Permukaan Mata 18 (2020) 148-157

Daftar isi tersedia di SainsLangsung

Permukaan Okular

beranda jurnal: www.elsevier.com/locate/jtos

Penelitian Asli

Air mata buatan yang mengandung minyak biji rami untuk mengobati penyakit mata kering:
Sebuah uji coba terkontrol secara acak

Laura E. DownieA,*, Milton M. HomB, Gregg J. BerdyC,D, Sherif El-Harazie, Anthony VerachtF,
Jacqueline TanG, Haixia LiuH, Cindy Carlisle-WilcoxH, Peter SimmonsG,H, Joseph VehigeH
A Departemen Ilmu Optometri dan Penglihatan, Universitas Melbourne, Parkville, VIC, Australia
B Perawatan Mata Kota Canyon, Azusa, CA, AS
C Fakultas Kedokteran Universitas Washington, St. Louis, MO, AS
D Rekanan Oftalmologi, St. Louis, MO, AS
e Institut Mata Lugene, Glendale, CA, AS

F Pusat Mata Moyes, Kansas City, MO, AS

G University of New South Wales, School of Optometry and Vision Science, Sydney, Australia

H Allergan Plc, Irvine, CA, USA

INFO ARTIKEL ABSTRAK

Kata kunci: Tujuan: Untuk mengevaluasi kemanjuran dan keamanan air mata buatan nano-emulsi (OM3) yang mengandung
penyakit mata kering karboksimetilselulosa (CMC) dan gliserin, minyak biji rami dan minyak jarak, dan tiga osmoprotektan (levocarnitine, erythritol,
Omega 3 dan trehalose) dibandingkan dengan air mata buatan (Refresh Optive Advanced [ROA]) mengandung bahan yang sama
Asam lemak
dengan pengecualian minyak trehalosa dan biji rami.
Nano-emulsi
Metode: Dalam studi multisenter, bertopeng ganda, acak, dua lengan, kelompok paralel, 6 kunjungan ini (skrining, baseline,
Air mata buatan
dan hari ke 7, 30, 60, dan 90), subjek dengan penyakit mata kering menjalani label terbuka, 7 hari berjalan dengan CMC 0,5%
Minyak biji rami
Trehalosa (Refresh Plus), sebelum pengacakan 1:1 ke OM3 atau ROA selama 90 hari (keduanya ditanamkan 2 setiap hari). Indeks
Penyakit Permukaan Okular (OSDI; perubahan titik akhir primer dari awal pada hari ke 90), waktu pemecahan film air mata
(TBUT), dan pewarnaan okular (gabungan/kornea/konjungtiva) dinilai; perubahan dari baseline dalam parameter ini dihitung
pada setiap titik waktu. Efek samping terkait pengobatan (AE) dinilai pada setiap kunjungan.
Hasil: Secara keseluruhan, 242 subjek diacak (OM3, n=120; ROA,n=122). Pada hari ke 90, perbaikan signifikan pada OSDI,
pewarnaan okular dan TBUT terlihat jelas pada kedua kelompok perlakuan. Penting (P < 0,05) perbedaan antar-kelompok
yang mendukung OM3 diamati untuk pewarnaan okular gabungan (semua titik waktu), pewarnaan kornea (hari 90), dan
pewarnaan konjungtiva (hari 30). AE terkait pengobatan lebih tinggi pada kelompok ROA (9,8%) dibandingkan OM3 (6,7%);
penglihatan kabur adalah salah satu AE yang paling sering dilaporkan (OM3 0% vs ROA 4,1%).
Kesimpulan: Temuan ini mendukung penerapan OM3, formulasi air mata nano-emulsi bebas pengawet baru
dengan minyak trehalosa dan biji rami, untuk pengobatan penyakit mata kering.

1. Perkenalan
Mata kering adalah penyakit multifaktorial yang sangat lazim yang ditandai dengan
hilangnya homeostasis lapisan air mata.1]. Ketidakstabilan air mata adalah mekanisme
inti pada penyakit mata kering, dan defisiensi lipid air mata, yang menyebabkan
penguapan berlebihan, terutama di bawah kondisi lingkungan yang merugikan,
merupakan faktor penyebab yang umum.2,3]. Mata kering evaporatif (ditandai dengan
abnormalitas lipid air mata, dan terkait dengan waktu pemecahan air mata yang singkat
[TBUT]) dan penyakit defisiensi air (ditandai dengan berkurangnya sekresi air mata)
sering muncul bersamaan [1]. Hingga 50% dari populasi global mengalami gejala mata
kering, dengan prevalensi tanda-tanda yang dilaporkan
lebih tinggi tetapi lebih bervariasi [4]. Gejala penyakit mata kering, seperti
ketidaknyamanan okular dan penglihatan kabur, dapat berdampak negatif pada
fungsi visual dan kualitas hidup individu [5–8]. Karena gejala umumnya berasal
dari ketidakcukupan konstituen film air mata berair dan lipid, air mata buatan
yang mengandung lipid, yang melengkapi kedua komponen, dapat bermanfaat
bagi sebagian besar pasien mata kering dengan mengurangi penguapan dan
meningkatkan stabilitas film air mata.3,9]. Air mata buatan yang mengandung
lipid biasanya terdiri dari polimer humektan, seperti carbox-ymethylcellulose
(CMC), asam hialuronat atau polietilen glikol, yang meningkatkan hidrasi dan
pelumasan permukaan mata, bersama dengan lipid (misalnya, minyak jarak,
minyak mineral) untuk membantu dengan menjaga lipid air mata

* Penulis yang sesuai.

Alamat email: ldownie@unimelb.edu.au (LE Downie).

