Ulasan

IMUNOLOGI HEPAR DAN PERANNYA DALAM RESPON PERADANGAN SERTA

HOMEOSTATIS
Hepar manusia biasanya dianggap sebagai organ non-imunologis yang utamanya terlibat
dalam proses metabolisme, penyimpanan nutrisi, dan aktivitas detoksifikasi. Namun, saat ini kita
ketahui bahwa hepar yang sehat juga termasuk sebagai tempat aktivitas imunologi kompleks
yang dimediasi oleh beragam sel imun repertoar serta sel non-hematopoietik. Pada hepar yang
normal, fungsi metabolisme dan remodeling jaringan memerlukan elemen-elemen dari proses
inflamasi atau peradangan. Peradangan ini, dalam kombinasi dengan paparan rutin terhadap
produk makanan dan mikroba, menciptakan potensi untuk mengaktivasi kekebalan yang
berlebih. Dalam lingkungan mikro yang kompleks ini, sistem kekebalan hepar dapat mentolerir
molekul yang tidak berbahaya secara sementara sekaligus pada saat yang sama tetap waspada
terhadap kemungkinan adanya agen infeksi, sel ganas atau kerusakan jaringan. Ketika respon
imun yang tepat teraktivasi akibat adanya patogen atau kerusakan jaringan, maka mekanisme
untuk mengatasi peradangan sangat penting untuk mempertahankan homeostasis hati. Kegagalan
untuk membersihkan stimulus 'berbahaya' maupun pengaturan mekanisme aktifasi sistem
kekebalan yang tepat dapat menyebabkan peradangan patologis dan gangguan homeostasis
jaringan yang ditandai dengan perkembangan progresif fibrosis, sirosis, dan akhirnya gagal
hepar. Oleh karena itu, mekanisme inflamasi hepar memiliki berbagai spektrum terkait perannya
dalam kondisi hepar orang dewasa yang sehat; inflamasi sangat penting untuk mempertahankan
homeostasis jaringan dan organ, dan ketika terjadi disregulasi, hal ini merupakan pendorong
utama dalam proses patologis hepar yang terkait dengan infeksi kronis, autoimunitas, dan
keganasan. Dalam ulasan ini, kami mengeksplorasi perubahan persepsi peradangan dan mediator
inflamasi dalam homeostasis hepar normal dan menawarkan pandanangan berupa penargetan
jalur regulasi imun spesifik hepar sebagai pendekatan terapeutik untuk mengobati penyakit
hepar.

PROSES INFLAMASI DAN HATI HOMEOSTASIS

Hepar manusia secara klasik dianggap sebagai organ non-imunologis, diperlukan untuk
aktivitas metabolisme, penyimpanan nutrisi, dan detoksifikasi. Hepar juga merupakan organ
yang kompleks secara imunologis, yang bertanggung jawab untuk produksi protein fase akut,
komponen komplementer, sitokin dan kemokin, serta mengandung berbagai populasi sel imun
residensial yang beragam.1–3 Pada individu yang sehat, hepar adalah terus-menerus dibombardir
oleh makanan dan bakteri komensal dengan produk yang berpotensi menimbulkan inflamasi.
Molekul-molekul yang berasal dari usus ini harus ditoleransi oleh sistem kekebalan hepar, yang
pada saat yang sama, harus siap untuk merespons stimulus yang berbahaya. Dalam hepar yang
sehat, dengan aktivitas metabolisme dan remodeling jaringan yang terus berubah,
dikombinasikan dengan paparan produk dari mikroba secara teratur, menghasilkan peradangan
yang terus-menerus dan teratur. Proses inflamasi ini bekerja dengan cara yang dikontrol dengan
ketat dan dirangsang untuk melakukan aktivitas tambahan hanya jika hepar diperlukan untuk
membersihkan diri dari patogen hepatotropik, sel ganas atau produk toksik dari aktivitas
metabolisme. Kegagalan untuk membersihkan rangsangan berbahaya tersebut dan mengatasi
peradangan, dapat menyebabkan infeksi kronis, autoimun atau proses neoplasma hingga
keganasan. Hal ini dapat dipastikan terkait dengan peradangan patologis yang terjadi secara
kronis dan homeostasis jaringan yang terganggu, yang dapat berkembang menjadi fibrosis,
sirosis dan gagal hepar. Peradangan sangat penting untuk melawan infeksi; Namun, mekanisme
inflamasi juga mendukung proses fisiologis normal dalam kondisi tubuh yang sehat, termasuk
implantasi embrionik,4 perkembangan janin,5 involusi pascamelahirkan dan perbaikan jaringan.6
Di hepar, proses inflamasi homeostatik mengontrol perubahan hemodinamik, permeabilitas
kapiler, migrasi leukosit ke jaringan dan sekresi mediator inflamasi. Peradangan homeostatik ini
diatur dengan ketat dan aktivasi proses inflamasi terkait erat dengan mekanisme penyelesaian
peradangan dan mendorong regenerasi jaringan (Gambar 1). Peradangan yang terkontrol ini
penting untuk mempertahankan homeostasis jaringan dan organ, namun, ketika terjadi
disregulasi, mendorong proses patologis dan kerusakan organ (Gambar 1). Dalam ulasan ini,
kami menunjukkan peran yang muncul dalam proses peradangan dan mediator inflamasi dalam
homeostasis hepar normal, dalam mengatur sistem kekebalan dan regenerasi hepar untuk
mengatasi berbagai bentuk kerusakan hepar. Kami beranggapan bahwa peradangan homeostatik
harus dilihat sebagai bagian normal dari hepar yang sehat dan bahwa strategi terapeutik penyakit
haepar dapat ditergetkan untuk memulihkan proses inflamasi homeostatik ini.
Gambar 1 Peran proses inflamasi dalam homeostasis dan proses patologi hati. Proses inflamasi di hepar terlibat
dalam homeostasis (organ dan sistemik) dan proses patologi. Peradangan homeostatik diatur secara ketat oleh
mekanisme yang bertindak untuk mengatasi peradangan untuk menghindari konsekuensi patologis dari peradangan
yang berlebihan

