sejak lebih dari dua milenium 5. Tetap hari
ini, migrain dengan aura merupakan gejala yang mengkhawatirkan bagi pasien
dan fenomena yang menarik bagi dokter dan ilmuwan.

Beberapa pengamatan menunjukkan perbedaan penting antara migrain

dengan dan tanpa aura. Migrain dengan dan tanpa aura menunjukkan kejadian
keluarga yang berbeda dan cara pewarisan, menunjukkan etiologi yang berbeda6.
Migrain dengan aura dikaitkan dengan peningkatan risiko stroke iskemik,
sedangkan tidak ada peningkatan risiko yang terkait dengan migrain tanpa aura 7,8.
Sejumlah gangguan lain juga terkait dengan migrain dengan aura, tetapi tidak
dengan migrain tanpa aura9.

Studi pencitraan menunjukkan bahwa struktur otak berubah lebih umum

pada mereka dengan migrain daripada di kontrol, dan beberapa dari perubahan ini
paling menonjol pada migrain dengan aura10. Selama serangan, perubahan aliran
darah otak mungkin berbeda antara migrain dengan dan tanpa aura11, 12.

Apakah migrain dengan aura mewakili gangguan yang berbeda atau hanya
bagian dari spektrum migrain adalah sebuah pertanyaan terbuka. Terlepas dari
jawaban untuk pertanyaan ini, mungkin ada perbedaan dalam respon pengobatan
serangan individu terhadap terapi akut, dan juga dalam efisiensi pendekatan
pencegahan untuk migraine dengan vs tanpa aura.
Apa itu migrain dengan aura ?

1
Hingga pasien migrain mengalami aura13; timbul gejala neurologis fokal
3
sementara reversible dari korteks atau batang otak14. Kriteria diagnostik untuk
migrain dengan aura tercantum pada Tabel 1.

Tabel 1 Kriteria ICHD-3 untuk migrain dengan aura

A. Minimal dua serangan yang memenuhi kriteria B dan C
B. Satu atau lebih dari gejala aura reversible penuh:
a. Visual
b. Sensoris
c. Bicara dan/atau bahasa
d. Motorik
e. Batang otak
f. Retina
C. Minimal dua dari empat karakteristik:
a. Minimal satu gejala aura menyebar secara bertahap selama 5 menit,
dan/atau dua atau lebih gejala terjadi secara berurutan
b. Setiap gejala aura berlangsung 5-60 menit
c. Minimal satu gejala aura unilateral
d. Aura disertai, atau dalam 60 menit diikuti dengan sakit kepala
D. Tidak dijelaskan oleh diagnosis ICHD-3 lainnya
a. Misal saat tiga gejala terjadi saat aura, durasi maksimal yang dapat
diterima 3x60 menit. Gejala motorik dapat bertahan hingga 72 jam
b. Afasia selalu dianggap sebagai gejala unilateral; disartria mungkin atau
mungkin tidak

Di antara pasien migrain dengan aura, 99% pasien melaporkan gejala

visual setidaknya dari beberapa serangan 15, tetapi gejala mungkin juga termasuk
sensorik, gejala bicara/bahasa dan motorik dan kadang-kadang juga fungsi
kortikal yang lebih tinggi.
 Pengamatan klinis menunjukkan variabilitas derajat klinis yang tinggi
pada pasien migrain dengan aura16 dan dari satu serangan ke serangan
berikutnya17. Kebanyakan pasien migrain dengan aura juga memiliki serangan
migrain tanpa aura. Pada pasien dengan serangan dengan dan tanpa aura, faktor
pemicu dilaporkan lebih sering untuk serangan tanpa aura18.

Aura biasanya dimulai sebelum sakit kepala, tetapi pada beberapa pasien,
secara signifikan menunjukkan bahwa sakit kepala dan aura mungkin terjadi
secara bersamaan19 dan aura bahkan dapat terjadi tanpa sakit kepala20,21.

Lashley memberikan rekaman kuantitatif pertama dari penyebaran

temporal skotoma migrain dan spektrum fortifikasi22. Aura sering dianggap
memiliki karakter "menyebar" (Gambar. 1), dan gejala aura biasanya terjadi
berturut-turut menunjukkan mekanisme menyebar perlahan melalui jaringan otak
berdekatan.

Karakteristik dari penyebaran temporal dan spasial pada migrain dengan

aura visual mirip dengan depresi penyebaran kortikal / cortical spreading
depression (CSD) ditemukan oleh Leão24. CSD adalah gelombang depolarisasi
membran neuronal dan glial yang menyebar di jaringan otak dengan kecepatan
kira-kira 3 mm/menit sesuai dengan gejala klinis dan oleh karena itu dianggap
sebagai kemungkinan mekanisme migraine aura visual25.

PERBEDAAN POTENSIAL DALAM MEKANISME MIGRAINE

DENGAN DAN TANPA AURA

A. (Cortical spreading depression/ CSD) Depresi penyebaran kortikal

Migrain dengan aura berbeda dengan dua bentuk klinis utama migraine
(Tabel 1). Hubungan yang tepat antara aura dan sakit kepala menjadi sasaran
penelitian ilmiah; jika aura menyebabkan sakit kepala, mengobati aura akan
meringankan rasa sakit. Studi praklinis telah menyarankan CSD menyebabkan
sakit kepala26. CSD dapat menyebabkan peradangan dan pelepasan substansi
27
nosiseptif, vasodilatasi dan aktivasi aferen nosiseptif . Penelitian pada hewan
menunjukkan bahwa CSD dikaitkan dengan peningkatan permeabilitas sawar
darah-otak28.

Namun, pada manusia, aura mungkin tidak selalu mendahului sakit

kepala19 dan sawar darah-otak tetap utuh selama fase sakit kepala pada migrain
spontan dengan aura29 dan serangan tanpa aura30 serta selama migrain yang
diinduksi GTN 31.

Kebanyakan pasien migrain tidak memiliki aura, dan aura juga dapat
terjadi tanpa diikuti sakit kepala. Fakta dari uji klinis tonabasat 32 bahwa aura dapat
dikurangi tanpa mengurangi migraine tanpa aura berlawanan dengan subklinis
CSD yang terjadi diam-diam dalam serangan tanpa aura.

B. Pencitraan

Dua metaanalisis telah melihat hubungan antara migrain dan kelainan

substansi alba (white matter) pada MRI. Berdasarkan tujuh penelitian, ditemukan
bahwa pasien dengan migrain memiliki risiko empat kali lebih tinggi untuk WMA
(white matter abnormalities), OR 3,9 (95% CI 2,3-6,7)33.

Sebuah meta-analisis yang diperbarui didasarkan pada enam studi berbasis

populasi dan 13 studi berbasis klinik10. Secara umum, perubahan otak struktural
lebih banyak terjadi pada penderita migraine daripada di kontrol. Dibandingkan
dengan kontrol, risikonya lebih tinggi pada migrain dengan aura, OR 1,68 (95%
CI 1,07-2,65), tetapi tidak pada migrain tanpa aura ATAU 1,34; 95% CI 0,96–
1.87), tanpa perbedaan pada pasien WMA dengan dan tanpa aura.

