Anda di halaman 1dari 14

Diterjemahkan dari bahasa Inggris ke bahasa Indonesia - www.onlinedoctranslator.

com

Kematian & Diferensiasi Sel https://doi.org/


10.1038/s41418-018-0261-x

MENGULAS ARTIKEL

Untuk NET atau tidak untuk NET: pendapat saat ini dan keadaan ilmu
pengetahuan tentang pembentukan perangkap ekstraseluler neutrofil

Sebastian Boeltz1 Miskin Amin2 Hans-Joachim Anders3 Felipe Andrade4 Rostyslav Bilyy5 Simon Chatfield6
● ● ● ● ● ●

Iwona Cichon7 Danielle M. Clancy8 Jyaysi Desai3 Tetiana Dumych5 Nishant Dwivedi9,10
● ● ● ● ●

Rachel Ann Gordon11 Jonas Hahn1 Andres Hidalgo12,13 Markus H. Hoffmann1


● ● ●
Mariana J. Kaplan14 ● ●

Jason S. Knight15 Elzbieta Kolaczkowska7 Paul Kubes16 Moritz Leppkes17 Angelo A. Manfredi18
● ● ● ● ●

Seamus J. Martin19 Christian Maueröder1,8



Norma Maugeri18 Ioannis Mitroulis20,21

Luis E. Munoz1
● ● ●

Daigo Nakazawa3 Indira Neeli22 Victor Nizet23,24 Elmar Pieterse25


● ●
Marko Z Radic22 Christiane Reinwald1
● ● ● ●

Konstantinos Ritis20,21 Patrizia Rovere-Querini18 Michal Santocki7 Christine Schauer1


● ●
Georg Schett1
● ● ●

Mark Jay Shlomchiko11 Hans-Uwe Simon2,26



Panagiotis Skendros20,21

Darko Stojkov2 Peter Vandenabeele8,27,28
● ● ●

Tom Vanden Berghe8,27,29 Johan van der Vlag25



Ljubomir Vitkov30,31 Maren von Köckritz-Blickwede32
● ● ●

Shida Yousefi2 Alexander Zarbock33 Martin Hermann1


● ●

Diterima: 18 Mei 2018 / Direvisi: 5 November 2018 / Diterima: 30 November 2018 ©


1234567890();,:
1234567890();,:

ADMC Associazione Differenziamento e Morte Cellulare 2019

Abstrak
Sejak penemuan dan definisi neutrofil extracellular traps (NETs) 14 tahun yang lalu, banyak karakteristik dan fungsi fisiologis NETs
telah terungkap. Saat ini, bidang ini terus berkembang dan mekanisme baru yang mengatur pembentukan NET, sifat mereka yang
sebelumnya tidak diketahui, dan implikasi baru pada penyakit terus muncul. Banyaknya data yang tersedia juga menyebabkan
beberapa kebingungan dalam komunitas penelitian NET karena hasil yang kontradiktif dan konsep ilmiah yang berbeda, seperti
peran pro dan anti-inflamasi dalam kondisi patologis, demarkasi dari bentuk lain dari kematian sel, atau asal usul kematian sel.
DNA yang membentuk perancah NET. Di sini, kami menyajikan konsep dan keadaan sains yang berlaku dalam penelitian terkait
NET dan menguraikan pertanyaan terbuka dan bidang sengketa.

Fakta peradangan, autoimunitas, dan kondisi


patofisiologis lainnya
● Perangkap ekstraseluler neutrofil (NETs) dibentuk sebagai mekanisme ● Rilis .NET dapat dipicu oleh banyak pemicu dan melalui banyak
pertahanan untuk melumpuhkan mikroorganisme yang menyerang jalur berbeda dengan saling ketergantungan yang sering tidak
tetapi juga sebagai respons terhadap pemicu steril. diketahui.
● NET terdiri dari perancah DNA yang dihiasi dengan protein
turunan granular, seperti protease yang aktif secara enzimatik
dan peptida anti-mikroba. Pertanyaan-pertanyaan terbuka
● Terlepas dari fungsinya dalam pertahanan kekebalan, NET memainkan
peran penting yang merugikan atau menguntungkan dalam ● Apakah NET terutama terbentuk dari DNA nuklir atau
mitokondria, atau keduanya? Apakah sumber DNA
bergantung pada stimulus pengaktifan dan/atau kondisi
spesifik yang memicu pembentukan NET? Apakah NET yang
Diedit oleh M. Piacentini
terdiri dari DNA nuklir atau mitokondria mencerminkan
Informasi tambahan Versi online artikel ini (https://doi.org/10.1038/ jalur berbeda yang disesuaikan dengan kebutuhan
s41418-018-0261-x) berisi materi tambahan, yang tersedia untuk
fisiologis yang berbeda?
pengguna yang berwenang.
● Bagaimana kita dapat dengan jelas membedakan NET dari
* Markus H. Hoffmann sisa-sisa bentuk kematian sel lainnya?
markus.hoffmann@uk-erlangen.de ● Apakah ada hubungan antara pembentukan NET, agregasi
Informasi penulis tambahan tersedia di halaman terakhir artikel neutrofil dan/atau neutrofil berkerumun?
S. Boeltz dkk.

bersinergi satu sama lain atau didahulukan dalam kondisi


tertentu.
Selama 14 tahun terakhir, jumlah publikasi yang
melibatkan NET hampir meledak (Gbr. 1). 1). Pencarian di
Pubmed (www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/) untuk
"perangkap ekstraseluler neutrofil" menghasilkan hasil
1940 hingga akhir Oktober 2018. NET telah terlibat tidak
hanya dalam pertahanan anti-mikroba tetapi juga dalam
berbagai kondisi inflamasi dan autoimun steril [2, 4, 16-37].
Sebuah diskusi yang hidup saat ini sedang berlangsung
tentang aspek-aspek kunci dari NET, isi dan morfologinya [38,
Gambar 1 Jumlah publikasi termasuk istilah “perangkap 39], bagaimana formasi mereka harus diberi nama yang tepat
ekstraseluler neutrofil” per tahun (menurut PubMed) untuk mencerminkan jalur yang berbeda dari generasi mereka
[40, 41], nasib neutrofil NETing [42], yang memicu
● Apakah ada hubungan antara autophagy, necroptosis, pembentukan NET dapat diinduksi [3, 43], dan implikasi
pyroptosis dan pembentukan NET? pembentukan NET untuk host [5, 39, 44, 45]. Laporan-laporan
ini sebagian tumpang tindih, bertentangan, atau sangat
kontras satu sama lain. Secara khusus, persyaratan jalur
pengantar molekuler tertentu, hubungan antara pembentukan NET dan
kematian sel, dan sumber DNA dalam NET adalah bahan
Histon dan protein nuklir lainnya mengatur DNA dalam inti perdebatan [38, 46, 47] (Gbr. 2). Penggunaan berbagai metode
sel eukariotik menjadi nukleosom dan kromatin tingkat deteksi dan kuantifikasi NET secara in vitro, dalam serum dan
tinggi dengan menetralkan muatan negatif pada DNA. jaringan [48-56] juga menghalangi interpretasi dan/atau
Dengan demikian, interaksi protein-DNA membatasi energi perbandingan.
potensial DNA untuk meluas menjadi polimer berserat dan Kami telah berusaha untuk mengumpulkan panel yang luas dari
memungkinkannya untuk berpartisipasi dalam koreografi pemimpin opini dan ahli di lapangan untuk merumuskan konsep
kompleks yang mendefinisikan fungsi seluler.1]. dan mengajukan pertanyaan lebih lanjut mengenai berbagai aspek
Penguraian DNA mewakili pelepasan energi potensial itu, pembentukan NET. Benih untuk upaya ini berkecambah selama
seperti yang dapat diapresiasi selama pecahnya sel, yang pertemuan konsensus NET yang diadakan di Erlangen, Jerman pada
sangat memperluas volume DNA inti. bulan September 2016.
Pada tahun 2004, Brinkmann dkk. mengamati bahwa pelepasan Makalah ini berkisar pada daftar pernyataan yang
kromatin nuklir dapat menjadi proses yang diatur yang menghasilkan merangkum tingkat kesepakatan pada berbagai pertanyaan
munculnya apa yang mereka sebut perangkap ekstraseluler neutrofil terkait NET (Tabel 1), disertai dengan komentar yang berfokus
(NET) [2]. Wawasan ini meningkatkan kemungkinan bahwa pelepasan pada pertanyaan terbuka dan bidang sengketa ilmiah. Secara
kromatin nuklir mungkin memiliki konsekuensi fisiologis yang khusus, kami mencantumkan aspek terminologi dan
menguntungkan dengan berkontribusi secara signifikan terhadap mekanisme pembentukan NET, dan komponen, pemicu, fungsi
pertahanan inang. fisiologis, dan implikasi patologis NET. Selanjutnya, kami
NET terdiri dari serat DNA yang dihiasi dengan menguraikan persyaratan minimal untuk desain eksperimental
protein yang biasanya terbatas pada butiran, termasuk yang tepat dan akurasi metodologis studi terkait NET dan
molekul antimikroba.2-4]. Perangkap DNA ekstraseluler untuk kuantifikasi dan definisi NET. Artikel tersebut juga berisi
telah terbukti dapat berkontribusi pada imobilisasi dan paragraf yang ditulis oleh masing-masing penulis yang
netralisasi jenis bakteri tertentu.2, 5], jamur [6-8], dan menggambarkan keadaan seni dan upaya berkelanjutan di
bahkan beberapa virus [9, 10]. berbagai bidang penelitian NET berdasarkan penelitian mereka
Jaring terbentuk oleh pelepasan energi potensial yang sendiri (Teks Tambahan). Struktur ganda makalah ini
terkandung dalam inti secara keseluruhan [2], beberapa bagiannya dimaksudkan untuk memberikan gambaran sekilas tentang
[11], atau DNA nukleoid mitokondria [12]. Struktur kompak kaleidoskop penelitian NET saat ini.
kromatin nuklir dapat dilonggarkan oleh beberapa mekanisme
alternatif: salah satunya adalah aktivasi transkripsi global yang
melepaskan kromatin tidak aktif di sebagian besar lokus.13]. Yang Konsensus saat ini dan pendapat yang berbeda dalam
kedua adalah degradasi proteolitik dari histone termini yang penelitian NET
membantu dalam melipat DNA inti.8] dan yang ketiga adalah
modifikasi pascatranslasi residu bermuatan positif dalam histon inti Untuk menjelaskan pendapat tentang topik terkait NET,
dan penghubung [14, 15]. Ketiga proses ini mungkin kuesioner dengan 140 pernyataan (dikirim oleh penulis
Untuk NET atau tidak untuk NET:pendapat saat ini dan keadaan ilmu pengetahuan tentang pembentukan neutrofil. . .