STRUKTUR IMUNOLOGIS HEPAR

Hepar berfungsi sebagai penyokong penting antara isi usus dan sirkulasi sistemik - 80%
dari suplai darah hepar dikirim dari usus melalui vena portal. Suplai darah bertekanan rendah ini
kaya dengan nutrisi dan antigen lingkungan luar yang tidak berbahaya serta molekul dari
mikroflora usus. Hepar harus mentolerir beban imunogenik ini sambil tetap memberikan
imunosurveilance untuk infeksi patogen dan sel-sel ganas. Saat memasuki hepar, darah vena dari
usus bercampur dengan darah kaya oksigen dari arteri hepatik dan mengalir melalui sinusoid
hepatik ke vena sentral melalui lempeng hepatosit. Sinusoid dilapisi oleh sel endotel sinusoidal
hepar (SESH) khusus yang mengandung banyak fenestrasi, memungkinkan darah melewati
lapisan SESH ke hepatosit di bawahnya.
Proses tersebut memungkinkan pertukaran cepat molekul dari darah ke dalam hepatosit
dan memfasilitasi pembuangan dan degradasi molekul imunogenik (misalnya, endotoksin
bakteri) di hepar (Gambar 2). Pattern recognition receptors (PRR) yang diekspresikan oleh
hepatosit dan makrofag hepar (dikenal sebagai sel Kupffer (KC), berikatan dengan microbial
associated molecular patterns (MAMP)7,8 dan damage-associated molecular patterns (DAMP),9
yang ada dalam kuantitas tinggi pada darah yang datang dari vena portal. Setelah terikat,
MAMPs dan DAMPs ini difagositosis dan kemudian didegradasi oleh hepatosit dan KCs, tanpa
produksi mediator inflamasi yang biasanya menyertai pensinyalan PRR. Detoksifikasi darah dari
usus ini melindungi seluruh tubuh dari aktivasi kekebalan yang berlebihan dan mempengaruhi
lingkungan imunologis yang unik di dalam hepar.
Aliran darah bertekanan rendah, endotel yang berfenestrasi dan tidak adanya membran
dasar10 juga memfasilitasi interaksi yang erat antara sel imun residensial dan sel hepatik
nonhematopoietik. Sel imun residensial ini mengisi sinusoid dan kompartemen sub-endotel serta
ruang Disse, yang menjadi muara limfatik dan mengalirkan ke pembuluh limfatik yang berjalan
di sepanjang saluran portal. Sel imun residensial ini termasuk antigenpresenting cell (APC), sel
myeloid, serta sel limfoid bawaan dan adaptif.11-13 Sementara beberapa populasi sel imun
residensial hepar juga dapat dikenali dengan baik (misalnya, KCs), spektrum penuh sel imun
yang tinggal di dalam hepar masih belum jelas. Khususnya pada manusia, dan penelitian lebih
lanjut diperlukan untuk menentukan populasi sel imun penghuni hepar yang berbeda secara
fenotip. Dalam konteks hepar dewasa yang sehat, populasi "penduduk" hepar ini memainkan
peran penting dalam mengatur peradangan dan mempertahankan homeostasis organ dan
memiliki peran imunologis individu yang dijelaskan secara lebih rinci dalam jaringan Imunologi
Seluler dan Molekuler ini.

Gambar 2 Peran imunologi dan metabolisme hepatosit. Hepatosit melakukan sejumlah peran imunologis yang
penting, selain peran metabolisme esensial mereka. diantaranya: produksi protein plasma seperti faktor pembekuan,
komplemen dan protein antimikroba; produksi protein fase akut pada infeksi lokal atau sistemik; dan presentasi
antigen ke sel T di dalam hepar.
Populasi Sel Kekebalan Myeloid Hepar
Makrofag adalah kunci pendeteksi molekul mikroba dan produsen mediator inflamasi
dalam tubuh. KC menyumbang hingga 90% dari total populasi makrofag tetap dalam tubuh dan
merupakan hampir sepertiga dari sel non-parenkim di hepar.14 KC dilengkapi dengan sejumlah
besar PPR,15 reseptor komplemen16 dan reseptor Fc,17 di mana mereka merespons dengan
peningkatan aktivitas fagositosis dan produksi sitokin inflamasi. Mereka memiliki peran penting
dalam regulasi kekebalan, perbaikan jaringan dan regenerasi hepar18 dan mampu merespons
sitokin, Toll-like receptor (TLR),19 dan persinyalan RIG-like receptor and NOD-like receptor.20
Populasi sel dendritik (DC), termasuk sel myeloid dan plasmasitoid, ditemukan di hepar yang
sehat. Populasi sel dendritik hepar digambarkan sebagai sel yang belum matang secara fenotip
meskipun mereka dapat merangsang respons sel T yang kuat dalam situasi tertentu. 21 Baru-baru
ini, sub-populasi CD141+ sel dendritik manusia telah terbukti berperan sebagai penghasil sitokin
dan aktivator sel T yang kuat.11 Myeloid-derived suppressor cells (MDSC) juga terdapat pada
hepear yang sehat22 dan berkembang pada penyakit hepar kronis.23 MDSC ditentukan oleh
kemampuannya untuk menekan aktivasi sel T melalui produksi molekul imunosupresif IL-10,
transforming growth factor (TGF) dan arginase.24 Sel granulositik, seperti neutrofil, diperkirakan
sebagian besar tidak terdapat pada hepar yang sehat, hanya terakumulasi sebagai respons
terhadap infeksi dan peradangan.25 Namun, neutrofil dan progenitornya berbagi beberapa
penanda fenotipik dengan MDSC, adapun data yang menjelaskan secara secara komprehensif
terkait karakterisasi populasi sel tersebut pada hepar manusia masih kurang.