Risiko untuk lesi seperti infark tidak berbeda antara migrain dengan aura
dan kontrol, atau antara migraine tanpa aura dan kontrol. Risiko migrain dengan
aura, bagaimanapun, lebih besar daripada migrain tanpa aura ATAU 1,44 (95% CI
1,02–2,03), berdasarkan hanya dua studi 34,35.
Gambar 1. Pola propagasi khas pada migrain dengan aura visual. Gambar tersebut
menggambarkan lapangan pandang visual kanan dan aura migrain visual keliling,
dengan angka yang menunjukkan waktu yang berlalu (dalam menit) sejak
kemunculan pertama (a). Di sini, gangguan visual diproyeksikan ke model datar
korteks visual primer dengan pemetaan retinotopik terbalik (b)23.

Neuroimaging struktural sedang digunakan untuk pencitraan biomarker

yang berpotensi digunakan dalam diagnosis, pengobatan dan prognostik migrain.
Pola ketebalan kortikal berbeda pada pasien migrain dengan aura diamati di
berbagai daerah korteks36. Biomarker mungkin juga ada di luar otak, seperti yang
dilaporkan bahwa migrain dengan, bukan tanpa, aura dikaitkan dengan penurunan
vaskular foveal dan peripapilary pada tomografi angiografi koherensi optik37.

C. Migrain, aura, dan penyakit serebrovaskular

Data yang tersedia dari hubungan antara migraine dan stroke iskemik telah
diperiksa di empat kumpulan meta-analisis9,38-40. Migrain seperti yang ditemukan
terkait dengan peningkatan risiko stroke, tetapi ketika hasilnya dikelompokkan
menurut dengan aura atau tanpa aura, secara konsisten ditemukan bahwa aura
dikaitkan dengan peningkatan 2 kali lipat dalam risiko stroke iskemik.
D. Disfungsi endotel

Disfungsi endotel mungkin memainkan peran yang menghubungkan

migrain dan stroke. Disfungsi endotel akan menyebabkan prokoagulasi41, keadaan
proinflamasi dan proliferatif, dan akhirnya; arterosklerosis. Sebuah studi berbasis
klinik yang menilai perubahan koagulasi, peradangan dan stres oksidatif pada
wanita yang lebih muda42. Total 125 pasien migrain dimasukkan, yang dibagi
antara migrain dengan dan tanpa aura. Para penulis melaporkan hubungan yang
kuat antara sejumlah biomarker aktivasi endotel dan migrain, terutama untuk
migrain dengan aura.

E. Vasokonstriksi dan penggunaan obat anti-migrain

Beberapa obat anti-migrain seperti ergot dan triptan memiliki aksi

vasoaktif. Dalam beberapa penelitian, pengobatan triptan tidak terkait dengan
peningkatan risiko stroke, bahkan dalam pengaturan penggunaan berlebihan.
Dalam dua populasi penelitian, tidak ada bukti bahwa triptan menyebabkan
peningkatan risiko kejadian vaskular43. Alkaloid ergot pada pasien migrain belum
diverifikasi secara statistik sebagai faktor risiko stroke tetapi konsumsi
ergotamine yang tinggi mungkin terkait dengan peningkatan risiko komplikasi
iskemik serius44. Untuk antimigrain yang paling sering digunakan, triptans,
memiliki bukti terbaik saat ini yang tidak menunjukkan peningkatan risiko
serebrovaskular, dan jika ada satu, itu harus cukup terbatas45.

F. Paten foramen ovale, migrain dan aura

Patent foramen ovale (PFO) adalah penyakit cacat jantung bawaan yang
umum yang menyebabkan pirau kanan-ke-kiri untuk emboli paradoksal dan
menyebabkan stroke iskemik, terutama pada pasien muda 46. Pada pasien dengan
stroke kriptogenik bersamaan migrain, ada prevalensi tinggi pada PFO (79%), dan
pada kelompok dengan migrain dengan aura sebanyak 93% memiliki PFO47.
 Sebuah tinjauan sistematis48 menunjukkan bahwa dibanding populasi
umum, migrain dikaitkan dengan prevalensi dari paten foramen ovale yang lebih
tinggi, terutama untuk migrain dengan aura.

Adapun untuk tonbasat, secara umum penutupan PFO tampaknya tidak

menguntungkan pasien migrain49,50, tetapi pasien dengan aura menunjukkan hasil
yang lebih baik dan aura dapat dikurangi, meskipun studi baru diperlukan untuk
memverifikasi ini. Hasil ini lakukan, untuk memberikan hubungan antara
pengamatan klinis dan penelitian pada hewan menunjukkan bahwa mikroemboli
dapat menyebabkan CSD51 mendukung peran penyebab pirau kanan-ke-kiri pada
migraine dengan aura.

Menariknya, satu studi retrospektif meneliti efek rejimen antikoagulan

intensif setelah penutupan PFO, dan menemukan bahwa kombinasi clopidogrel
dan aspirin mengakibatkan sedikit pasien (12,2%) melaporkan migraine dengan
aura dibandingkan dengan aspirin saja (42,3%)52.

Dalam RCT mutakhir mengenai penutupan transkateter ASD, penggunaan

clopidogrel dan aspirin, dibandingkan dengan aspirin saja, menghasilkan
frekuensi serangan migrain bulanan yang lebih rendah lebih dari 3 bulan, tetapi
tidak ada perbedaan antara dua kelompok mengenai jenis migrain (aura vs no
aura)53.

G. Gejala psikiatri dan kognitif yang terkait dengan migrain dengan aura

Dalam sebuah studi berbasis populasi besar, depresi dan depresi dengan
komorbiditas gangguan kecemasan kemungkinan lebih banyak pada wanita
dengan MA daripada di MO, dengan OR sekitar 1,7 54. Tidak ada perbedaan yang
ditemukan pada pria, dan hasil penting ini membutuhkan validasi.

Beberapa gangguan kognitif reversibel dapat dilaporkan selama serangan

migrain55. Sebuah studi mengevaluasi fungsi kognitif dan gejala psikologis di MO
dan MA, dan meskipun pasien migrain dalam beberapa aspek berbeda dari kontrol
(skor lebih rendah dalam memori tertunda dan pertunjukan set-shifting), tidak ada
perbedaan yang jelas muncul antara MA dan MO56.

PENGOBATAN MIGRAIN DENGAN AURA

Pedoman saat ini merekomendasikan perlakuan yang sama pada migrain

dengan dan tanpa aura. Hal ini tidak mengherankan karena hampir semua studi
tentang baik pengobatan migrain akut dan pencegahan adalah berdasarkan
populasi campuran pasien yang meliputi: mereka yang menderita migrain dengan
aura dan/atau tanpa aura, dan efek pengobatan berdasarkan diagnosis atau subtipe
serangan jarang dilaporkan.