https://doi.org/10.1016/j.jtos.2019.11.004
Diterima 21 Juli 2019; Diterima dalam bentuk revisi 25 Oktober 2019; Diterima 13 November 2019
1542-0124/ © 2019 Penulis. Diterbitkan oleh Elsevier Inc. Ini adalah artikel akses terbuka di bawah lisensi CC BY-NC-ND (http://
creativecommons.org/licenses/BY-NC-ND/4.0/).
LE Downie, dkk.
integritas lapisan, dan garam (misalnya, Na+ atau K+) atau osmolit organik yang
melindungi sel permukaan okular dari tekanan hiperosmotik.10].
OM3 (Opsi Segarkan® MEGA-3 Tetes Mata Pelumas Bebas Pengawet, Allergan
plc, Dublin, Irlandia) adalah formulasi air mata baru yang mengandung CMC
0,5%, gliserin 1%, polisorbat 80, minyak jarak teremulsi dan minyak biji rami, dua
osmolit organik (levocarnitine dan erythritol ), dan trehalosa, disakarida glukosa.
CMC dan gliserin adalah pelumas permukaan dan humektan. Dua osmolit
organik, levocarnitine dan erythritol, juga dikenal sebagai zat terlarut yang
kompatibel. Ini adalah molekul organik kecil yang dapat masuk ke dalam sel
untuk membantu menyeimbangkan tekanan osmotik tanpa menyebabkan
kerusakan sel [11,12]. Trehalosa terkenal dengan efek stabilisasi protein dan
lipidnya, dan dapat melindungi sel terhadap stres hiperosmotik dari tingkat
ekstraseluler.13]. Baik osmolit organik (levocarnitine dan erythritol) dan trehalosa
dikenal sebagai osmoprotektan. Trehalose juga berfungsi sebagai antioksidan,
bersama dengan butylated hydroxytoluene dalam formulasi, untuk menstabilkan
minyak biji rami. Polimer surfaktan dan obat tetes mata, polisorbat 80, memiliki
sifat pelumas dan juga mendorong pembentukan nano-emulsi—dalam hal ini,
dispersi bifasik dari polimer yang larut dalam air dan tetesan minyak (biasanya
berkisar antara 20-200 nm), distabilkan oleh surfaktan amfifilik [14,15].
Suplementasi oral dengan asam lemak omega-3 rantai panjang (asam eicosa-
pentaenoic [EPA] dan asam docosahexaenoic [DHA]) telah terbukti memperbaiki
tanda dan gejala mata kering, dan memberikan perlindungan saraf pada saraf
kornea dalam penelitian terbaru [16–18], meskipun uji klinis baru-baru ini tidak
dapat menguatkan efek terapeutik yang signifikan pada mata kering dengan
suplementasi asam lemak omega-3 oral rantai panjang dosis tinggi relatif
terhadap plasebo (minyak zaitun) [19]. Dalam hal pengiriman okular lokal asam
lemak omega-3, percobaan baru-baru ini mempertimbangkan manfaat potensial
dari obat tetes mata yang mengandung asam lemak omega-3 rantai panjang
untuk pengobatan ketidaknyamanan lensa kontak; pengurangan relatif sitokin
inflamasi film air mata, tetapi tidak ada efek signifikan pada kenyamanan okular,
dilaporkan relatif terhadap plasebo.20]. Namun, efektivitas asam lemak omega-3
topikal dalam formulasi air mata buatan belum dievaluasi untuk mengobati
penyakit mata kering.
Tujuan dari penelitian ini adalah untuk mengevaluasi keamanan, kemanjuran,
tolerabilitas, dan penerimaan formulasi nano-emulsi OM3, dibandingkan dengan
air mata buatan emulsi yang mengandung CMC.
0,5%, gliserin 1%, minyak jarak emulsi (dengan polisorbat 80), levocarnitine, dan
erythritol (Refresh Optive® Tetes Mata Pelumas Bebas Pengawet Tingkat Lanjut
[ROA], Allergan plc).
2. Mata pelajaran dan metode
2.1. Desain studi
Studi multisenter, bertopeng ganda, acak, dua lengan, kelompok paralel ini
dilakukan di Amerika Serikat (10 lokasi) dan Australia (3 lokasi) (ClinicalTrials.gov
Identifier: NCT02553772). Penelitian dilakukan sesuai dengan Good Clinical
Practice, Konferensi Internasional tentang Pedoman Harmonisasi, dan prinsip-
prinsip etika Deklarasi Helsinki. Protokol menerima persetujuan oleh dewan
peninjau institusional atau komite etik penelitian manusia di setiap lokasi
sebelum inisiasi studi. Semua subjek memberikan persetujuan tertulis sebelum
memulai prosedur penelitian.
2.1.2. Kriteria kelayakan utama
Subyek didaftarkan jika memenuhi kriteria berikut: berusia 18 tahun dengan
penggunaan air mata buatan sebelumnya untuk penyakit mata kering; skor
Ocular Surface Disease Index (OSDI) 28 dan 65 pada skrining (hari 7) dan 18 dan
65 pada awal (hari 1); tiga tes TBUT berturut-turut 10 detik dalam setidaknya 1
mata saat skrining; grade 1 hingga 4 (dimodifikasi National Eye Institute [NEI]
Grid; rentang skor, 0 hingga 5) pewarnaan di setidaknya 1 dari 5 area kornea atau
1 dari 6 area konjungtiva di setidaknya 1 mata saat skrining dan baseline; dan
saat ini
149
Permukaan Mata 18 (2020) 148-157
ketajaman visual jarak terkoreksi minimal 20/32 setara Snellen di setiap mata
(grafik logMAR 3 meter) dengan koreksi tontonan biasa (jika perlu) saat skrining.
Kriteria eksklusi kunci adalah sebagai berikut: Tes Schirmer (dengan anestesi)
2mm di kedua mata saat skrining; skor pewarnaan kornea atau konjungtiva 5 di
setiap area mata pada skrining atau awal; total skor pewarnaan kornea >18 pada
skrining atau baseline; penggunaan obat sistemik apa pun yang dapat
mempengaruhi lapisan air mata atau penglihatan selama <3 bulan sebelum
skrining atau perubahan dosis yang diantisipasi selama penelitian; pembedahan
atau trauma mata/oftalmik, yang dapat mempengaruhi sensitivitas kornea dan/
atau distribusi air mata dalam waktu 6 bulan sebelum pemeriksaan; penggunaan
obat mata topikal saat ini atau sebelumnya dalam 2 minggu skrining (kecuali
emulsi mata siklosporin 0,5% [Restasis®,
Allergan plc] dan agen penurun tekanan intraokular untuk glaukoma jika telah
digunakan oleh subjek selama <3 bulan sebelum skrining); dan penggunaan lensa
kontak diantisipasi selama penelitian atau penggunaan 3 bulan sebelum skrining.
2.1.3. Studi pengobatan
Penelitian ini melibatkan total 6 kunjungan: skrining (hari 10 hingga 7),
baseline (hari 1), hari 7 (±3 hari), hari ke-30 (±7 hari), hari ke-60 (±7 hari), dan hari
90 (±7 hari). Mengikuti label terbuka awal, periode berjalan 7 hari menggunakan
CMC 0,5% (Refresh Plus® Tetes Mata Pelumas Bebas Pengawet; Allergan plc),
pada awal (hari 1), subjek yang terdaftar diacak 1:1 dengan cara bertopeng ganda
untuk menerima OM3 atau ROA selama 90 hari (Gambar 1). ROA terdiri dari
bahan aktif yang sama seperti OM3, tetapi tidak mengandung minyak biji rami
dan trehalosa. Skema pengacakan disiapkan oleh kelompok biostatistik sponsor
dan dikelola menggunakan sistem teknologi respons interaktif; alokasi
pengobatan disembunyikan dari peneliti lokasi dan subjek penelitian. Pengacakan
dikelompokkan berdasarkan skor OSDI dasar (ringan/sedang, 18 hingga 32;
parah,>32 hingga 65). Subyek diinstruksikan untuk menanamkan 1 sampai 2 tetes
pengobatan yang ditugaskan di setiap mata, sesuai kebutuhan, tetapi setidaknya
dua kali sehari. Untuk mempertahankan penyamaran ganda, semua produk
dipasok oleh sponsor penelitian dalam botol dosis unit 0,4 mL yang identik.
