Glutamat adalah asam amino non-esensial yang dikenal sebagai neurotransmitter eksitatori

terpenting, dan didistribusikan secara seragam dalam jumlah besar di struktur sistem saraf

pusat (SSP). Bagian impuls saraf yang tepat dari sinaps glutamatergik diperlukan untuk

mengatur dasar dari banyak proses seperti memori, dan pembelajaran di SSP. Jumlah

glutamat di terminal saraf sekitar 110 mM, dimana 100 mM disimpan di vesikel sinaptik, dan

10 mM ada di sitoplasma akson saraf. Konsentrasi glutamat ekstraseluler sangat rendah

(sekitar 0,5-4 μM). Agregasi glutamat dalam cairan serebrospinalis 1-10 μM, tetapi

tergantung pada aktivitas neuron di ruang sinaptik, dapat bervariasi antara 2-1000 mM .

Karena glutamat tidak melewati sawar darah-otak (BBB), glutamat diproduksi dari glukosa

(oleh siklus Krebs) atau glutamin di dalam neuron, dan dilepaskan ke ruang sinaptik melalui

proses eksositosis, menggunakan vesikula sinaptik, dan efek pada neuron postsynaptic

melalui reseptornya. Reseptor glutamat terdiri dari dua kategori umum: reseptor ionotropik

yang merupakan saluran ion, dan reseptor metabotropik yang beroperasi melalui G-protein

dan proses pensinyalan intraseluler. Reseptor ionotropik mencakup tiga subunit N-methyl-D-

aspartate (NMDA), α-amino-3-hydroxy-5-methylisoxazole-4-propionic acid (AMPA), dan

kainate. Eksitotoksisitas disebabkan oleh peningkatan konsentrasi glutamat ekstraseluler, dan

dianggap sebagai salah satu proses utama kematian sel saraf, dan juga berperan besar dalam

berbagai penyakit seperti gangguan neurodegeneratif, iskemia, trauma, dan multiple sclerosis

(MS). Toksisitas ini disebabkan oleh stimulasi reseptor glutamat postsynaptic oleh sejumlah

besar glutamat ekstraseluler. Masing-masing reseptor ini entah bagaimana dapat terlibat

dalam proses eksitotoksisitas, dan menyebabkan kerusakan neuron atau kematian. Misalnya,

aktivasi reseptor NMDA menyebabkan kematian neuron dengan membiarkan ion Ca2 +

dalam jumlah besar masuk ke dalam sel. Reseptor lain yang menyebabkan kematian sel saraf

melalui eksitotoksisitas juga penting. Penyesuaian konsentrasi glutamat ekstraseluler terjadi

oleh protein transporter glutamat. Sejauh ini, lima transporter asam amino rangsang manusia
(EAAT1-5) telah dijelaskan. Protein ini terdapat di SSP dan jaringan lunak lainnya, dan juga

mampu meningkatkan konsentrasi glutamat intraseluler hingga 10.000 kali lebih banyak

daripada cairan ekstraseluler. Oleh karena itu, protein transporter ini diperlukan untuk

menjaga konsentrasi glutamat pada tingkat yang tidak beracun. Studi terbaru menunjukkan

bahwa penurunan fungsi protein transporter dapat efektif dalam perkembangan penyakit

saraf. MS adalah penyakit inflamasi dan demielinasi SSP. Degenerasi aksonal dan neuro-

degenerasi dapat terjadi pada fase progresif penyakit. Dalam MS, pelepasan transporter

glutamat dan glutamat, serta pelepasan atau pensinyalan reseptor, tidak proporsional. Dalam

artikel ini, struktur, sintesis, dan pelepasan glutamat di SSP, dan juga mekanisme kerja

reseptor dan transporter glutamat, serta hubungannya dengan eksitotoksisitas dan penyakit

MS. Akhirnya, beberapa metode terapeutik baru, bersama dengan metode pengukuran

konsentrasi glutamat yang efisien menggunakan teknologi carbon nanotube, disajikan.

Sintesis dan Pelepasan Glutamat

Glutamat tidak bisa melewati BBB. Oleh karena itu diproduksi dari glukosa atau glutamin di

SSP. Siklus alami glutamat / glutamin diduga menjadi jalur metabolisme utama di otak.