MENARGETKAN AURA MIGRAIN

Aura bersifat sementara, dan pengobatan akut untuk aura harus memiliki
efek langsung untuk menghasilkan efisiensi klinis yang berarti (meskipun, seperti
dibahas di bawah ini, mungkin juga ada perbedaan dalam terapi akut berkaitan
dengan sakit kepala terkait dengan aura dalam serangan). Demikian pula,
pencegahan pengobatan dapat diberikan dalam upaya untuk mengurangi frekuensi
aura, tetapi tujuannya biasanya untuk mengurangi frekuensi serangan secara
umum.

Tidak ada pengobatan yang tersedia saat ini yang terbukti baik untuk
menghilangkan atau memperpendek gejala aura, tetapi sejumlah pengobatan telah
diuji, sering dalam kasus atau studi un-blinded. Penghambat reseptor glutamat,
khususnya antagonis reseptor NMDA, telah dilaporkan menghambat inisiasi dan
propagasi CSD, menunjukkan bahwa aktivasi reseptor NMDA memainkan peran
kunci dalam menghasilkan CSD57. Ketamin merupakan antagonis reseptor
NMDA, yang diuji dalam aura berkepanjangan pada 11 pasien dengan migrain
hemiplegia, 5 di antaranya melaporkan durasi aura yang lebih pendek58. Dalam
studi terkontrol pada kelompok paralel acak tersamar ganda, efek 25 mg ketamin
intranasal dibandingkan dengan 2 mg intranasal midazolam sebagai kontrol aktif.
Pada 18 subjek migrain dengan aura berkepanjangan yang menyelesikan studi,
ketamin mengurangi keparahan tetapi tidak dengan durasi aura, sedangkan
midazolam tidak efektif59. Kegunaan ketamin untuk pengobatan aura dalam
migrain klasikdengan aura tetap digunakan.

Berdasarkan pengalaman klinis dan asumsi bahwa migrain dikaitkan

dengan trombosit yang rusak60, aspirin, telah diuji untuk profilaksis migrain
dengan aura. Di dalam serangkaian kasus observasional dari 49 pasien dengan
migraine diberikan aspirin 80 mg setiap hari, frekuensi aura berkurang dalam 39
dari 42 kasus (93%) dan penghentian total aura di 20 (48%)61.

Studi retrospektif lain dari 203 pasien dengan migraine dengan aura, di
antaranya 95 (46,8%) menggunakan asam asetilsalisilat dan melaporkan "efek
positif" dan pengurangan signifikan dalam durasi aura (dari 36 menjadi 22
menit)62. Meskipun tersedia dan dapat ditoleransi dengan baik, penggunaan
profilaksis aspirin setiap hari pada pasien dengan migrain dengan aura harus
dipelajari lebih lanjut, sebaiknya dalam studi double-blind, terkontrol placebo
lebih disukai.

Uji coba label terbuka levetiracetam termasuk 16 pasien dengan migrain

dengan aura, dan menyebabkan pengurangan dalam serangan bulanan, dan
menghilangnya aura total 43% (7/16) dan pengurangan durasi aura pada pasien
yang tersisa63. Cara lain yang potensial untuk menargetkan CSD menggunakan
amiloride penghambat kanal natrium epitel berdasarkan peran kanal ion
acidensing 1 di CSD dalam penelitian pada hewan. Di sebuah studi percontohan
kecil berlabel terbuka, amiloride mengurangi gejala aura dan sakit kepala pada 4
dari 7 pasien dengan aura berat64. Akhirnya, efek dari ginkgolide B, ekstrak
konstituen herbal dari pohon Ginkgo biloba telah diuji untuk profilaksis
pengobatan migrain dengan aura (MA). Dalam studi label terbuka pada 50 wanita
yang menderita migrain dengan tipikal aura, atau migrain dengan aura tanpa sakit
kepala senyawa tersebut menyebabkan berkurangnya jumlah serangan dan durasi
aura65, temuan ini mengonfirmasi studi label terbuka berikutnya66.
PENGOBATAN AKUT SAKIT KEPALA MIGRAIN PADA MIGRAIN
DENGAN AURA

A. Triptan

Studi sebelumnya menunjukkan bahwa triptan, khususnya sumatriptan,

eletriptan, dan zolmitriptan67-69, tidak efektif dalam meredakan migrain ketika
diminum selama fase serangan aura. Sumatriptan atau plasebo disuntikkan pada
awal aura menghasilkan jumlah pasien yang sama dengan sakit kepala sedang atau
berat. Durasi aura selama 25 menit pada kelompok perlakuan vs 30 menit dalam
kelompok plasebo, secara statistik tidak signifikan secara klinis 67. Studi eletriptan
menemukan tidak ada perbedaan signifikan dalam proporsi pasien yang sakit
kepala sedang hingga berat dalam waktu 6 jam setelah pemberian eletriptan (61%,
22/36 pasien) versus placebo (46%, 19/41); P = 0,25). Meskipun responden
plasebo tinggi, angka-angka ini diterjemahkan ke keuntungan terapi 15% dan
NNT 6,7 pada eletriptan selama aura.

Dalam studi label terbuka crossover empat arah kecil, pengobatan dengan
100 mg sumatriptan selama aura mencegah perkembangan sakit kepala pada 34
dari 38 serangan (89%), dan penelitian lain pada pasien yang rumit dan terpilih,
menyarankan triptan dapat mengurangi sakit kepala ketika dikonsumsi selama
fase aura70-72.

Dalam RCT sumatriptan subkutan73 titik akhir utama adalah nyeri mereda
dalam satu jam. Pasien migrain dengan aura dan tanpa aura merespon sama
dengan sumatriptan dengan hasil terapeutik sebesar 43% untuk serangan dengan
aura dan 49% untuk serangan tanpa aura. Meskipun perbedaan respon tidak
signifikan secara statistik, hal itu konsisten dengan laporan kami tentang
pengobatan yang lebih baik pada efek sumatriptan dalam serangan tanpa aura
(Lihat di bawah).

Di salah satu RCT pertama sumatriptan (200 mg vs plasebo), pasien

diminta untuk mengobati tiga serangan, seperti: segera setelah mereka menyadari
migrain dengan aura. Sumatriptan mengurangi keparahan serangan migrain
pertama (sumatriptan 63% vs. 33% plasebo), tetapi tingkat keparahan dua
serangan berikutnya tidak berbeda, kemungkinan karena respon plasebo lebih
tinggi74. Tinjauan sistematis dari uji coba sumatriptan didapatkan data tidak
mencukupi untuk melakukan analisis sensitivitas untuk peserta dengan dan tanpa
aura75-77.

Kami sebelumnya telah melakukan analisis pada data dari database

terbesar yang tersedia mengenai respon pengobatan akut - the
sumatriptan/naratriptan aggregate patient (SNAP) / database pasien agregat
sumatriptan/naratriptan78 untuk melakukan perbandingan post-hoc mengenai
efisiensi pengobatan akut pada serangan migrain individu dengan aura vs. tanpa
aura, dan untuk sumatriptan kami juga membandingkan pasien dengan diagnosis
MA hingga MO79. Rasio bebas nyeri dalam 2 jam pasca-dosis untuk sumatriptan
100 mg secara signifikan lebih tinggi pada pasien serangan tanpa aura yang
diobati (32%), dibandingkan dengan kelompok yang mengobati serangan dengan
aura (24%), (P <0,001). Risiko relatif bebas nyeri 2 jam pasca-dosis untuk
serangan tanpa aura adalah 1,33 (95% CI: 1,16-1,54).

