Peran Sinergis Vitamin

C, D3 dan Zinc dalam

Kekebalan Tubuh Anak Online Seminar
@endy.paryanto IDAI Cabang DIY
25 Oktober 2020
Masker, cuci
tangan dan
social aOR 0,34 aOR 0,23 aOR 0,15
?
distancing 95% CI 0,13-0,87 95% CI 0,09-0,60 95% CI 0,04-0,63

mencegah CASE CONTROL STUDY

Covid-19 211 kasus dan 839 control
Thailand National Surveillance and Rapid Response Team
1-31 Maret 2020

Doung-ngern P et al. Emerg Infect Dis 2020;doi:https://doi.org/10.1101/2020.0611.20128900.

 VITAMIN MINERAL

Vitamin dan Vitamin A

mineral yang Vitamin B6 Zinc
penting untuk Vitamin B12 Besi
fungsi normal
sistem imun Vitamin C Selenium
Vitamin D3 Copper
Folat

European Food Safety Authority

 VITAMIN D3: PERAN ANTIVIRAL JELAS
ALASAN KLINIS: ALASAN METODOLOGIS:
Hyperinflammatory state: peran vitamin D terlambat Kadar vitamin D retrospektif
Dexamethason vs vitamin D Confounding factor (Mendelian randomization, sampel besar)

HASIL PENELITIAN KONTROVERSIAL

MELAKUKAN PENELITIAN KOMUNITAS (400-1000 IU) DAN META-ANALISIS

PREVALENSI DEFISIENSI TINGGI; FUNGSI SELAIN ANTIVIRAL PENTING

SAAT PANDEMI COVID-19  TIDAK DAPAT MENUNGGU HASIL PENELITIAN

“VITAMIN D FOR COVID-19:

A CASE TO ANSWER?”

VITAMIN D UNTUK PENDERITA COVID-19 DAPAT DIPERTIMBANGKAN

Martineau AR and Forouhi NG. The Lancet . Diabetes &.Endocrinology, 2020; DOI: https://doi.org/10.1016/S2213-8587(20)30268-0.
 NATURAL PENELITIAN INTERVENSI 1
HISTORY
Menghilangkan pengaruh: BIOLOGICAL PLAUSIBILITY
NATURAL HISTORY: matching,
EFEK randomisasi, analisis
LUAR multivariat DEFISIENSI 2
BERMAKNA

EFEK LUAR
EFEK
OBSERVER plasebo, blinding DATA
KLINIS 3
EFEK OBSERVER (OBSERVASIONAL)
Mengapa pasien protokol standar
saya sembuh? blinding
PENELITIAN RCT
META-ANALISIS 4
Grobbee DE & Hoes AW. Clinical Epidemiology. Sudburry Massachussets: Jones & Bartlett Publishers, 2009.
1
BIOLOGICAL
PLAUSIBILITY
Maggini S et al. Vitam Miner 2017;6:3.

BODY DEFENCE
NEUTROPHILS ANTIGEN
BARRIER MUKOSA MONOCYTES PRESENTING B-LYMPHOCYTES INTERFERON
DAN KULIT MACROPHAGES CELLS T-LYMPHOCYTES
VITAMIN C
Sintesis Proteksi neutrophil
kolagen (kerusakan ROS), - Proliferasi Meningkatkan produksi
(kekuatan) kemotaksis, killing
VITAMIN D3
Proliferasi/ Kemotaksis, Modulasi sitokin Aktivasi prof sel B
maturasi kemampuan Toleragenic state Efek ke sel T -
keratinosit fagositik Induksi T-reg Modulasi sitokin
ZINC
Proliferasi selular Mengurangi Prol iferasi stem cell
(mempertahankan kerusakan - Dif interaksi sel B & T -
ketebalan) fagositosis Keseimbangan Th1 Th2
2
PREVALENSI
DEFISIENSI
 Defisien Hipovitaminosis Inadequate Adequate
(<11 umol/l) (<23 umol/l) (<50 umol/l) (>50 umol/l)

Status vitamin C
orang dewasa
global: Indonesia
hipovitaminosis

Rowe S & Carr AC. Nutrients 2020; 12, 2008; doi: 10.3390/nu12072008.
 Negara Kelompok Defisiensi Hipovitamin
umur (<11umol/l) osis (23 atau
(%) 28 umol/l)
Status vitamin C (%)
dan prevalensi Nigeria 13-20 tahun (L) - 60
defisiensi dan 13-20 tahun (P) - 40
hipovitaminosis Bangladesh 14-18 tahun (P) 2 11
India (Delhi) 11-18 tahun (P) 6,3 34
C pada anak dan
India 6-16 tahun - 60
remaja di (Hyderabat)
beberapa negara India (Jaypur) Prasekolah, 1,1 -
malnutrisi
Mexico 6-11 tahun 8 38
USA 12-19 tahun 3,3 -