2.1.4. Obat bersamaan
Setelah hari 7 (penyaringan), subjek diinstruksikan untuk tidak memulai atau
menghentikan penggunaan obat sistemik apa pun (termasuk obat bebas, herbal,
atau resep, atau suplemen nutrisi) yang dapat memengaruhi kondisi atau
penglihatan mata kering ( misalnya menyebabkan penglihatan kabur, katarak,
atau glaukoma).
2.1.5. Ukuran hasil
Titik akhir efikasi primer adalah perubahan dari nilai awal dalam skor total
OSDI pada hari ke 90 pada populasi intent-to-treat (ITT) (semua subjek acak).
OSDI adalah survei 12 item yang divalidasi yang menilai tingkat keparahan gejala
mata kering berdasarkan skor dari 0 (tidak ada penyakit) hingga 100 (tingkat
keparahan penyakit maksimum) [21].
Titik akhir efikasi sekunder termasuk perubahan dari awal pada setiap
kunjungan tindak lanjut pada populasi ITT di OSDI (tidak termasuk hari 90), TBUT
(dengan fluorescein, diukur 3 kali di setiap mata), skor pewarnaan fluorescein
kornea (dimodifikasi NEI Grid di 5 zona kornea, menggunakan strip fluorescein
yang dibasahi dengan 1 tetes saline bebas pengawet dengan 2 menit menunggu
sampai penilaian; skor maksimum 25 per mata), skor pewarnaan lissamine hijau
konjungtiva (dimodifikasi NEI Grid di 6 zona konjungtiva, menggunakan strip
hijau lissamine yang dibasahi dengan 1 tetes saline bebas pengawet dengan 10
detik menunggu sampai penilaian; skor maksimum 30 per mata) [22,23], dan
gabungan pewarnaan okular (menjumlahkan skor pewarnaan kornea dan
konjungtiva; skor maksimum 55 per mata). Perubahan dari nilai awal OSDI juga
ditunjukkan oleh kategori OSDI awal: mata kering ringan/sedang
LE Downie, dkk.
Gambar 1. Desain studi, jadwal penilaian kunci, dan alur subjek melalui uji klinis. ITT, niat untuk mengobati; OM3, Tetes Mata Pelumas Bebas Pengawet Optive MEGA-3;
OSDI, Indeks Penyakit Permukaan Mata; ROA, Segarkan Tetes Mata Pelumas Bebas Pengawet Canggih; TBUT, waktu putus air mata.
(skor OSDI 18-32 pada awal) dan mata kering parah (skor OSDI 33-65 pada awal).
Keamanan dinilai pada setiap kunjungan tindak lanjut dan termasuk pemantauan
efek samping (AE) dan pemeriksaan biomikroskopi slit-lamp.
Titik akhir efikasi sekunder lainnya termasuk hasil yang dilaporkan subjek
yang diukur menggunakan skala analog visual (VAS), mulai dari 0 hingga
100. Current Symptom Survey mengevaluasi lima gejala mata kering (rasa
terbakar/perih; sensasi berpasir/benda asing; kekeringan; pandangan kabur/
berfluktuasi; nyeri/ketidaknyamanan mata secara keseluruhan) selama 24 jam
sebelumnya (dalam skala dari tidak ada gejala=0 hingga gejala intensitas
maksimum = 100) dan diberikan pada semua kunjungan studi. Dalam Kuesioner
Tolerabilitas 8 pertanyaan, subjek diinstruksikan untuk menandai garis vertikal
pada VAS untuk menggambarkan dengan baik bagaimana perasaan mereka
selama minggu sebelumnya selama 30 menit pertama setelah penurunan studi
pada setiap kunjungan tindak lanjut. Ke-8 pertanyaan tersebut mencakup 4
pertanyaan penilaian positif (nyaman, menenangkan, melembabkan/melumasi,
dan penglihatan jernih) dan 4 pertanyaan penilaian negatif (lengket, kabur,
terbakar/menyengat, dan tidak nyaman).
2.1.6. Analisis statistik
Analisis efikasi primer dilakukan untuk populasi ITT menggunakan kombinasi
uji noninferioritas dan superioritas [24], dengan pengamatan terakhir dibawa ke
depan untuk memperhitungkan data yang hilang. Untuk mengontrol kesalahan
Tipe I keseluruhan dari beberapa pengujian analisis efikasi primer, tingkat
signifikansi disesuaikan dengan menerapkan prosedur penjagaan gerbang. Jika
batas atas interval kepercayaan 95% dua sisi
(CI) berdasarkan perbedaan perlakuan skor OSDI (OM3 dikurangi ROA) kurang
dari 7,3 satuan, maka formulasi OM3 dianggap tidak kalah dengan ROA.25], dan
uji dua sisi untuk superioritas dilakukan pada tingkat signifikansi 0,05. Kedua uji
noninferiority dan superiority menggunakan model analysis of variance (ANOVA),
dengan perlakuan dan strata skor OSDI sebagai efek tetap.
Model ANOVA yang sama digunakan untuk menilai perubahan dari baseline di titik
akhir efikasi sekunder. Perubahan dalam kelompok dari baseline dianalisis
menggunakan metode berpasanganT test (tidak termasuk OSDI di semua kunjungan
lainnya). Kecuali ditentukan lain, hanya nilai yang diamati yang digunakan. Data yang
hilang tidak diperhitungkan.P-nilai, perbedaan pengobatan, dan interval kepercayaan
95% (CI) untuk perbandingan antara kelompok diperoleh
150
Permukaan Mata 18 (2020) 148-157
dari model ANOVA yang sama.
Efek samping pengobatan yang muncul (AE) dan temuan biomikroskopi
diringkas menggunakan statistik deskriptif. Untuk hasil yang dilaporkan subjek,
statistik deskriptif disediakan untuk setiap item pada setiap kunjungan oleh
kelompok perlakuan. Perubahan dalam kelompok dari baseline di Current
Symptom Survey dianalisis menggunakan berpasanganT tes.
Analisis efikasi post hoc dilakukan untuk memahami bagaimana perawatan
studi dilakukan di sub-populasi dengan tingkat keparahan yang berbeda dari
tanda dan gejala mata kering pada awal. Berdasarkan perubahan rata-rata (±
standar deviasi [SD]) dari awal pada setiap kunjungan, parameter berikut
dievaluasi: pewarnaan gabungan kornea dan konjungtiva pada subjek dengan
skor pewarnaan gabungan <14 (ringan/sedang) versus 14 (relevan secara klinis) [
23] dan skor OSDI 32 (ringan/sedang) dan>32 (berat) [21]; pewarnaan kornea dan
konjungtiva pada subjek yang dikelompokkan berdasarkan gejala mata kering
ringan/sedang (skor ≤32 OSDI) dan parah (skor OSDI>32).21] di awal; pewarnaan
kornea pada subjek dengan skor pewarnaan kornea dasar <7 (ringan/sedang)
versus 7 (relevan secara klinis) [23]. Analisis post hoc tambahan dilakukan untuk
skor OSDI, TBUT, dan pewarnaan permukaan okular pada subjek dengan TBUT
pendek pada awal (≤5 detik) [26,27]. Analisis post hoc juga dilakukan untuk
menilai rata-rata skor untuk lima gejala mata kering yang terdiri dari Survei Gejala
Saat Ini.
Berdasarkan tingkat kesalahan Tipe I satu sisi 0,025 dan asumsi tidak ada
perbedaan perlakuan yang melekat dan SD umum 16,319 yang diturunkan dalam
penelitian sebelumnya [23], 109 subjek per kelompok perlakuan ditentukan untuk
mencapai kekuatan 91% untuk tes non-inferioritas satu sisi untuk perbedaan
antar-kelompok (yaitu, margin noninferioritas) sebesar 7,3 unit dalam perubahan
rata-rata dari baseline dalam total skor OSDI pada hari ke 90. Dengan alokasi
pengobatan 1:1 dan perkiraan tingkat putus sekolah 10%, total 242 subjek harus
didaftarkan untuk 218 subjek untuk menyelesaikan studi pada hari ke 90.
3.1. Hasil
3.1.1. Demografi dan karakteristik dasar
Semua 242 subjek acak dimasukkan dalam ITT dan populasi keselamatan
(OM3, n=120; ROA,n=122). Sebanyak 12
LE Downie, dkk. Permukaan Mata 18 (2020) 148-157