Populasi Sel Kekebalan Limfoid Hepar

Berbagai macam limfosit bawaan pada hepar orang dewasa termasuk sel Natural Killer
(NK), sel NK T (NKT) (termasuk populasi CD1d-restricted invariant NKT cells), dan mucosal
associate invariant T cells and γδ T cells. 12,26– 28 Populasi limfosit bawaan hepar adalah produsen
sitokin kuat dan mempengaruhi respon imun bawaan dan adaptif di hepar. Repertoar sel limfosit
bawaan hepar sangat berbeda antara tikus dan manusia. Pada tikus, sel NKT dan sel NK masing-
masing membentuk hingga 40% dan 10% dari total limfosit hepar, sedangkan pada manusia,
persentase ini terbalik, dengan sel NK lebih mendominasi.29 Pada manusia, sel NK CD56bright
secara khusus diperkaya di hepar di mana mereka membentuk lebih dari 50% dari total populasi
NK hati, dibandingkan dengan 10-15% dalam darah perifer.30,31 Pada tikus, sel NKT invarian
lebih banyak menempati hepar di mana mereka menempel melalui pengikatan LFA/ICAM, dan
membentuk jaringan meiliki populasi sel imun residensial yang tinggi.32
Populasi limfosit adaptif, termasuk sel klasik major histocompatibility complex (MHC)-
restricted CD4+ and CD8+ T cells serta sel B, ditemukan pada hepar yang sehat. Hepar secara
khusus diperkaya dalam sel T CD8+, sel T teraktivasi dan sel T memori. 13,33 Akumulasi subset
sel T di hepar dikaitkan dengan apoptosis dan eliminasi sel T yang mengarah ke hepar yang
digambarkan sebagai 'pemakaman' untuk sel T.34,35 Populasi sel B juga ada di hati pada hepar
manusia, di mana mereka mencapai hingga 8% dari total populasi limfosit. 13 Subpopulasi sel B
hepar spesifik, seperti CD5+ B , selanjutnya dapat meningkat selama infeksi akibat virus
hepatotropik.

Populasi Sel Progenitor Hematopetik Pada Hepar

Sementara perkembangan sel hematopoietik secara klasik diasumsikan terbatas pada sumsum
tulang orang dewasa yang sehat, telah dihipotesiskan bahwa beberapa populasi sel imun hepatik
berdiferensiasi secara lokal.38,39 Kemampuan hepar untuk bertindak sebagai tempat
hematopoiesis ketika berada di bawah stressor dan sel induk hematopoietik diperkirakan
berkontribusi pada chimerisme campuran yang terjadi setelah transplantasi hati pada model
murine.40 Selain itu, sel progenitor hematopoietik hepar yang dimurnikan telah terbukti
menyusun kembali populasi sel kekebalan setelah proses iradiasi lethal pada tikus. 41 Hepar
manusia dewasa juga mengandung populasi sel progenitor, yang mengekspresikan karakteristik
penanda permukaan sel hematopoietik imatur dan membentuk koloni hematopoietik dan
membentuk berbagai garis keturunan pada kultur in vitro.38,39 Populasi myeloid hepatik dan
progenitor limfoid ini dapat berkontribusi pada pengembangan populasi sel imun residensial
hepar yang berbeda secara fenotipik melalui diferensiasi sel imun hepatik lokal.

Populasi Sel Non-Hematopoietik Hepar yang Mengatur Kekebalan Tubuh

Selain populasi sel imun hepatik, sel non hematopoietik hepar memainkan peran kunci dalam
imunitas bawaan , inflamasi lokal dan sistemik. Hepatosit LSEC dan hepatic stellate cells (HSC)
semuanya mengekspresikan kisaran PRRs.19,42,43 Ekspresi TLR, reseptor karbohidrat, dan reseptor
scaveneger oleh sel non-imun di hepar melengkapi deteksi KC dan pembersihan MAMP dari
portal suplai darah derta mengatur produksi mediator inflamasi dari sel-sel non-imun dalam hati.
LSEC, dan hepatosit mengekspresikan tingkat molekul MHC Kelas II yang bervariasi dan
mampu menyajikan antigen ke sel T klasik.1,21 Dalam kondisi inflamasi, sel T LSEC primer
dapat berkembang menjadi populasi sel efektor T fungsional, tanpa adanya aktivasi sel CD4+ T ,
dan berkontribusi pada imunitas patogen.44 Hepatosit murine juga mengekspresikan molekul
mirip MHC CD1d, memungkinkan presentasi lipid ke NKT invarian. 45 Sebaliknya, sulit untuk
menunjukkan ekspresi CD1d oleh hepatosit manusia yang sehat, meskipun meningkat pada
konteks infeksi virus hepatitis C.46