Gambar 2. Area konsensus dan


kontroversi saat ini tentang
perangkap ekstraseluler
neutrofil (NET)

makalah ini) telah dikirim. Setiap penulis harus menilai tingkat darah) atau perbedaan spesies antara tikus dan manusia dapat
setuju dengan setiap pernyataan (1, setuju; 2, tidak setuju; 0, memperumit masalah ini. Juga, istilah "NETosis" menunjukkan
ragu-ragu). Dari daftar ini, 85 pernyataan non-redundan bahwa kematian sel adalah konsekuensi tak terelakkan dari ekstrusi
dengan tingkat respons tinggi dipilih (Tabel1). Daftar ini DNA. Namun sulit untuk menentukan urutan kejadian yang tepat
menggambarkan area konsensus dan perselisihan saat ini. dan nasib sel dalam retrospeksi ketika menganalisis bagian
jaringan. Lebih jauh lagi, bahkan tidak semua jalur generasi NET
Pernyataan umum dan terminologi yang dihasilkan di bawah kondisi eksperimental terkontrol secara in
vitro menghasilkan kematian sel. Oleh karena itu, sejalan dengan
Sebagian besar penulis makalah ini setuju bahwa literatur saat ini Komite Nomenklatur Kematian Sel [46] penulis makalah ini
menciptakan kebingungan karena kurangnya definisi NET yang menyarankan untuk menghindari istilah "NETosis" atau
tepat (pernyataan 1, st. 1).Dalam banyak publikasi, DNA menggunakannya hanya dalam konteks di mana kematian neutrofil
ekstraseluler yang berasal dari sumber yang berbeda dan/atau jelas (NS. 3, 4).Dalam semua kasus lain, kami menyarankan untuk
setelah berbagai bentuk jalur kematian sel secara kolektif dan menggunakan istilah "pembentukan NET" sebagai gantinya.
keliru disamakan dengan NET. Kebingungan ini sebagian mungkin
timbul karena penggunaan bioassay yang tidak spesifik (seperti
pengukuran DNA ekstraseluler, pengukuran aktivitas elastase Komposisi dan morfologi NETs
ekstraseluler) yang digunakan sebagai pengganti untuk NET (NS. 2).
Prosedur isolasi dan sumber neutrofil yang berbeda (isolasi melalui Ada konsensus kuat bahwa NET mengandung protease
sentrifugasi gradien densitas atau penyortiran sel magnetik dari neutrofil yang aktif secara enzimatik (NS. 7)dan molekul
sumsum tulang atau dari periferal antibakteri lainnya. Sumber DNA di NET lebih sedikit
S. Boeltz dkk.

Tabel 1 Pernyataan tentang pertanyaan terkait NET

jelas. Simon, Yousefi dkk. menggambarkan ekstrusi NET Yousefi juga mengklaim bahwa NET yang terdiri dari DNA
yang terdiri dari DNA mitokondria bersama dengan mitokondria bermanifestasi sebagai serat, sedangkan
protein granul daripada DNA inti [57, 58]. Mekanisme tampilan DNA nuklir seperti awan sering terlihat setelah
ini, yang juga terbukti terjadi pada eosinofil [12], inkubasi neutrofil yang berkepanjangan secara in vitro
melibatkan reorganisasi aktif sitoskeleton [59] dan dengan pemicu NET kanonik seperti phorbol 12-myristate
bergantung pada ROS, tetapi tidak disertai dengan 13-acetate (PMA) atau bakteri.5] adalah akibat dari
kematian sel. Meskipun sekarang diakui oleh sebagian kematian sel nekrotik [38]. Namun, menurut pendapat
besar penulis bahwa NET dapat dibentuk dari asal sebagian besar penulis, NET yang dibuat secara in vitro juga
nukleus dan mitokondria (NS. 5, 6, 54, dapat memiliki tampilan seperti awan (NS. 8)dan perbedaan
55), demarkasi mekanistik dan/atau fisiologis potensial morfologi mungkin karena agitasi mekanis slide kultur
antara proses-proses ini masih belum jelas. Simon dan (atau ketiadaan).
Untuk NET atau tidak untuk NET:pendapat saat ini dan keadaan ilmu pengetahuan tentang pembentukan neutrofil. . .

Pembentukan NET in vivo dan pembentukan NET mungkin merupakan proses yang saling
bergantung, tetapi sampai sekarang, hubungan antara fungsi
Ada konsensus tegas bahwa pembentukan NET sebagai seluler ini tetap sulit dipahami (NS. 22).
respons terhadap agen mikroba dan steril adalah fenomena Pembentukan NET telah dilaporkan di pembuluh darah, struktur
nyata yang terjadi secara in vivo (NS. 9-14).Namun, penting duktus, dan permukaan.15, 80, 84], tetapi juga di jaringan [34, 85].
untuk menyoroti bahwa hanya sejumlah penelitian terbatas NET merupakan mekanisme pertahanan anti-mikroba dan karena
yang membahas efek langsung dari rangsangan spesifik dalam itu cenderung ditemukan di tempat-tempat dengan beban mikroba
induksi NET in vivo. Terlepas dari keterbatasan potensial ini, yang tinggi. Dengan demikian, kesimpulan bahwa lokasi
rangsangan yang dianggap sebagai penginduksi pembentukan permukaan tubuh internal dan eksternal bertanggung jawab atas
NET in vivo adalah bakteri.2], hifa jamur [7], rangsangan pengayaan (dirasakan) untuk NET masih kontroversial (NS. 26),
biokimia [2,34, 41, 60-63], beberapa sitokin inflamasi dan seperti pandangan bahwa NET memberikan lapisan pelindung pada
kemokin [2, 64, 65], kompleks imun [66], dan kontak dengan permukaan mukosa (NS. 27).
trombosit teraktivasi [67]. Dalam publikasi baru-baru ini, lapisan NET ditemukan
berdekatan dengan area nekrotik yang besar [86]. Para penulis
Fungsi fisiologis NETs menyarankan bahwa gumpalan material NET yang terkumpul
dengan aktivitas imunostimulan, seperti jaringan nekrotik atau
Fungsi penting dari NET adalah pertahanan terhadap bakteri, virus kristal monosodium urat, sehingga membatasi reaktivitas imun
dan jamur (NS. 15).NET tidak hanya melumpuhkan lawan [68], dan peradangan terhadap agen steril (NS. 28).Namun, efek
tetapi juga dilengkapi dengan senyawa antimikroba (seperti isolasi ini perlu diseimbangkan dengan sifat merusak jaringan
peptida anti-mikroba, histon dan protease) (NS. 16).Oleh karena itu dari NET yang telah dikonfirmasi dalam beberapa penelitian [31
mereka dianggap mampu membunuh patogen secara langsung. , 32, 44, 87].
Struktur yang mengandung DNA ekstraseluler juga telah dijelaskan
pada ikan zebra.69], pada kucing [70], invertebrata [71, 72], dan Pemicu pembentukan NET
tumbuhan [73]. Oleh karena itu, pembentukan jebakan DNA
ekstraseluler dapat dianggap sebagai mekanisme pertahanan kuno Meskipun ada konsensus besar bahwa agen mikroba,
yang dilestarikan secara evolusioner.71, 74] (NS. 17).Sejalan dengan rangsangan biokimia, masuknya kalsium, kompleks imun, dan
perspektif ini, bakteri telah mengembangkan strategi untuk kontak dengan trombosit (trombosit) dan/atau merusak pola
menghindari pembunuhan melalui NET, misalnya melalui ekspresi molekul terkait dapat memicu pembentukan NET.NS. 29–35)
nuklease yang menurunkan NET, atau bahkan menggunakan NET hubungan langsung antara ketidakstabilan membran lisosom
untuk keuntungan mereka (per contoh dalam biofilm) [5, 68, 75] ( dan pembentukan NET masih dalam diskusi (NS.
NS. 18). 36). Munoz dkk. telah melaporkan ketidakstabilan lisosom dan
Terlepas dari beberapa fungsi peningkatan mereka disintegrasi bersamaan dari morfologi nuklir dalam neutrofil
dalam pertahanan kekebalan dan autoimunitas, bukti setelah terpapar nanopartikel nonpolar diikuti oleh
tindakan anti-inflamasi NET juga terakumulasi [44, 45] (NS. eksternalisasi kromatin yang bergantung pada oksidase
19).Bagian penting dari efek regulasi NET pada peradangan NADPH [63, 88]. Oleh karena itu penulis memperkenalkan
adalah karena modulasi aktivitas sitokin dan kemokin oleh model di mana kebocoran lisosom memicu kaskade peristiwa
protease terkait NET.NS. 20, 24) [26, 34, 76-79]. yang melibatkan produksi ROS dan berakhir dengan
NETs telah terbukti membangun konglomerat yang lebih besar pembentukan NET.63]. Namun, hubungan langsung antara
ketika hadir dalam kepadatan yang lebih tinggi [34, 77, 80], dengan hasil fenomena ini masih harus dibuktikan.
yang merugikan dan menguntungkan bagi tuan rumah [44] (NS. 21,
23, 24, 25). Pertanyaan terbuka yang tersisa adalah hubungan Jalur pembentukan NET
antara agregasi neutrofil dan pembentukan NET (NS. 22).
Kemajuan teknologi dalam mikroskop intravital dua foton telah Dalam jalur pembentukan NET yang awalnya dijelaskan yang
memungkinkan penemuan neutrofil berkerumun, sebuah diinduksi oleh PMA atau bakteri dan kemudian disebut "NETosis" [
fenomena yang ditandai dengan serangkaian gerakan neutrofil 89], neutrofil melepaskan DNA nuklir yang dihiasi dengan protein
yang sangat terkoordinasi, diikuti oleh akumulasi sel yang ke dalam lingkungan ekstraseluler melalui mekanisme yang
dimediasi oleh sinyal kemoatraktan dan molekul adhesi.81]. bergantung pada NADPH oksidase 2 (NOX2) yang melibatkan
Berkerumun diamati selama infeksi dan peradangan steril pada kematian neutrofil [2, 90]. Empat belas tahun kemudian, menjadi
tikus dan neutrofil manusia [82]. Menariknya, kematian sel, baik jelas bahwa rilis NET dapat terjadi melalui beberapa jalur berbeda
di jaringan sekitar yang meradang dan di dalam klaster dengan saling ketergantungan yang sering tidak diketahui (NS. 37,
neutrofil itu sendiri, sangat menguatkan swarming dan memicu 38) [3, 43]. Karena stimulator yang berbeda dari pembentukan NET
aktivasi imun.83]. Sangat menggoda untuk berhipotesis bahwa menginduksi sinyal diferensial, pernyataan umum tentang
neutrofil berkerumun kebutuhan protein tertentu harus dihindari. Biasa
S. Boeltz dkk.