NNT bebas rasa sakit selama 2 jam adalah 4,4 untuk serangan tanpa aura
dan 6.2 untuk serangan dengan aura. Meskipun perbedaan mutlak, dalam
pengobatan serangan dengan dan tanpa aura kecil, Keseluruhan perbedaan
sebanyak 8% dalam efisiensi berdasarkan tipe serangan mempunyai potensial
yang memiliki pengaruh signifikan pada hasil klinis percobaan.

Analisis post-hoc dari data yang dikumpulkan dari beberapa uji coba
secara acak menunjukkan bahwa sumatriptan kurang efektif sebagai terapi akut
untuk serangan migrain dengan aura dibandingkan dengan serangan tanpa aura.
respon yang berbeda dari migrain dengan vs tanpa aura untuk terapi akut mungkin
memberikan pengetahuan tentang mekanisme migrain yang mendasarinya dan
mempengaruhi pilihan terapi akut untuk berbagai jenis serangan migrain.
B. Simulasi magnetik transkranial dan perawatan lainnya

Transcranial magnetic simulation (TMS)/ Simulasi magnetik transkranial

adalah prosedur non-invasif yang dirancang untuk pengobatan akut migraine
dengan aura, berdasarkan prinsip bahwa satu denyut nadi stimulasi magnetik
transkranial mengganggu gelombang CSD selama aura migrain. Percobaan sham
terkontrol secara acak,termasuk 164 pasien, tingkat respons 2 jam bebas rasa sakit
adalah 39% pada kelompok aktif vs 22% di kelompok palsu, memberikan
keuntungan terapeutik 17% dan NNT dari 5,980. Studi lain tentang TMS, termasuk
pasien dengan aura (n = 10) dan tanpa aura (n = 25) melaporkan keseluruhan
penurunan skor nyeri 75% dari baseline setelah perawatan dengan TMS, dan pada
individu dengan aura yang mereda (n = 10) sebanyak100% dan segera81.

Studi lain termasuk kedua pasien dengan (n = 13) dan tanpa aura (n = 14)
melaporkan tidak ada perbedaan antara TMS dan sham untuk serangan migrain
atau migrain harian selama percobaan 8 minggu, tetapi tidak mengevaluasi aura
secara terpisah82.

Sebuah tinjauan sistematis baru-baru ini berdasarkan 5 studi

menyimpulkan bahwa TMS mungkin efektif untuk migrain dengan aura, tetapi
tidak menemukan efek TMS pada migrain kronis83. Blinding atau mensamarkan
adalah masalah dalam semua percobaan ini, tetapi metode ini aman dan
merupakan alternatif untuk terapi sistemik. Replikasi hasil dijamin, dan efek akut
pada aura belum dijelaskan.

Dalam studi buta ganda terkontrol plasebo, kecil tapi acak, dipyrone
(Metamizol) pada migrain dengan dan tanpa aura, penulis melaporkan lebih jelas
efek pada intensitas nyeri, mual, fotofobia, dan fonofobia pada pasien tanpa aura
daripada pasien dengan aura setelah pemberian plasebo84.

Satu studi meneliti intensitas rasa sakit dan gejala terkait setelah
pemberian plasebo pada pasien dengan migrain dengan aura dan migrain tanpa
aura. Setelah pemberian plasebo, pengurangan intensitas gejala (nyeri, mual,
fotofobia, dan fonofobia) pada pasien dengan migrain tanpa aura secara signifikan
lebih besar daripada yang diamati pada pasien dengan migrain dengan aura dan
penulis menyarankan bahwa penelitian di masa depan harus mengelompokkan
pasien berdasarkan ada dan tidak adanya aura 85. Jika tingkat plasebo berbeda
antara migrain dengan dan tanpa aura, studi melaporkan keuntungan terapi dan
NNT mungkin tidak sesuai.

Magnesium adalah mediator intraseluler yang penting dan kadar

magnesium kortikal yang rendah dapat meningkatkan sensitivitas reseptor NMDA
yang mengarah ke CSD yang diinduksi glutamat86. Efek magnesium diuji pada
pasien dengan migraine tanpa aura dan migrain dengan aura secara acak, double-
blind, studi terkontrol plasebo. Pada pasien MO tidak ada perbedaan yang
signifikan secara statistik dalam pasien yang menerima magnesium sulfat vs
placebo dalam menghilangkan rasa sakit (TG 17%, NNT 6 pada 1 jam). Pada
pasien MA dilaporkan terjadi peningkatan nyeri yang signifikan secara statistik
dan dari semua gejala yang terkait dibandingkan dengan kontrol (TG 36,7%, NNT
2,7 pada 1 jam)87. Baru baru ini studi retrospektif menegaskan bahwa infus
magnesium meningkatkan skor nyeri, tetapi tidak menemukan perbedaan antara
serangan dengan dan tanpa aura88. Temuan ini menunggu replikasi dalam studi
yang lebih besar.

TERAPI PENCEGAHAN

Pengobatan pencegahan untuk migrain dengan aura secara historis

sebagian besar mirip dengan pengobatan untuk migraine tanpa aura, dan sebagian
besar penelitian meneliti pengobatan migrain preventif telah dilakukan secara
campuran pada populasi MA dan MO. Pencegahan pengobatan migrain
farmakologis dalam tinjauan sistematis dengan meta-analisis menemukan bahwa
tidak ada uji coba langsung membandingkan efek obat pada pasien dengan dan
tanpa aura89.

Dalam studi hewan pengobatan kronis dengan sejumlah obat profilaksis

migrain yang banyak diresepkan (topiramate, valproat, propranolol, amitriptyline,
dan methysergide) menekan CSD sebesar 40 hingga 80%, menunjukkan bahwa
CSD pada hewan pengerat adalah model translasi untuk profilaksis migrain90.
Pada tikus, lamotrigin dan valproate juga menekan CSD 91. Jika CSD memainkan
peran utama dalam sakit kepala, diharapkan bahwa pasien migrain dengan aura
lebih mungkin untuk merespons profilaksis dengan CSD dibandingkan pasien
tanpa aura. Hal ini, bagaimanapun, tidak pernah menunjukkan cara yang
sistematis.

OnabotulinumtoxinA disetujui sebagai pengobatan migrain kronis. Pada

pasien yang menggunakan OnabotulinumtoxinA untuk pengobatan migrain
preventif, beberapa penulis menemukan aura itu memprediksi hasil yang lebih
menguntungkan92, sedangkan yang lain tidak93

Target glutamatergik untuk migrain dengan aura

Hubungan antara glutamat dan migrain meliputi peningkatan kadar

glutamat pada pasien migrain, genetika menunjukkan pensinyalan glutamat yang
menyimpang dalam migrain, dan bukti in-vivo pada glutamat dalam transmisi rasa
sakit, sensitisasi sentral, dan depresi korteks menyebarkan57.

