Imunologi Klinis & Translasional 2020; e1192. doi: 10.1002 / cti2.

1192
www.wileyonlinelibrary.com/journal/cti

ARTIKEL ASLI

Kemanjuran klinis terapi imunoglobulin intravena pada pasien sakit kritis dengan COVID-19:
studi kohort retrospektif multisenter

Ziyun Shao 1 †, Yongwen Feng 2,3 †, Li Zhong 4 †, Qifeng Xie 5 †, Ming Lei 6 †, Zheying Liu 5,
Conglin Wang 5, Jingjing Ji 5, Huiheng Liu 7, Zhengtao Gu 8, Zhongwei Hu 6, Lei Su 5, Ming Wu 2,5 &
Zhifeng Liu 5,9
1 Departemen Nefrologi, Rumah Sakit Umum Komando Teater Pusat PLA, Wuhan, 430070, Cina
2 Departemen Pengobatan Perawatan Kritis dan Pencegahan dan Pengendalian Infeksi Rumah Sakit, Rumah Sakit Rakyat Kedua di Shenzhen & Rumah Sakit Afiliasi Pertama Universitas

Shenzhen, Pusat Ilmu Kesehatan, Shenzhen, 518035, Cina

3 Departemen Pengobatan Perawatan Kritis, Rumah Sakit Rakyat Ketiga di Shenzhen, Shenzhen, 518035, Cina

4 Departemen Pengobatan Perawatan Kritis, Rumah Sakit Afiliasi Pertama, Universitas Pengobatan Cina Guizhou, Guiyang, 550001, Cina
5 Departemen Kedokteran Perawatan Kritis, Rumah Sakit Umum Komando Teater Selatan PLA, Guangzhou, 510010, Cina
6 Departemen Nefrologi, Rumah Sakit Orang Kedelapan Guangzhou, Universitas Kedokteran Guangzhou, Guangzhou, 510060, Cina
7 Departemen Darurat, Rumah Sakit Zhongshan di Universitas Xiamen, Xiamen, 361000, Cina
8 Departemen Pusat Perawatan untuk Cedera Trauma, Rumah Sakit Afiliasi Ketiga, Akademi Ortopedi Provinsi Guangdong, Universitas Kedokteran Selatan, Guangzhou,

Guangdong, 515630, Cina

9 Laboratorium Kunci Perawatan Trauma Zona Panas dan Perbaikan Jaringan PLA, Rumah Sakit Umum Komando Teater Selatan PLA, Guangzhou, 510010, Cina

Korespondensi
Abstrak
Z Liu, L Su, Departemen Pengobatan Perawatan
Kritis, Rumah Sakit Umum Komando Teater Objektif. Wabah penyakit Coronavirus 2019 (COVID-19) adalah tantangan besar di seluruh
Selatan PLA, Guangzhou, dunia, tanpa pengobatan yang diakui.
510010, Tiongkok.
Intravena imunoglobulin (IVIG) memiliki telah
Email : Zhifengliu7797@163.com ;
merekomendasikan untuk mengobati pasien penyakit coronavirus kritis 2019 (COVID-19)
slei_icu@163.com
dalam beberapa ulasan, tetapi bukti studi klinis tentang kemanjurannya pada pasien
M Wu, Departemen Pengobatan Perawatan Kritis dan COVID-19 masih kurang. Metode. 325 pasien dengan COVID-19 kritis yang dikonfirmasi
Pencegahan dan Pengendalian Infeksi Rumah Sakit, Rumah laboratorium terdaftar dari 4 pusat perawatan COVID-19 yang ditunjuk pemerintah di Tiongkok
Sakit Rakyat Kedua di Shenzhen & Rumah Sakit Afiliasi selatan dari Desember 2019 hingga Maret 2020. Hasil utamanya adalah kematian selama 28
Pertama Universitas Shenzhen, Pusat Ilmu Kesehatan, dan 60 hari, dan hasil sekunder adalah total lama rawat inap dan total durasi penyakit. Analisis
Shenzhen, 518035, Cina.
subkelompok dilakukan sesuai dengan klasifikasi klinis COVID-19, dosis dan waktu IVIG. Hasil.
Pada 325 pasien yang terdaftar, 174 kasus menggunakan IVIG dan 151 kasus tidak. Kematian
E-mail: boshiyy@126.com
28 hari ditingkatkan dengan IVIG setelah menyesuaikan perancu dalam keseluruhan kohort ( P
Z Hu, Departemen Nefrologi, Rumah Sakit Rakyat = 0,0014), dan rawat inap dan durasi total penyakit lebih lama pada kelompok IVIG ( P < 0,001).
Guangzhou Kedelapan, Universitas Kedokteran Analisis subkelompok menunjukkan bahwa hanya pada pasien dengan tipe kritis, IVIG secara
Guangzhou, Guangzhou, signifikan dapat mengurangi mortalitas 28 hari, menurunkan respon inflamasi dan
510060, Tiongkok. meningkatkan beberapa fungsi organ (semua P < 0,05); penerapan IVIG pada tahap awal
E-mail: gz8hhzw@126.com
(masuk ≤ 7 hari) dengan dosis tinggi (> 15 g per hari) menunjukkan penurunan yang signifikan

† Kontributor yang setara.

dalam 60 hari kematian pada pasien tipe kritis. Kesimpulan. Pemberian IVIG dini dengan dosis
tinggi
Lihat juga Jagdeesh Bayry et al. https: // doi. org / 10.1002
/ cti2.1198

Diterima 22 Juni 2020; Direvisi 9

September 2020; Diterima 13
September 2020

ª 2020 Penulis. Imunologi Klinis & Translasional diterbitkan oleh John Wiley & Sons Australia, Ltd atas nama Australian and New Zealand Society for 2020 | Vol. 9 | e1192
Immunology, Inc. Halaman 1
Terapi imunoglobulin intravena pada COVID-19 Z Shao dkk.

doi: 10.1002 / cti2.1192 meningkatkan prognosis pasien tipe kritis dengan COVID-19. Studi ini memberikan informasi
penting tentang aplikasi klinis IVIG dalam pengobatan infeksi SARS-CoV-2, termasuk
Imunologi Klinis & Translasional
pemilihan pasien dan dosis serta waktu pemberian.
2020; 9: e1192

Kata kunci: SARS-CoV-2, COVID-19, IVIG, kemanjuran klinis, kematian

prognosis buruk, tetapi mekanisme yang mendasari masih belum jelas. 7,8
PENGANTAR
Kekebalan tubuh yang tidak terkontrol
Penyakit Coronavirus 2019 (COVID-19) adalah penyakit infeksi sistemik tanggapan terhadap infeksi SARS-CoV-2 menghasilkan tanggapan
yang terutama disebabkan oleh sindrom pernafasan akut parah hiperinflamasi sistemik pada pasien COVID-19 yang sakit kritis. 9 Oleh
coronavirus 2 (SARS-CoV-2), sedangkan COVID-19 yang kritis adalah karena itu, imunoterapi didasarkan pada netralisasi sitokin inflamasi
multiorgan yang mengancam jiwa. dan
penyelewengan fungsi sindroma tidak diatur imunomodulasi bisa mengurangi