Tabel 1
Demografi subjek dan karakteristik penyakit pada awal (populasi ITT).

Ciri OM3 (n=120) ROA (n=122)

Umur, tahun, mean ± SD 54,3 ± 17,3 52,8 ± 16,7

Perempuan, n (%) 84 (70,0) 95 (77.9)
Balapan, n (%)*
putih 103 (85,8) 99 (81.1)
Tidak putih 17 (14.2) 22 (18.0)
Skor OSDI, rata-rata ± 41.1 ± 12.7 39,6 ± 11,3
kategori SD OSDI†, n (%)
Ringan/sedang (18–32) 34 (28.3) 34 (27.9)
Parah (33–65) 86 (71.7) 88 (72.1)
TBUT (s), rata-rata ± SD 4,8 ± 1,7 4.9 ± 1.7
Pewarnaan kornea (natrium fluorescein, NEI 4,5 ± 3,4 4,5 ± 3,3
kelas), rata-rata ± SD
Gambar 3. Rata-rata (±SD) berubah dari baseline e dalam waktu putus air mata (TBUT; detik
Pewarnaan konjungtiva (lissamine green, NEI 6,7 ± 5,6 5,9 ± 4,5
onds) pada setiap kunjungan studi (populasi intent-to-treat). OM3, Tetes Mata
kelas), rata-rata ± SD
Skor pewarnaan permukaan okular gabungan, 11.0 ± 8.0 10.1 ± 6.6 Pelumas Bebas Pengawet Optive MEGA-3; ROA, Segarkan Tetes Mata Pelumas
rata-rata ± SD Bebas Pengawet Canggih; SD, simpangan baku. kanP < 0,05, perbedaan dalam
Uji Schirmer, mm/5 menit, rata-rata ± SD 9.9 ± 7.1 9,9 ± 6,8 kelompok.

ITT, niat untuk mengobati; NEI, Institut Mata Nasional; OM3, Tetes Mata Pelumas
perbedaan pengobatan terbukti ketika subyek dikelompokkan berdasarkan OSDI
Bebas Pengawet Optive MEGA-3; OSDI, Indeks Penyakit Permukaan Mata; ROA,
Segarkan Tetes Mata Pelumas Bebas Pengawet Canggih; SD, simpangan baku; dasar (penyakit ringan/sedang atau berat) dalam analisis subkelompok.
TBUT, waktu putus air mata.
* Data hilang untuk satu subjek (0,8%) dalam grup ROA.
Skor OSDI berkisar dari 0 hingga 100.
3.1.3. TBUT dan pewarnaan permukaan okular