Rowe S & Carr AC. Nutrients 2020; 12, 2008; doi: 10.3390/nu12072008.
 NEGARA KELOMPOK Defisiensi Insufisien inadeku
UMUR si at
INTERNASIONAL
India 1 Bayi 61% 99%
Iran2 Bayi 86% 93%
Turki3 Bayi 51% 90%
INDONESIA
Indonesia (48 kabupaten)4 2-12,9 tahun 0 45,1% 49,3%
Defisiensi Indonesia5 0,5-12 tahun 0 44% 50,3%

vitamin D3 Indonesia (Jakarta)6 7-12 tahun 15% 75,8% -

Indonesia (Yogyakarta)7 3-5 tahun 63,5% 36,1% -
global dan di
1 Marwaha RK et al. Br J Nutr 2011;106:1383-9.
Indonesia 2 Maghbooli Z et al. BMC Pregnancy Childbirth 2007;7:n
3 Halicioglu O et al. Pediatr Perinat Epidemiol 2012;26:53-60
4 Ernawati F, Budiman B. Gizi Indon 2015;38(1):73-80.
5 Poh BK et al. Asia Pac J Clin Nutr 2016;25(3):538-48.
6 Soesanti F et al. Int J Paediatr Endocrinol 2013;2013 (Suppl 1): P167
7 Prawirohartono EP et al. J Hum Nutr Sci 2015;3(1):1055.
 LAHIR UMUR 6 BULAN
90% 13%
sedang
56
49
Prevalensi ringan

defisiensi 34
31
vitamin D3 berat normal (10)
anak Indonesia
7
(DIY)
Klasifikasi Paxton et al., 2013
Oktaria V, Graham SM, Triasih R, Soenarto Y, Bines JE, et al. (2020) The prevalence and determinants of vitamin D deficiency in
Indonesian infants at birth and six months of age. PLOS ONE 15(10): e0239603. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0239603
https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0239603
Estimasi
defisiensi zinc
global

Wessels KR and Brown KH. Plos ONE 2012;7(11):e50568.

 90

80
78,3
70

60

Defisiensi

persen
49
50

38
zinc pada 40

30

anak di 20

10

Indonesia 0

surabaya bandung yogyakarta

Surabaya: Retno Asih S et al. Paediatr Indones 2006;46:64-70.

Bandung: Yuliana N et al. Paediatr Indones 2009;49:309-14.
Yogyakarta: Prawirohartono EP et al. Hum Nutr Food Sci 2015;3(1):1055.
3
DATA KLINIS
(OBSERVASIONAL)
 DEFISIENSI VITAMIN D3 PADA PASIEN COVID-19 DEWASA
KOREA
80 76
70

60

Persen (%)
50
42
40

30
Defisiensi vitamin 20

dan mineral pada 10 6 6

pasien (dewasa) 0
0 0 0

Covid-19 vitamin vitamin vitamin vitamin folat selenium zinc

D3 B1 B6 B12

Im JH. Int J Infect Dis 2020;doi:https://doi.org

 Vit KONSUMSI BUAH KAYA VITAMIN C DAN WHEEZING
C
Protektif terhadap

ITALY wheezing
wheezing
OR 0,66 (95% CI 0,55-0,78)

18.737 anak 6-7 tahun + nafas OR 0,68 (95% CI 0,56-0,84)

pendek

92,7 mg/100 g wheezing

OR 0,59 (95% CI 0,40-0,85)
berat

batuk
OR 0,73 (95% CI 0,65-0,83)
malam
49 mg/100 g
4.104 anak batuk
OR 0,75 (95% CI 0,65-0,88)
kronis
12 bulan kemudian
5-7 kali/minggu non-
vs coryzal OR 0,72 (95% CI 0,63-0,83)
< 1 minggu rhinitis

Forrastiere F et al, Thorax 2000;55:283–288

 DEFISIENSI VITAMIN D3 PADA COVID-19
Vit 80
74
D3 *
KOREA 70

* P = 0,003
60

** P = 0,001
50

43,3
*
Persen (%)
40 defisiensi (<= 10 ng/dl)
defisiensi berat
Perbedaan kadar 30 (<= 20 ng/dl)
vitamin D3 24
**
pasien (dewasa) 20

Covid-19 dengan 10 7,3

**
kontrol normal
0

kontrol normal (n = 150) Covid-19 (n = 50)