Memantine adalah antagonis pada reseptor glutamatergic NMDA, dan

pada percobaan secara acak, tersamar ganda, terkontrol plasebo pada pasien
dengan migrain tanpa aura, memantine menyebabkan penurunan yang signifikan
dalam sakit kepala94.

Berdasarkan mode tindakan yang diusulkan, memantine juga bekerja pada

migrain dengan aura. Secara prospektif, uji coba label terbuka dari 127 pasien, 81
pasien (74,3%) memiliki setidaknya satu episode migrain dengan aura pada fase
awal, Memantine efektif, tetapi data terperinci tentang serangan dengan dan tanpa
aura tidak ditampilkan95. Studi retrospektif lain juga menemukan mementine
efektif dalam migrain dengan dan tanpa aura. Dari 20 pasien migrain dengan aura,
16 melaporkan bahwa itu mengurangi frekuensi aura serta sakit kepala96.
 Lamotrigin, memblokir saluran natrium yang peka terhadap tegangan dan
juga dapat menekan pelepasan glutamat di SSP. CSD dikaitkan dengan pelepasan
glutamate ke dalam ruang ekstraseluler dan lamotrigin telah terbukti menekan
CSD di otak tikus91.

Berdasarkan studi percontohan positif97, studi label terbuka menunjukkan

bahwa lamotrigin dalam pencegahan aura migrain dan melaporkan bahwa lebih
dari 75% pasien melaporkan pengurangan frekuensi aura lebih banyak dari 50%.
Kemudian lebih dari tiga perempat dari pasien tersebut dengan pengurangan
gejala aura mengalami pengurangan signifikan dari frekuensi serangan migrain.
Para penulis menyarankan peran potensial pada peristiwa seperti aura dan depresi
penyebaran kortikal sebagai trigger aktivasi vascular trigeminal dan
perkembangan migraine selanjtnya98.

Studi label terbuka lainnya menilai apakah lamotrigin dapat menyebabkan

pengurangan > 50% pada frekuensi rata-rata dari aura migrain. Respon dianggap
sebagai sangat baik (pengurangan> 75%) dalam 21 kasus (70% responden). Aura
muncul kembali pada 9 dari 13 pasien ketika lamotrigin dihentikan, tetapi dapat
dikendalikan segera setelah obat itu diperkenalkan kembali99.

Tonabersat adalah turunan benzopyran yang menghambat depresi

penyebaran kortikal. Obat itu diuji di dua rentang dosis, double-blind, acak,
terkontrol plasebo, uji coba kelompok paralel, dan meskipun lebih banyak pasien
yang diberikan tonabersat daripada yang diberikan plasebo mengalami reda sakit
kepala, penelitian ini menunjukkan efek yang signifikan100. Dalam RCT terpisah,
berfokus pada migrain dengan aura, tonabasat ditemukan dapat mencegah
serangan migrain dengan aura tetapi tidak pada mereka yang tidak memiliki
aura32, menunjukkan bahwa tonabasat bisa menjadi obat selektif untuk migrain
dengan aura.

Topiramate telah terbukti menghambat depresi penyebaran kortikal dan

hiperalgesia yang ditimbulkan nitrogliserin pada model hewan. Topiramate
memiliki beberapa mekanisme potensial aksi dan memodulasi transmisi
trigeminovaskular dalam jalur trigeminothalamic, melalui interaksi dengan
glutaminergic kainite reseptor101. Dalam Prolonged Migraine Prevention study
with Topiramate (PROMPT) Pencegahan Migrain Berkepanjangan studi dengan
Topiramate102, analisis post-hoc menunjukkan penurunan persentase yang sama di
MA dibandingkan dengan pasien MO (pengurangan 43% vs 44% dalam jumlah
migrain). Penulis juga menyatakan bahwa pengurangan dalam aura selama
pengobatan topiramate cenderung menjadi agak lebih jelas daripada pengurangan
sakit kepala migrain103

Studi acak lainnya menunjukkan 213 subjek dari 27 pusat untuk

topiramate atau plasebo104. Tujuh puluh lima (35,5%) subjek dalam populasi ITT
menderita migraine dengan aura. Perubahan rata-rata frekuensi migrain bulanan
tidak berbeda antara topiramate dan plasebo. Dalam analisis subkelompok,
perbedaan yang signifikan ditemukan pada pasien MA antara topiramate (n = 46)
dan plasebo (n = 29). Pada pasien anak, kehadiran "gejala visual" bukanlah
predictor untuk respon pengobatan terhadap topiramate105

Simulasi magnetik transkranial

Transcranial magnetic simulation (TMS) / Simulasi magnetik transkranial

adalah prosedur non-invasif yang dirancang untuk pengobatan akut migrain
dengan aura, berdasarkan prinsip bahwa satu pulsa stimulasi magnetik
transkranial mengganggu gelombang CSD selama aura migrain. Uji coba
terkontrol palsu secara acak termasuk 164 pasien, respons 2 jam bebas rasa sakit
adalah 39% pada kelompok aktif vs 22% pada kelompok palsu, memberikan
keuntungan terapeutik sebesar 17% dan NNT sebesar 5,9 80. Studi lain tentang
sTMS, termasuk pasien dengan aura (n = 10) dan tanpa aura (n = 25) melaporkan
penurunan skor nyeri secara keseluruhan sebesar 75% dari baseline setelah
pengobatan dengan TMS, dan pada individu dengan aura (n = 10), kelegaan
adalah 100% dan segera81.

Studi lain termasuk kedua pasien dengan (n = 13) dan tanpa aura (n = 14)
melaporkan tidak ada perbedaan antara sTMS dan sham untuk serangan migrain
atau migraine harian selama percobaan 8 minggu, tetapi tidak mengevaluasi aura
secara terpisah82.

Sebuah tinjauan sistematis baru-baru ini berdasarkan 5 studi

menyimpulkan bahwa sTMS mungkin efektif untuk migrain dengan aura, tetapi
tidak pada efek sTMS pada migrain kronis 83. Membutakan/ blinding adalah
masalah dalam semua cobaan ini, tetapi metode ini aman dan merupakan alternatif
untuk sistemik terapi. Replikasi hasil dijamin, dan efek akut pada aura belum
dijelaskan.

IMPLIKASI UNTUK UJI COBA DI MASA MENDATANG

Pasien dengan migrain dengan aura, mungkin mengalami serangan dengan

dan tanpa aura dan sebagian besar memiliki lebih dari satu subtipe migrain dengan
aura106. Meskipun sedikit pasien melaporkan hanya MA, kelompok yang memiliki
MO dan MA seringkali substansial, dan karena itu penting untuk
mengklasifikasikan setiap serangan individu sesuai dengan Klasifikasi
Internasional Gangguan Sakit Kepala (International Classification of Headache
Disorders), yang disarankan oleh subkomite percobaan klinis International
Headache Society107. Uji coba tonerbasat menunjukkan efisiensi pada migrain
dengan aura, tetapi tidak pada migrain tanpa aura, hal ini menunjukkan bahwa
migrain dengan dan tanpa aura harus dipelajari secara terpisah108.