subjek menarik diri dari penelitian, 5 di antaranya penarikan karena AE: 2 pada
Pada hari ke 90, kedua kelompok perlakuan menunjukkan signifikan (P < 0,001)
kelompok OM3 (jatuh dan cedera meniskus n=1, kalazion,
peningkatan TBUT dari awal, dengan rata-rata ± SD perubahan
n=1) dan 3 pada kelompok ROA (herpes zoster n=1, iritasi mata
1,1 ± 1,9 dan 1,3 ± 2,6 detik untuk kelompok OM3 dan ROA, masing-masing.
n=1, penglihatan kabur/iritasi mata n=1). Tidak ada perbedaan yang signifikan
Perbaikan yang signifikan dari awal juga diamati pada hari ke 7,
secara statistik antara kelompok perlakuan sehubungan dengan karakteristik
30, dan 60 pada kedua kelompok perlakuan (P0,022 untuk kedua kelompok),
dasar; mayoritas subjek (71,9%) memiliki skor OSDI parah pada awal (Tabel 1).
tetapi perbedaan antarkelompok tidak signifikan pada setiap titik waktu (Gambar
3).
Peningkatan yang signifikan secara statistik dari baseline dalam skor
gabungan pewarnaan kornea dan konjungtiva diamati pada setiap kunjungan
3.1.2. OSDI: hasil primer dan sekunder
tindak lanjut pada kelompok OM3 (P0.010) dan hanya pada hari ke 90 di grup ROA
(P =0,006), dengan signifikan secara statistik (P0,030) perbedaan yang
signifikan secara statistik (P < 0,001) peningkatan skor OSDI
mendukung OM3 untuk perbandingan antara kelompok pada setiap kunjungan
diamati pada hari ke 90, relatif terhadap baseline, baik pada kelompok OM3 (rata-
tindak lanjut (Gambar 4A). Pada hari ke 90, rata-rata ± SD perubahan dari baseline
rata ± SD: 15,6 ± 16,5) dan ROA (−13,2 ± 17,7), dengan perbedaan perlakuan rata-
dalam skor gabungan adalah 3,0 ± 5,3 untuk kelompok OM3 dan 1,4 ± 5,6 untuk
rata (95% CI) (OM3 – ROA) dari 2.5 (−6.7, 1.7). Batas atas 95% CI berada di bawah
kelompok ROA; rata-rata (95% CI) perbedaan perlakuan 1,59 (−2,97, 0,22;P =0,024).
batas klinis yang ditentukan sebelumnya yaitu 7,3 unit, menunjukkan bahwa
formulasi OM3 secara statistik tidak lebih rendah dari ROA.
Ketika skor pewarnaan kornea dan konjungtiva dianalisis secara terpisah,
perbaikan yang signifikan secara statistik dari awal diamati pada setiap
Skor OSDI berkurang secara signifikan dari awal pada titik waktu sebelumnya
kunjungan tindak lanjut pada kelompok OM3 (P0,003 untuk kornea dan P0,050
(hari 7, 30, 60) pada kedua kelompok perlakuan (P < 0,001), tetapi perbedaan
untuk skor konjungtiva) dan pada hari ke 90 hanya pada kelompok ROA (P =0,021
perlakuan antara kelompok tidak signifikan secara statistik (Gambar 2.; P > 0,05).
untuk kornea dan P =0,002 untuk skor konjungtiva). Selain itu, perbedaan antara
Tidak signifikan secara statistik antar-kelompok
kelompok yang signifikan dalam mendukung OM3 diamati untuk perubahan dari
baseline rata-rata ± SD pewarnaan kornea pada hari 90 (−1,5 ± 2,4 vs 0,6 ± 2,7;
perbedaan rata-rata [95% CI] 0,91 [ -1,57, 0,26];P =0,007) dan pewarnaan
konjungtiva pada hari ke 30 (−0,85 ± 3,6 vs 0,08 ± 3,5; perbedaan rata-rata [95%
CI] 0,94 [-1,84, 0,05]; P =0,039) (Gambar 5A dan B).

3.1.4. Analisis kemanjuran post hoc

Pada subjek dengan gabungan pewarnaan kornea dan konjungtiva yang

Gambar 2. Rata-rata (±SD) perubahan dari baseline dalam skor Ocular Surface
Disease Index (OSDI) pada setiap kunjungan studi (populasi niat-untuk-
mengobati). kanP < 0,05, perbedaan dalam kelompok. OM3, Tetes Mata Pelumas
Bebas Pengawet Optive MEGA-3; ROA, Segarkan Tetes Mata Pelumas Bebas
Pengawet Canggih. SD, simpangan baku.
relevan secara klinis (≥14) pada awal, OM3 dikaitkan dengan peningkatan
signifikan dalam pewarnaan gabungan dari awal pada semua titik waktu (P0,040),
sedangkan kelompok ROA hanya menunjukkan peningkatan yang signifikan dari
awal pada hari ke 90 (P =0,009). Tidak ada perbedaan antara kelompok yang
signifikan pada setiap titik waktu, meskipun perbedaan arah yang mendukung
OM3 terbukti pada hari ke 30 (P =0,089;
Gambar 4B). Pada subjek dengan pewarnaan gabungan ringan/sedang (<14)
pada awal, peningkatan signifikan dalam kelompok dalam pewarnaan gabungan
diamati pada hari ke 30, 60, dan 90 pada kelompok OM3.

151
LE Downie, dkk. Permukaan Mata 18 (2020) 148-157

Gambar 4. Rata-rata (±SD) perubahan dari baseline dalam pewarnaan permukaan okular gabungan: di semua mata pelajaran (A); pada subjek dengan pewarnaan dasar yang relevan secara klinis (skor 14)
(B); pada subjek dengan pewarnaan dasar ringan/sedang (skor<14) (C); pada subjek dengan skor OSDI awal yang ringan/sedang (≤32) (D) dan skor OSDI awal yang parah
(>32) (E). kanP < 0,05, perbedaan dalam kelompok; *P < 0,05, perbedaan antar kelompok. OM3, Tetes Mata Pelumas Bebas Pengawet Optive MEGA-3; OSDI, Indeks
Penyakit Permukaan Mata; ROA, Segarkan Tetes Mata Pelumas Bebas Pengawet Canggih; SD, simpangan baku.

hanya (P0,038); perbedaan antara kelompok yang signifikan dalam mendukung
OM3 diamati pada hari ke 7 (berarti [95% CI] perbedaan: 1,24 [-2,46, -0,03];P =
0,045), dan perbedaan arah diamati pada hari ke 60 (P =0,064) dan hari 90 (P =
0,085; Gambar 4C).
Ketika subjek dikelompokkan berdasarkan OSDI awal, perubahan dalam
kelompok dari awal dalam pewarnaan gabungan signifikan pada hari ke 30, 60
dan 90 pada kelompok OM3 (P0,018), dan pada hari ke 7 hanya pada kelompok
ROA (P =0,047) di antara subjek dalam subkelompok ringan/sedang (OSDI 32).
Perbedaan antar kelompok secara signifikan mendukung OM3 pada setiap titik
waktu (P0,016) (Gambar 4D); pada hari 90, rata-rata ± SD perubahan dari awal
adalah 3,2 ± 4,5 dan 2,2 ± 6,2 pada kelompok OM3 dan ROA, masing-masing,
perbedaan perlakuan rata-rata (95% CI) 5.36 (−8.02, 2.71),P < 0,001. Perubahan
dalam kelompok dari awal dalam pewarnaan gabungan signifikan pada setiap
titik waktu dalam kelompok OM3 (P0,039), dan pada hari ke 60 dan 90 di
Grup ROA (P0,004) pada subkelompok OSDI awal yang parah (>32). Tidak ada
perbedaan signifikan antara kelompok yang diidentifikasi; pada hari ke 90, rata-
rata ± SD perubahan dari awal adalah 2.9 ± 5.6 dan 2.8 ± 4.7 masing-masing pada
kelompok OM3 dan ROA (Gambar 4E).
Perubahan dari dasar pewarnaan kornea pada subjek dengan pewarnaan
kornea dasar yang relevan secara klinis (≥7) signifikan pada setiap titik waktu
dalam kelompok OM3 saja (P < 0,001). signifikan secara statistik (P0,034)
perbedaan yang mendukung OM3 diamati pada setiap kunjungan tindak lanjut.
Dalam kelompok pewarnaan kornea awal ringan/sedang (<7), perubahan dari
awal signifikan pada hari ke 90 pada kelompok OM3 (P < 0,001); perbedaan antar
kelompok tidak signifikan (Gambar 5C dan D). Di antara subyek dengan OSDI
dasar ringan/sedang (≤32), perubahan dari garis dasar dalam pewarnaan kornea
signifikan pada setiap titik waktu dalam kelompok OM3 saja (P0,043), dan
perubahan dari dasar dalam pewarnaan konjungtiva signifikan pada hari 60 dan
90 di OM3