akibat respon host terhadap SARS-CoV-2 dan ditandai dengan
hipoksemia refrakter yang disebabkan oleh sindrom gangguan
pernapasan akut (ARDS). 1 Dari Desember 2019 hingga April 2020,
lebih dari 80.000 orang di Tiongkok terinfeksi SARS-CoV-2, dan di
mana lebih dari 3.000 orang meninggal. Secara global, lebih dari 2,3
juta orang terinfeksi SARS-CoV-2 dan lebih dari 150 ribu orang
meninggal, termasuk sejumlah besar petugas kesehatan, yang menjadi
masalah paling serius yang dihadapi oleh semua staf medis dan
peneliti. 2 Menurut laporan, angka kematian umum sekitar 1 -
15% di semua kasus COVID-19, dan insiden COVID-19 kritis, termasuk
yang parah dan kritis
jenis didefinisikan oleh
Rekomendasi untuk Diagnosis dan Pengobatan Novel
Virus corona (SARS-CoV-2)
diterbitkan oleh Komisi Kesehatan Nasional China (Versi Uji Coba
ke-7), sekitar 10 - 20%, dan kematiannya sekitar 30 - 60%. 3,4
peradangan dan kerusakan paru-paru yang berhubungan dengan
peradangan. 10 Imunoglobulin intravena target (IVIG) adalah salah satu
tindakan pengobatan utama. 3,6
Namun, karena kurangnya uji klinis, kemanjuran IVIG masih harus
ditentukan dan aplikasi klinis masih kontroversial.
Human Immunoglobulin (pH4) untuk injeksi intravena adalah
sediaan cairan yang mengandung imunoglobulin manusia yang terbuat
dari plasma manusia normal, mengandung antibodi IgG dengan
spektrum luas antivirus, bakteri atau patogen lain. IVIG dapat dengan
cepat meningkatkan kadar IgG dalam darah, secara langsung
menetralkan antigen eksogen dan mengatur berbagai fungsi imun,
termasuk mengatur media imun dan meningkatkan kapasitas imun dari
sel imun alami dan limfosit. IVIG telah digunakan dalam pengobatan
Cina infeksi bakteri dan virus yang parah serta sepsis. 11,12 Beberapa
penelitian menunjukkan kemanjuran klinisnya, terutama dalam kasus
infeksi penyakit infeksi virus, 13 sedangkan penelitian lain gagal
menunjukkannya

Saat ini diyakini bahwa SARS-CoV-2 terutama menginfeksi

paru-paru, dan kemudian menyebabkannya
sistemik peradangan dan imun
gangguan respons, dan akhirnya menyebabkan cedera banyak organ
dan bahkan kematian. 5 Namun, metode terapi yang efektif masih
kurang. Strategi pengobatan klinis yang tersedia untuk COVID-19 kritis
terutama adalah terapi antivirus dan oksigen, serta dukungan organ
dan gejala, termasuk ventilasi mekanis, bahkan oksigenasi membran
ekstrakorporeal (ECMO) dari dukungan kardiopulmoner, dan terapi
penggantian ginjal berkelanjutan (CRRT). 3,6 Namun,
terapeutik khasiat, terkemuka untuk Bagus
kontroversi pada aplikasi klinisnya pada infeksi virus pernapasan akut. 14
Versi terbaru pedoman terapi COVID-19 China menyarankan IVIG
sebagai metode pengobatan selektif. Namun, karena kurangnya
antibodi spesifik terhadap SARS-CoV-2, kemanjuran IVIG masih harus
dijelaskan. Perlu dicatat bahwa penggunaan IVIG direkomendasikan
dalam daftar metode selektif dalam pedoman terapi COVID-19.

dari WHO. 3,6,15,16

kemanjuran klinis dari strategi ini masih belum pasti. Beberapa tes
klinis dan hasil otopsi menunjukkan bahwa peradangan dan respon
imun yang disebabkan oleh infeksi virus adalah faktor kunci untuk
perkembangan penyakit dan
Untuk memastikan potensi kemanjuran terapi IVIG terhadap
COVID-19, kami secara retrospektif mengumpulkan data klinis dan
hasil dari pasien COVID-19 kritis, termasuk tipe parah dan tipe kritis,
dari 4 pusat perawatan yang ditunjuk pemerintah di tiga kota (Wuhan ,

2020 | Vol. 9 | e1192 Halaman ª 2020 Penulis. Imunologi Klinis & Translasional diterbitkan oleh John Wiley & Sons Australia, Ltd atas nama
2 Masyarakat Australia dan Selandia Baru untuk Imunologi, Inc.
Z Shao dkk.
Guangzhou dan Shenzhen) di Cina, dan menggunakan IVIG sebagai
faktor pemaparan menganalisis gejala dan hasil. Hingga saat ini, ini
adalah studi kohort multicenter klinis pertama tentang pengobatan IVIG
untuk COVID-19 dengan sejumlah besar pasien yang sakit kritis.
Ini belajar menyediakan
informasi tentang penerapan klinis IVIG dalam pengobatan infeksi
SARS-CoV-2, termasuk pemilihan pasien serta waktu dan dosis
pemberian.
HASIL
Demografi dan karakteristik dasar
Data klinis dikumpulkan dari 338 pasien COVID-19 kritis yang
dikonfirmasi. Setelah mengeluarkan 13 pasien karena kehilangan
informasi kunci, 325 pasien dimasukkan dalam analisis akhir
(Supplementary
angka 1). Itu
Data profil demografis dan klinis dari semua pasien sakit kritis dengan
COVID-19 pada baseline dirangkum dalam Tabel 1. Usia rata-rata
pasien adalah 58 tahun (IQR: 46,0 - 69.0), dan suhu tubuh rata-rata
adalah 37.0 ° C (IQR: 36,5 - 37.8). Hampir setengah dari pasien memiliki
penyakit penyerta, terutama hipertensi (30%), diabetes (12%) dan
penyakit jantung koroner (10%). Dari jumlah tersebut, 222 (68%)
adalah tipe parah dan 103 (32%) adalah tipe kritis. 174 kasus
menggunakan IVIG, dan 151 kasus tidak. Perbandingan karakteristik
awal antara kedua kelompok menunjukkan bahwa penyakit ini lebih
parah pada kelompok IVIG, ditunjukkan oleh usia yang lebih tua, skor
APACH II (Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II) yang
lebih tinggi dan skor SOFA (Sequential Organ Failure Assessment),
tingkat yang lebih tinggi. dari total bilirubin, bilirubin langsung, kreatinin,
protein kreaktif, IL-6 dan laktat, tetapi jumlah trombosit dan limfosit
yang lebih rendah (semua P < 0,05), dan
penurunan PaO 2 / FiO 2 ( P = 0,011, Tabel 1).
Hasil pada semua pasien
Analisis hasil primer dan sekunder pada semua pasien menunjukkan
bahwa 42 (13%) meninggal dalam 28 hari dan 55 (17%) meninggal
dalam 60 hari; kematian dalam 60 hari mencakup 6 (3%) pasien tipe
parah dan 49 (47%) pasien tipe kritis. Pada kelompok IVIG, 22 (13%)
meninggal dalam 28 hari dan 33 (19%) meninggal dalam 60 hari. Pada
kelompok non-IVIG, 20 (13%) meninggal dalam 28 hari dan 22 (15%)
meninggal dalam 60 hari. Ada perbedaan yang signifikan dalam
mortalitas 28 hari antara kelompok IVIG dan non-
ª 2020 Penulis. Imunologi Klinis & Translasional diterbitkan oleh John Wiley & Sons Australia, Ltd atas nama Australian and New Zealand Society for
Immunology, Inc.
Terapi imunoglobulin intravena pada COVID-19
Kelompok IVIG setelah disesuaikan dengan usia, jenis kelamin, suhu,
tekanan darah sistolik, komorbiditas,
PaO 2 / FiO 2, prokalsitonin, protein C-reaktif, sel darah putih, neutrofil,
limfosit, alanin
aminotransferase, susu asam, klinis
penting klasifikasi, SOFA dan APACH II ( P = 0,014) dan meningkatkan waktu
bertahan hidup (Gambar Tambahan 2). Analisis hasil sekunder pada
semua pasien menunjukkan bahwa median waktu rawat inap di rumah
sakit adalah 20,0 hari (IQR: 14,0 - 28.0), dan total perjalanan penyakit
adalah 28.0 hari (IQR: 19.0 -
37.0). Dibandingkan antara kedua kelompok, hari di rumah sakit dan
durasi total penyakit lebih lama pada kelompok IVIG, disesuaikan
dengan faktor pembaur (keduanya P < 0,05, Tabel 2).
Dosis dan waktu hasil
Untuk lebih memastikan efek dosis IVIG pada hasil pasien COVID-19,
terperinci subkelompok dengan dosis IVIG yang berbeda (> 15 g per hari dan
≤ 15 g per hari) dibandingkan, dan hasilnya menunjukkan bahwa IVIG
dosis tinggi (> 15 g per hari) secara signifikan mengurangi mortalitas 28
hari dan 60 hari ( P = 0,044, 0,049, masing-masing, Tabel 3), dan
meningkatkan waktu kelangsungan hidup (Gambar tambahan 3)
dibandingkan dengan kelompok dosis rendah ( ≤ 15 g per hari).
Untuk lebih memastikan efek waktu aplikasi IVIG pada hasil pasien
COVID-19, subkelompok dengan waktu mulai dari masuk hingga awal
pengobatan IVIG (> 7 hari dan
≤ 7 hari masuk) dibandingkan, dan hasilnya menunjukkan bahwa
pemberian IVIG lebih awal ( ≤ 7 hari) secara signifikan dapat
mengurangi kematian 60 hari ( P = 0,008, Tabel 3), total tinggal di
rumah sakit dan total perjalanan penyakit ( P = 0,025 dan
P = 0,005, masing-masing), dan secara signifikan meningkatkan waktu
kelangsungan hidup (Gambar tambahan 4).
Hasil dalam subkelompok
Menurut hasil analisis multivariat, analisis mendalam dilakukan di
subkelompok yang berbeda. IVIG secara signifikan dapat menurunkan
mortalitas 28 hari pasien dalam tipe kritis ( P = 0,009) tetapi tidak
memiliki efek pada kematian 60 hari dan lama rawat inap (keduanya
P> 0,05, Tabel 4). Namun, pada pasien tipe berat, tidak ada perbedaan
mortalitas antara kelompok IVIG dan kelompok non-IVIG ( P> 0,05), dan
lama rawat inap di rumah sakit pada kelompok IVIG tidak berubah
(Tabel 4).
2020 | Vol. 9 | e1192
Halaman 3
Terapi imunoglobulin intravena pada COVID-19 Z Shao dkk.