Uji coba obat profilaksis migrain umumnya berfokus pada pengurangan

jumlah hari migrain sebagai kunci parameter efisiensi, dan sedikit perhatian pada
pengaruh obat ini terhadap terjadinya aura. Studi masa depan harus memiliki
perbedaan yang jelas antara sakit kepala aura dan non-aura. Faktor modifikasi
lainnya, sebagai frekuensi serangan dan pengobatan (akut dan profilaksis) juga
diperlukan untuk memahami bagaimana perubahan pencitraan terkait dengan hasil
klinis.
KESIMPULAN

Temuan saat ini menunjukkan bahwa beberapa pengobatan mungkin

memiliki khasiat yang berbeda dalam serangan migrain dengan aura vs tanpa aura.
Ini adalah pembaur penting bahwa banyak pasien yang didiagnosis dengan
migrain dengan aura kadang-kadang mengalami serangan migrain tanpa aura –
dan sebaliknya Belum diputuskan apakah pasien harus menggunakan strategi
pengobatan berdasarkan riwayat penyakit sebelumnya yaitu migrain dengan
versus tanpa aura, atau berdasarkan kehadiran atau tidak adanya aura selama
serangan individu. Perlunya memahami tanggapan yang berbeda terhadap terapi
ini mungkin menjadi langkah penting untuk pengobatan migraine akut yang
dipersonalisasi.
Ucapan Terima Kasih

Tak dapat diterapkan.

Kontribusi penulis

JMH dan AC bertanggung jawab untuk menulis dan merevisi naskah secara kritis.
Kedua penulis membaca dan menyetujui naskah akhir.

Pendanaan

Biaya pemrosesan artikel untuk artikel tersebut disponsori oleh Federasi Sakit
Kepala Eropa.

Ketersediaan data dan bahan

Literatur dan kumpulan data yang digunakan untuk penelitian ini tersedia dari:
penulis yang sesuai atas permintaan yang wajar.

Persetujuan etika dan persetujuan untuk berpartisipasi

Tak dapat diterapkan.

Persetujuan untuk publikasi

Tak dapat diterapkan.

Kepentingan bersaing

Jakob Møller Hansen telah bertindak sebagai pembicara yang diundang untuk
Novartis, TEVA dan GSK. Andrew Charles telah menerima kompensasi untuk
pekerjaan sebagai konsultan untuk Alder, Amgen, Biohaven, Eli Lilly, dan
eNeura.

Detail penulis

Pusat Sakit Kepala Denmark dan Departemen Neurologi, Rigshospitalet

Glostrup, Valdemar Hansen Vej 5, DK-2600 Glostrup, Denmark. 2UCLA

Program Migrain Goldberg, Departemen Neurologi, Universitas

California Los Angeles, Los Angeles, CA, AS.