152
LE Downie, dkk. Permukaan Mata 18 (2020) 148-157

Gambar 5. Perubahan rata-rata (±SD) dari baseline pada pewarnaan kornea dan konjungtiva: pewarnaan kornea pada semua subjek (A); pewarnaan konjungtiva pada semua subjek (B);
pewarnaan kornea pada subjek dengan pewarnaan kornea dasar yang relevan secara klinis 7 (C); dan pewarnaan kornea dasar ringan/sedang<7 (D); pewarnaan kornea pada subjek
dengan OSDI dasar ringan/sedang 32 (E); pewarnaan konjungtiva pada subjek dengan skor OSDI dasar ringan/sedang 32 (F). kanP < 0,05, perbedaan dalam kelompok;
*P < 0,05, perbedaan antar kelompok. OM3, Tetes Mata Pelumas Bebas Pengawet Optive MEGA-3; OSDI, Indeks Penyakit Permukaan Mata; ROA, Segarkan
Tetes Mata Pelumas Bebas Pengawet Canggih; SD, simpangan baku.

kelompok (P0,022), dan hari ke-30 di grup ROA (P =0,038). Perbedaan signifikan
antara kelompok dalam pewarnaan kornea yang mendukung OM3 diamati pada
semua titik waktu (P0,023) dan pada pewarnaan konjungtiva pada hari ke 30, 60,
dan 90 (P0,016) (Gambar 5E dan F). Namun, tidak ada perbedaan signifikan antara
kelompok dalam pewarnaan kornea atau konjungtiva yang diamati pada
kelompok OSDI awal yang parah (>32).
Dalam analisis post hoc subjek dengan TBUT pendek (≤5 detik), perubahan
dari awal dalam pewarnaan gabungan signifikan pada hari ke 30, 60 dan 90 pada
kelompok OM3 (P0,013); OM3 (n=70) berkinerja lebih baik secara signifikan
daripada ROA (n=74), dalam mengurangi gabungan pewarnaan permukaan
okular pada hari ke 60 (rata-rata [95% CI] perbedaan: 2.18 [‒4.08, 0.28]; P =0,025)
dan 90 (−2,74 [‒4,49, 1,00]; P =0,002) (Gambar 6A). Perubahan dari baseline dalam
pewarnaan kornea signifikan pada setiap titik waktu pada kelompok OM3 (P
0.024); perbedaan antara kelompok yang signifikan dalam mendukung OM3
terbukti pada hari ke 90 (rata-rata [95% CI]
selisih: 1.06 [‒2.00, 0.12]; P =0,027) (Gambar 6B). OSDI (OM3,
n=71 dan ROA, n=74) meningkat secara signifikan dari awal pada kedua kelompok
di semua kunjungan tindak lanjut (Gambar 6C; P < 0,001). Untuk TBUT (OM3,n=70
dan ROA, n=74), dengan pengecualian peningkatan terarah pada hari ke-60 untuk
grup ROA (P =0,06), kedua kelompok menunjukkan peningkatan yang signifikan
dari awal pada semua kunjungan tindak lanjut lainnya (P < 0,001; Gambar 6D).
Namun, tidak ada perbedaan yang signifikan antara kedua kelompok perlakuan
pada OSDI dan TBUT pada setiap titik waktu.
3.1.5. Keamanan, toleransi, dan penerimaan
Dalam populasi keamanan, setidaknya satu AE yang muncul akibat
pengobatan dilaporkan oleh persentase subjek yang sama dalam kelompok OM3
(21,7%) dan ROA (21,3%). AE terkait pengobatan dilaporkan oleh 6,7% dari

153
LE Downie, dkk. Permukaan Mata 18 (2020) 148-157

Gambar 6. Rata-rata (±SD) perubahan dari baseline dalam

pewarnaan okular gabungan (A); pewarnaan kornea
(B); skor OSDI (C); dan TBUT (D) pada subjek
dengan TBUT pendek (TBUT awal 5 detik). kanP
< 0,05, perbedaan dalam kelompok;
*P < 0,05, perbedaan antar kelompok. OM3, Tetes
Mata Pelumas Bebas Pengawet Optive MEGA-3;
OSDI, Indeks Penyakit Permukaan Mata; ROA,
Segarkan Tetes Mata Pelumas Bebas Pengawet
Canggih; SD, simpangan baku; TBUT, waktu putus
air mata.

Meja 2
Efek samping terkait pengobatan (populasi keselamatan).

Istilah yang disukai OM3 (n=120) ROA (n=122)

n (%) n (%)

Keseluruhan 8 (6.7) 12 (9.8)

Penglihatan kabur 0 5 (4.1)
Hiperemia konjungtiva 2 (1.7) 2 (1.6)
Nyeri situs berangsur-angsur 0 4 (3.3)
Iritasi mata 1 (0.8) 2 (1.6)
Situs instilasi pruritus Kerak 2 (1.7) 0
pada tepi kelopak mata 1 (0.8) 1 (0.8)
Pruritus mata 0 2 (1.6)
Kalazion 1 (0.8) 0
Sensasi benda asing di mata Sakit 1 (0.8) 0
mata 0 1 (0.8)
Situs penanaman benda asing 0 1 (0.8)
sensasi Gambar 7. Rata-rata (±SD) perubahan dari nilai dasar dalam rata-rata skor untuk
5 gejala pada Survei Gejala Saat Ini (post hoc). kanP < 0,05, perbedaan dalam
OM3, Tetes Mata Pelumas Bebas Pengawet Optive MEGA-3; ROA, Segarkan Tetes
kelompok. OM3, Tetes Mata Pelumas Bebas Pengawet Optive MEGA-3; ROA,
Mata Pelumas Bebas Pengawet Canggih.
Segarkan Tetes Mata Pelumas Bebas Pengawet Canggih; SD, simpangan baku.