penyebutnya adalah bahwa pelepasan NET sebagian besar dilihat dari sitrulinasi histon. Namun, aktivasi kedua isoform dengan
sebagai proses aktif yang didorong oleh jalur intrinsik sel yang pengobatan kombinasi dengan PMA dan ionomisin menyebabkan
diaktifkan oleh rangsangan eksternal (NS. 39). peningkatan pelepasan NET tanpa sitrulinasi yang terdeteksi. Masih
Selain NOX2, kebutuhan neutrofil spesifik serin protease belum jelas, apa yang menyebabkan efek sinergis ini tanpa adanya
neutrofil elastase (NE) dan myeloperoxidase (MPO) juga telah citrullination sebagai pendorong dekondensasi kromatin dan
dijelaskan untuk tahap selanjutnya dari pembentukan NET temuan ini kontras dengan laporan bahwa aktivitas PAD4 semata-
terkait dengan kematian sel, lebih khusus untuk dekondensasi mata bergantung pada kalsium.15, 84].
kromatin.91, 92]. Secara khusus, ROS yang diturunkan dari Selama beberapa tahun terakhir, bukti telah menunjukkan
NOX2 dilaporkan penting untuk pelepasan NE dan MPO dari bahwa autophagy mungkin diperlukan untuk pembentukan NET,
butiran azurofilik.92, 93]. Namun, sekarang jelas bahwa meskipun mekanisme molekuler belum didefinisikan dengan jelas [
beberapa bentuk pembentukan NET terjadi secara independen 103]. Remijsen dkk. adalah yang pertama menunjukkan bahwa
dari NOX2 dan MPO [3] (NS. 40, 41). kombinasi autophagy dan produksi ROS diperlukan untuk
Enzim PAD4 yang sangat diekspresikan dalam neutrofil pembentukan NET yang diinduksi PMA yang efisien pada neutrofil
memediasi konversi arginin menjadi citrulline, yang mengakibatkan manusia [104]. Selanjutnya, Mitroulis dkk. menunjukkan bahwa
hilangnya muatan positif secara besar-besaran pada residu arginin neutrofil dari pasien dengan artritis gout akut menunjukkan
dalam histon. Konversi ini melonggarkan kekuatan antara DNA dan pelepasan NET spontan yang dimediasi autophagy.61]. Selanjutnya,
histon dan dengan demikian berkontribusi pada dekondensasi penghambatan farmakologis dari jalur mTOR meningkatkan
kromatin.94]. Peran PAD4 dalam pembentukan NET, pembentukan autophagosome sepanjang pelepasan NET yang
bagaimanapun, adalah salah satu aspek yang paling kontroversial dipercepat setelah stimulasi neutrofil dengan peptida yang
dalam studi NET. Penghambatan PAD4 dilaporkan menurunkan diturunkan dari bakteri fMLP [105]. Bukti genetik pertama
pembentukan NET sebagai respons terhadap rangsangan tertentu menggambarkan bahwa pembungkaman Atg5 dalam garis sel
dan tikus yang kekurangan PAD4 terkadang menunjukkan manusia seperti neutrofil yang terinfeksiEscherichia coli formasi
gangguan pembentukan NET.15, 26, 84, 95-98]. Namun, perlu NET yang diblokir [103]. Baru-baru ini, penurunan ekspresi Atg5
dicatat bahwa laporan lain mengamati pembentukan NET normal karena penuaan juga terbukti mengurangi kapasitas neutrofil
tanpa adanya PAD4 fungsional [3, 99]. Oleh karena itu, ini untuk membentuk NET.106-108]. Sebaliknya, neutrofil tikus Atg5-
mengarah pada gagasan bahwa tidak semua rilis NET bergantung knockout telah mengurangi aktivitas autophagic tetapi kapasitas
pada PAD4 (NS. 42–44).Beberapa perbedaan tentang peran PAD4 normal untuk melepaskan DNA ekstraseluler [109]. Sebagai catatan,
dalam pembentukan NET dapat dijelaskan oleh pemahaman kita penghambatan farmakologis autophagy dengan inhibitor PI3
yang terbatas tentang berbagai fungsi yang mungkin dimiliki PAD4 kinase seperti wortmannin harus ditafsirkan dengan hati-hati,
dalam biologi neutrofil. Sebagai contoh, penelitian terbaru karena beberapa, tetapi tidak semua, penelitian telah menunjukkan
menghubungkan PAD4 dengan perakitan dan aktivasi NOX2 [100]. wortmannin juga menghambat produksi ROS yang, akibatnya, juga
Meskipun fungsi PAD4 ini tidak bergantung pada sitrulinasi, ia dapat memblokir pembentukan NET [104,110-112]. Pengobatan
dapat diblokir oleh inhibitor PAD4. Sebaliknya, kondisi di mana dengan apa yang disebut penghambat autophagy akhir, seperti
PAD4 aktif secara katalitik mencegah aktivasi NOX2. Temuan baru bafilomycin A1 dan chloroquine, tidak berpengaruh pada
ini menjelaskan paradoks mengapa PAD4 kadang-kadang pembentukan NET [109]. Karena data yang saling bertentangan ini,
ditemukan penting untuk pembentukan NET dalam kondisi di mana belum ada konsensus tentang peran autophagy dalam
citrullination tidak terdeteksi (misalnya, dalam NET yang diinduksi pembentukan NET (NS. 46).
PMA) [3, 98]. Jalur non-bunuh diri pembentukan NET dijelaskan, di
Sebagai catatan, kehadiran histon citrullinated dalam kultur mana sel tetap utuh dan fungsi seluler normal neutrofil,
sel atau jaringan sering dianggap sebagai indikator kuat seperti kemotaksis dan fagositosis, masih dilakukan.11, 42,
pembentukan NET yang telah terjadi. Namun, temuan ini 57, 113] (NS. 47).Proses ini tampaknya terjadi jauh lebih
berpotensi juga dapat dijelaskan oleh sitrulinasi ekstraseluler cepat daripada jalur NET kanonik yang diinduksi oleh PMA [
dari histon yang terikat NET oleh enzim PAD2 yang dilepaskan 90] atau bentuk lain dari pelepasan NET yang
dari sitoplasma pada stimulasi dengan PMA.101], meskipun mengakibatkan gangguan membran plasma [7, 34, 62, 114
PAD2 tidak terlibat langsung dalam pembentukan NET yang ], per contoh pembentukan NET yang diinduksi kristal (NS.
dipicu oleh LPS atau TNFα [102]. Untuk semua alasan di atas, 49)dan dengan demikian tampaknya berbeda secara
kehati-hatian dalam mengekstraksi kesimpulan harus diberikan mekanis. Oleh karena itu, pembentukan NET bunuh diri dan
ketika mempelajari PAD4 dan sitrulinasi sebagai pendorong hidup perlu dilihat secara terpisah (NS. 48).
pembentukan NET. Penggunaan bioassay yang tidak spesifik, seperti deteksi
Neeli dan Radic melaporkan bahwa beberapa jalur DNA ekstraseluler sebagai pengganti keberadaan NET telah
pembentukan NET bertemu pada tingkat protein kinase C [41] (NS. menimbulkan kebingungan, karena tidak dapat membedakan
45). Mereka melaporkan bahwa aktivitas PAD4 bergantung pada aktivasi antara pembentukan NET dan bentuk kematian sel lainnya
PKCζ dan bahwa PKCα adalah penekan negatif yang dominan. dengan morfotipe nekrotik. Sebuah perbedaan yaitu
Untuk NET atau tidak untuk NET:pendapat saat ini dan keadaan ilmu pengetahuan tentang pembentukan neutrofil. . .

diikuti oleh sebagian besar penulis makalah ini adalah bahwa rhabdomyolisis [129]. Mirip dengan kematian sel yang dilaporkan
pembentukan NET membutuhkan proses yang aktif dan teratur (NS. oleh Webster et al., piroptosis juga bergantung pada aktivitas
39), sementara nekrosis juga dapat terjadi secara pasif dan tidak caspase-1 dan juga mengarah pada pelepasan komponen
diatur (NS. 50). intraseluler.46]. Oleh karena itu tidak jelas, apakah pembentukan
Desai dkk. telah menemukan bahwa pembentukan NET pada jebakan ekstraseluler dalam monosit berbeda dari piroptosis.
stimulasi 2 jam dengan PMA atau kristal melibatkan jalur
nekroptosis yang bergantung pada RIPK1/RIPK3/MLKL [115, 116](st. Patologi dan pengobatan
51). Oleh karena itu mereka berpendapat bahwa pembentukan NET
yang melibatkan kematian sel adalah proses pasif sekunder dari Karena banyak laporan tentang efek merugikan dari NET,
pecahnya membran plasma yang disebabkan oleh nekroptosis atau terutama pada penyakit autoimun seperti SLE, RA dan vaskulitis
bentuk nekrosis lainnya.117] (NS. 53)Pandangan ini ditentang oleh [4, 130-134], pengobatan dengan DNAse telah menjadi pilihan
orang lain yang telah melihat ekstrusi DNA independen RIP3/MLKL terapi yang menjanjikan (NS. 67).NET didegradasi oleh
memilih kondisi eksperimen yang berbeda [118] (NS. 52)atau yang endonuklease dan protein seperti DNase I dalam sirkulasi.
berpendapat bahwa definisi pembentukan NET mencakup proses Selain DNase I, DNase I-like 3 juga terlibat secara in vivo dalam
yang sangat diatur dan terkoordinasi yang berbeda dari disintegrasi NET.135]. Penghapusan DNA ekstraseluler dengan
nekroptosis dan nekrosis (NS. 50, 53).Juga perlu disebutkan bahwa menghirup DNAse I manusia rekombinan sudah menjadi
dua studi baru [119, 120] telah menunjukkan bahwa pecahnya pilihan terapi yang luas dan aman untuk cystic fibrosis [136].
membran plasma selama pembentukan NET yang bergantung pada Pada lupus, gangguan fungsi DNAse I dikaitkan dengan nefritis.
ROS dimediasi oleh gasdermin D, sehingga menghubungkan NET 22] dan aktivitas DNase I berkorelasi negatif dengan aktivitas
dengan pyroptosis [121, 122]. penyakit [137]. Mutasi missense pada nuklease menyebabkan
Beberapa laporan terbaru telah menunjukkan bahwa penyakit mirip lupus pada manusia dan tikus [22, 138-141].
sebagian besar asam nukleat yang terkandung dalam NET Selanjutnya, protein pengikat NET, seperti antibodi atau faktor
berasal dari mitokondria.29, 57, 123, 124]. Namun, perhatian komplemen C1q, melindungi mereka dari degradasi yang
khusus diperlukan untuk membedakan DNA mitokondria yang mungkin dengan menghambat DNase I [22, 142]. Secara
diturunkan dari NET dari asam nukleat mitokondria yang bersama-sama, ini mendukung peran DNAse yang bermanfaat
dikeluarkan selama mitofag neutrofil yang tidak lengkap.125]. pada lupus. Mekanisme serupa mungkin bekerja pada penyakit
Karena sifat proinflamasi dan interferogeniknya, DNA autoimun lain dengan terjadinya reaktivitas autoimun terhadap
mitokondria yang teroksidasi berperan penting dalam komponen nukleus. Namun, DNAse menghilangkan DNA dari
patogenesis SLE.29, 124, 125]. Meskipun saling ketergantungan sumber mana pun dan efeknya tidak spesifik untuk NET.
ekstrusi mitokondria dan DNA nuklir dalam NET belum Selanjutnya, pencitraan intravital telah mengungkapkan bahwa
dikonfirmasi, tampaknya ada jalur pembentukan NET yang ketika disuntikkan ke dalam sirkulasi, DNase I efektif dalam
bergantung dan tidak bergantung pada mitokondria (NS. 54, menghilangkan DNA dan dekomposisi struktur seperti NET
55).Namun, bagi sebagian besar penulis makalah ini, tetapi tidak harus dalam detasemen komponen lain pada NET,
pemecahan membran nukleus masih merupakan ciri khas yang juga menempel pada protein (gliko) yang melapisi
pembentukan NET (NS. 56). endotelium. [143] dan memiliki potensi sifat merusak jaringan.
Last but not least, penelitian lain telah menantang efek
Perangkap ekstraseluler dalam tipe sel yang berbeda merugikan dari NET pada autoimunitas seperti lupus dan
kerusakan jaringan [26,96, 144]. Dengan demikian, kehati-
Pelepasan perangkap ekstraseluler dari sel selain neutrofil hatian perlu dilakukan untuk mengidentifikasi kondisi klinis
belum dipelajari, dan mekanisme pelepasan dekondensasi yang tepat dan tahap perkembangan penyakit yang menjamin
kromatin tetap sulit dipahami. Sedangkan pembentukan penggunaan in vivo DNAse atau agen terapeutik lainnya yang
jebakan ekstraseluler pada neutrofil dan eosinofil.12] kurang bertujuan untuk menghambat pembentukan NET.
lebih diterima dengan tegas (NS. 57, 58),penelitian lebih lanjut,
yang paling baik dilakukan dalam model genetik, diperlukan Bahan dan Metode dalam penelitian terkait NET
untuk memahami prevalensi dan relevansi pelepasan
perangkap ekstraseluler pada tipe sel selain granulosit (NS. 59, PMA awalnya digunakan sebagai salah satu pemicu untuk menginduksi
60).Pelepasan perangkap ekstraseluler juga telah dilaporkan dan mendefinisikan NETs [2, 90]. Oleh karena itu sering digunakan
untuk sel mast.126, 127]. Meskipun kebutuhan untuk produksi sebagai pengganti untuk NET lainnya. Pembentukan NET yang diinduksi
ROS diamati, jalur seluler yang pasti dan perincian lebih lanjut PMA bergantung pada ROS dan menyebabkan kematian sel
masih diperlukan. Pelepasan perangkap ekstraseluler monosit (sebelumnya disebut NETosis). Sejak itu, banyak jalur lain telah
yang bergantung pada caspase-1 setelah banyak infeksi telah terdeteksi [3,43], sehingga saat ini, penggunaan tunggal PMA sering
dilaporkan oleh Webster et al. [128] dan baru-baru ini telah dianggap membatasi dan penggunaan rangsangan lain yang lebih
dijelaskan untuk berkontribusi pada patogenesis relevan secara fisiologis didorong (NS. 68, 69).
S. Boeltz dkk.