Diterima: 17 Juni 2019 Diterima: 2 September 2019

Diterbitkan secara online : 06 September 2019

 DAFTAR PUSTAKA

1. Jensen R, Stovner LJ (2008) Epidemiology and comorbidity of headache.

Lancet Neurol 7(4):354–361
2. The_Global_Burden_of_Disease_Study, Global, regional, and national
incidence, prevalence, and years lived with disability for 310 diseases and
injuries, 1990–2015: A systematic analysis for the global burden of disease
study 2015. Lancet, 2016 388(10053): p. 1545–1602
3. 2015, G.B.o.D.S., Global, regional, and national burden of neurological
disorders during 1990–2015: a systematic analysis for the Global Burden of
Disease Study 2015. The lancet. Neurology, 2017
4. Steiner TJ et al (2018) Migraine is first cause of disability in under 50s: will
health politicians now take notice? The journal of headache and pain
19(1):17
5. Smith, W.D., HIPPOCRATES VII, Epidemics. The Loeb Classical Library,
ed. G.P. Goold1994, Cambridge, Massachusetts: Harvard University Press
6. Russell MB et al (1996) Migraine without aura and migraine with aura are
distinct clinical entities: a study of four hundred and eighty-four male and
female migraineurs from the general population. Cephalalgia : an
international journal of headache 16(4):239–245
7. Stang PE et al (2005) Headache, cerebrovascular symptoms, and stroke: the
atherosclerosis risk in communities study. Neurology 64(9):1573–1577
8. Kurth T et al (2005) Migraine, headache, and the risk of stroke in women: a
prospective study. Neurology 64(6):1020–1026
9. Schurks M et al (2009) Migraine and cardiovascular disease: systematic
review and meta-analysis. BMJ 339:b3914
10. Bashir A et al (2013) Migraine and structural changes in the brain: a
systematic review and meta-analysis. Neurology 81(14):1260–1268
11. Olesen J et al (1981) The common migraine attack may not be initiated by
cerebral ischaemia. Lancet 2(8244):438–440
12. Olesen J et al (1990) Timing and topography of cerebral blood flow, aura,
and headache during migraine attacks. Ann Neurol 28(6):791–798
13. Russell MB et al (1995) Prevalence and sex-ratio of the subtypes of
migraine. Int J Epidemiol 24(3):612–618
14. IHS, Headache Classification Committee of the International Headache
Society (IHS) the international classification of headache disorders, 3rd
edition. Cephalalgia : an international journal of headache, 2018. 38(1): p.
1–211
15. Kirchmann M (2006) Migraine with aura: new understanding from clinical
epidemiologic studies. Curr Opin Neurol 19(3):286–293
16. Hansen JM, Goadsby PJ, Charles AC (2016) Variability of clinical features
in attacks of migraine with aura. Cephalalgia : an international journal of
headache 36(3):216–224
17. Viana M et al (2016) Variability of the characteristics of a migraine attack
within patients. Cephalalgia : an international journal of headache 36(9):
825–830
18. Hauge AW, Kirchmann M, Olesen J (2010) Trigger factors in migraine with
aura. Cephalalgia : an international journal of headache 30(3):346–353
19. Hansen JM et al (2012) Migraine headache is present in the aura phase: a
prospective study. Neurology 79(20):2044–2049
20. Queiroz LP et al (2011) Characteristics of migraine visual aura in southern
Brazil and northern USA. Cephalalgia : an international journal of headache
31(16):1652–1658
21. Russell MB, Olesen J (1996) A nosographic analysis of the migraine aura in
a general population. Brain 119(Pt 2):355–361
22. Lashley K (1941) Patterns of cerebral integration indicated by the scotomas
of migraine. Arch Neurol Psychiatr 46(2):331–339
23. Dahlem MA, Hadjikhani N (2009) Migraine aura: retracting particle-like
waves in weakly susceptible cortex. PLoS One 4(4):e5007
24. Leão AAP (1944) Spreading depression of activity in the cerebral cortex. J
Neurophysiol 7(6):359–390
25. Lauritzen M (1994) Pathophysiology of the migraine aura. The spreading
depression theory. Brain 117(Pt 1):199–210
26. Bolay H et al (2002) Intrinsic brain activity triggers trigeminal meningeal
afferents in a migraine model. Nat Med 8(2):136–142
27. Zhang X et al (2011) Activation of central trigeminovascular neurons by
cortical spreading depression. Ann Neurol 69(5):855–865
28. Gursoy-Ozdemir Y et al (2004) Cortical spreading depression activates and
upregulates MMP-9. J Clin Invest 113(10):1447–1455
29. Hougaard A et al (2017) Increased brainstem perfusion, but no blood-brain
barrier disruption, during attacks of migraine with aura. Brain : a journal of
neurology
30. Amin FM et al (2017) Intact blood-brain barrier during spontaneous attacks
of migraine without aura: a 3T DCE-MRI study. Eur J Neurol 24(9):1116–
1124
31. Schankin CJ et al (2016) Ictal lack of binding to brain parenchyma suggests
integrity of the blood-brain barrier for 11C-dihydroergotamine during
glyceryl trinitrate-induced migraine. Brain : a journal of neurology 139(Pt
7): 1994–2001
32. Hauge AW et al (2009) Effects of tonabersat on migraine with aura: a
randomised, double-blind, placebo-controlled crossover study. The Lancet
Neurology 8(8):718–723
33. Swartz RH, Kern RZ (2004) Migraine is associated with magnetic
resonance imaging white matter abnormalities: a meta-analysis. Arch
Neurol 61(9): 1366–1368
34. Kruit MC et al (2004) Migraine as a risk factor for subclinical brain lesions.
JAMA : the journal of the American Medical Association 291(4):427–434
35. Scher AI et al (2009) Migraine headache in middle age and late-life brain
infarcts. JAMA : the journal of the American Medical Association 301(24):
2563–2570
36. Magon, S., et al., Cortical abnormalities in episodic migraine: A multi-
center 3T MRI study. Cephalalgia : an international journal of headache,
2018: p. 333102418795163
37. Chang MY et al (2017) Foveal and Peripapillary vascular decrement in
migraine with Aura demonstrated by optical coherence tomography
angiography. Invest Ophthalmol Vis Sci 58(12):5477–5484
38. Hu X et al (2017) Migraine and the risk of stroke: an updated meta-analysis
of prospective cohort studies. Neurological sciences : official journal of the
Italian Neurological Society and of the Italian Society of Clinical
Neurophysiology 38(1):33–40
39. Spector JT et al (2010) Migraine headache and ischemic stroke risk: an
updated meta-analysis. Am J Med 123(7):612–624
40. Etminan M et al (2005) Risk of ischaemic stroke in people with migraine:
systematic review and meta-analysis of observational studies. BMJ
330(7482):63
41. Tietjen GE, Collins SA (2017) Hypercoagulability and migraine. Headache
42. Tietjen GE et al (2009) Migraine and biomarkers of endothelial activation in
young women. Stroke 40(9):2977–2982
43. Hall GC et al (2004) Triptans in migraine: the risks of stroke, cardiovascular
disease, and death in practice. Neurology 62(4):563–568
44. Wammes-van der Heijden, E.A., et al., Risk of ischemic complications
related to the intensity of triptan and ergotamine use. Neurology, 2006.
67(7): p.1128–34
45. Roberto G et al (2015) Adverse cardiovascular events associated with
triptans and ergotamines for treatment of migraine: systematic review of
observational studies. Cephalalgia : an international journal of headache
35(2):118–131
46. Lechat P et al (1988) Prevalence of patent foramen ovale in patients with
stroke. N Engl J Med 318(18):1148–1152
47. West BH et al (2018) Frequency of patent foramen Ovale and migraine in
patients with cryptogenic stroke. Stroke
48. Lip PZ, Lip GY (2014) Patent foramen ovale and migraine attacks: a
systematic review. Am J Med 127(5):411–420
49. Tobis JM et al (2017) Percutaneous closure of patent foramen Ovale in
patients with migraine: the PREMIUM trial. J Am Coll Cardiol 70(22):
2766–2774
50. Mattle HP et al (2016) Percutaneous closure of patent foramen ovale in
migraine with aura, a randomized controlled trial. Eur Heart J 37(26): 2029–
2036
51. Nozari A et al (2010) Microemboli may link spreading depression, migraine
aura, and patent foramen ovale. Ann Neurol 67(2):221–229
52. Wilmshurst PT et al (2005) Clopidogrel reduces migraine with aura after
transcatheter closure of persistent foramen ovale and atrial septal defects.
Heart 91(9):1173–1175
53. Rodes-Cabau J et al (2015) Effect of Clopidogrel and aspirin vs aspirin
alone on migraine headaches after Transcatheter atrial septal defect closure:
the CANOA randomized clinical trial. JAMA : the journal of the American
Medical Association 314(20):2147–2154
54. Oedegaard KJ et al (2006) Migraine with and without aura: association with
depression and anxiety disorder in a population-based study. The HUNT
study. Cephalalgia : an international journal of headache 26(1):1–6
55. Gil-Gouveia R, Oliveira AG, Martins IP (2015) Assessment of cognitive
dysfunction during migraine attacks: a systematic review. J Neurol 262(3):
654–665
56. Lo Buono, V., et al., Cognitive functions and psychological symptoms in