subjek pada kelompok OM3 dan 9,8% pada kelompok ROA. AE terkait pengobatan
yang paling sering dilaporkan (≥1% dalam kelompok mana pun) adalah
gejala dipertimbangkan, rata-rata skor untuk lima gejala menunjukkan signifikan
penglihatan kabur (OM3 0% vs ROA 4,1%), hiperemia konjungtiva (OM3
secara statistik (P0,001) peningkatan dalam kelompok dari awal pada hari ke 30,
1,7% vs ROA 1,6%), nyeri situs instilasi (OM3 0% vs ROA 3,3%), iritasi mata (OM3
60, dan 90 pada kedua kelompok perlakuan (Gambar 7). Tidak ada perbedaan
0,8% vs ROA 1,6%), pruritus situs instilasi (OM3
signifikan antara kelompok yang diamati pada setiap kunjungan tindak lanjut,
1,7% vs ROA 0%), dan pruritus mata (OM3 0% vs ROA 1,6%) (Meja 2). Secara
tetapi perbedaan arah antara kelompok yang mendukung OM3 diamati pada hari
keseluruhan, satu subjek (0,8%) di setiap kelompok perlakuan mengalami AE
ke 60 (P =0,093) dan hari 90 (P =0,084).
serius yang dianggap tidak terkait dengan pengobatan: iskemia divertikulum dan
kolitis (hari ke 7; OM3) dan patah tulang wajah dan jatuh (hari ke 54; ROA). Empat
Respon kuesioner tolerabilitas pada kedua kelompok perlakuan pada hari ke 90
subjek dalam setiap kelompok perlakuan memiliki temuan biomikroskopi yang
menunjukkan peningkatan kenyamanan, menenangkan, melembabkan/melumasi, dan
signifikan secara klinis (>1-grade meningkat/memburuk dari baseline), yang
penglihatan yang jelas, dan penurunan lengket, kabur, terbakar/menyengat, dan
semuanya memiliki tingkat keparahan sedang. Temuan biomikroskopi yang
ketidaknyamanan, tanpa perbedaan yang signifikan secara statistik yang diamati antara
paling umum secara klinis signifikan adalah hiperemia konjungtiva (OM3, n=2
kedua produk.
[1,7%]; ROA, n=3 [2,5%]).
Untuk Survei Gejala Saat Ini, perbaikan dalam kelompok untuk setiap gejala
4. Diskusi
secara statistik signifikan untuk kedua kelompok perlakuan pada hari ke 30, 60,
dan 90 (P < 0,05). Perbedaan antara kelompok yang signifikan secara statistik
Dalam uji coba secara acak ini, OM3 ditemukan tidak lebih rendah dari ROA dalam
diamati hanya untuk gejala terbakar/menyengat pada hari ke-60, mendukung
mengurangi keparahan gejala mata kering setelah 3 bulan pengobatan. Meskipun
kelompok OM3 (P =0,035). ketika semua
periode berjalan 7 hari dengan CMC topikal 0,5%, keduanya diemulsi buatan