Tabel 1. Demografi dasar dan karakteristik klinis dan temuan laboratorium pada kelompok IVIG dan kelompok non-IVIG

Total ( N = 325) IVIG ( N = 174) Non-IVIG ( N = 151) P- nilai

Demografi, karakteristik klinis

Umur, tahun 58.0 (46.0 - 69.0) 61.0 (50 - 69.0) 56.0 (38.0 - 67.0) 0,009
Seks N (%)

Pria 189 (58%) 112 (64%) 77 (51%) 0,015

Perempuan 136 (42%) 62 (36%) 74 (49%)
Komorbiditas N (%) 155 (48%) 90 (52%) 65 (43%) 0.118
Hipertensi 98 (30%) 57 (33%) 41 (27%) 0.272
Penyakit jantung koroner 31 (10%) 24 (14%) 7 (5%) 0,005
Penyakit ginjal kronis 5 (2%) 2 (1%) 3 (2%) 0,541
Diabetes 38 (12%) 21 (12%) 17 (11%) 0.821
Paru obstruktif kronis 10 (3%) 5 (3%) 5 (3%) 0.820
Stroke 16 (5%) 10 (6%) 6 (4%) 0.461
Karsinoma 10 (3%) 2 (1%) 8 (5%) 0,049
Lain 61 (19%) 40 (23%) 21 (14%) 0.037
Suhu ( ° C), median (IQR) Pulse (denyut per 37.0 (36.5 - 37,8) 37.2 (36.6 - 38.2) 36.8 (36.5 - 37,5) < 0,001
menit), median (IQR) 88 (80.0 - 97.0) 88.0 (80.0 - 98.0) 87.5 (79.0 - 96.0) 0.741
Frekuensi pernapasan (napas per menit), median (IQR) Tekanan 20.0 (20.0 - 23.0) 20.0 (19.0 - 23.0) 20.0 (20.0 - 22.0) 0.197
darah sistolik, median (IQR) 127.0 (117.0 - 138,0) 129.0 (117.0 - 138,0) 125.0 (115.0 - 139.0) 0,656
Tekanan darah diastolik, median (IQR) skor 78.0 (70.0 - 85.0) 78.0 (70.0 - 83.0) 79.0 (70.8 - 86.0) 0,096
APACH II, median (IQR) 6.0 (4.0 - 9.0) 7.0 (4.8.2) - 9.0) 5.0 (2.0 - 8.0) < 0,001
Skor SOFA, median (IQR) klasifikasi 2.0 (2.0 - 4.0) 2.0 (2.0 - 4.0) 2.0 (1.0 - 3.0) < 0,001
klinis N (%)
Tipe yang parah 222 (68%) 103 (59%) 119 (79%) < 0,001
Tipe kritis 103 (32%) 71 (41%) 32 (21%)
Temuan laboratorium, median (IQR) WBC (1 9
10 9 L 1) 5.8 (4.2 - 8.3) 5.8 (4.1 - 8.6) 5.6 (4.3 - 7.8) 0,907
NEU (1 9 10 9 L 1) 3.9 (2.6 - 6.5) 4.2 (2.7 - 7.1) 3.6 (2.4 - 6.0) 0,089
LYM (1 9 10 9 L 1) 1,0 (0,6 - 1.4) 0,9 (0,5 - 1.1) 1.2 (0.8 - 1.6) < 0,001
MON (1 9 10 9 L 1) 0,4 (0,3 - 0,6) 0,5 (0,3 - 0,6) 0,5 (0,3 - 0,6) 0,237
PLT (1 9 10 9 L 1) 178.0 (144.0 - 233,5) 171.0 (135.5 - 214.3) 191.0 (149.8 - 246,3) 0,012
HGB (g L 1) 129.0 (117.0 - 141,0) 128.5 (115.8 - 141,0) 129.0 (117.8 - 141,5) 0.783
FIB (g L 1) 4.1 (3.4 - 4.8) 4.2 (3.6 - 4.8) 3.9 (3.0 - 4.8) 0,020
IL-6 (pg mL 1) 19.1 (7.7 - 42.8) 23.8 (8.6 - 52.4) 12.4 (6.2 - 23.0) 0,005
PCT (ng mL 1) 0,1 (0 - 0,2) 0,1 (0,1 - 0,2) 0,1 (0 - 0,1) 0,005
CRP (mg L 1) 25.2 (8.7 - 63.6) 34.1 (13.8 - 77.0) 15.1 (6.4 - 38.8) < 0,001
ALT (UL 1) 24.0 (16.1 - 37,9) 27.3 (18.3 - 42.0) 22.1 (14.9 - 36.8) 0,004
TBIL ( µ mol L 1) 11.3 (7.9 - 15.6) 12.0 (8.3 - 17.4) 10.3 (7.4 - 14.3) 0,016
DBIL ( µ mol L 1) 3.7 (2.4 - 6.1) 4.0 (2.4 - 6.5) 3.3 (1.9 - 5.1) 0,007
CREA ( µ mol L 1) 65.0 (52.5 - 80,9) 67.4 (55.0 - 85.8) 63.2 (50.0 - 76,4) 0,032
Lac (mmol L 1) 1.6 (1.2 - 2.2) 1.8 (1.3 - 2.4) 1.4 (1.0 - 1,8) < 0,001
Pa0 2 / FiO 2 237.9 (164.2 - 285.0) 215.1 (153.0 - 277.1) 247,7 (198,4 - 288.4) 0,083

ALT, alanine aminotransferase; APACHE II, Fisiologi Akut dan Evaluasi Kesehatan Kronis II; CREA, creatine; CRP, protein C-reaktif; DBIL, bilirubin langsung; FIB, fibrinogen; HGB,
hemoglobin; IL-6: interleukin-6; IQR, rentang interkuartil; Lac, asam laktat; LYM, jumlah limfosit; MON, monosit; NEU, neutrofil; PCT, prokalsitonin; PLT, jumlah trombosit; SOFA, Penilaian
Kegagalan Organ Berurutan; TBIL, bilirubin total; WBC, jumlah sel darah putih.