Im JH. Int J Infect Dis 2020;doi:https://doi.org

 Vit
D3 Lokasi: Dicle University Faculty of Medicine, Turki, Maret – Mei 2020
TURKI 85 anak, 1 bulan – 18 tahun (40 Covid-19, 45 sehat)

Parameter Nilai rujukan Covid-19 Kontrol sehat Nilai p

Vitamin ug/l 13,14 (4,19- 34,81 (3,8-77,42) < 0,001
D3 68,28)
Kalsium 8,8-10,6 mg/dl 9,55 (0,61) 9,83 (0,53) 0,028
serum
Kadar vitamin D3 Phosphor 2,5-4,5 U/l 4,09 (0,73) 5,06 (0,93) < 0,001
rendah pada serum
Alkalin 74-390 mg/dl 205,8 (67,38) 197,69 (64,71) 0,625
anak dengan fosfatase
Covid-19 Paratiroid 14-72 pg/ml 51,04 (14,01) 44,90 (13,83) 0,242

Yilmaz K, Sen V. ORCHID 2020; doi:10.1002/ppul.25106.

 Vit ANGKA ANGKA
D3 KESAKITAN KEMATIAN

Konsentrasi
vitamin D3 dan
angka
kesakitan dan
kematian
Covid-19 di 20
negara Eropa Makin rendah kadar vitamin D3 Tidak ada korelasi antara kadar
vitamin D3 serum dengan angka
serum makin tinggi kasus
Covid-19 (bermakna) kematian Covid-19 (tak bermakna)

Ali N. J Infect Public Health 2020;13:1373-1380

 Vit
D3
5%
KEMATIAN HARI KE 10:
Vitamin D3 Vit D rendah 50%
Vit D tinggi 5%
prediktor 50%
gagal nafas TRANSFER KE ICU
akut pada Vit D rendah 20%
Vit D tinggi 12,5%
Covid-19

Italy, tahun 2020, 42 orang pasien Covid-19, dewasa/usila

Carpagnano GE. J Endocrinol Invest 2020;http://doi.org/10.1007/s40618-020-01370-x

 Vit
D3
PENELITIAN INI:
• LONGITUDINAL
5%
• WAKTU PENGUKURAN KADAR ZINC TIDAK JELAS (SEBELUM SAKIT?)
KEMATIAN HARI KE 10:
• TIDAK ADA ANALISIS MULTIVARIAT FAKTOR PREDIKTOR
Vitamin D Vit D rendah 50%
predictor Vit D tinggi 5%
MAKA: gagal
50%
• KESIMPULAN
nafas akut KADAR VITAMIN D SEBAGAI PREDIKTOR GAGAL NAFAS AKUT
TRANSFER KE ICU
TIDAK KUAT
pada Covid-19 Vit D rendah 20%
Vit D tinggi 12,5%
TETAPI:
DAPAT DISIMPULKAN BAHWA PADA PASIEN COVID-19 DENGAN
GAGAL NAFAS AKUT LEBIH BANYAK DENGAN KADAR VITAMIN D RENDAH

Carpagnano GE. J Endocrinol Invest 2020;http://doi.org/10.1007/s40618-020-01370-x

 Zn Median kadar vitamin D
Covid-19 = 74,5 ug/l
INDIA (IQR 53,4-94,6 ug/l)
Kontrol sehat = 105,8 ug/l
(IQR 95,65-120,90 ug/dl)
(p< 0,001)

Risiko komplikasi 5,54 kali

(R 5,54 95% CI 1,56-19,6, p=0,008)

Luaran
Covid-19 dan Komplikasi Covid-19 (%) Kontrol sehat (%) p-value

defisiensi zinc Total

ARDS
70,4%
18,5%
30,0%
0%
p=0,009
p=0,063
Mean LOS 7,9 hari 5,7 hari p=0,048
Kematian 18,5% 0% p=0,06

Jothimani D et al. Int J Infect Dis 2020;100:343-9.