migraine: A study on patients with and without aura. The International
journal of neuroscience, 2018: p. 1–16
57. Hoffmann J, Charles A (2018) Glutamate and its receptors as therapeutic
targets for migraine. Neurotherapeutics : the journal of the American
Society for Experimental NeuroTherapeutics 15(2):361–370
58. Kaube H et al (2000) Aura in some patients with familial hemiplegic
migraine can be stopped by intranasal ketamine. Neurology 55(1):139–141
59. Afridi SK et al (2013) A randomized controlled trial of intranasal ketamine
in migraine with prolonged aura. Neurology 80(7):642–647
60. Hanington E, Jones RJ, Amess JA (1982) Migraine and platelets. Lancet
1(8283):1248
61. Turk WE et al (2017) Aspirin prophylaxis for migraine with Aura: an
observational case series. Eur Neurol 78(5–6):287–289
62. Anoaica MB, Anoaica PG, Popescu F (2014) Acetylsalicylic acid in
migraine with aura prevention - a retrospective study. Curr Health Sci J
40(2):126–128
63. Brighina F et al (2006) Levetiracetam in the prophylaxis of migraine with
aura: a 6-month open-label study. Clin Neuropharmacol 29(6):338–342
64. Holland PR et al (2012) Acid-sensing ion channel 1: a novel therapeutic
target for migraine with aura. Ann Neurol 72(4):559–563
65. D'Andrea G et al (2009) Efficacy of Ginkgolide B in the prophylaxis of
migraine with aura. Neurological sciences : official journal of the Italian
Neurological Society and of the Italian Society of Clinical Neurophysiology
30(Suppl 1):S121–S124
66. Allais G et al (2013) The efficacy of ginkgolide B in the acute treatment of
migraine aura: an open preliminary trial. Neurological sciences : official
journal of the Italian Neurological Society and of the Italian Society of
Clinical Neurophysiology 34(Suppl 1):S161–S163
67. Bates, D., et al., Subcutaneous sumatriptan during the migraine aura.
Sumatriptan Aura Study Group Neurology, 1994. 44(9): p. 1587–1592
68. Dowson A (1996) Can oral 311C90, a novel 5-HT1D agonist, prevent
migraine headache when taken during an aura? Eur Neurol 36(Suppl 2):28–
31
69. Olesen J et al (2004) No effect of eletriptan administration during the aura
phase of migraine. European journal of neurology : the official journal of
the European Federation of Neurological Societies 11(10):671–677
70. Aurora SK et al (2009) Revisiting the efficacy of sumatriptan therapy during
the aura phase of migraine. Headache 49(7):1001–1004
71. Klapper J, Mathew N, Nett R (2001) Triptans in the treatment of basilar
migraine and migraine with prolonged aura. Headache 41(10):981–984
72. Artto V et al (2007) Treatment of hemiplegic migraine with triptans. Eur J
Neurol 14(9):1053–1056
73. Subcutaneous_Sumatriptan_International_Study_Group, Treatment of
migraine attacks with sumatriptan. The subcutaneous Sumatriptan
international study group. N Engl J Med, 1991. 325(5): p. 316–321
74. Banerjee M, Findley LJ (1992) Sumatriptan in the treatment of acute
migraine with aura. Cephalalgia : an international journal of headache
12(1):39–44
75. Derry CJ, Derry S, Moore RA (2012) Sumatriptan (subcutaneous route of
administration) for acute migraine attacks in adults. Cochrane Database Syst
Rev 2:CD009665
76. Derry CJ, Derry S, Moore RA (2012) Sumatriptan (oral route of
administration) for acute migraine attacks in adults. Cochrane Database Syst
Rev 2:CD008615
77. Derry CJ, Derry S, Moore RA (2012) Sumatriptan (intranasal route of
administration) for acute migraine attacks in adults. Cochrane Database Syst
Rev 2:CD009663
78. Barrows C et al (2004) The sumatriptan/naratriptan aggregated patient
(SNAP) database: aggregation, validation and application. Cephalalgia
24(7): 586–595
79. Hansen JM, Goadsby PJ, Charles A (2015) Reduced efficacy of sumatriptan
in migraine with aura vs without aura. Neurology 84(18):1880–1885
80. Lipton RB et al (2010) Single-pulse transcranial magnetic stimulation for
acute treatment of migraine with aura: a randomised, double-blind,
parallelgroup, sham-controlled trial. Lancet Neurol 9(4):373–380
81. Clarke BM et al (2006) Transcranial magnetic stimulation for migraine:
clinical effects. The journal of headache and pain 7(5):341–346
82. Teepker M et al (2010) Low-frequency rTMS of the vertex in the
prophylactic treatment of migraine. Cephalalgia : an international journal of
headache 30(2):137–144
83. Lan L et al (2017) The efficacy of transcranial magnetic stimulation on
migraine: a meta-analysis of randomized controlled trails. The journal of
headache and pain 18(1):86
84. Bigal ME et al (2002) Intravenous dipyrone in the acute treatment of
migraine without aura and migraine with aura: a randomized, double blind,
placebo controlled study. Headache 42(9):862–871
85. Bigal ME et al (2002) Migraine with aura versus migraine without aura:
pain intensity and associated symptom intensities after placebo. Headache
42(9): 872–877
86. Mody I, Lambert JD, Heinemann U (1987) Low extracellular magnesium
induces epileptiform activity and spreading depression in rat hippocampal
slices. J Neurophysiol 57(3):869–888
87. Bigal ME et al (2002) Intravenous magnesium sulphate in the acute
treatment of migraine without aura and migraine with aura. A randomized,
double-blind, placebo-controlled study. Cephalalgia : an international
journal of headache 22(5):345–353
88. Xu F et al (2019) Experiences of an outpatient infusion center with
intravenous magnesium therapy for status migrainosus. Clin Neurol
Neurosurg 178:31–35
89. Shamliyan, T.A., et al., Preventive pharmacologic treatments for episodic
migraine in adults. Journal of general internal medicine, 2013
90. Ayata C et al (2006) Suppression of cortical spreading depression in
migraine prophylaxis. Ann Neurol 59(4):652–661
91. Bogdanov VB et al (2011) Migraine preventive drugs differentially affect
cortical spreading depression in rat. Neurobiol Dis 41(2):430–435
92. Grogan PM, Alvarez MV, Jones L (2013) Headache direction and aura
predict migraine responsiveness to rimabotulinumtoxin B. Headache
53(1):126–136
93. Jakubowski M et al (2006) Exploding vs. imploding headache in migraine
prophylaxis with botulinum toxin a. Pain 125(3):286–295
94. Noruzzadeh R et al (2016) Memantine for prophylactic treatment of
migraine without Aura: a randomized double-blind placebo-controlled
study. Headache 56(1):95–103
95. Assarzadegan F, Sistanizad M (2017) Tolerability and efficacy of
Memantine as add on therapy in patients with migraine. Iranian journal of
pharmaceutical research : IJPR 16(2):791–797
96. Charles A et al (2007) Memantine for prevention of migraine: a
retrospective study of 60 cases. The journal of headache and pain 8(4):248–
250
97. Lampl C et al (1999) Lamotrigine in the prophylactic treatment of migraine
aura-- a pilot study. Cephalalgia : an international journal of headache
19(1):58–63
98. Lampl C et al (2005) Lamotrigine reduces migraine aura and migraine
attacks in patients with migraine with aura. J Neurol Neurosurg Psychiatry
76(12):1730–1732
99. Pascual J et al (2004) Preventing disturbing migraine aura with lamotrigine:
an open study. Headache 44(10):1024–1028
100.Silberstein SD et al (2009) Tonabersat, a gap-junction modulator: efficacy
and safety in two randomized, placebo-controlled, dose-ranging studies of
acute migraine. Cephalalgia : an international journal of headache 29(Suppl
2):17–27
101.Andreou AP, Goadsby PJ (2011) Topiramate in the treatment of migraine: a
kainate (glutamate) receptor antagonist within the trigeminothalamic
pathway. Cephalalgia : an international journal of headache 31(13):1343–
1358
102.Diener HC et al (2007) Cessation versus continuation of 6-month migraine
preventive therapy with topiramate (PROMPT): a randomised, double-blind,
placebo-controlled trial. Lancet Neurol 6(12):1054–1062
103.Reuter U et al (2009) Migraines with and without aura and their response to
preventive therapy with topiramate. Cephalalgia 30(5):543–551
104.Silberstein SD et al (2006) Efficacy and tolerability of topiramate 200 mg/d
in the prevention of migraine with/without aura in adults: a randomized,
placebo-controlled, double-blind, 12-week pilot study. Clin Ther
28(7):1002–1011
105.Yoo IH et al (2017) Factors associated with favorable outcome of
Topiramate migraine prophylaxis in pediatric patients. Journal of clinical
neurology 13(3):281–286
106.Eriksen MK et al (2004) Clinical characteristics of 362 patients with
familial migraine with aura. Cephalalgia 24(7):564–575
107.Tfelt-Hansen P et al (2012) Guidelines for controlled trials of drugs in
migraine: third edition. A guide for investigators. Cephalalgia : an
international journal of headache 32(1):6–38
108.Hauge AW, Hougaard A, Olesen J (2010) On the methodology of drug trials
in migraine with aura. Cephalalgia : an international journal of headache
30(9):1041–1048
109.