Selain itu, tidak ada perbedaan dalam kelangsungan hidup 60 hari
menilai antara itu dua
(Gambar tambahan 5).
Perbandingan lebih lanjut antara subkelompok dengan jenis
COVID-19 yang berbeda menunjukkan bahwa IVIG dosis tinggi lebih
dari 15 g per hari dapat secara signifikan mengurangi mortalitas 28 hari
dan 60 hari pada pasien tipe kritis ( P = 0,002,
P < 0,001, masing-masing, Tabel 4). Sebaliknya, di file
pasien tipe berat, baik dosis tinggi maupun dosis rendah IVIG tidak
kelompok menunjukkan efek apa pun (Tabel 4).
Untuk lebih menegaskan keefektifan IVIG pada hasil primer, model
bahaya proporsional Cox digunakan dengan model kasar yang
disesuaikan untuk tidak ada, model Sesuaikan I disesuaikan dengan
usia, jenis kelamin,
PaO 2 / FiO 2 dan komorbiditas, dan model Adjust II
disesuaikan dengan usia, jenis kelamin, PaO 2 / FiO 2, komorbiditas, interleukin-6,
prokalsitonin, trombosit,

2020 | Vol. 9 | e1192 Halaman ª 2020 Penulis. Imunologi Klinis & Translasional diterbitkan oleh John Wiley & Sons Australia, Ltd atas nama
4 Masyarakat Australia dan Selandia Baru untuk Imunologi, Inc.
Z Shao dkk. Terapi imunoglobulin intravena pada COVID-19

Meja 2. Pengaruh pengobatan IVIG pada hasil primer dan sekunder pada semua pasien

Total ( N = 325) IVIG ( N = 174) Non-IVIG ( N = 151) P- nilai P- nilai*

Hasil utama N (%)

Kematian 28 hari 42 (13%) 22 (13%) 20 (13%) 0.872 0,014
Kematian 60 hari 55 (17%) 33 (19%) 22 (15%) 0.292 0.469
Hasil sekunder, median (IQR) Hari di rumah
sakit 20.0 (14.0 - 28.0) 23.5 (16.0 - 33.0) 16.0 (13.0 - 22.0) < 0,001 0,012
Perjalanan penyakit total Sebuah 28.0 (19.0 - 37.0) 31.0 (23.0 - 39.0) 23.0 (17.0 - 31.0) < 0,001 < 0,001

Sebuah Total perjalanan penyakit: waktu dari awal penyakit hingga kematian atau kepulangan, hari

* Disesuaikan dengan usia; jenis kelamin; suhu; SBP; komorbiditas; Pa0 2 / FiO 2; WBC; NEU; LYM; PCT; CRP; LAC; ALT; klasifikasi klinis; SOFA; APACH II.

Tabel 3. Pengaruh dosis dan waktu pengobatan IVIG pada hasil primer dan sekunder pada semua pasien

Total ( N = 174) IVIG> 15 g per hari ( N = 74) IVIG ≤ 15 g per hari ( N = 100) P- nilai

Hasil utama N (%)

Kematian 28 hari 22 (13%) 5 (7%) 17 (17%) 0,044
Kematian 60 hari 33 (19%) 9 (12%) 24 (24%) 0,049
Hasil sekunder, median (IQR) Hari di rumah
sakit 23.5 (16.0 - 33.0) 26.5 (18.0 - 33.0) 22.0 (16.0 - 31.0) 0,091
Perjalanan penyakit total Sebuah 31.0 (23.0 - 39.0) 32.0 (24.0 - 39.0) 30.0 (22.0 - 39.0) 0,517

Total ( N = 174) IVIG> 7 hari ( N = 16) IVIG ≤ 7 hari ( N = 158) P- nilai

Hasil utama N (%)

Kematian 28 hari 22 (13%) 3 (19%) 19 (12%) 0.441
Kematian 60 hari 33 (19%) 7 (44%) 26 (17%) 0,008
Hasil sekunder, median (IQR) Hari di rumah
sakit 23.5 (16.0 - 33.0) 31.0 (23.0 - 39.8) 22.0 (16.0 - 32.0) 0,025
Perjalanan penyakit total Sebuah 31.0 (23.0 - 39.0) 41.5 (31.0 - 49.0) 30.0 (23.0 - 38.0) 0,005

Sebuah Total perjalanan penyakit: waktu dari awal penyakit hingga kematian atau kepulangan, hari.

limfosit, asam laktat, SOFA dan APACH II. Hasil penelitian
menunjukkan bahwa IVIG secara signifikan mengurangi mortalitas 28
hari hanya pada pasien tipe kritis [HR; 0,4 (0,2, 1,0), P = 0,046, Tabel
5], dan tidak ada yang signifikan
perbedaan di 60 hari
terlepas dari apakah pasien kritis atau parah (semua P> 0,05, Tabel 5).
DISKUSI
Wabah pandemi COVID-19 dengan cepat menyebar ke seluruh dunia,
mengakibatkan lebih dari satu juta kematian global karena tidak
adanya pengobatan yang mapan. Sepengetahuan kami, studi kohort
retrospektif multisenter ini adalah evaluasi klinis pertama, dengan
sejumlah besar kasus, tentang efisiensi pengobatan IVIG pada pasien
COVID-19 kritis. Kondisi dasar pasien dalam kelompok IVIG lebih
serius. Hasil penelitian menunjukkan bahwa, untuk pasien COVID-19
kritis,
IVIG tidak berpengaruh pada mortalitas 28 hari dan 60 hari.
Terutama, multivariabel regresi
menunjukkan bahwa klasifikasi COVID-19 dan IVIG merupakan faktor
yang berhubungan dengan rasio bahaya kematian. Analisis
kematian, subkelompok menunjukkan bahwa hanya pada pasien tipe kritis, IVIG
secara signifikan dapat menurunkan respons peradangan,
memperbaiki beberapa fungsi organ, mengurangi angka kematian 28
hari dan memperpanjang waktu kelangsungan hidup. Selanjutnya,
penelitian tersebut menunjukkan bahwa penggunaan IVIG lebih awal
(masuk ≤ 7 hari) dengan dosis tinggi (> 15 g per hari) menunjukkan efek
kuratif yang lebih signifikan. Perlu dicatat, hasil menunjukkan bahwa
terapi IVIG dosis tinggi dan awal tampaknya hanya efektif pada pasien
tipe kritis, menunjukkan prognosis yang lebih baik. Temuan ini
memberikan
penting informasi di klinis
penerapan IVIG dalam pengobatan infeksi SARSCoV-2, termasuk
pemilihan pasien serta waktu dan dosis pemberian.

ª 2020 Penulis. Imunologi Klinis & Translasional diterbitkan oleh John Wiley & Sons Australia, Ltd atas nama Australian and New Zealand Society for 2020 | Vol. 9 | e1192
Immunology, Inc. Halaman 5
Terapi imunoglobulin intravena pada COVID-19 Z Shao dkk.