LINGKUNGAN MIKRO HEPAR DAN REGULASI KEKEBALAN

Struktur anatomi, repertoar sel imun yang menetap di hepar dan keadaan stimulasi konstan di
hepar bergabung untuk menciptakan lingkungan sitokin/faktor pertumbuhan yang unik.
Lingkungan mikro ini menentukan keseimbangan antara toleransi dan peradangan pada hepar
yang sehat. Suplai darah hepatik merupakan kontributor yang signifikan terhadap lingkungan
mikro hepar yang unik. Sel-sel di dalam hepar tunduk pada sinyal yang terus-menerus dari
molekul makanan dan komensal, yang menginduksi keadaan toleransi seperti yang dibahas
secara lebih rinci berikut. Hepar orang dewasa yang sehat memiliki lingkungan sitokin yang aktif
dan kompleks, yang meliputi ekspresi basal pro-inflamasi (IL-2, IL-7, IL-12, IL-15 dan
interferon (IFN)γ) dan sitokin anti-inflamasi (IL- 10, IL-13 dan TGFβ). 47,48 Lingkungan sitokin
ini ada tanpa adanya infeksi atau peradangan patologis, dapat muncul melalui proses fisiologis
normal dalam hepar yang sehat. Proses ini kemungkinan termasuk pensinyalan PRR yang
diinduksi oleh molekul yang diturunkan dari usus pada populasi sel non-hematopoietik dan
myeloid, serta produksi sitokin oleh populasi sel imun limfoid hepatik yang diaktifkan.49
Lingkungan mikro hepar lebih lanjut dipengaruhi oleh tingginya tingkat lemak makanan
dan karbohidrat dalam suplai darah hepar. Karbohidrat diambil oleh hepatosit dan disimpan
sebagai glikogen, sedangkan lemak makanan, diangkut dari usus sebagai kilomikron, diproses
menjadi berbagai lipoprotein yang pada gilirannya mendistribusikan kolesterol dan trigliserida ke
seluruh tubuh (Gambar 2). Yang penting proses metabolisme ini terkait erat dengan peradangan
hati melalui efek inflamasi dari metabolit seperti suksinat 50 serta kadar trigliserida dan kolesterol,
yang meningkatkan pensinyalan TLR dan aktivasi inflamasi.51 Regulasi metabolik peradangan
penting dalam non-alcoholic fatty liver disease di mana peningkatan sitokin pro-inflamasi, yang
berkontribusi terhadap fibrosis hati, diamati.52 Pada model tikus, profil pro-inflamasi ini dapat
direplikasi oleh diet tinggi lemak, sebagian didorong oleh sensitisasi hepatosit terhadap TLR
agonis oleh asam lemak jenuh.53 Regulasi metabolik hepatosit hati juga terbukti pada infeksi
virus hepatitis B dan virus hepatitis C, di mana perubahan metabolik pada hepatosit yang
terinfeksi mendorong replikasi virus.54,55 Kemungkinan perubahan metabolik ini juga
mempengaruhi respon imun inflamasi terhadap infeksi virus.
Pada dasarnya, hubungan metabolik dengan peradangan ini melampaui hepatosit dan juga
mempengaruhi fungsi makrofag dan sel dendritik. Baik makrofag dan DC menjalani
pemrograman ulang metabolik saat aktivasi, beralih dari fosforilasi oksidatif ke glikolisis
aerobik, yang disebut efek Warburg.56 Peralihan ini penting untuk produksi mediator pro
inflamasi dalam makrofag namun pengaruh metabolisme pada fungsi KC hepar saat ini belum
diketahui . Pada normoksia, peralihan ke glikolisis aerobik dalam makrofag menghasilkan
peningkatan kadar suksinat yang pada gilirannya mengaktifkan produksi HIF1α dan IL1β.50
HIF1α juga diaktifkan oleh hipoksia meskipun hati berada dalam keadaan tekanan oksigen
rendah yang konstan (karena darah dari vena portal), respons hipoksia tidak diinduksi pada sel
hepar yang sehat.57 Hal ini menunjukkan bahwa sel-sel di dalam hepar mungkin memiliki
respons unik terhadap sinyal metabolik yang diketahui mendorong peradangan dan sinyal
metabolisme unik ini kemungkinan berkontribusi pada regulasi hepar- serta populasi sel imun
yang bermigrasi. Pemahaman yang lebih dalam tentang peran lingkungan mikro hepar yang
dinamis dalam homeostasis organ diperlukan untuk memberikan konteks terhadap perubahan
yang terjadi selama proses patologis hepar manusia.