 Zn Median kadar vitamin D
Covid-19 = 74,5 ug/l
INDIA
PENELITIAN INI:
• LONGITUDINAL
(IQR 53,4-94,6 ug/l)
Kontrol sehat = 105,8 ug/l
• KADAR ZINC DIUKUR SAAT MASUK RS (IQR 95,65-120,90 ug/dl)
(p< 0,001)
• TIDAK ADA ANALISIS MULTIVARIAT FAKTOR PREDIKTOR
• TIDAK ADA ANALISIS STATISTIK YANG MENGONTROL CONFOUNDING
Risiko komplikasi 5,54 kali
MAKA: ()R 5,54 95% CI 1,56-19,6, p=0,008)
• KESIMPULAN KADAR ZINC SEBAGAI PREDIKTOR TIDAK KUAT
Luaran
• KESIMPULAN KADAR ZINC SEBAGAI FAKTOR RISIKO KOMPLIKASI
Covid-19
TIDAK dan
KUAT Komplikasi Covid-19 (%) Kontrol sehat (%) p-value
TETAPI:
defisiensi zinc Total
DAPAT DISIMPULKAN BAHWA
ARDS
70,4%
PADA PASIEN
18,5% COVID-19
30,0%
0%DENGAN
p=0,009
p=0,063
PROGNOSIS BURUK LEBIH BANYAK DENGAN
Mean LOS 7,9 hari KADAR5,7ZINC
hari RENDAHp=0,048
Kematian 18,5% 0% p=0,06

Jothimani D et al. Int J Infect Dis 2020;100:343-9.

4
RCT
SYSTEMATIC REVIEW
META-ANALISIS
 Vit
C
Sampai saat ini belum tersedia data
Hasil penelitian RCT/Systematic
penelitian RCT, review/Meta-analisis manfaat
systematic vitamin C untuk mencegah dan
review dan mengobati Covid-19 pada anak (dan
meta-analisis dewasa)
manfaat Tersedia hasil penelitian yang
vitamin C menunjukkan mafaat vitamin C
untuk Covid-19 untuk penyakit lain, yaitu influenza
dan pneumonia
 Vit VITAMIN C PENTING UNTUK PROFILAKSI COMMON COLD
C Placebo controlled trial dengan dosis vitamin C >= 200 mg/hari
COMMON COLD 30 PENELITIAN (11.350 subyek 30 PENELITIAN (9.676 episode
normal) simtom)
Pooled RR = 0,96 (95% CI 0,92-1,0)
Pengurangan durasi orang dewasa
6 PENELITIAN (642 orang pelari 8% (95% CI 3%-13%) dan
maraton, pemain ski, tentara, OR anak 13,6% (95% CI 5%-22%)
sub-arctic)
Pooled RR = 0,50 (95% CI 0,38-0,66)
Vitamin C:
mencegah dan 7 PENELITIAN (3.294 episode simtom)
Tidak ada perbedaan bermakna
SIMPULAN
HASIL PADA ORANG NORMAL
mengobati dibanding placebo
4 PENELITIAN (2753 episode simtom)
Belum konsisten
Bermanfaat pada kondisi khusus,
common cold Tidak ada perbedaan bermakna misal cuaca dingin, aktivitas fisik
Dibanding placebo (dan anak)

Douglass RM et al. Cochrane Review 2008; https://doi.org/10.1002/ebch.266

 META-ANALISIS: VITAMIN C MENGURANGI DURASI ISPA ATAS PADA ANAK
Vit
C

DOSIS
Meta-analisis: 1-3 tahun: 100 mg/hari
Efikasi vitamin 4-5 tahun: 150 mg/hari
6-10 tahun: 1 g/hari
C untuk 10-14 tahun: 2 g/hari
prevensi dan DURASI
terapi ISPA 12-14 minggu
atas pada anak
Suplementasi vitamin C menurunkan durasi ISPA atas 1,6 hari
(standardized mean difference – 0,30 [-0,53; -0,08], p=0,009, I2=70%)

Vorilhon P et al. Eur J Clin Pharmacol. 2018; doi.org/10.1007/s00228-018-2601-7.

 Vit
 Belum ada hasil penelitian vitamin D3 pada pasien Covid-19 yang
D3 dilaporkan
 Ada penelitian yang telah didaftarkan, namun belum melaporkan
Hasil hasilnya dan semuanya tidak dibandingkan dengan placebo
penelitian RCT,  Penelitian tersebut adalah pemberian vitamin D3 pada pasien usia
> 60 tahun yang asimtomatik dengan dosis vitamin D3 2000 IU (50
systematic ug) + 30 mg zinc gluconate/ hari selama 2 bulan. Outcome adalah
mortalitas dengan insiden Covid-19 sebagai outcome sekunder
review dan
 Peneliti lain memberi dosis tunggal vitamin D3 50.000 IU vs
meta-analisis 200.000 IU (1250 vs 5000 ug) pada penderita Covid-19 pneumonia
umur > 75 tahun atau > 70 tahun + saturasi O2 rendah. Outcome
manfaat mortalitas pada 14 hari.
vitamin D3  Peneliti lain memberi dosis tunggal vitamin D3 25.000 IU (625 ug)
pasien Covid-19 ringan dibandingkan dengan perawatan standar.
untuk Covid-19 Penelitian ini diilhami penelitian pada sapi yang terinfeksi bovine
coronavirus yang menunjukkan kadar vitamin D3 rendah