Peradangan yang berlebihan adalah salah satu penyebab utama

< 0,001
< 0,001
P- nilai
patologi, dan badai sitokin yang parah ditemukan terkait dengan

0.858
0.858

0.217
0.217

0,091
0.83
peningkatan angka kematian pada pasien COVID-19 kritis. 17 Bertarget

antiradang tanggapan, seperti itu sebagai anti-

malaria, anti-IL-6, anti-IL-1 dan IVIG, sedang dievaluasi

IVIG ≤ 15 g per hari ( N = 69)

untuk mengurangi diinduksi peradangan
kerusakan. 9,18 Mengenai aplikasi klinis imunoglobulin pada pasien
Non-IVIG ( N = 119)

15 (13.0 - 22.0) COVID-19, termasuk keampuhan dan penggunaannya (waktu dan

20 (16.0 - 29.0)

23 (18.0 - 31.0)
34 (25.0 - 39.0)
dosis) masih kontroversial.
Farmakologis studi memiliki
3 (3%)
3 (3%)

3 (4%)
3 (4%)
menyarankan bahwa terapi denyut IVIG dosis tinggi mengarah pada
pembentukan kompleks imun dengan antigen patogen, yang
selanjutnya dapat dibersihkan dalam sirkulasi. 13 Imunoglobulin telah
digunakan dalam pengobatan penyakit infeksi virus,
IVIG> 15 g per hari ( N = 34)

seperti itu sebagai virus radang paru-paru, dan

penyakit autoimun. 14 Percobaan pada hewan telah menunjukkan
27.5 (23.0 - 35.0)

bahwa IVIG dapat menurunkan konsentrasi sitokin proinflamasi pada

22 (18.0 - 30.0)
30 (23.0 - 37.0)

22 (18.0 - 30.0)
IVIG ( N = 103)
Tipe yang parah

tikus septik. 19 Data dari model peradangan hewan dan sel manusia
3 (3%)
3 (3%)

menunjukkan bahwa IVIG dapat meningkatkan regulasi proliferasi sel-T

dan menekan sel Th17 pro-inflamasi, 20,21 dengan penurunan sitokin
0
0

pro-inflamasi (seperti IL-17A dan IL-6) dan peningkatan sitokin

antiradang (seperti IL-10). 22,23 Kami juga menemukan bahwa, setelah
< 0,001
P- nilai

perawatan IVIG, konsentrasi IL-6 dalam plasma menurun pada pasien

0,009
0.107

0,005
0.272

0,002

0,011
0,034

COVID-19 (data tidak ditampilkan), menunjukkan bahwa manfaat IVIG

Tabel 4. Pengaruh pengobatan IVIG pada analisis hasil primer dan sekunder dalam subkelompok tipe kritis dan parah

IVIG ≤ 15 g per hari ( N = 31)

mungkin menjadi terkait dengan dikurangi

Non-IVIG ( N = 32)

peradangan. Karena pasien menerima banyak perawatan, studi

17 (11.5 - 22.0)
29 (23.3 - 36.0)

26 (14.0 - 47.0)
16 (7.0 - 33.0)

observasional saat ini tidak konklusif, dan uji coba terkontrol secara
17 (53%)
19 (60%)

14 (45%)
21 (68%)

acak diperlukan di masa mendatang. Pada pasien dengan COVID-19

yang parah, tetapi tidak pada pasien dengan penyakit ringan,
limfopenia adalah ciri umum, dengan jumlah sel CD4 + T, sel CD8 + T,
sel B dan sel natural killer (NK) yang berkurang secara drastis. 5,24,25 Imunoglobulin
Total perjalanan penyakit: waktu dari awal penyakit hingga kematian atau kepulangan, hari.

menunjukkan efek antivirus dan anti-inflamasi melalui peningkatan

sekresi sitokin tertentu, seperti IL-2, untuk mendorong proliferasi dan
IVIG> 15 g per hari ( N = 40)

diferensiasi sel-T dan sel-B. 13,26 Oleh karena itu, imunoglobulin

dianggap bermanfaat dalam pengobatan COVID-19. 16 Penelitian
35.5 (27.3 - 42,5)

sebelumnya dalam pengobatan SARS dan MERS menunjukkan peran

27 (15.0 - 35.0)
33 (21.0 - 43.0)

28 (18.3 - 36.0)
IVIG ( N = 71)

yang bermanfaat untuk pemberian imunoglobulin dosis tinggi. 27,28

Tipe kritis

19 (27%)
30 (42%)

5 (13%)
9 (23%)
Hasil sekunder, median (IQR) Hari di rumah
Perjalanan penyakit total Sebuah

Perjalanan penyakit total Sebuah

Pengeluaran utama N (%)

Secara umum, IVIG menunjukkan beberapa efek dalam regulasi imun,

Hari-hari di rumah sakit
Kematian 28 hari
Kematian 60 hari

Kematian 28 hari
Kematian 60 hari
Hasil utama N (%)

tidak hanya menekan aktivasi sel pro-inflamasi, tetapi juga secara tidak
Hasil sekunder

langsung.
meningkatkan Sel-T dan Sel B.
sakit

Sebuah

proliferasi oleh sitokin.

2020 | Vol. 9 | e1192 Halaman ª 2020 Penulis. Imunologi Klinis & Translasional diterbitkan oleh John Wiley & Sons Australia, Ltd atas nama
6 Masyarakat Australia dan Selandia Baru untuk Imunologi, Inc.
Z Shao dkk. Terapi imunoglobulin intravena pada COVID-19

Tabel 5. Efektivitas IVIG pada hasil utama dalam subkelompok tipe kritis dan parah

Total Tipe kritis Tipe yang parah

SDM (95% CI) P- nilai SDM (95% CI) P- nilai SDM (95% CI) P- nilai

Kematian 28 hari
Tidak disesuaikan 0,5 (0,3, 0,9) 0,028 0,4 (0,2, 0,8) 0,014 1.1 (0,2, 5,6) 0.889
Sesuaikan I 0,6 (0,3, 1,2) 0.143 0,4 (0,2, 1,0) 0,046 3,7 (0,5, 27,5) 0.194
Sesuaikan II 0,4 (0,1, 2,7) 0,327 0,0 (0,0, 0,4) 0,009 4.1 (0.0, Inf) 1.000
Kematian 60 hari
Tidak disesuaikan 0,6 (0,4, 1,1) 0.100 0,6 (0,3, 1,0) 0,064 1.1 (0,2, 5,6) 0.889
Sesuaikan I 0,7 (0,4, 1,3) 0.225 0,6 (0,3, 1,1) 0,086 3,7 (0,5, 27,5) 0.194
Sesuaikan II 0,5 (0,1, 3,1) 0.473 0,1 (0,0, 0,8) 0,028 4.1 (0.0, Inf) 1.000

Model yang tidak disesuaikan disesuaikan untuk tidak ada.

Model Sesuaikan I disesuaikan dengan usia; jenis kelamin; PaO2 / FiO2; komorbiditas.

Sesuaikan model II disesuaikan dengan usia; jenis kelamin; PaO2 / FiO2; komorbiditas; IL-6; PCT; LYM; PLT; LAC; SOFA; APACH II.