PROSES INFLAMASI PADA HEPAR YANG SEHAT

Peradangan dan mediator inflamasi, yang dihasilkan oleh populasi sel imun yang menduduki
hepar dan sel non-hematopoietik, memainkan peran penting dalam mempertahankan homeostatis
lokal hepar dan homeostasis sistemik. Peran homeostatis ini harus dikenali ketika
mempertimbangkan peran inflamasi dan populasi sel imun hepar pada penyakit dan proses
patologis hepar. Peradangan hepar harus dianggap sebagai respons jaringan yang sangat dinamis
dan kompleks, yang secara kolektif bertujuan untuk mempertahankan homeostasis organ dan
juga sistemik pada individu yang sehat.
Hepar Tolerogenik
Hati yang sehat sering digambarkan sebagai hepar tolerogenik secara imunologi 58,59
namun terbukti bahwa respon imun hepar yang cepat dan kuat berhasil dihasilkan dalam banyak
keadaan. Konsep bahwa hepar adalah organ yang toleran secara imunologi muncul di bidang
transplantasi ketika pertama kali diamati pada babi bahwa transplantasi hati alogenik secara
signifikan ditoleransi lebih baik daripada transplantasi organ alogenik lainnya, yang
menyebabkan penolakan cepat.60 Konsep ini didukung oleh tingkat imunosupresi rendah yang
umumnya dibutuhkan oleh penerima transplantasi. Memang, pada individu tertentu,
imunosupresi dapat sepenuhnya dihentikan setelah transplantasi hati tanpa penolakan cangkok
berikutnya.61 Lebih lanjut, kemampuan toleransi hepar untuk menginduksi toleransi sistemik
terhadap organ yang ditransplantasikan bersama menyoroti sifat tolerogenik hepar yang kuat. 62
Sel myeloid residensial hepar berkontribusi pada pemeliharaan tingkat toleransi hepar. KCs
merespon endotoksin bakteri dengan memproduksi sitokin anti-inflamasi seperti IL-10 dan
prostaglandin.63,64 Hal tersebut menurunkan regulasi ekspresi molekul co-stimulator pada APC,
mencegah aktivasi sel T CD4+ dan membatasi respon imun adaptif. 65,66 Presentasi antigen
partikulat oleh KC secara istimewa memperluas populasi sel pengatur penghasil IL-10 yang
menginduksi toleransi spesifik antigen.67 Demikian pula, DC myeloid hepatik adalah aktivator
sel T yang kurang poten dan menghasilkan lebih banyak IL-10 secara signifikan dibandingkan
dengan DC myeloid turunan limpatik.68-70 DC plasmasitoid hepar juga tampak belum matang
secara fenotipik dan bukan merupakan aktivator sel T yang efektif secara ex vivo; namun,
aktivasi melalui faktor pertumbuhan atau agonis TLR menginduksi pematangan dan presentasi
antigen yang efektif.71 DC plasmasitois hepar juga telah terbukti mampu memproduksi IL-10 dan
aktivasi sel T regulator.72 Selain populasi APC di hepar, LSEC dan hepatosit memiliki
kemampuan untuk secara langsung menyajikan antigen ke sel T. 1,21 Dalam kondisi tertentu HSC
juga dapat secara langsung menyajikan antigen ke sel T serta mempengaruhi presentasi antigen
sebagai sel pengamat.73 Penyajian antigen di hepar cenderung mngarahkan sel T ke arah kondisi
toleransi karena kurangnya molekul co-stimulator dan bantuan sel T CD4+, yang diperlukan
untuk diferensiasi sel T yang efisien.74,75
Lingkungan hepar tolerogenik selanjutnya dipertahankan oleh populasi myeloid pengatur
seperti MDSCs. MDSC memediasi aktivitas supresinya melalui produksi sitokin imunosupresif
IL-10 dan TGFβ, produksi arginase serta IDO, yang membatasi asam amino esensial yang
diperlukan untuk aktivasi dan proliferasi sel imun.24 Transmigrasi monosit melalui LSEC
mengarah pada diferensiasi MDSC76 dan MDSC diaktifkan selama respons fase akut hati 77 yang
berkontribusi pada potensi imunoregulasi hati.

Homeostasis Sistemik dan Respons Fase Akut

Fungsi sistemik utama hepar adalah produksi protein serum. Hepar biasanya mensintesis
sebagian besar protein serum, termasuk protein komplemen, albumin, fibrinogen, faktor
pembekuan, protein transpor, protease inhibitor dan lipoprotein (Gambar 3). Protein ini terlibat
dalam transportasi sistemik nutrisi, dalam regulasi tekanan osmotik darah dan bertindak sebagai
prekursor tidak aktif dari beberapa mediator imun bawaan. Hepar juga memiliki peran sentral
dalam mendeteksi dan merespon sinyal inflamasi dari tempat lain dalam tubuh (Gambar 3).
Selama tahap awal peradangan ekstrahepatik, sitokin yang diproduksi oleh sel imun memasuki
aliran darah dan dideteksi oleh hepatosit hati, yang memulai respon fase akut sistemik (APR). 78
Hepatosit meningkatkan produksi protein fase akut dengan urutan besarnya dan juga mensintesis
IL-6, yang bertindak untuk memperkuat APR.
Protein fase akut yang diproduksi oleh hepatosit memiliki fungsi efektor langsung (Tabel
1) dan bertanggung jawab atas efek sistemik peradangan, yang mendorong pembersihan
patogen.78,80 Protein fase akut menggerakkan berbagai mekanisme di seluruh tubuh termasuk
leukositosis di sumsum tulang, perubahan di otak yang memediasi demam dan perubahan
perilaku, serta infiltrasi sel imun masif ke tempat peradangan awal. Pada saat yang sama, APR
mencakup serangkaian proses untuk membatasi peradangan yang berlebihan. Proses ini termasuk
penghambatan fungsi neutrofil oleh protease inhibitor, seperti 2-acroglobulin, penghambatan
produksi TNF dari KC oleh protein C-reaktif, 81 dan perekrutan populasi MDSC yang menekan
oleh serum amiloid A.77 Proses ini terjadi untuk membatasi kerusakan jaringan pengamat yang
disebabkan oleh proses inflamasi dan meningkatkan proses perbaikan jaringan.
Gambar 3 Pengaturan homeostasis sistemik oleh hepar. Pada individu yang sehat, hepar menghasilkan berbagai
protein serum termasuk albumin, faktor pembekuan dan komplemen. Selama infeksi akut, hepatosit diinduksi untuk
menghasilkan berbagai protein antimikroba, mediator inflamasi, faktor koagulasi, dan opsonin, yang secara kolektif
dikenal sebagai respons fase akut. Sitokin inflamasi yang diproduksi di hati (misalnya, IL-6) meningkatkan respons
fase akut, mengubah termoregulasi dan menginduksi leukositosis.