Lee J, van Hecke, Roberts N. Vitamin D: A rapid review of the evidence for treatment or prevention in Covid-19. CEBM, 2020
 Vit Anak 6-15 tahun
(n=460) RCT
D3
JEPANG
Vitamin D3 Plasebo
(n=217) (n=213)

Dosis: 3 x 2 tab a 200 mg = 1200 IU/hari

(15-17 minggu)
Vitamin D3
mencegah Influenza A pada kelompok vitamin D3 = 18 (10,8%)
Influenza A Influenza pada kelompok placebo = 31 (18,6%)
RR = 0,58 (95% CI 0,34-0,99)
pada anak P = 0,04

Urashima M et al. Am J Clin Nutr 2010;91:1255-60.

 Vit
D3
CHINA BATUK DEMAM

Vitamin D3
mencegah VIRAL LOAD
influenza pada
bayi (RCT, multi-
center study)
KADAR VITAMIN D3
Dosis tinggi = 1200 IU/hari, 4 bulan (n=164)
Dosis rendah = 400 IU/hari, 4 bulan (n=168) Zhou J. et al. Pediatr Infect Dis 2018;37:749-54.
 ESPE-European Society for Paediatric Vit
Endocrinology, September 2020 D3

https://www.eurospe.org/media/2313/espe-physician-information-on-covid-19-and-vitamin-d-deficiency.pdf
 Zn • Belum ada hasil penelitian yang membuktikan
manfaat zinc mencegah dan mengobati Covid-19
Rapid review: • Sampai dengan Juni 2020 ada 4 penelitian yang
Manfaat zinc didaftarkan dan sedang dalam proses
untuk prevensi • Bukti manfaat zinc untuk mencegah dan mengobati
dan ARI cukup tersedia (ada 20 dari 120 RCT yang sudah
di-meta-analisiskan: 6 untuk bayi, 1 untuk anak,
pengobatan
dan 13 untuk dewasa)
Covid-19 dan • Mendesak untuk dianalisis 13 RCT pada dewasa,
infeksi mengingat 15% ARI pada orang dewasa disebabkan
pernafasan oleh coronavirus
akut lain • Saran dosis: < 7 mg/hari (1-3 tahun) dan
< 22 mg (15-17 tahun), dewasa < 50 mg/hari
Arentz S et al. Adv Integr Med 2020, https://doi.org/10.1016/j.aimed.2020.07.009.
 Zn
POPULASI
5.193 anak umur 2-59 bulan di Bangladesh, India, Peru, dan
Meta-analisis Afrika Selatan
manfaat zinc INTERVENSI
untuk Zinc 5 mg/hari (bayi), 10 mg/hari (anak) lama > 3 bulan
mencegah
HASIL
pneumonia Penurunan insidensi pneumonia 13% (RR 0,87 95% CI 0,81-0,94)
anak umur Penurunan prevalensi pneumonia 41% (RR 0,59,
2-59 bulan 95% CI 0,35-0,99)

Lassi ZS et al. Cochrane Database Systematic Review 2016;

Issue 12.Art. No.: CD005978.DOI:10.1002/14551858.CD005978.pub3.
 1. Basic knowledge (biological plausibility) suplementasi vitamin
C, D3 dan zinc kuat untuk mencegah (dan terapi tambahan)
pada Covid-19
2. Hasil penelitian observasional menunjukkan hubungan antara
kadar vitamin C, D3 dan zinc dengan Covid-19
3. Namun demikian belum ada hasil penelitian RCT yang
menunjukkan manfaat vitamin C, D3 dan zinc menurunkan
mortalitas Covid-19 (hasilnya masih ditunggu)
Rangkuman 4. Untuk itu perlu dilakukan penelitian dengan rancang bangun
yang baik dan meta-analisis untuk menunjukkan manfaat
vitamin C, D3 dan zinc menurunkan mortalitas Covid-19
5. Karena hasil penelitian yang valid belum tersedia, namun
biological plausibility manfaat vitamin C, D3 dan zinc serta hasil
penelitian observasional kuat, maka suplementasi vitamin C,
D3 dan zinc untuk mencegah Covid-19 dapat dipertimbangkan
I’d like some vitamin for my grandson
Which one – A, B, C or D?
It doesn’t matter; he ‘s too young to know the alphabet!
Shader RI. Clin Ther 2017;39:5, adapted from http://www.jokebuddha.com/Vitamins