Imunocyto- dan imunohistokimia adalah metode yang paling mikroorganisme, dalam peradangan, dan beberapa kondisi
banyak digunakan untuk mendeteksi NET. NETs diidentifikasi patofisiologis untuk pembentukan NET. Gelombang kegairahan
sebagai struktur yang mengandung DNA ekstraseluler yang ini, dan kini, disertai dengan keraguan dan kritik. Makalah ini
berkolokasi dengan protein turunan granul, seperti neutrofil menggambarkan bidang konsensus dan perselisihan saat ini di
elastase, dan histon.2] (NS. 70-72).Pembentukan NET dapat bidang NET (Gbr.2). Area diskusi utama adalah 1) sumber DNA
dipantau secara real time melalui mikroskop intravital [42, 143], dalam NET, 2) bahwa demarkasi dari bentuk kematian sel lain
pencitraan sel hidup [43, 51, 145-147] dan dengan teknik tidak lengkap karena faktor yang secara jelas membedakan
berdasarkan pewarna interkalasi DNA [11, 148] (NS. 73, 74). NET dari sisa-sisa bentuk kematian sel lainnya masih hilang,
Mengingat persiapan sampel yang benar dan penggunaan kontrol dan 3) bahwa pembentukan NET dapat dimediasi oleh
yang tepat, NET dapat divisualisasikan secara ex vivo di bagian beberapa jalur. Oleh karena itu, tidak mungkin menargetkan
jaringan dan dalam sekresi cairan [50, 149] (NS. 75),meskipun satu jalur menghambat semua pembentukan NET tanpa
demarkasi dari nekrosis dapat menjadi tantangan dan kehati-hatian memiliki dampak yang cukup besar pada aspek biologi sel dan/
harus diambil untuk menghindari interpretasi temuan yang atau patofisiologi lainnya. Akhirnya, 4) aspek-aspek tertentu
berlebihan. Konfirmasi keberadaan protein granul didorong juga dari prosedur eksperimental belum dibakukan. Dengan
dalam pengaturan ini dan bahkan dalam pengaturan in vivo untuk menyoroti pertanyaan-pertanyaan terbuka ini, makalah ini
mengidentifikasi NET. .NET dapat tampak seperti awan atau bertujuan untuk mendorong penelitian lebih lanjut dan
berserabut [5](st. 8). berkontribusi pada harmonisasi isu-isu ini.
Mengenai isolasi neutrofil untuk tes NET, darah mungkin Menariknya, cacat pada kaskade pensinyalan yang memicu
anti-koagulasi dengan heparin atau dengan mengkelat ion pembentukan NET (seperti ledakan oksidatif pada penyakit
divalen, meskipun harus dicatat bahwa penelitian menemukan granulomatosa kronis atau protease neutrofil serin pada sindrom
penghambatan pembentukan NET oleh heparin.150] (NS. 76, Papillon-Lefèvre) dikaitkan dengan patologi yang ditandai dengan
77).Selain itu, isolasi neutrofil umumnya dilakukan tanpa autoimunitas kronis dan peradangan, baik yang berasal dari steril
adanya kalsium dan magnesium untuk mencegah maupun infeksi.160-164]. Di sisi lain, pengobatan dengan inhibitor
penggumpalan dan adhesi.151, 152] meskipun pembentukan PAD4 yang menghambat pembentukan NET (bersama dengan jalur
dan agregasi NET dilaporkan dihambat oleh agen pengkelat seluler lainnya) memiliki hasil yang menjanjikan untuk pengobatan
kation divalen [34, 62] (NS. 78, 79).Kehadiran kalsium, penyakit autoimun.27, 165-167]. Dengan demikian, pembentukan
magnesium dan chelators (EGTA dan EDTA) karena itu harus NET dapat dianggap sebagai target terapi utama untuk
dijelaskan dalam makalah karena mungkin berdampak pada pengelolaan berbagai gangguan manusia. Pemahaman tentang
pelepasan NET. mekanisme molekuler dan dinamika spatiotemporal yang
Juga, belum ada konsensus nyata tentang media mana yang mengatur pembentukan dan pembersihan NET dan
digunakan untuk penyimpanan neutrofil sebelum atau selama menggambarkannya dari bentuk kematian sel lainnya, akan
menilai pembentukan NET secara in vitro, meskipun komposisi memungkinkan untuk menyempurnakan pendekatan terapeutik
media kultur sangat mempengaruhi kecenderungan untuk dan meminimalkan risiko efek samping yang merugikan dan hasil
membentuk NET.153, 154] (NS. 80).Juga, pengujian NET harus yang merugikan.
dilakukan di bawah CO . yang terkontrol2/HCO3-/pH keseimbangan
[155-157] (NS. 81).Untuk masa depan, pengenalan buffer standar Ucapan Terima Kasih SB, JH, LM, MHH, dan MH menerima
dukungan dari Collaborative Research Center 1181 dari German
untuk menilai pembentukan NET diinginkan (NS. 82).
Research Foundation (proyek # CRC1181-C03). HJA, JD, dan DN
Sampai sekarang, persyaratan minimal adalah bahwa didukung oleh dana dari German Research Foundation (proyek #
percobaan pada pembentukan NET harus secara tepat DFG AN372/14-3 dan 24-1). JSK didukung oleh dana dari National
menentukan kondisi kultur (NS. 83).Ini merupakan media Institutes of Health (R01HL134846) dan Lupus Research Alliance. EK
didukung oleh Pusat Sains Nasional Polandia (proyek # 2014/15/B/
dasar, penggunaan serum [90, 158] atau protein, tidak adanya
NZ6/02519). Penelitian di lab Radic (MR, IN, dan ND) tentang topik
atau adanya trombosit [60] dan konstitusi permukaan pelat ini didanai oleh Lupus Research Alliance of New York, NY (AS). AH
kultur sel [159] (NS. 84).Selain itu, terlepas dari stimulus yang didukung oleh Fundación Centro Nacional de Investigaciones
digunakan, sumber atau persiapan penginduksi harus Cardiovasculares Carlos III (CNIC). CNIC didukung oleh Ministerio
de Ciencia, Innovacion y Universidades (MCIU) dan Pro CNIC
dinyatakan secara rinci (NS. 85).
Foundation, dan merupakan Pusat Keunggulan Severo Ochoa
(penghargaan MEIC SEV-2015-0505). PS, IM, dan KR didukung oleh
hibah Penelitian dan Inovasi Bilateral Jerman-Yunani BMBF/GSRT
Penutup no. T2DGE-0101. FA didukung oleh Jerome L. Greene Foundation
dan National Institutes of Health (R01 AR069569).

Didorong oleh kegembiraan yang mengikuti makalah mani


oleh kelompok Zychlinsky yang memperkenalkan NET ke Kontribusi penulis SB, CM dan MHH menyiapkan versi draft makalah dan
komunitas ilmiah [2], sejumlah besar data muncul yang tabel. MHH dan MH terintegrasi masukan dari semua rekan penulis
memberikan peran utama dalam pertahanan dari patogen (tercantum dalam urutan abjad). Semua rekan penulis mengisi
Untuk NET atau tidak untuk NET:pendapat saat ini dan keadaan ilmu pengetahuan tentang pembentukan neutrofil. . .