Tabel 1. Sintesis protein serum oleh hepar selama respons fase akut
Protein fase akut Contoh Fungsi kekebalan
Protein komplemen C3, C4 dan C9 Meningkatkan fagositosis, bertindak sebagai
chemoattractantor, menginduksi degranulasi sel,
meningkatkan permeabilitas vaskular dan menginduksi
lisis sel bakteri
Iron-binding protein Haptoglobin, Bertindak untuk mengurangi zat besi bebas dalam serum
hemopexin, ferritin dan berfungsi antimikroba
and hepcidin
Antimicrobial protein Liver expressed Aktifitas mikrobial
antimicrobial peptide
2, hepcidin
Faktor pembekuan Fibrinogen, Memicu koagulasi
prothrombin, factor
VIII, factor IX and
Von Willebrand factor
Protein inflamasi IL-6, Meningkatkan sinyal pro-inflamasi dan mempotensiasi
lipopolysaccahride-
respon fase akut
binding protein and
secreted phospholipase
A2
Lectins, pentraxins, Protein C-reaktif, Komplemen aktif dan meningkatkan fagositosis
ficolins and collectins lektin pengikat
mannose, hati kolektin
1, ficolin-2 dan serum
amiloid P
Protease inhibitors 2-Macroglobulin, 1- Fungsi anti-inflamasi melalui penghambatan koagulasi,
 antichymotrypsin dan neutrofil dan sel mast
1-antitrypsin

Imunitas Hati dan Mengatasi Fibrosis

Sambil mempertahankan lingkungan tolerogenik secara keseluruhan, sistem kekebalan hepar
harus mampu merespon secara cepat dan terkendali terhadap sel tumor dan mikroorganisme
patogen. Banyak patogen, termasuk beberapa spesies virus, bakteri dan parasit, secara khusus
menargetkan hepar.58 Imunitas lokal yang efektif sangat penting untuk mendeteksi dan
membersihkan patogen hepatotropik ini. Selama gangguan hepar akut, KC yang diaktifkan dapat
menjadi penghasil sitokin pro-inflamasi yang poten seperti IL-1, IL-6 dan TNF-α serta kemokin
seperti MIP-1α dan RANTES.82,83 Respons pro-inflamasi KC ini diinduksi mengikuti pensinyalan
melalui TLR MyD88-independen (misalnya, TLR3), tetapi bukan jalur yang bergantung pada
MyD88, yang malah menginduksi produksi IL-10.84 Sel CD141+ myeloid DC potent
proinflamasi yang kuat juga telah ditemukan pada hepar orang dewasa yang sehat, yang mampu
menginduksi IFN-γ dan produksi IL-17 dari sel T.11 Dalam lingkungan mikro inflamasi ini, sel T
hepar dapat berkembang menjadi populasi sel efektor T fungsional dan memediasi pembersihan
patogen, bahkan tanpa bantuan sel T CD4+ klasik.44
Peradangan hepar akut mengarah pada perekrutan dan aktivasi populasi leukosit, dan
induksi respons fibrotik di tempat peradangan, 85 seperti yang dirangkum dalam Gambar 4.
Fibrosis yang sembuh yang diamati selama cedera akut bertindak untuk melindungi hepatosit
yang masih hidup dengan mengurangi pensinyalan pro-apoptosis dan meningkatkan resistensi
terhadap berbagai toksin.86 Proses fibrotik ini diatur oleh sitokin inflamasi dan faktor
pertumbuhan, yang dilepaskan oleh leukosit yang lalu lintas ke jaringan yang rusak. Sitokin-
sitokin ini termasuk TNFα, IL-6, faktor pertumbuhan turunan trombosit dan TGF. Sitokin ini
menyebabkan aktivasi dan proliferasi HSC, yang merupakan produsen potensial komponen
matriks ekstraseluler, termasuk aktin otot polos dan kolagen tipe I.87
Fibrosis hepar sering dianggap sebagai gambaran patologis tetapi dalam rangka
mengatasi fibrosis juga penting untuk memerhatikan perbaikan perlukaaan hepar dan pemulihan
homeostasis jaringan (Gambar 4). Fibrosis hanya menjadi relevan secara klinis ketika mengubah
struktur dan fungsi jaringan karena peradangan yang tidak teratur atau berlebihan.
 Pada fase resolusi fibrosis hepar akut, makrofag menghasilkan berbagai mediator pro-
resolusi, yang meningkatkan ekspresi matriks metaloproteinase dan menekan inhibitor matriks
metaloproteinase.88 Pada saat yang sama, sitotoksisitas yang dimediasi sel NK terhadap HSC
berkontribusi pada regulasi fibrosis intrahepatik. Trans-diferensiasi HSC teraktivasi menjadi
miofibroblas mengubah keseimbangan ligan reseptor sel pengaktif dan penghambat sedemikian
rupa sehingga mereka ditargetkan untuk dihapus oleh sel NK melalui mekanisme yang
bergantung pada TRAIL-, FasL dan NKG2D.89,90 Interaksi multifaset antara himpunan bagian sel
imun yang mengatur proses perbaikan menyebabkan banyak orang menganggap penyembuhan
luka sebagai komponen penting dari respons imun bawaan terhadap kerusakan jaringan.