Karena imunoglobulin bukanlah antibodi spesifik untuk virus apapun
dan bukti klinis untuk kemanjurannya terbatas, beberapa peneliti
berpendapat sebaliknya.
melihat tentang itu
imunoglobulin pada infeksi virus akut. 29,30 Di
Pedoman pengobatan COVID-19 oleh China dan WHO, rekomendasi
penggunaan imunoglobulin berbeda. Data dari penelitian ini
menunjukkan bahwa IVIG tidak meningkatkan mortalitas semua
penyebab pada pasien yang terdaftar. Namun, analisis subkelompok
menunjukkan bahwa IVIG hanya dapat meningkatkan prognosis pada
pasien tipe kritis, menunjukkan bahwa IVIG menunjukkan lebih banyak
manfaat bagi pasien dengan kondisi parah, serupa dengan hasil dari
pasien flu berat dan pasien MERS. 31 Hasil kami menunjukkan bahwa
pengobatan IVIG dapat menurunkan kematian 28 hari dari pasien
COVID-19 tipe kritis. Namun, tidak ada perbedaan kematian dalam 60
hari antara kelompok IVIG dan non-IVIG, dan mekanismenya tidak
diketahui. Salah satu penjelasan potensial mungkin adalah bahwa
pasien yang meninggal dalam 28 hari lebih tua, dengan skor APACHE
II dan SOFA yang lebih tinggi, proporsi tipe kritis yang lebih tinggi, dan
indeks oksigenasi yang lebih rendah. Hasil ini menunjukkan bahwa
pasien yang meninggal dalam 28 hari setelah infeksi menderita kondisi
peradangan yang lebih parah. Karena IVIG menargetkan respons imun,
pasien ini mungkin mendapat lebih banyak manfaat dari pengobatan
IVIG. Untuk kematian tersebut setelah 28 hari, disregulasi kekebalan
mungkin bukan penyebab utama kematian. Infeksi COVID-19 yang
berdurasi lama dikaitkan dengan lebih banyak komplikasi, dan
karenanya sulit untuk menilai efek terapeutik IVIG. Selain itu, dari 55
kematian dalam data kami, hanya 13 kasus meninggal antara 28 dan
Dosis imunoglobulin yang dianjurkan adalah
0,5 g / kg per hari. Namun, dalam penelitian ini, dosis yang digunakan
berbeda antara pusat dan dokter yang berbeda, berkisar antara 0,1
pemakaian dari hingga 0,5 g / kg per hari. Masa pengobatan berkisar antara 5 sampai
15 hari. Dengan analisis subkelompok, kami menemukan bahwa hanya
dosis tinggi di atas 15 g per hari (setara dengan 0,2 - 0,3 g / kg per hari)
menunjukkan efek kuratif, yang konsisten dengan penggunaan
imunoglobulin dalam mengobati sepsis hanya efektif bila diberikan
dalam dosis tinggi. 32 IVIG dosis tinggi mengurangi aktivasi imun efektor
bawaan dan adaptif
sel. IVIG, meskipun mengandung
antibodi terhadap berbagai antigen asing, kemungkinan besar mendapat
manfaat dalam kasus COVID-19 kritis sebagai akibat aksinya terhadap
peradangan.
Studi saat ini menunjukkan pentingnya penggunaan awal
imunoglobulin pada pasien COVID-19. Imunoglobulin mempengaruhi
sistem kekebalan bawaan dan yang telah disesuaikan, dan secara
langsung mengikat antigen patogen, yang biasanya muncul dalam
sirkulasi pada tahap awal setelah infeksi virus. 33-35 Berdasarkan
pemahaman patogenesis COVID-19 saat ini, pada tahap akhir, respon
inflamasi yang berlebihan berkembang, dan terjadi disfungsi organ,
sehingga efektivitas pemberian imunoglobulin akan sangat besar.
terbatas. 7,8 Kami data menunjukkan bahwa

60 hari. Oleh karena itu, jumlah kasus yang terbatas berarti kesimpulan
statistik yang efektif tidak dapat ditarik.
imunoglobulin yang digunakan dalam waktu 7 hari setelah masuk
rumah sakit dapat meningkatkan prognosis. Juga, kami menemukan
bahwa pasien yang terdaftar dengan kelompok IVIG sakit lebih parah,
yang dibuktikan dengan skor APACHE II dan SOFA yang lebih tinggi,
tingkat IL-6 dan laktat yang lebih tinggi, dan penurunan jumlah limfosit
dan indeks oksigenasi dalam penelitian retrospektif multisenter ini.

Dibandingkan SARS dan MERS, COVID-19 menunjukkan beberapa

keistimewaan, seperti

ª 2020 Penulis. Imunologi Klinis & Translasional diterbitkan oleh John Wiley & Sons Australia, Ltd atas nama Australian and New Zealand Society for 2020 | Vol. 9 | e1192
Immunology, Inc. Halaman 7
Terapi imunoglobulin intravena pada COVID-19
berkepanjangan tentu saja, potensi asimtomatik
hipoksia, dan cedera paru parah. 3,4,36 Gambaran klinis ini segera
membutuhkan upaya pengobatan eksplorasi. IVIG adalah salah satu
upaya tersebut. Untuk mengecualikan pengaruh bias pada penelitian,
kami melakukan analisis regresi pada faktor-faktor potensial. Analisis
kelangsungan hidup univariat menunjukkan bahwa skor APACHE II
dan SOFA merupakan faktor risiko yang berhubungan dengan
outcome. Dalam analisis lebih lanjut, kami menemukan skor APACHE
II dan SOFA relatif rendah pada sebagian besar pasien yang terdaftar.
Hal ini sesuai dengan ciri-ciri penyakit ini, yaitu hanya pada penderita
cedera paru berat, namun cedera pada organ lain sedikit. Analisis
regresi Cox menegaskan bahwa pasien COVID-19 tipe kritis
menunjukkan prognosis yang buruk dan IVIG meningkatkan tingkat
kelangsungan hidup mereka. Meskipun IVIG tidak menunjukkan efek
terapeutik pada seluruh kohort, IVIG dapat bermanfaat bagi pasien tipe
kritis. Tambahan, Analisis regresi Cox juga menunjukkan bahwa
limfopenia merupakan risiko prognosis yang buruk. Pengamatan ini
konsisten dengan penelitian sebelumnya yang melaporkan 35 - 83% dari
pasien COVID-19 menunjukkan penurunan jumlah limfosit, dan
limfopenia persisten terkait dengan hasil yang buruk. 36 Namun, analisis
subkelompok berdasarkan jumlah limfosit tidak menunjukkan hasil yang
lebih baik terkait dengan intervensi IVIG. Penjelasan untuk ini tidak
pasti. Diperlukan penelitian lebih lanjut tentang peran IVIG dalam
mengatur jumlah dan fungsi limfosit.
Ada beberapa keterbatasan dalam penelitian ini. Pertama, kasus
dari 4 pusat klinis ini mungkin masih kurang terwakili secara memadai.
Kedua, dosis dan waktu pemberian IVIG di setiap pusat mungkin tidak
sama persis. Ketiga, dibatasi oleh beban kerja dan situasi klinis,
evaluasi efek imunoglobulin terutama didasarkan pada manifestasi
klinis, daripada penilaian seluler dan molekuler langsung, termasuk
viral load dan aktivasi limfosit. Dengan kemajuan dalam mengenali
COVID-19, kasus besar dengan studi kontrol acak dan sistem evaluasi
yang lebih berkembang diperlukan untuk memastikan efisiensi IVIG
pada pengobatan COVID-19.
Sebagai kesimpulan, penelitian ini adalah penelitian klinis pertama
yang mengevaluasi efisiensi pengobatan IVIG pada pasien COVID-19
kritis. Data menunjukkan bahwa penerapan IVIG dosis tinggi secara
dini dapat meningkatkan prognosis pasien COVID-19 dengan tipe kritis.
Studi ini memberikan informasi penting tentang aplikasi klinis
2020 | Vol. 9 | e1192 Halaman ª 2020 Penulis. Imunologi Klinis & Translasional diterbitkan oleh John Wiley & Sons Australia, Ltd atas nama
8 Masyarakat Australia dan Selandia Baru untuk Imunologi, Inc.
Z Shao dkk.
IVIG dalam pengobatan infeksi SARS-CoV-2, termasuk pemilihan
pasien dan pemberian waktu dan dosis.
METODE
Desain studi dan peserta
Studi kohort retrospektif multisenter ini dilakukan di 4 pusat pengobatan yang ditunjuk
pemerintah untuk pasien COVID19 di 3 kota di China, termasuk Wuhan, Guangzhou, dan
Shenzhen. Periode pengumpulan data dari Desember 2019 hingga Maret 2020. Penelitian
telah disetujui oleh Komisi Etik Penelitian Rumah Sakit Umum Komando Teater Selatan
PLA (HE-2020-
08), dan persyaratan untuk mendapatkan persetujuan yang diinformasikan telah dibebaskan
oleh Komisi Etik.
Kriteria inklusi adalah sebagai berikut: (1) dewasa ≥ 18 tahun; (2) infeksi SARS-CoV-2
yang dikonfirmasi oleh laboratorium (RT-PCR) pada sampel usap tenggorokan dan / atau
sputum dan / atau saluran pernapasan bagian bawah; atau plasma positif yang sesuai dari
antibodi spesifik (IgM atau / dan IgG) terhadap SARS-CoV-2; (3) perawatan di rumah sakit ≥
72 jam; dan (4) memenuhi salah satu dari berikut ini a - c kriteria untuk tipe parah atau d - f
kriteria untuk tipe kritis: (a) laju pernafasan ≥ 30 menit 1; atau (b) istirahat
SPO 2 ≤ 90%; atau (c) PaO 2 / FiO 2 ≤ 300 mmHg; atau (d)
kegagalan pernapasan dan membutuhkan ventilasi mekanis; atau (e) shock terjadi; atau (f)
kegagalan banyak organ dan membutuhkan pemantauan ICU.
Kriteria eksklusi adalah sebagai berikut: (1) adanya bukti lain yang dapat menjelaskan
pneumonia, termasuk tetapi tidak terbatas pada virus influenza A, virus influenza B,
pneumonia bakterial, pneumonia jamur dan penyebab tidak menular dan (2) wanita yang
sedang hamil atau menyusui.
Prosedur
Kami merancang formulir pengumpulan data yang meliputi data demografi, klinis,
pengobatan, laboratorium dan prognosis yang diambil dari rekam medis elektronik. Data
klinis rinci sebelum dan sesudah resep IVIG, dan data pada waktu yang sesuai dari periode
yang sama pada kelompok non-IVIG dikumpulkan. Apakah dan kapan akan menggunakan
IVIG, dosis dan kursus diputuskan oleh dokter yang bertanggung jawab. Perbandingan
dilakukan menurut apakah IVIG digunakan atau tidak. Titik akhir primer adalah 28 hari dan
60 hari kematian di rumah sakit, dan total hari rawat inap dan durasi total penyakit adalah
titik akhir sekunder. Analisis hasil dan kurva kelangsungan hidup dilakukan sesuai dengan
klasifikasi klinis COVID-19, dosis dan waktu IVIG. IVIG mewakili
itu manusia imunoglobulin (pH4) untuk
injeksi intravena (diproduksi oleh Shanghai RAAS Blood Products Co., Ltd), yang
merupakan sediaan cairan yang mengandung imunoglobulin manusia yang terbuat dari
plasma manusia normal, mengandung antibodi IgG dengan antivirus spektrum luas, bakteri,
atau patogen lain. Dosis yang digunakan berbeda di antara pusat dan dokter yang berbeda,
mulai dari 0,1 hingga 0,5 g / kg per hari untuk infus. Masa pengobatan berkisar antara 5
sampai 15 hari.
Z Shao dkk. Terapi imunoglobulin intravena pada COVID-19