kuesioner, memberikan umpan balik yang membangun untuk persiapan 14. Neeli I, Khan SN, Radic M. Deiminasi Histone sebagai respons
artikel, dan menyetujui isinya. terhadap rangsangan inflamasi pada neutrofil. J Imun. 2008;
180:1895–902.
15. Wang Y, Li M, Stadler S, Correll S, Li P, Wang D, dkk.
Kepatuhan dengan standar etika Hipersitrulinasi histon memediasi dekondensasi kromatin dan
pembentukan perangkap ekstraseluler neutrofil. J Sel Biol.
Konflik kepentingan FA adalah penemu pada paten yang dikeluarkan no. 8.975.033 2009; 184:205–13.
diselenggarakan oleh The Johns Hopkins University yang mencakup “Human 16. Brill A, Fuchs TA, Savchenko AS, Thomas GM, Martinod K, De Meyer SF,
autoantibodies spesifik untuk PAD3 yang reaktif silang dengan PAD4 dan dkk. Perangkap ekstraseluler neutrofil meningkatkan trombosis vena
penggunaannya dalam diagnosis dan pengobatan rheumatoid arthritis dan penyakit dalam pada tikus. J Tromb Haemost. 2012;10:136–44.
terkait” dan berfungsi sebagai konsultan untuk Bristol-Myers Squibb. Penulis lain 17. Cedervall J, Zhang Y, Huang H, Zhang L, Femel J, Dimberg A, dkk.
menyatakan tidak ada kepentingan bersaing. Perangkap ekstraseluler neutrofil menumpuk di pembuluh darah
perifer dan mengganggu fungsi organ pada hewan pembawa
Catatan penerbit: Springer Nature tetap netral sehubungan dengan tumor. Kanker Res. 2015;75:2653–62.
klaim yurisdiksi dalam peta yang diterbitkan dan afiliasi institusional. 18. Dwivedi N, Radic M. Citrulinasi autoantigen berimplikasi
NETosis dalam induksi autoimunitas. Ann Rheum Dis.
2014;73:483–91.
19. Dworski R, Simon HU, Hoskins A, Yousefi S. Eosinofil dan perangkap
DNA ekstraseluler neutrofil di saluran napas asma alergi manusia.
Referensi J Alergi Klinik Imunol. 2011;127:1260–6.
20. Fuchs TA, Brill A, Duerschmied D, Schatzberg D, Monestier M,
1. Kavenoff R, Zimm BH. Molekul DNA seukuran kromosom dari Myers DD Jr., dkk. Perangkap DNA ekstraseluler memicu
Drosophila. Kromosom. 1973;41:1–27. trombosis. Proc Natl Acad Sci USA. 2010;107:15880–5.
2. Brinkmann V, Reichard U, Goosmann C, Fauler B, Uhlemann Y, 21. Garcia-Romo GS, Caielli S, Vega B, Connolly J, Allantaz F, Xu Z, dkk.
Weiss DS, dkk. Perangkap ekstraseluler neutrofil membunuh Netting neutrofil adalah penginduksi utama produksi IFN tipe I
bakteri. Sains. 2004;303:1532–5. pada lupus eritematosus sistemik pediatrik. Sci Transl Med.
3. Kenny EF, Herzig A, Kruger R, Muth A, Mondal S, Thompson PR, dkk. 2011;3:73ra20.
Berbagai rangsangan melibatkan jalur perangkap ekstraseluler 22. Hakkim A, Furnrohr BG, Amann K, Laube B, Abed UA,
neutrofil yang berbeda. hidup. 2017;6. Brinkmann V, dkk. Penurunan degradasi perangkap
4. Lande R, Ganguly D, Facchinetti V, Frasca L, Conrad C, Gregorio J, ekstraseluler neutrofil dikaitkan dengan lupus nephritis. Proc
dkk. Neutrofil mengaktifkan sel dendritik plasmacytoid dengan Natl Acad Sci USA. 2010;107:9813–8.
melepaskan kompleks self-DNA-peptide pada lupus eritematosus 23. Jenne CN, Wong CH, Zemp FJ, McDonald B, Rahman MM, Forsyth
sistemik. Sci Transl Med. 2011;3:73ra19. PA, dkk. Neutrofil yang direkrut ke tempat infeksi melindungi dari
5. Brinkmann V, Zychlinsky A. Perangkap ekstraseluler neutrofil: tantangan virus dengan melepaskan perangkap ekstraseluler
apakah imunitas merupakan fungsi kedua dari kromatin? J Sel Biol. neutrofil. Mikroba Host Sel. 2013;13:169–80.
2012;198:773–83. 24. Kessenbrock K, Krumbholz M, Schonermarck U, Back W, Gross WL,
6. Bianchi M, Hakkim A, Brinkmann V, Siler U, Seger RA, Werb Z, dkk. Netting neutrofil dalam vaskulitis pembuluh darah
Zychlinsky A, dkk. Pemulihan pembentukan NET dengan kecil autoimun. Nat Med. 2009;15:623–5.
terapi gen di CGD mengontrol aspergillosis. Darah. 2009; 25. Khandpur R, Carmona-Rivera C, Vivekanandan-Giri A, Gizinski
114:2619–22. A, Yalavarthi S, Knight JS, dkk. NETs adalah sumber
7. Branzk N, Lubojemska A, Hardison SE, Wang Q, Gutierrez MG, Brown GD, autoantigen citrullinated dan merangsang respon inflamasi
dkk. Neutrofil merasakan ukuran mikroba dan secara selektif pada rheumatoid arthritis. Sci Transl Med. 2013;5:178ra140.
melepaskan perangkap ekstraseluler neutrofil sebagai respons 26. Kienhofer D, Hahn J, Stoof J, Csepregi JZ, Reinwald C, Urbonaviciute
terhadap patogen besar. Nat Imunol. 2014;15:1017–25. V, dkk. Lupus eksperimental diperburuk pada galur tikus dengan
8. Urban CF, Ermert D, Schmid M, Abu-Abed U, Goosmann C, Nacken W, gangguan induksi perangkap ekstraseluler neutrofil. Wawasan JCI.
dkk. Perangkap ekstraseluler neutrofil mengandung calprotectin, 2017;2.
kompleks protein sitosol yang terlibat dalam pertahanan inang 27. Knight JS, Zhao W, Luo W, Subramanian V, O'Dell AA, Yalavarthi
melawan Candida albicans. Pathog PLoS. 2009;5:e1000639. S, dkk. Penghambatan peptidilarginin deiminase bersifat
9. Saitoh T, Komano J, Saitoh Y, Misawa T, Takahama M, Kozaki imunomodulator dan vaskuloprotektif pada lupus murine. J
T, dkk. Perangkap ekstraseluler neutrofil memediasi respons Clin Invest. 2013;123:2981–93.
pertahanan inang terhadap human immunodeficiency virus-1. 28. Leffler J, Stojanovich L, Shoenfeld Y, Bogdanovic G,
Mikroba Host Sel. 2012;12:109–16. Hesselstrand R, Blom AM. Degradasi perangkap ekstraseluler
10. Funchal GA, Jaeger N, Czepielewski RS, Machado MS, Muraro SP, Stein RT, neutrofil menurun pada pasien dengan sindrom antifosfolipid.
dkk. Protein fusi virus syncytial pernapasan mempromosikan Cl Exp Rheumatol. 2014;32:66–70.
pembentukan perangkap ekstraseluler neutrofil yang bergantung pada 29. Lood C, Blanco LP, Purmalek MM, Carmona-Rivera C, De Ravin SS, Smith
TLR-4 oleh neutrofil manusia. PLoS SATU. 2015;10:e0124082. CK, dkk. Perangkap ekstraseluler neutrofil yang diperkaya dengan DNA
11. Pilsczek FH, Salina D, Poon KK, Fahey C, Yipp BG, Sibley CD, dkk. mitokondria teroksidasi bersifat interferogenik dan berkontribusi pada
Mekanisme baru pembentukan perangkap ekstraseluler neutrofil penyakit mirip lupus. Nat Med. 2016;22:146–53.
nuklir cepat sebagai respons terhadap Staphylococcus aureus. J 30. Meng H, Yalavarthi S, Kanthi Y, Mazza LF, Elfline MA, Luke CE,
Imun. 2010;185:7413–25. dkk. Peran in vivo perangkap ekstraseluler neutrofil dalam
12. Yousefi S, Emas JA, Andina N, Lee JJ, Kelly AM, Kozlowski E, dkk. trombosis vena yang dimediasi antibodi antifosfolipid.
Pelepasan DNA mitokondria seperti ketapel oleh eosinofil Rematik Arthritis. 2017;69:655–67.
berkontribusi pada pertahanan antibakteri. Nat Med. 2008; 31. Pieterse E, Rother N, Garsen M, Hofstra JM, Satchell SC,
14:949–53. Hoffmann M, dkk. Perangkap ekstraseluler neutrofil
13. Khan MA, Palaniyar N. Penembakan transkripsi membantu mendorong mendorong transisi endotel ke mesenkim. Arterioskler
NETosis. Sci Rep. 2017;7:41749. Tromb Vasc Biol. 2017;37:1371–9.
S. Boeltz dkk.

32. Saffarzadeh M, Juenemann C, Queisser MA, Lochnit G, Barreto dan perangkap ekstraseluler neutrofil tikus dalam flow cytometry dan
G, Galuska SP, dkk. Perangkap ekstraseluler neutrofil secara mikroskop confocal. Sci Rep. 2017;7:17755.
langsung menginduksi kematian sel epitel dan endotel: peran 52. Gonzalez AS, Bardoel BW, Harbort CJ, Zychlinsky A. Induksi dan
histon yang dominan. PLoS SATU. 2012;7:e32366. kuantifikasi perangkap ekstraseluler neutrofil. Metode Mol
33. Sangaletti S, Tripodo C, Chiodoni C, Guarnotta C, Cappetti B, Biol. 2014;1124:307–18.
Casalini P, dkk. Perangkap ekstraseluler neutrofil memediasi 53. Mohanty T, Sorensen OE, Nordenfelt P. NETQUANT:
transfer antigen neutrofil sitoplasma ke sel dendritik myeloid kuantifikasi otomatis perangkap ekstraseluler neutrofil.
menuju induksi ANCA dan autoimunitas terkait. Darah. Imunol Depan. 2017;8:1999.
2012;120:3007–18. 54. Vong L, Sherman PM, Glogauer M. Kuantifikasi dan visualisasi
34. Schauer C, Janko C, Munoz LE, Zhao Y, Kienhofer D, Frey B, dkk. perangkap ekstraseluler neutrofil (NET) dari neutrofil yang
Perangkap ekstraseluler neutrofil agregat membatasi diturunkan dari sumsum tulang murine. Metode Mol Biol. 2013;
peradangan dengan menurunkan sitokin dan kemokin. Nat 1031:41–50.
Med. 2014;20:511–7. 55. PC Putih, Chicca IJ, Ling MR, Wright HJ, Cooper PR, Milward
35. Wong SL, Demers M, Martinod K, Gallant M, Wang Y, Goldfine AB, MR, dkk. Karakterisasi, kuantifikasi, dan visualisasi
dkk. Diabetes memicu neutrofil untuk menjalani NETosis, yang perangkap ekstraseluler neutrofil. Metode Mol Biol.
mengganggu penyembuhan luka. Nat Med. 2015;2:815–9. 2017;1537:481–97.
36. Xu J, Zhang X, Pelayo R, Monestier M, Ammollo CT, Semeraro F, 56. Thalin C, Daleskog M, Goransson SP, Schatzberg D, Lasselin J,
dkk. Histon ekstraseluler adalah mediator utama kematian Laska AC, dkk. Validasi uji imunosorben terkait-enzim untuk
pada sepsis. Nat Med. 2009;15:1318–21. kuantifikasi citrullinated histone H3 sebagai penanda untuk
37. Zenaro E, Pietronigro E, Della Bianca V, Piacentino G, Marongiu L, perangkap ekstraseluler neutrofil dalam plasma manusia.
Budui S, dkk. Neutrofil mempromosikan patologi seperti penyakit Imunol Res. 2017;65:706–12.
Alzheimer dan penurunan kognitif melalui integrin LFA-1. Nat Med. 57. Yousefi S, Mihalache C, Kozlowski E, Schmid I, Simon HU. Neutrofil yang
2015;2:880–6. layak melepaskan DNA mitokondria untuk membentuk perangkap
38. Yousefi S, Simon HU. NETosis - apakah itu benar-benar mewakili ekstraseluler neutrofil. Kematian Sel Berbeda. 2009;16:1438–44.
“Pembom Bunuh Diri. Imunol Depan. 2016;7:328. 58. Amini P, Stojkov D, Felser A, Jackson CB, Keberanian C, Schaller A, dkk.
39. Mual WM, Kubes P. Merenungkan perangkap ekstraseluler neutrofil Pembentukan perangkap ekstraseluler neutrofil membutuhkan
dengan skeptisisme yang sehat. Mikrobiol Sel. 2016;18:1349–57. produksi ATP glikolitik yang bergantung pada OPA1. Komunitas Nat.
40. Konig MF, Andrade F. Sebuah penilaian kembali kritis dari 2018;9:2958.
perangkap ekstraseluler neutrofil dan meniru NETosis 59. Stojkov D, Amini P, Oberson K, Sokollik C, Duppenthaler A, Simon HU,
berdasarkan persyaratan diferensial untuk sitrulinasi protein. dkk. ROS dan glutathionylation menyeimbangkan dinamika sitoskeletal
Imunol Depan. 2016;7:461. dalam pembentukan perangkap ekstraseluler neutrofil. J Sel Biol.
41. Neeli I, Radic M. Oposisi antara isoform PKC mengatur 2017;216:4073–90.
deiminasi histon dan pelepasan kromatin ekstraseluler 60. Pieterse E, Rother N, Yanginlar C, Hilbrands LB, van der Vlag J.
neutrofil. Imunol Depan. 2013;4:38. Neutrofil membedakan antara lipopolisakarida dari sumber bakteri
42. Yipp BG, Petri B, Salina D, Jenne CN, Scott BN, Zbytnuik LD, dkk. NETosis yang berbeda dan secara selektif melepaskan perangkap
yang diinduksi infeksi adalah proses dinamis yang melibatkan ekstraseluler neutrofil. Imunol Depan. 2016;7:484.
multitasking neutrofil in vivo. Nat Med. 2012;18:1386–93. 61. Mitroulis I, Kambas K, Chrysanthopoulou A, Skendros P,
43. Hoppenbrouwers T, Autar ASA, Sultan AR, Abraham TE, van Apostolidou E, Kourtzelis I, dkk. Pembentukan perangkap
Cappellen WA, Houtsmuller AB, dkk. Induksi in vitro NETosis: ekstraseluler neutrofil dikaitkan dengan IL-1beta dan pensinyalan
perbandingan pencitraan langsung yang komprehensif dan terkait autophagy pada asam urat. PLoS SATU. 2011;6:e29318.
tinjauan sistematis. PLoS SATU. 2017;12:e0176472. 62. Chatfield SM, Grebe K, Whitehead LW, Rogers KL, Nebl T, Murphy JM, dkk.
44. Munoz LE, Leppkes M, Fuchs TA, Hoffmann M, Herrmann M. Hilang kristal monosodium urat menghasilkan perangkap ekstraseluler
dalam aksi-makna kematian sel pada kerusakan jaringan dan neutrofil yang resisten terhadap nuklease melalui jalur molekuler yang
peradangan. Immunol Rev. 2017;280:26–40. berbeda. J Imun. 2018;200:1802–16.
45. Grayson PC, Schauer C, Herrmann M, Kaplan MJ. Ulasan: neutrofil 63. Munoz LE, Bilyy R, Biermann MH, Kienhofer D, Maueroder C, Hahn J, dkk.
sebagai target yang menyegarkan pada penyakit rematik. Rematik Ukuran nanopartikel secara tergantung memulai peradangan yang
Arthritis. 2016;68:2071–82. didorong oleh NETosis yang membatasi diri Proc Natl Acad Sci USA.
46. Galluzzi L, Vitale I, Aaronson SA, Abrams JM, Adam D, 2016;113:E5856–65.
Agostinis P, dkk. Mekanisme molekuler kematian sel: 64. Alfaro C, Teijeira A, Onate C, Perez G, Sanmamed MF, Andueza MP,
rekomendasi komite nomenklatur tentang kematian sel 2018. dkk. Interleukin-8 yang diproduksi tumor menarik sel penekan
Kematian Sel Berbeda. 2018;25:486–541. yang diturunkan dari myeloid manusia dan memunculkan ekstrusi
47. Yipp BG, Kubes P. NETosis: seberapa penting itu? Darah. perangkap ekstraseluler neutrofil (NET). Clin Cancer Res: Off J Am
2013;122:2784–94. Assoc Cancer Res. 2016;22:3924–36.
48. Carmona-Sungai C, Kaplan MJ. Induksi dan kuantifikasi 65. Keshari RS, Jyoti A, Dubey M, Kothari N, Kohli M, Bogra J, dkk. Sitokin
NETosis. Curr Protoc Immunol. 2016;115:14 41 11–14 41 14. menginduksi pembentukan perangkap ekstraseluler neutrofil:
49. Coelho LP, Pato C, Friaes A, Neumann A, von Kockritz- implikasi untuk kondisi penyakit inflamasi. PLoS SATU.
Blickwede M, Ramirez M, dkk. Penentuan otomatis cakupan 2012;7:e48111.
NET (perangkap ekstraseluler neutrofil) dalam gambar 66. Behnen M, Leschczyk C, Moller S, Batel T, Klinger M, Solbach
mikroskop fluoresen. Bioinformatika. 2015;31:2364–70. W, dkk. Kompleks imun yang tidak bergerak menginduksi pelepasan
50. Gavillet M, Martinod K, Renella R, Harris C, Shapiro NI, Wagner DD, perangkap ekstraseluler neutrofil oleh granulosit neutrofil manusia
dkk. Uji aliran sitometrik untuk kuantifikasi langsung perangkap melalui FcgammaRIIIB dan Mac-1. J Imun. 2014;193:1954–65.
ekstraseluler neutrofil dalam sampel darah. Am J Hematol. 67. Caudrillier A, Kessenbrock K, Gilliss BM, Nguyen JX, Marques MB,
2015;90:1155–8. Monestier M, dkk. Trombosit menginduksi perangkap
51. Ginley BG, Emmons T, Lutnick B, Urban CF, Segal BH, ekstraseluler neutrofil pada cedera paru akut terkait transfusi J Clin
Sarder P. Deteksi komputasional dan kuantifikasi manusia Invest. 2012;122:2661–71.
Untuk NET atau tidak untuk NET:pendapat saat ini dan keadaan ilmu pengetahuan tentang pembentukan neutrofil. . .