Gambar 4 Pemeliharaan homeostasis lokal di hepar sebagai respons terhadap kerusakan hepar. Proses inflamasi
sangat penting untuk mempertahankan homeostasis hepar setelah kematian sel atau infeksi. Pada cedera akut,
kematian sel atau infeksi, hepatosit apoptosis melepaskan berbagai DAMP dan/atau MAMP (1) yang dikenali oleh
dan diaktifkan hepatosit, HSC, dan populasi sel imun yang menetap di hepar. Sel yang teraktivasi mensekresi
mediator inflamasi yang mengarah pada pemanggilan leukosit dan transdiferensiasi HSC menjadi miofibroblas,
yang memulai fibrosis melalui sintesis komponen matriks ekstra seluler (2). Inisiasi peradangan mengarah terhadap
ekspresi faktor pro-penyelesaian dari leukosit yang direkrut dan apoptosis miofibroblas (3), memungkinkan
regenerasi jaringan dan kembalinya homeostasis (4). Jika fase resolusi ini tidak terjadi, peradangan persisten
menyebabkan perkembangan progresif dari fibrosis hepar dan akhirnya sirosis. Singkatan: DAMPs, kerusakan pola
molekul terkait; ECM, komponen matriks ekstra seluler; HSC, sel stellata hepar; MAMP, pola molekul terkait
mikroba.