Siklus ini dimulai dengan pelepasan glutamat yang bergantung pada kalsium, yang

menghasilkan percepatan 20 kali lipat dalam jumlah pelepasan glutamat sinaptik. Setelah

mentransfer pesan depolarisasi ke neuron postsynaptic, glutamat dibawa keluar dari ruang

sinaptik oleh protein transpor khusus, sehingga impuls berikutnya dapat dibuat. Glutamat

ditransmisikan ke sel pendukung SSP yang sebagian besar adalah astrosit, dan sejumlah kecil

glutamat dilepaskan ke kapiler darah. Setelah memasuki astrosit, dan dengan menggunakan

enzim yang dikenal sebagai glutamin sintetase, glutamat diubah menjadi bentuk tidak

aktifnya, glutamin. Glutamin melewati membran astrosit dan memasuki sitoplasma neuron

serta ruang antar membran mitokondria. Akhirnya, dengan adanya transglutaminase,

glutamin diubah menjadi glutamat, dan dikemas dalam vesikel sinaptik. Dalam sebuah

penelitian yang dilakukan pada tahun 2005 konsentrasi glutamat dan metabolit lainnya

(termasuk glutamin, N-asetil-aspartat, myoinositol, kolin, dan kreatin) diukur di berbagai

bagian otak pasien MS dan kelompok kontrol menggunakan spektroskopi resonansi magnetik

(MRS). Hasilnya menunjukkan peningkatan penting konsentrasi glutamat pada lesi MS akut.

Peningkatan ini kemungkinan terkait dengan produksi glutamat oleh sel imun yang

teraktivasi yang berdekatan dengan area lesi. Studi lain pada tahun 2012 menekankan pada

peningkatan pelepasan glutamat di lokasi cedera aksonal, demielinasi, serta peran aktif

mikroglia dan leukosit dalam pembentukan glutamat. Ia menyarankan bahwa

menyeimbangkan pelepasan glutamat dan memblokir reseptornya, dapat digunakan sebagai

pengobatan baru yang mungkin untuk MS. Selain itu, glutamat dan glutamin adalah penanda

penting dalam penyakit MS progresif.

Reseptor glutamate dan eksitotoksisitas

Reseptor glutamat ionotropik terdiri dari NMDA, AMPA, dan kainate yang merupakan

saluran ion, dan dinamai menurut agonis spesifiknya. Reseptor glutamat ionotropik umumnya

memiliki tiga domain transmembranehidrofobik (M1, M3, dan M4) dan lingkaran cekung ke

dalam (M2) yang membentuk saluran. Semua subtipe reseptor ini memiliki empat domain

serupa: domain terminal amino ekstraseluler (ATD), domain pengikat ligan ekstraseluler

(LBD), domain transmembran (TMD) dan domain terminal karboksil intraseluler (CTD).

CTD adalah bagian yang paling bervariasi di antara reseptor glutamat ionotropik, karena

reseptor AMPA dan subkelompok NR1 dari reseptor NMDA memiliki domain CTD yang

relatif pendek, sedangkan subkelompok NR2 dari reseptor NMDA memiliki domain CTD

yang lebih besar. Peningkatan metabolisme glutamat di ruang sinaptik dapat menyebabkan

kerusakan saraf, menyebabkan penyakit SSP akut dan kronis. Karena pengaktifan reseptor

sel, terutama reseptor NMDA, sejumlah besar ion terakumulasi di dalam sel yang dapat
mengarahkan neuron menuju apoptosis dendritik, dan proses degeneratif yang mematikan.

Peningkatan enzim pemetabolisme glutamat dan protein transpor glutamat (EAAT1) diamati

dalam proses eksitotoksisitas pada astrosit dan makrofag, mengungkapkan peran protektif

dari sel-sel ini dalam hal keadaan eksitotoksisitas, tetapi mungkin mereka tidak dapat

mengatur konsentrasi glutamat di jumlah yang cukup karena peningkatan besar konsentrasi

glutamat ekstraseluler dan stimulasi parah pada reseptor glutamat. Peran reseptor lain seperti

kainate juga penting dalam menyebabkan eksitotoksisitas. Dasar molekuler dari

eksitotoksisitas glutamat yang terkait dengan reseptor kainate tidak ditentukan dengan baik,

tetapi ada kesepakatan bahwa alasan utamanya adalah karena masuknya ion kalsium.

Bersamaan dengan itu, masuknya ion seperti natrium dan mangan, dan keluarnya kalium juga

terkait dengan proses ini. Dalam studi model hewan MS, telah ditunjukkan bahwa antagonis

reseptor kainate dan AMPA meningkatkan gejala penyakit, dan juga meningkatkan

kelangsungan hidup oligodendrosit, dan mengurangi cedera aksonal (Gbr. 1)