68. Menegazzi R, Decleva E, Dri P. Membunuh dengan perangkap ekstraseluler 87. Wang J. Neutrofil dalam cedera jaringan dan perbaikan. Jaringan Sel Res.
neutrofil: fakta atau cerita rakyat? Darah. 2012;119:1214–6. 2018;371:531–9.
69. Palic D, Ostojic J, Andreasen CB, Roth JA. Jaring cor ikan: 88. Biermann MH, Podolska MJ, Knopf J, Reinwald C, Weidner
perangkap ekstraseluler neutrofil dilepaskan dari neutrofil D, Maueroder C, dkk. NETosis tergantung ledakan
ikan. Dev Comp Immunol. 2007;31:805–16. oksidatif terlibat dalam resolusi peradangan steril terkait
70. Wardini AB, Guimaraes-Costa AB, Nascimento MT, Nadaes NR, nekrosis. Imunol Depan. 2016;7:557.
Danelli MG, Mazur C, dkk. Karakterisasi perangkap ekstraseluler 89. Steinberg BE, Grinstein S. Peran nonkonvensional dari NADPH
neutrofil pada kucing yang terinfeksi virus leukemia kucing secara oksidase: pensinyalan, homeostasis ion, dan kematian sel. STKE
alami. J Gen Virol. 2010;91(Pt 1):259–64. Sains: Sinyal Transduct Knowl Lingkungan. 2007;2007:pe11.
71. Robb CT, Dyrynda EA, Gray RD, Rossi AG, Smith VJ. Perangkap fagosit 90. Fuchs TA, Abed U, Goosmann C, Hurwitz R, Schulze I, Wahn
ekstraseluler invertebrata menunjukkan bahwa kromatin adalah senjata V, dkk. Program kematian sel baru mengarah pada jebakan
pertahanan kuno. Komunitas Nat. 2014;5:4627. ekstraseluler neutrofil J Sel Biol. 2007;176:231–41.
72. Zhang X, Zhuchenko O, Kuspa A, Soldati T. Amuba sosial menjebak dan 91. Metzler KD, Fuchs TA, Mual WM, Reumaux D, Roesler J, Schulze I,
membunuh bakteri dengan memasang jaring DNA. Komunitas Nat. dkk. Myeloperoxidase diperlukan untuk pembentukan perangkap
2016;7:10938. ekstraseluler neutrofil: implikasi untuk kekebalan bawaan. Darah.
73. Hawes MC, Curlango-Rivera G, Wen F, White GJ, Vanetten HD, Xiong 2011;117:953–9.
Z. DNA ekstraseluler: ujung pertahanan akar? Tanaman Sci: Int J 92. Papayannopoulos V, Metzler KD, Hakkim A, Zychlinsky A. Neutrofil
Exp Tanaman Biol. 2011;180:741–5. elastase dan mieloperoksidase mengatur pembentukan
74. Wartha F, Henriques-Normark B. ETosis: jalur kematian sel perangkap ekstraseluler neutrofil. J Sel Biol. 2010;191:677–91.
baru. Sinyal Sains. 2008;1:pe25. 93. Akong-Moore K, Chow OA, von Kockritz-Blickwede M, Nizet V.
75. Azzouz L, Cherry A, Riedl M, Khan M, Pluthero FG, Kahr WHA, Pengaruh klorida dan hipoklorit pada pembentukan
dkk. Fungsi antibakteri relatif komplemen dan NET: NET perangkap ekstraseluler neutrofil. PLoS SATU. 2012;7:e42984.
menjebak dan melengkapi secara efektif membunuh bakteri. 94. Leshner M, Wang S, Lewis C, Zheng H, Chen XA, Santy L, dkk.
Mol Imunol. 2018;97:71–81. Hipersitrulinasi histone yang dimediasi PAD4 menginduksi
76. Clancy DM, Sullivan GP, Moran HBT, Henry CM, Reeves EP, dekondensasi heterokromatin dan pembukaan kromatin untuk
McElvaney NG, dkk. Protease neutrofil ekstraseluler adalah membentuk struktur seperti perangkap ekstraseluler neutrofil.
pengatur aktivitas sitokin IL-1, IL-33, dan IL-36 yang efisien tetapi Imunol Depan. 2012;3:307.
efektor yang buruk untuk membunuh mikroba. Perwakilan Sel 95. Adkison AM, Raptis SZ, Kelley DG, Pham CT. Dipeptidyl peptidase I
2018; 22:2937–50. mengaktifkan protease serin yang diturunkan dari neutrofil dan
77. Reinwald C, Schauer C, Csepregi JZ, Kienhofer D, Weidner mengatur perkembangan artritis eksperimental akut. J Clin Invest.
D, Malissen M, dkk. Balas ke "Neutrofil tidak diperlukan 2002;109:363–71.
untuk resolusi artritis gout akut pada tikus". Nat Med. 96. Gordon RA, Herter JM, Rosetti F, Campbell AM, Nishi H, Kashgarian
2016;22:1384–6. M, dkk. Lupus dan nefritis proliferatif adalah PAD4 independen
78. Shpacovitch V, Feld M, Hollenberg MD, Luger TA, Steinhoff M. dalam model murine. Wawasan JCI. 2017;2:10.
Peran reseptor yang diaktifkan protease dalam respons 97. Lewis HD, Liddle J, Coote JE, Atkinson SJ, Barker MD, Bax
inflamasi, imunitas bawaan dan adaptif. J Leukoc Biol. BD, dkk. Penghambatan aktivitas PAD4 cukup
2008;83:1309–22. mengganggu pembentukan NET tikus dan manusia. Nat
79. Hahn J, Schauer C, Czegley C, Kling L, Petru L, Schmid B, dkk. Chem Biol. 2015;11:189–91.
Perangkap ekstraseluler neutrofil agregat menyelesaikan 98. Tatsiy O, McDonald PP. Rangsangan fisiologis menginduksi netosis yang
peradangan dengan proteolisis sitokin dan kemokin dan bergantung pada PAD4 dan tidak bergantung pada ROS, dengan peristiwa
perlindungan dari antiprotease. FASEB J 2018; fj201800752R. awal dan akhir yang dikendalikan oleh jalur pensinyalan yang terpisah.
80. Leppkes M, Maueroder C, Hirth S, Nowecki S, Gunther C, Billmeier Imunol Depan. 2018;9:2036.
U, dkk. Kromatin neutrofil terdekondensasi yang dieksternalkan 99. Hosseinzadeh A, Thompson PR, Segal BH, Urban CF. Nikotin
menyumbat saluran pankreas dan mendorong pankreatitis. menginduksi perangkap ekstraseluler neutrofil. J Leukoc Biol.
Komunitas Nat. 2016;7:10973. 2016;100:1105–12.
81. Lammermann T, Afonso PV, Angermann BR, Wang JM, 100. Zhou Y, An LL, Chaerkady R, Mittereder N, Clarke L, Cohen
Kastenmuller W, Parent CA, dkk. Kawanan neutrofil TS, dkk. Bukti untuk hubungan langsung antara citrullination yang
membutuhkan LTB4 dan integrin di tempat kematian sel in dimediasi PAD4 dan ledakan oksidatif pada neutrofil manusia. Sci Rep.
vivo. Alam. 2013; 498:371–5. 2018;8:15228.
82. Kienle K, Lammermann T. Neutrofil berkerumun: proses 101. Spengler J, Lugonja B, Ytterberg AJ, Zubarev RA, Creese AJ,
penting dari respon jaringan neutrofil. Immunol Rev. Pearson MJ, dkk. Pelepasan peptidil arginin deiminase aktif
2016;273:76–93. oleh neutrofil dapat menjelaskan produksi autoantigen
83. Stephen J, Timbangan HE, Benson RA, Erben D, Garside P, Brewer JM. citrullinated ekstraseluler dalam cairan sinovial rheumatoid
Pengerumunan neutrofil dan pembentukan perangkap ekstraseluler arthritis. Rematik Arthritis. 2015;67:3135–45.
memainkan peran penting dalam aktivitas ajuvan Alum. Vaksin NPJ. 2017;2:1. 102. Bawadekar M, Shim D, Johnson CJ, Warner TF, Rebernick R,
84. Li P, Li M, Lindberg MR, Kennett MJ, Xiong N, Wang Y. PAD4 sangat Damgaard D, dkk. Peptidylarginine deiminase 2 diperlukan untuk tumor
penting untuk kekebalan bawaan antibakteri yang dimediasi oleh necrosis factor alpha-induced citrullination dan arthritis, tetapi tidak
perangkap ekstraseluler neutrofil. J Exp Med. 2010; 207:1853–62. untuk pembentukan perangkap ekstraseluler neutrofil. J. Autoimun.
2017;80:39–47.
85. Marzo E, Vilaplana C, Tapia G, Diaz J, Garcia V, Cardona PJ. 103. Skendros P, Mitroulis I, Ritis K. Autophagy pada neutrofil: dari
Peran merusak infiltrasi neutrofilik dalam model tikus granulopoiesis ke perangkap ekstraseluler neutrofil. Biol Pengembang Sel
tuberkulosis progresif. Tuberk (Edinb). 2014;94:55–64. Depan. 2018;6:109.
86. Bilyy R, Fedorov V, Vovk V, Leppkes M, Dumych T, Chopyak V, 104. Remijsen Q, Vanden Berghe T, Wirawan E, Asselbergh B,
dkk. Perangkap ekstraseluler neutrofil membentuk Parthoens E, De Rycke R, dkk. Kematian sel perangkap ekstraseluler
penghalang antara daerah nekrotik dan layak pada neutrofil membutuhkan autophagy dan generasi superoksida. Res. Sel
peradangan perut akut. Imunol Depan. 2016;7:424. 2011;21:290–304.
S. Boeltz dkk.