Inflamasi dan Regenerasi Hepar

Kapasitas hati untuk beregenerasi sepenuhnya setelah cedera sangat penting untuk pemeliharaan
fungsi penting hati dalam pengendalian metabolisme dan detoksifikasi xenobiotik. Kapasitas
regeneratif ini didorong oleh proliferasi hepatosit dewasa yang ada sebagai respons terhadap
isyarat lingkungan.91 Potensi regenerasi hati didorong oleh mediator inflamasi (misalnya, IL-1α,
TNFα dan IL-6), faktor pertumbuhan (misalnya, faktor pertumbuhan hepatosit dan faktor
pertumbuhan epidermal) dan populasi sel imun residensial hepar. 92 Pentingnya IL-6 ditekankan
lebih kepada gangguan regenerasi hepar yang diamati pada tikus dengan gangguan target IL-6,
yang telah mengurangi proliferasi hepatosit yang dapat dipulihkan dengan dosis pra-operasi
tunggal IL-6.93 Kerusakan regenerasi hepar juga diamati pada tikus yang diobati dengan antibodi
yang menargetkan TNFα.94 Efek pro-regenerasi TNFα membutuhkan ekspresi sintase nitrat
oksida yang dapat diinduksi, yang menghalangi efek pro-apoptosis potensial dari pensinyalan
TNF, dan menyoroti sebagian kecil dari kompleksitas sinyal inflamasi yang diperlukan untuk
mengatur regenerasi hati.95
KC memainkan peran sentral dalam regenerasi hepar melalui pelepasan IL-6 dan TNFα,
yang mendorong proliferasi hepatosit, deplesi KC menghambat regenerasi hepar berikutnya.96
Aktivasi KC ini didorong oleh perekrutan neutrofil ke hati, sebagai respons terhadap sinyal
inflamasi, dengan cara yang bergantung pada ICAM-1.96 Protein komplemen C3 dan C5 juga
memainkan peran penting dalam priming KCs dan mendorong proliferasi hepatosit setelah
hepatektomi parsial.97 Selain sifat pro-regenerasi ini, populasi sel imun yang tinggal di hepar juga
dapat menghambat regenerasi.98 Penipisan sel NK meningkatkan regenerasi hepar karena
berkurangnya produksi IFNγ, yang bertindak untuk menginduksi penghentian siklus sel hepatosit
dan menghambat proliferasi hepatosit. 99,100 Penipisan sel NKT pada tikus transgenik virus
hepatitis B juga meningkatkan regenerasi hati karena berkurangnya produksi IFNg dan TNFa. 101
Populasi sel imun penghuni hati ini bertindak sebagai mekanisme umpan balik negatif, regulasi
regenerasi hati dan mengembalikan hati ke homeostasis.
TARGET DISREGULASI IMUN SEBAGAI STRATEGI TERAPI PADA PENYAKIT
HEPAR
Disregulasi peradangan hepar adalah ciri khas infeksi kronis, autoimunitas dan keganasan, yang
dimediasi oleh beberapa jalur yang tumpang tindih pada penyakit hepar yang berbeda. Sementara
peradangan homeostatik dan fibrosis hepar adalah aspek dari hepar orang dewasa yang sehat,
kurangnya laju regenerasi hepar atau cedera kronis menyebabkan fibrosis progresif dan
kerusakan hepar permanen. Dalam situasi ini, peradangan patologis mendorong perkembangan
fibrosis menjadi sirosis dan membuat keseimbangan tetap yang baru terkait disregulasi antara
peradangan dan imunosupresi di dalam hati. Pendekatan penyakit hepar sebagai serangkaian
jalur yang tumpang tindih dan mengarah ke disregulasi proses inflamasi homeostatik
memberikan jalan baru untuk pengembangan terapi masa depan yang menargetkan peradangan
dan perbaikan jaringan hepar.
Peradangan yang berlebih atau persisten mengarah pada berbagai kondisi penyakit hati.
Aktivasi persisten jalur imun bawaan, karena infeksi kronis, kerusakan jaringan, konsumsi
alkohol atau lemak berlebih, atau pertumbuhan tumor, mengarah ke gambaran klasik peradangan
patologis hepar. Sinyal inflamasi persisten, yang dihasilkan oleh berbagai sel imun dan populasi
sel non-hematopoietik, mempertahankan myofibroblast hepatik yang diturunkan dari HSC dalam
keadaan teraktivasi.102 Hal ini membatasi penuaan myofibroblast dan mengurangi kemampuan
sel NK untuk menginduksi apoptosis myofibroblast. 98 Dalam penyakit hepar, peradangan yang
berlebihan menyebabkan hilangnya mekanisme tolerogenik hati, serta meningkatkan
meningkatkan peradangan lebih lanjut. Makrofag yang diturunkan dari monosit inflamasi
direkrut ke hepar kemudian mendorong fibrosis,103 dan mengurangi kemampuan KCs untuk
mempromosikan pengembangan sel pengatur T.67 Gangguan toleransi hepar ini memiliki
konsekuensi klinis yang penting seiring berkembangnya penyakit hepar. Sebagai contoh
penyebaran produk bakteri pada sirosis/dekompensasi lanjut dapat menyebabkan badai sitokin
pro-inflamasi dan akhirnya menjadi sebuah kegagalan organ sistemik. 104 Jika pilihan pengobatan
tersedia secara klinis, seperti pada gangguan autoimun, maka kemungkinan dapat bergantung
pada penggunaan obat imunosupresif umum.105 Dalam konteks ini, strategi terapi yang ditujukan
untuk meningkatkan mekanisme tolerogenik normal yang mengarah pada resolusi peradangan,
regresi fibrosis dan regenerasi hepatosit, dapat menambah pilihan pengobatan imunosupresif
yang ada. Potensi strategi tersebut dapat dilihat dalam hasil dari uji klinis baru-baru ini,
menggunakan kombinasi faktor perangsang koloni granulosit dan eritropoietin untuk
meningkatkan regenerasi hati, yang meningkatkan kelangsungan hidup 12 bulan untuk pasien
dengan sirosis lanjut dan secara signifikan mengurangi skor keparahan hepar. 106
Mekanisme tolerogenik hepar yang normal juga dapat bertindak untuk meningkatkan
persistensi patogen yang masuk ke hepar, seperti virus hepatitis C, pertumbuhan tumor primer
dan metastatik, yang pada waktunya membentuk keadaan disregulasi inflamasi. Sejumlah
patogen secara khusus menargetkan hepar58 dan juga hepar sering menjadi lokus keganasan
primer dan metastasis. Presentasi antigen patologis di hati dapat secara aktif menekan respons
imun, sehingga menginduksi keadaan toleransi imun terhadap patogen atau tumor.58,74,75,107 Pada
saat yang sama, aktivasi imun bawaan, sebagai respons terhadap MAMP atau DAMP yang
dilepaskan selama infeksi atau pertumbuhan tumor, mengakibatkan peradangan persisten dan
peningkatan regulasi sejumlah jalur regulasi imun yang ditujukan untuk meminimalkan
kerusakan jaringan yang berlebihan, termasuk perluasan populasi sel imunoregulasi yang
mendorong pertumbuhan tumor seperti MDSC, 24.108 perubahan epigenetik dan metabolisme yang
menyebabkan toleransi sel imun,109 induksi regulator negatif dari jalur pensinyalan pro-
inflamasi,110 berkurangnya perkembangan sel T.107,111 Terapi yang menargetkan regulasi imun ini
dapat mengurangi proses patologis hepar (melalui dorongan mekanisme regulasi) atau induksi
pembersihan patogen/tumor (melalui penghambatan mekanisme regulasi). Salah satu strategi
diantaranya adalah menggunakan checkpoint inhibitor kekebalan untuk membalikkan proses
berkurangnya atau kondisi "kelelahan" sel-T, menunjukkan harapan di bidang terapi kanker serta
dalam konteks penyakit hepar.
Uji klinis fase II Tremelimumab (yang menargetkan protein terkait limfosit T sitotoksik
4), pada pasien dengan infeksi virus hepatitis C dan karsinoma hepatoseluler, menghasilkan
aktivitas antitumor dan aktivitas antivirus yang menguntungkan, termasuk respons komplit
sementara pada tiga pasien.112 Hasil ini menyoroti potensi terapi yang menargetkan kondisi
toleransi imun pada hepar.

EPILOG: HATI IMUNOLOGI YANG SEHAT

Mekanisme inflamasi sangat penting untuk menjaga homeostasis hepar serta melindungi tubuh
dari patogen, tumor dan kerusakan jaringan. Mekanisme inflamasi hepar memulai, menengahi
dan menyelesaikan respon imun sistemik dan lokal dan pada saat yang sama berkontribusi pada
proses patologi hepar. Keberagaman populasi sel imun repertoar di hepar, bersama dengan
potensi inflamasi sel hepar non-hematopoietik, memainkan peran sentral dalam peradangan
homeostatik dan proses patologis di dalam hepar. Interaksi inflamasi dan imunoregulasi yang
kompleks di dalam hepar diperlukan untuk mempertahankan homeostasis organ dan sistemik,
serta memobilisasi mekanisme inflamasi komplementer untuk memberi perlindungan terhadap
infeksi, metastasis, dan kerusakan jaringan. Kami akhirnya mulai membedah mekanisme
molekuler yang terlibat dalam proses inflamasi yang tampaknya kontradiktif ini dan untuk
memahami bagaimana peradangan bertanggung jawab atas homeostasis dan fungsi hati yang
normal dan juga untuk kondisi patologis hepar.