Definisi KONTRIBUSI PENULIS

'COVID-19 kritis' dalam artikel ini didefinisikan sebagai istilah gabungan dari 'tipe parah' dan
'tipe kritis' COVID-
19, diklasifikasikan mengikuti Rekomendasi Cina untuk Diagnosis dan Pengobatan infeksi
Novel Coronavirus (SARS-CoV-2) (versi percobaan ke-7) yang diterbitkan oleh Komisi
Kesehatan Nasional Cina. IVIG mewakili imunoglobulin manusia untuk injeksi intravena,
yaitu sediaan cairan yang mengandung imunoglobulin manusia yang terbuat dari plasma
manusia normal, mengandung antibodi IgG dengan antivirus spektrum luas, bakteri atau
patogen lain. IVIG dengan cepat meningkatkan kadar IgG dalam darah penerima setelah
infus intravena dan meningkatkan kemampuan anti infeksi dan fungsi pengaturan
kekebalan tubuh.
LZ, WM, SL, FY dan HZ: Mempelajari konsep dan desain. SZ, WM, XQ, LH, GZ, LZ, LZY
ZL dan WC: Pengumpulan data. WM, LZ, LZY ZL dan WC: Analisis statistik. LZ, WM, JJ
dan ZJ: Persiapan draf naskah. Semua penulis: Akses data; integrasi data; akurasi analisis
data.
PENDANAAN
Pekerjaan ini didukung oleh hibah dari PLA Logistics Research Project of China
[18CXZ030, CWH17L020 and 17CXZ008], Sanming Project of Medicine di Shenzhen
(SZSM20162011) dan Proyek Penelitian Klinis Komisi Kesehatan Kota Shenzhen
(SZLY2017007).

Analisis statistik SETUJU UNTUK PUBLIKASI

Data kategorikal diringkas sebagai angka dan persentase, dan perbandingan Semua penulis meninjau naskah dan menyetujui publikasi.

antarkelompok dilakukan dengan menggunakan Mann - Whitney U- tes, tes chi-square atau
tes pasti Fisher. Variabel kontinu diekspresikan sebagai mean aritmatika dan deviasi
standar (SD) atau sebagai median dan rentang interkuartil, tergantung pada apakah
variabel tersebut menunjukkan distribusi Gaussian. Data kontinyu dengan distribusi
PERNYATAAN KETERSEDIAAN DATA
Gaussian dibandingkan dengan data Student t-
Kumpulan data yang digunakan dan / atau dianalisis selama studi saat ini tersedia dari
penulis terkait atas permintaan yang wajar.

uji atau ANOVA satu arah dan yang dengan distribusi non-Gaussian dengan uji rank-sum
Wilcoxon. Untuk menentukan hasil primer dan sekunder pada pasien setelah
menyesuaikan perancu, model bahaya proporsional Cox digunakan dengan model yang
REFERENSI
sepenuhnya disesuaikan: HR (rasio bahaya) dan tingkat interval kepercayaan 95% (95%
CI). Untuk analisis mortalitas 28 hari dan 60 hari, Kaplan - Kurva kelangsungan hidup Meier 1. Zhu N, Zhang D, Wang W. dkk. Virus corona baru
dan tes log-rank digunakan. Analisis statistik dilakukan dengan menggunakan SPSS versi dari pasien pneumonia di China, 2019. N Engl J Med 2020; 382: 727 - 733.
Windows

2. Ran L, Chen X, Wang Y, Wu W, Zhang L, Tan X. Faktor Risiko Tenaga Kesehatan

11.0 (SPSS Inc, Chicago, IL), dan Empower (R) (http: //www.e mpowerstats.com, X&Y
solutions, Inc., Boston, MA) dan R (http: //www.R-project. org) perangkat lunak, dan P- nilai
(dua-
tailed) di bawah 0,05 dianggap signifikan secara statistik.
dengan Penyakit Coronavirus 2019: Studi Retrospektif Kohort di Rumah Sakit Khusus
Wuhan di Cina. Clin Infect Dis 2019; 2020:
https://doi.org/10.1093/cid/ciaa287.
3. Komisi Kesehatan Nasional Republik Rakyat Cina. Rekomendasi China untuk diagnosis
dan pengobatan infeksi novel coronavirus (SARSCoV2) (versi uji coba ke-7). 2020.

Persetujuan etika dan persetujuan untuk berpartisipasi 4. Zhou F, Yu T, Du R dkk. Kursus klinis dan faktor risiko
untuk kematian pasien rawat inap dewasa dengan COVID-19 di Wuhan, Cina: studi
Penelitian ini disetujui oleh Komisi Etika Penelitian Rumah Sakit Umum Komando Teater
kohort retrospektif. Lanset
Selatan PLA (HE-2020-08), dan persyaratan untuk mendapatkan persetujuan telah dicabut
2020; 395: 1054 - 1062.
oleh Komisi Etik.
5. Huang C, Wang Y, Li X dkk. Gambaran klinis
pasien yang terinfeksi virus corona baru 2019 di Wuhan, China. Lanset 2020; 395: 497
- 506.
6. Alhazzani W, Møller MH, Rhodes A. Kampanye Surviving Sepsis: Pedoman
UCAPAN TERIMA KASIH
Penanganan Dewasa Sakit Kritis dengan Penyakit Coronavirus 2019 (COVID-19). Crit

Kami berterima kasih kepada Profesor Jie Fan (Pusat Keamanan Hayati, Universitas Perawatan Med 2020; 48: e440 - e469.

Pittsburgh, AS) dan Profesor Tianqing Peng (Pusat Penelitian Penyakit Kritis, Universitas
Barat, CAN) yang telah merevisi naskah. 7. Lin L, Lu L, Cao W, Li T. Hipotesis untuk potensi patogenesis infeksi
SARS-CoV-2-tinjauan perubahan kekebalan pada pasien dengan pneumonia virus.