105. Itakura A, McCarty OJ. Peran penting untuk jalur mTOR di 122. Shi J, Zhao Y, Wang K, Shi X, Wang Y, Huang H, dkk.
pembentukan perangkap ekstraseluler neutrofil melalui Pembelahan GSDMD oleh caspases inflamasi menentukan
regulasi autophagy. Am J Fisiol Sel Fisiol. 2013;305:C348–54. kematian sel piroptotik. Alam. 2015;526:660–5.
106. Hazeldine J, Harris P, Chapple IL, Grant M, Greenwood H, 123. McIlroy DJ, Jarnicki AG, Au GG, Lott N, Smith DW, Hansbro
Livesey A, dkk. Gangguan pembentukan perangkap ekstraseluler PM, dkk. Perangkap ekstraseluler neutrofil DNA mitokondria
neutrofil: cacat baru dalam sistem kekebalan bawaan individu terbentuk setelah trauma dan operasi berikutnya. J Crit Perawatan.
lanjut usia. Sel Penuaan. 2014;13:690–8. 2014;29:1133 e1131–5.
107. Vieira da Silva Pellegrina D, Severino P, Vieira Barbeiro H, 124. Wang H, Li T, Chen S, Gu Y, Ye S. Perangkap ekstraseluler neutrofil
Maziero Andreghetto F, Tadeu Velasco I, Possolo de Souza H, dkk. Syok DNA mitokondria dan autoantibodinya pada lupus
septik pada usia lanjut: analisis transkriptom mengungkapkan tanda- eritematosus sistemik dan uji coba konsep metformin.
tanda molekuler yang berubah dalam granulosit neutrofil. PLoS SATU. Rematik Arthritis. 2015;67:3190–200.
2015;10:e0128341. 125. Caielli S, Athale S, Domic B, Murat E, Chandra M, Banchereau R,
108. Xu F, Zhang C, Zou Z, Fan EKY, Chen L, Li Y, dkk. penuaan- dkk. Nukleoid mitokondria teroksidasi yang dilepaskan oleh neutrofil
cacat Atg5 terkait merusak pembentukan perangkap ekstraseluler mendorong produksi interferon tipe I pada lupus manusia. J Exp Med.
neutrofil Imunologi. 2017;151:417–32. 2016;213:697–713.
109. Germic N, Stojkov D, Oberson K, Yousefi S, Simon HU. Juga tidak 126. Naqvi N, Ahuja K, Selvapandiyan A, Dey R, Nakhasi H, Puri N.
eosinofil atau neutrofil memerlukan autophagy yang bergantung pada Peran sel mast dalam pembersihan Leishmania melalui pembentukan
ATG5 untuk pembentukan perangkap DNA ekstraseluler. Imunologi. jebakan ekstraseluler. Sci Rep. 2017;7:13240.
2017;152:517–25. 127. von Kockritz-Blickwede M, Goldmann O, Thulin P,
110. Dreiem A, Myhre O, Fonnum F. Keterlibatan ekstraseluler Heinemann K, Norrby-Teglund A, Rohde M, dkk. Fagositosis
jalur kinase yang diatur sinyal dalam pembentukan spesies oksigen aktivitas antimikroba independen sel mast melalui pembentukan
reaktif yang diinduksi hidrokarbon dalam granulosit neutrofil manusia. perangkap ekstraseluler. Darah. 2008;111:3070–80.
Toksikol Appl Pharmacol. 2003;190:102–10. 128. Webster SJ, Daigneault M, Bewley MA, Preston JA, Marriott
111. Makni-Maalej K, Chiandotto M, Hurtado-Nedelec M, Tempat Tidur- HM, Walmsley SR, dkk. Program kematian sel yang berbeda
ouhene S, Gougerot-Pocidalo MA, Dang PM, dkk. Zymosan dalam monosit mengatur respons bawaan setelah tantangan
menginduksi aktivasi NADPH oksidase pada neutrofil manusia dengan penyebab umum penyakit bakteri invasif. J Imun.
dengan menginduksi fosforilasi p47phox dan aktivasi Rac2: 2010;185:2968–79.
keterlibatan protein tirosin kinase, PI3Kinase, PKC, ERK1/2 dan 129. Okubo K, Kurosawa M, Kamiya M, Urano Y, Suzuki A,
p38MAPkinase. Biokimia Farmakol. 2013;85:92– 100. Yamamoto K, dkk. Pembentukan perangkap ekstraseluler makrofag
yang dipromosikan oleh aktivasi trombosit adalah mediator kunci dari
112. Mihalache CC, Yousefi S, Conus S, Villiger PM, Schneider EM, cedera ginjal akut yang diinduksi rhabdomyolisis. Nat Med.
Simon HU. Kematian nekrotik terprogram terkait autophagy 2018;24:232–8.
terkait peradangan dari neutrofil manusia yang ditandai 130. Carmona-Rivera C, Carlucci PM, Moore E, Lingampalli N,
dengan peristiwa fusi organel J Imun. 2011;186:6532–42. Uchtenhagen H, James E, dkk. Interaksi fibroblas-neutrofil
113. Clark SR, Ma AC, Tavener SA, McDonald B, Goodarzi Z, Kelly sinovial meningkatkan imunitas adaptif patogen pada
MM, dkk. Platelet TLR4 mengaktifkan perangkap ekstraseluler neutrofil rheumatoid arthritis Ilmu Imunol. 2017;2.
untuk menjerat bakteri dalam darah septik. Nat Med. 2007; 13:463–9. 131. Gupta S, Kaplan MJ. Peran neutrofil dan NETosis dalam
114. Maueroder C, Schall N, Meyer F, Mahajan A, Garnier B, Hahn J, penyakit autoimun dan ginjal. Nat Rev Nephrol. 2016;12:402–
dkk. Kemampuan neutrofil untuk membentuk NET tidak langsung 13. 132. Kaplan MJ. Neutrofil dalam patogenesis dan manifestasi
dipengaruhi oleh peptida penargetan CMA. Imunol Depan. dari SLE. Nat Rev Rheumatol. 2011;7:691–9.
2017;8:16. 133. Lightfoot YL, Kaplan MJ. Mengurai peran neutrofil
115. Desai J, Foresto-Neto O, Honarpisheh M, Steiger S, Nakazawa perangkap ekstraseluler pada penyakit rematik. Curr Opin Rheumatol.
D, Popper B, dkk. Partikel dengan ukuran dan bentuk yang berbeda 2017;29:65–70.
menginduksi nekroptosis neutrofil diikuti dengan pelepasan kromatin 134. Martinod K, Wagner DD. Trombosis: terjerat di NET.
seperti perangkap ekstraseluler neutrofil. Sci Rep. 2017; 7:15003. Darah. 2014;123:2768–76.
116. Desai J, Kumar SV, Mulay SR, Konrad L, Romoli S, Schauer C, 135. Jimenez-Alcazar M, Rangaswamy C, Panda R, Bitterling J,
dkk. Pembentukan jebakan ekstraseluler neutrofil yang diinduksi Simsek YJ, Long AT, dkk. DNA inang mencegah oklusi
kristal dan PMA melibatkan pensinyalan RIPK1-RIPK3-MLKL. Eur J vaskular oleh perangkap ekstraseluler neutrofil. Sains.
Imunol. 2016;46:223–9. 2017;358:1202–6.
117. Desai J, Mulay SR, Nakazawa D, Anders HJ. Masalah hidup dan 136. Aitken ML. Uji klinis DNase manusia rekombinan dalam
kematian. Bagaimana neutrofil mati atau bertahan hidup sepanjang pasien fibrosis kistik. Monaldi Arch Dada Dis. 1993;48:653–6.
pelepasan NET dan apakah "NETosis" = nekroptosis? Kehidupan Mol Sel Sci: 137. Skiljevic D, Jeremic I, Nicolic M, Andrejevic S, Sefik-Bukilica M,
CMLS. 2016;73:2211–9. Stojimirovic B, dkk. Aktivitas DNase I serum pada lupus
118. Amini P, Stojkov D, Wang X, Wicki S, Kaufmann T, Wong eritematosus sistemik: korelasi dengan penanda imunoserologis,
WW, dkk. Pembentukan NET dapat terjadi secara independen dari aktivitas penyakit, dan keterlibatan organ. Klinik Kimia Lab Med.
pensinyalan RIPK3 dan MLKL. Eur J Imunol. 2016;46:178–84. 2013;51:1083–91.
119. Chen KW, Monteleone M, Boucher D, Sollberger G, Ramnath D, 138. Bodano A, Amarelo J, Gonzalez A, Gomez-Reino JJ, Conde C.
Condon ND, dkk. Pensinyalan inflammasome nonkanonik memunculkan Mutasi DNASE I baru terkait dengan lupus eritematosus
perangkap ekstraseluler neutrofil yang bergantung pada gasdermin D. Ilmu sistemik. Rematik Arthritis. 2004;50:4070–1.
Imunol. 2018;3. 139. Al-Mayouf SM, Sunker A, Abdwani R, Abrawi SA, Almurshedi
120. Sollberger G, Choidas A, Burn GL, Habenberger P, Di Lucrezia R, F, Alhashmi N, dkk. Varian kehilangan fungsi pada DNASE1L3
Kordes S, dkk. Gasdermin D memainkan peran penting dalam generasi menyebabkan bentuk keluarga dari lupus eritematosus sistemik.
perangkap ekstraseluler neutrofil. Ilmu Imunol. 2018;3. Nat Gen. 2011;43:1186–8.
121. Kayagaki N, Stowe IB, Lee BL, O'Rourke K, Anderson K, 140. Napirei M, Karsunky H, Zevnik B, Stephan H, Mannherz HG,
Pemanasan S, dkk. Caspase-11 memotong gasdermin D untuk Moroy T. Fitur lupus eritematosus sistemik pada tikus yang
pensinyalan inflamasi nonkanonik. Alam. 2015;526:666–71. kekurangan Dnase1. Nat Gen. 2000;25:177–81.
Untuk NET atau tidak untuk NET:pendapat saat ini dan keadaan ilmu pengetahuan tentang pembentukan neutrofil. . .

141. Gray EE, Treuting PM, Woodward JJ, Stetson DB. Canggih: 155. Behnen M, Möller S, Brozek A, Klinger M, Laskay T. Extra-
cGAS diperlukan untuk penyakit autoimun yang mematikan pada pengasaman seluler menghambat pembentukan perangkap ekstraseluler
model tikus yang kekurangan Trex1 dari Sindrom Aicardi- neutrofil yang bergantung pada ROS. Imunol Depan. 2017;8.
Goutieres. J Imun. 2015;195:1939–43. 156. Maueröder C, Mahajan A, Paulus S, Gößwein S, Hahn J,
142. Leffler J, Martin M, Gullstrand B, Tyden H, Lood C, Kienhöfer D, dkk. Ménage-à-Trois: rasio bikarbonat terhadap
Truesson L, dkk. Perangkap ekstraseluler neutrofil yang tidak CO2 dan pH mengatur kapasitas neutrofil untuk membentuk
terdegradasi pada lupus eritematosus sistemik mengaktifkan NET. Imunol Depan. 2016;7.
komplemen yang memperburuk penyakit. J Imun. 2012;188:3522–31. 157. Naffah de Souza C, Breda LCD, Khan MA, de Almeida SR,
143. Kolaczkowska E, Jenne CN, Surewaard BG, Thanabalasuriar A, Camara NOS, Sweezey N, dkk. pH basa mendorong
Lee WY, Sanz MJ, dkk. Mekanisme molekuler pembentukan dan pembentukan perangkap ekstraseluler neutrofil independen
degradasi NET diungkapkan oleh pencitraan intravital di pembuluh NADPH oksidase: masalah generasi spesies oksigen reaktif
darah hati. Komunitas Nat. 2015;6:6673. mitokondria dan sitrulinasi dan pembelahan histon. Imunol
144. Campbell AM, Kashgarian M, Shlomchik MJ. NADPH oksidase Depan. 2017;8:1849.
menghambat patogenesis lupus eritematosus sistemik. Sci 158. Kamoshida G, Kikuchi-Ueda T, Nishida S, Tansho-Nagakawa S,
Transl Med. 2012;4:157ra141. Kikuchi H, Ubagai T, dkk. Pembentukan spontan perangkap
145. Gupta S, Chan DW, Zaal KJ, Kaplan MJ. Throughput tinggi ekstraseluler neutrofil dalam kondisi kultur bebas serum. FEBS
teknik pencitraan waktu nyata untuk mengukur NETosis dan Buka Bio. 2017;7:877–86.
membedakan mekanisme kematian sel pada neutrofil manusia. J Imun. 159. Sperling C, Fischer M, Maitz MF, Werner C. Ekstra neutrofil
2018;200:869–79. pembentukan perangkap seluler pada paparan bahan hidrofobik ke
146. Kraaij T, Tengstrom FC, Kamerling SW, Pusey CD, Scherer HU, seluruh darah manusia menyebabkan reaksi trombogenik. Ilmu
Toes RE, dkk. Metode baru untuk deteksi throughput tinggi dan Biometer. 2017;5:1998–2008.
kuantifikasi perangkap ekstraseluler neutrofil mengungkapkan 160. Sorensen OE, Clemmensen SN, Dahl SL, Ostergaard O, Hee-
pelepasan NET independen ROS dengan kompleks imun. gaard NH, Glenthoj A, dkk. Pasien sindrom Papillon-Lefevre mengungkapkan
Autoimun Rev. 2016;15:577–84. persyaratan yang bergantung pada spesies untuk pertahanan neutrofil. J Clin
147. van der Linden M, Westerlaken GHA, van der Vlist M, van Invest. 2014;124:4539–48.
Montfrans J, Meyaard L. Pensinyalan diferensial dan kinetika pelepasan 161. Magnani A, Brosselin P, Beaute J, de Vergnes N, Mouy R,
perangkap ekstraseluler neutrofil yang diungkapkan oleh pencitraan Debre M, dkk. Manifestasi inflamasi dalam kohort pusat
langsung kuantitatif. Sci Rep. 2017;7:6529. tunggal pasien dengan penyakit granulomatosa kronis. J
148. Gupta AK, Giaglis S, Hasler P, Hahn S. Neutrofil yang efisien Alergi Klinik Imunol. 2014;134:655–62 e658.
induksi perangkap ekstraseluler membutuhkan mobilisasi baik 162. Segal BH, Leto TL, Gallin JI, Malech HL, Holland SM. genetik,
intraseluler dan ekstraseluler kalsium kolam dan dimodulasi oleh biokimia, dan gambaran klinis penyakit granulomatosa
siklosporin A. PLoS ONE. 2014;9:e97088. kronis. Med (Baltim). 2000;79:170–200.
149. Brinkmann V, Abu Abed U, Goosmann C, Zychlinsky A. 163. De Ravin SS, Naumann N, Cowen EW, Teman J, Hilligoss D,
Imunodeteksi NET dalam Jaringan yang tertanam parafin. Imunol Marquesen M, dkk. Penyakit granulomatosa kronis sebagai
Depan. 2016;7:513. faktor risiko penyakit autoimun. J Alergi Klinik Imunol.
150. Manfredi AA, Rovere-Querini P, D'Angelo A, Maugeri N. Low 2008;122:1097-103.
heparin berat molekul mencegah induksi autophagy neutrofil 164. Roberts H, White P, Dias I, McKaig S, Veeramachaneni R,
teraktivasi dan pembentukan perangkap ekstraseluler Thakker N, dkk. Karakterisasi fungsi neutrofil pada sindrom
neutrofil. Pharmacol Res. 2017;123:146–56. Papillon-Lefevre. J Leukoc Biol. 2016;100:433–44. 165.
151. Kuhns DB, Long Priel DA, Chu J, Zarember KA. Isolasi dan Chumanevich AA, Causey CP, Knuckley BA, Jones JE, Poudyal
analisis fungsional neutrofil manusia. Curr Protoc Immunol. D, Chumanevich AP, dkk. Penekanan kolitis pada tikus oleh
2015;111:7 23 21–16. Clamidine: inhibitor deiminase peptidylarginine baru. Am J
152. Protokol isolasi neutrofil Oh H, Siano B, Diamond S. J Vis Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2011;300:G929–38.
Eks. 2008. pii: 745.https://doi.org/10.3791/745. 166. Willis VC, Banda NK, Cordova KN, Chandra PE, Robinson
153. Hoffmann JH, Schaekel K, Gaiser MR, Enk AH, Hadaschik EN. WH, Cooper DC, dkk. Penghambatan protein arginine deiminase 4
Variasi NETosis antar individu pada donor sehat: pengenalan dan cukup untuk memperbaiki artritis yang diinduksi kolagen. Cl Exp
penerapan metode yang disempurnakan untuk kuantifikasi perangkap Imunol. 2017;188:263–74.
ekstraseluler. Eksperimen Dermatol. 2016;25:895–900. 167. Wei L, Wasilewski E, Chakka SK, Bello AM, Moscarello MA,
154. Nadesalingam A, Chen JHK, Farahvash A, Khan MA. Hiper- Kotra LP. Inhibitor baru protein arginine deiminase dengan
saline tonik menekan pembentukan perangkap ekstraseluler neutrofil yang aktivitas potensial dalam model hewan multiple sclerosis. J Med
bergantung pada NADPH oksidase dan mendorong apoptosis. Imunol Depan. Chem. 2013;56:1715–22.
2018;9.

Afiliasi

Sebastian Boeltz1 Miskin Amin2 Hans-Joachim Anders3 Felipe Andrade4 Rostyslav Bilyy5 Simon Chatfield6
● ● ● ● ● ●

Iwona Cichon7 Danielle M. Clancy8 Jyaysi Desai3 Tetiana Dumych5 Nishant Dwivedi9,10
● ● ● ● ●

Rachel Ann Gordon11 Jonas Hahn1 Andres Hidalgo12,13 Markus H. Hoffmann1


● ●
Mariana J. Kaplan14
● ● ●

Jason S. Knight15 Elzbieta Kolaczkowska7 Paul Kubes16 Moritz Leppkes17 Angelo A. Manfredi18
● ● ● ● ●

Seamus J. Martin19 Christian Maueröder1,8



Norma Maugeri18 Ioannis Mitroulis20,21

Luis E. Munoz1
● ● ●

Daigo Nakazawa3 Indira Neeli22 Victor Nizet23,24 Elmar Pieterse25


● ●
Marko Z Radic22 Christiane Reinwald1
● ● ● ●

Konstantinos Ritis20,21 Patrizia Rovere-Querini18 Michal Santocki7 Christine Schauer1


● ●
Georg Schett1
● ● ●
S. Boeltz dkk.

Mark Jay Shlomchiko11 ●


Hans-Uwe Simon2,26 ●
Panagiotis Skendros20,21 ●
Darko Stojkov2 Peter Vandenabeele8,27,28
● ●

Tom Vanden Berghe8,27,29 Johan van der Vlag25



Ljubomir Vitkov30,31 ● ●
Maren von Köckritz-Blickwede32 ●

Shida Yousefi2 Alexander Zarbock33 Martin Hermann1


● ●

1
Departemen Penyakit Dalam 3 - Reumatologi dan Imunologi, Erlangen, Jerman
Universitas Friedrich-Alexander (FAU) Erlangen-Nürnberg dan
18
Universitätsklinikum Erlangen, 91054 Erlangen, Jerman Università Vita Salute San Raffaele dan IRCCS Ospedale San
Raffaele, Milan, Italia
19
2
Institut Farmakologi, Universitas Bern, Bern, Swiss Laboratorium Biologi Sel Molekuler, Departemen Genetika, The
Smurfit Institute, Trinity College, Dublin 2, Irlandia
3
Medizinische Klinik und Poliklinik IV, Klinikum der Universität
20
München, Munich, Jerman Laboratorium Hematologi Molekuler, Departemen Kedokteran,
Democritus University of Thrace, Alexandroupolis, Yunani
4
Divisi Reumatologi, Fakultas Kedokteran Universitas Johns 21
Hopkins, Baltimore, MD, AS Departemen Penyakit Dalam Pertama, Rumah Sakit Universitas
Alexandroupolis, Universitas Democritus Thrace,
5
Universitas Kedokteran Nasional Danylo Halytsky Lviv, Lviv, Ukraina Alexandroupolis, Yunani
6 22
Divisi Peradangan, Institut Walter dan Eliza Hall, Departemen Mikrobiologi, Imunologi dan Biokimia, Pusat
Melbourne, Victoria, Australia Ilmu Kesehatan Universitas Tennessee, Memphis, TN, AS
7
Departemen Hematologi Eksperimental, Institut Penelitian Zoologi
23
dan Biomedis, Universitas Jagiellonian, Krakow, Polandia Fakultas Kedokteran UC San Diego, La Jolla, CA, AS
8 24
Pusat Penelitian Peradangan VIB-UGent, University of Gent, Sekolah Farmasi dan Ilmu Farmasi Skaggs, UC San Diego, La
Gent, Belgia Jolla, CA, AS
9 25
Divisi Reumatologi, Imunologi dan Alergi, Departemen Departemen Nefrologi, Institut Radboud untuk Ilmu Kehidupan
Kedokteran, Brigham and Women's Hospital, Boston, MA, USA Molekuler, Pusat Medis Universitas Radboud, Nijmegen,
Belanda
10
Sekolah Kedokteran Harvard, Boston, MA, AS
26
11
Departemen Imunologi Klinis dan Alergi, Universitas
Departemen Imunologi, Fakultas Kedokteran Universitas Sechenov, Moskow, Rusia
Pittsburgh, Pittsburgh, PA, AS
27
Departemen Biologi Molekuler Biomedis, Universitas Ghent,
12
Departemen Biologi Sel dan Perkembangan, Fundación Centro Ghent, Belgia
Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC) Carlos III,
28
Madrid, Spanyol Platform Methusalem, Universitas Ghent, Ghent, Belgia
13 29
Institut Pencegahan Kardiovaskular, Universitas Ludwig Laboratorium Patofisiologi, Fakultas Ilmu Biomedis,
Maximilians, Munich, Jerman Universitas Antwerpen, Wilrijk, Belgia
14 30
Cabang Autoimunitas Sistemik, National Institute of Arthritis and Departemen Biosains, Unit Biologi Vaskular & Latihan,
Musculoskeletal and Skin Diseases, National Institutes of Health, Universitas Salzburg, Salzburg, Austria
Bethesda, USA
31
Periodontologi dan Kedokteran Gigi Pencegahan, Universitas
15
Divisi Reumatologi, Universitas Michigan, Ann Arbor, MI, Saarland, Homburg, Jerman
AS 32
Department of Physiological Chemistry & Research Center for
16
Institut Penyakit Kronis Snyder, Universitas Calgary, Emerging Infections and Zoonosis (RIZ), Universitas Kedokteran
Calgary, Kanada Hewan Hannover, Hannover, Jerman
17 33
Departemen Kedokteran 1 – Gastroenterologi, Pulmonologi dan Universitas Münster, Departemen Anestesiologi, Perawatan
Endokrinologi, Universitätsklinikum Erlangen, Friedrich-Alexander- Intensif dan Pengobatan Nyeri, Münster, Jerman
University Erlangen-Nürnberg (FAU),