Darurat Mikroba Infeksi 2020; 9: 727 - 732.

KONFLIK KEPENTINGAN 8. Mehta P, McAuley DF, Brown M. dkk. COVID-19:

mempertimbangkan sitokin badai sindrom dan
Para penulis menyatakan tidak ada konflik kepentingan. imunosupresi. Lanset 2020; 395: 1033 - 1034.

ª 2020 Penulis. Imunologi Klinis & Translasional diterbitkan oleh John Wiley & Sons Australia, Ltd atas nama Australian and New Zealand Society for 2020 | Vol. 9 | e1192
Immunology, Inc. Halaman 9
Terapi imunoglobulin intravena pada COVID-19 Z Shao dkk.

9. Alijotas-Reig J, Esteve-Valverde E, Belizna C dkk. 25. Qin C, Zhou L, Hu Z dkk. Disregulasi kekebalan
Terapi imunomodulator untuk penanganan COVID-19 yang parah. Di luar terapi tanggapan pada pasien dengan COVID-19 di Wuhan, Cina.
anti-virus: Tinjauan komprehensif. Autoimmun Rev 2020; 19: 102569. Clin Infect Dis 2020; 71: 762 - 768.
26. Si M. Analisis efek terapeutik dari terapi dampak imunoglobulin dosis tinggi pada pasien
10. Bonam SR, Kaveri SV, Sakuntabhai A, Gilardin L, Bayry dewasa dengan pneumonia virus berat akut. Clin Obat 2019; 16: 34 -
J. Imunoterapi tambahan untuk pengelolaan pasien COVID-19 yang sakit parah. Perwakilan
Sel 2020; 1: 36.
100016. 27. Wang JT, Sheng WH, manifestasi Fang CT, temuan dkk. Klinis
11. Galeotti C, Kaveri SV, fungsi efektor yang dimediasi Bayry J. IVIG pada penyakit laboratorium, dan pengobatan
autoimun dan inflamasi. hasil dari pasien SARS. Muncul Infeksi Dis 2004;
Int Immunol 2017; 29: 491 - 498. 10: 818 - 824.
12. HP Hartung. Kemajuan dalam pemahaman tentang mekanisme tindakan IVIg. J Neurol 2008; 28. Arabi YM, AriFI AA, Balkhy HH dkk. Kursus klinis dan
255 ( Suppl hasil dari pasien sakit kritis dengan infeksi virus corona sindrom pernapasan Timur
3): 3 - 6. Tengah. Ann Intern Med 2014; 160: 389 - 397.
13. Busani S, Damiani E, Cavazzuti I, Donati A, Girardis M. Imunoglobulin intravena pada
syok septik: tinjauan mekanisme aksi dan meta-analisis efektivitas klinis. Minerva 29. Khanna N, Widmer AF, Decker M dkk. Pernapasan
Anestesiol 2016; 82: 559 - 572. infeksi virus syncytial pada pasien dengan penyakit hematologi: studi satu pusat dan
tinjauan literatur. Clin Infect Dis 2008; 46: 402 - 412.
14. Lai ST. Pengobatan sindrom pernafasan akut yang parah.
Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2005; 24: 583 - 591. 30. Linner A, Darenberg J, Sjo € lin J, Henriques-Normark B,
15. Global Pengawasan untuk manusia infeksi dengan Norrby-Teglund A. Kemanjuran klinis terapi imunoglobulin intravena polispesifik pada
penyakit coronavirus (COVID-19). https://www.who.int/ publications-detail / pasien dengan
global-surveillance-for-human- streptokokus racun syok sindroma: Sebuah

infeksi-dengan-novel-coronavirus- (2019-ncov) (diakses studi observasi komparatif. Clin Infect Dis 2014;
29 Apr 2020). 59: 851 - 857.
16. Cao W, Liu X, Bai T dkk. Dosis tinggi intravena 31. Liu X, Cao W, Li T. Dosis tinggi intravena
imunoglobulin sebagai Sebuah terapeutik pilihan untuk imunoglobulin dalam pengobatan pneumonia virus akut yang parah: mekanisme yang
memburuknya pasien dengan penyakit coronavirus 2019. diketahui dan efek klinis.
Forum Terbuka. Infeksi Dis 2020; 7: ofaa102. Immunol depan 2020; 11: 1660. https://doi.org/10.3389/f immu.2020.01660
17. Sun X, Wang T, Cai D dkk. Intervensi badai sitokin
pada tahap awal pneumonia COVID-19. Rev. Faktor Pertumbuhan Sitokin 2020; 53: 38 32. Yang Y, Yu X, Zhang F, Xia Y. Evaluasi efek dosis imunoglobulin intravena pada
- 42. kematian pada pasien dengan sepsis: meta-analisis jaringan. Clin Ther
18. Schijns V, Lavelle EC. Pencegahan dan pengobatan penyakit COVID-19 dengan
modulasi terkontrol dari imunitas bawaan. Eur J Immunol 2020; 50: 932 - 938. 2019; 41: 1823 - 1838.e4.
33. Analitik Clarivate. Status penelitian terkini tentang virus corona. 2020; 40: 1:20.
19. Hagiwara J, Yamada M, Motoda N, Yokota H. Imunoglobulin intravena melemahkan
ligasi sekum dan cedera paru akut akibat tusukan dengan menghambat apoptosis sel 34. Wan Y, Shang J, Sun S. dkk. Mekanisme molekuler untuk
epitel alveolar. J Nippon Med Sch peningkatan entri virus korona yang bergantung antibodi.
J Virol 2020; 94: e02015-19.
2020; 87: 129 - 137. 35. Wan Y, Shang J, Graham R, Baric RS, Li F. Pengenalan reseptor oleh novel
20. Maddur MS, Vani J, Hegde P, Lacroix-Desmazes S, Kaveri SV, Bayry J. Penghambatan coronavirus dari Wuhan: analisis berdasarkan studi struktural selama satu dekade
diferensiasi, ampli fi kasi, dan fungsi sel TH17 manusia oleh imunoglobulin intravena. J tentang virus corona SARS. J Virol 2020; 94: e00127-20.
Alergi Clin Immunol
36. Guan WJ, Ni ZY, Hu Y dkk. karakteristik klinis dari
2011; 127: 823 - 830.e7. penyakit coronavirus 2019 di Cina. N Engl J Med 2020;
21. Maddur MS, Kaveri SV, Bayry J. Beredar IgG normal sebagai stimulator sel T regulatori: 382: 1708 - 1720.
pelajaran dari imunoglobulin intravena. Tren Immunol 2017; 38: 789 - 792.

22. Bozza S, Ka € sermann F, Kaveri SV, Romani L, Bayry J. informasi pendukung

Intravena imunoglobulin melindungi dari
Informasi pendukung tambahan dapat ditemukan online di bagian
eksperimental alergi bronkopulmonalis aspergillosis melalui mekanisme tergantung
sialilasi. Eur J Immunol Informasi Pendukung di akhir artikel.
2019; 49: 195 - 198.
23. Guo MM-H, Tseng WN, Ko CH, Pan HM, Hsieh KS, Kuo HC. Ekspresi sitokin dan
mRNA terkait Th17 dan Treg terkait dengan penyakit Kawasaki yang akut dan
sembuh. Alergi 2015; 70: 310 - 318.
Ini adalah artikel akses terbuka di bawah persyaratan Lisensi Atribusi
Creative Commons, yang mengizinkan penggunaan, distribusi, dan
24. Xu Z, Shi L, Wang Y dkk. Temuan patologis
reproduksi dalam media apa pun, asalkan karya aslinya dikutip
COVID-19 terkait dengan sindrom gangguan pernapasan akut. Lancet Respir Med 2020; dengan benar.
8: 420 - 422.

2020 | Vol. 9 | e1192 Halaman ª 2020 Penulis. Imunologi Klinis & Translasional diterbitkan oleh John Wiley & Sons Australia, Ltd atas nama
10 Masyarakat Australia dan Selandia Baru untuk Imunologi, Inc.