154
LE Downie, dkk.
formulasi air mata dikaitkan dengan peningkatan yang signifikan dari baseline
dalam skor OSDI, pewarnaan permukaan okular, dan TBUT pada sebagian besar
kunjungan tindak lanjut. Perbedaan signifikan antara kelompok, yang
mendukung formulasi OM3, diamati untuk skor pewarnaan kornea dan
konjungtiva gabungan pada semua titik waktu tindak lanjut, pewarnaan kornea
pada hari ke 90, dan pewarnaan konjungtiva pada hari ke 30. Dalam analisis post
hoc , perbedaan antara kelompok yang mendukung formulasi OM3 diamati untuk
pewarnaan kombinasi pada hari ke 7, pada subjek dengan pewarnaan kombinasi
ringan/sedang (<14) pada awal, dan untuk pewarnaan kornea pada setiap
kunjungan, pada subjek dengan pewarnaan kornea yang relevan secara klinis
pada awal (≥7).
Selain itu, OM3 diamati secara signifikan lebih baik daripada ROA
sehubungan dengan pewarnaan permukaan okular gabungan, pewarnaan
kornea, dan pewarnaan konjungtiva pada individu dengan skor OSDI dasar 32
(gejala tidak parah) dan sehubungan dengan pewarnaan okular gabungan dan
pewarnaan kornea. pada subjek dengan TBUT pendek (didefinisikan sebagai <5
detik [26,27] di awal). Sebuah TBUT pendek sering dikaitkan dengan defisiensi
lapisan lipid lapisan air mata, yang menyebabkan penguapan air mata yang
berlebihan, dan dengan demikian biasanya disebut "mata kering evaporatif" [26,
27]. Manfaat klinis yang diamati tercermin dalam perbaikan yang dilaporkan
subjek dengan kedua perawatan, dalam hal gejala mata kering dan tolerabilitas
formulasi, meskipun satu-satunya perbedaan pengobatan yang dilaporkan subjek
yang secara statistik signifikan mendukung OM3 adalah rasa terbakar /
menyengat yang dilaporkan pada Survei Gejala Saat Ini pada hari ke 60. Temuan
ini konsisten dengan korelasi buruk yang diketahui antara tanda dan gejala pada
penyakit mata kering [28].
Kedua formulasi mata kering dapat ditoleransi dengan baik, meskipun AE
terkait pengobatan berupa penglihatan kabur dan nyeri di tempat instilasi lebih
sering terjadi pada kelompok ROA dibandingkan dengan kelompok OM3. Tidak
adanya penglihatan kabur yang dilaporkan dengan OM3, berbeda dengan ROA,
mungkin mencerminkan struktur nano-emulsi formulasi baru, yang terdiri dari
dispersi ultrahalus dengan sifat viskoelastik dan tembus cahaya yang
meningkatkan kenyamanan dan kejernihan tetes mata berair saat mini - efek
mizing pada penglihatan. Perbedaan antar kelompok dalam pewarnaan
permukaan okular yang mendukung OM3 mungkin juga disebabkan oleh adanya
tambahan minyak biji rami dan/atau trehalosa, yang keduanya telah
menunjukkan manfaat dalam mengobati gejala mata kering.
Pada model tikus dengan penyakit mata kering, penambahan minyak biji rami
(asam lemak omega-3 rantai pendek) ke tetes mata asam hialuronat mengurangi
gangguan penghalang epitel kornea dan penurunan tingkat penanda
proinflamasi permukaan okular dibandingkan dengan terapi asam hialuronat saja.
29]. Dalam model eksperimental terpisah dari mata kering [30], pengobatan asam
lemak omega-3 rantai pendek topikal menginduksi penurunan jumlah sel
dendritik kornea dan ekspresi mediator proinflamasi konjungtiva. Manfaat
serupa, berkaitan dengan pengurangan sitokin proinflamasi air mata dengan
preparat asam lemak omega-3 rantai panjang topikal, baru-baru ini telah
didokumentasikan pada individu dengan ketidaknyamanan lensa kontak.20]. Hal
ini meningkatkan kemungkinan asam lemak omega-3 topikal yang bekerja
melalui jalur okular lokal untuk memberikan efek anti-inflamasi.
Mendukung peran asam lemak omega-3 dalam disfungsi lapisan air mata,
studi observasional telah melaporkan hubungan antara konsumsi asam lemak
omega-3 diet tinggi dan penurunan risiko penyakit mata kering.31]. Asupan asam
lemak omega-3 diet dapat mempengaruhi pola lipid polar sekresi kelenjar
meibom pada orang dengan sindrom Sjögren [32]. Selain itu, rasio asam lemak
omega-6 dan omega-3 dalam lapisan air mata berubah pada individu dengan
penyakit mata kering dibandingkan dengan mereka yang memiliki lapisan air
mata yang sehat.33]. Sebuah meta-analisis dan tinjauan sistematis baru-baru ini
melaporkan manfaat potensial dengan suplementasi asam lemak omega-3 oral
pada individu dengan penyakit mata kering, dalam hal peningkatan skor tes TBUT
dan Schirmer [34]. Namun, uji klinis multicenter Penilaian dan Manajemen Mata
Kering baru-baru ini, yang menilai efek suplementasi minyak ikan dosis tinggi
(asam eicosa-pentaenoic 2000 mg/hari + asam docosahexaenoic 1000 mg/hari),
155
Permukaan Mata 18 (2020) 148-157
tidak mengidentifikasi manfaat klinis pada individu dengan gejala penyakit mata
kering sedang hingga berat, dibandingkan dengan suplemen plasebo (minyak
zaitun: 5000 mg/hari) [19]. Meskipun alasan untuk temuan negatif ini tidak pasti,
mungkin disebabkan oleh satu atau lebih faktor, termasuk karakteristik populasi
penelitian, pilihan pembanding, dan tingkat kontrol atas pengobatan dan
prosedur bersamaan untuk mata kering selama pembelajaran.
Ada kemungkinan bahwa perbedaan nyata dalam kemanjuran terapeutik
mungkin terkait dengan dosis dan bentuk suplementasi asam lemak omega-3
(dan intervensi plasebo yang dipilih), dan definisi yang berkaitan dengan populasi
penelitian yang terdaftar (misalnya, tingkat keparahan penyakit, penggunaan
terapi bersamaan. ). Potensi manfaat asam lemak omega-3 rantai panjang untuk
pengobatan gejala mata kering telah terbukti dipengaruhi oleh sumber dan
jenisnya, dengan bukti bahwa suplemen oral dalam bentuk fosfolipid yang
dominan (misalnya, suplemen minyak krill) dapat lebih efektif untuk memodulasi
peradangan permukaan mata daripada suplemen dalam bentuk triasilgliserida
atau etil ester (misalnya, suplemen minyak ikan) [16]. Seperti yang baru-baru ini
ditinjau, sebagian besar studi klinis yang telah menyelidiki intervensi asam lemak
omega-3 untuk pengobatan penyakit mata kering telah mengevaluasi bentuk
rantai panjang (yaitu, asam eikosapentaenoat dan asam dokosaheksaenoat)
daripada bentuk rantai pendek (asam alfa-linolenat). suplemen [10]. Karena asam
lemak omega-3 rantai pendek memerlukan langkah metabolisme ekstra in vivo
untuk menghasilkan metabolit yang aktif secara biologis, bentuk rantai panjang
umumnya dianggap lebih disukai untuk konsumsi oral; namun, kemanjuran
terapi relatif dari subtipe ini dalam bentuk topikal masih belum diketahui.
Mekanisme aksi yang dihipotesiskan, dianggap mendasari potensi manfaat klinis
asam lemak omega-3, termasuk promosi proliferasi dan diferensiasi sel punca
(untuk meningkatkan integritas epitel permukaan okular), serta sifat anti-
inflamasi dan neuroprotektif. [35]. Bersama-sama, faktor-faktor ini dapat
menjelaskan efek perlindungan yang diamati dari asam lemak omega-3 pada
saraf sensorik kornea dan korelasinya dengan normalisasi osmolaritas air mata [
17].
Demikian pula, trehalosa dikaitkan dengan perbaikan yang signifikan dalam
pewarnaan permukaan mata dan TBUT [36] dan terbukti mengungguli air mata
buatan yang mengandung hyaluronan atau hidroksietilselulosa dalam studi klinis
penyakit mata kering sedang hingga berat [37]. Trehalosa adalah disakarida dan
termasuk dalam formulasi OM3 sebagai antioksidan untuk menstabilkan minyak
biji rami [38]. Selain antioksidan, ia juga berfungsi sebagai osmoprotektan pada
permukaan mata, kemungkinan melalui mekanisme aksi yang berbeda dari
osmoprotektan molekul kecil sepertiL-karnitin dan eritritol. Osmoprotektan
molekul kecil dapat memasuki sel untuk menyeimbangkan tekanan osmotik,
sedangkan molekul trehalosa, karena ukurannya yang besar, bekerja secara
ekstraseluler, kemungkinan pada tingkat membran sel.39]. Ada bukti yang
muncul bahwa kedua molekul kecil osmoprotektan seperti:L-karnitin dan eritritol,
dan molekul besar seperti trehalosa, menimbulkan efek antiinflamasi/
antioksidatif langsung setelah stres hiperosmotik.40–43] dan memiliki manfaat
langsung pada gejala mata kering [11].
Keterbatasan penelitian ini termasuk ketidakmampuan untuk membedakan apakah
manfaat OM3 yang diamati disebabkan oleh minyak biji rami dan/atau trehalosa. Sampai
saat ini, tidak ada penelitian mata kering yang menyelidiki manfaat potensial dari asam
alfa-linolenat asam lemak omega-3 topikal, yang bersumber dari minyak biji rami, dan
berbagai sumber omega-3 telah terbukti mempengaruhi kemanjuran pada penyakit
mata kering.
Populasi penelitian adalah tipikal pasien mata kering yang menggunakan air
mata buatan, dengan pengecualian individu dengan penyakit mata kering yang
sangat parah, berdasarkan skor Schirmer pada skrining dan pewarnaan pada
skrining dan/atau baseline (setelah 7 hari lari). -di dengan CMC 0,5%). Mayoritas
subjek memiliki elemen evaporatif dalam etiologi mata kering mereka,
berdasarkan TBUT 5 detik. Periode intervensi 90 hari yang dipilih didasarkan pada
pengalaman klinis sebelumnya dan kesamaan dengan air mata buatan pelumas
yang ada, dan dosisnya konsisten dengan label “sesuai kebutuhan”, tetapi dengan
penggunaan minimal dua kali sehari, untuk memperoleh cukup - informasi
keselamatan yang efisien.
Singkatnya, data ini mendukung penerapan OM3, sebuah novel
LE Downie, dkk.
formulasi air mata nano-emulsi bebas pengawet dengan minyak trehalosa dan
biji rami, pada orang dengan penyakit mata kering, terutama mereka dengan
TBUT pendek yang menunjukkan mata kering evaporatif. Terutama, kehadiran
minyak trehalose dan biji rami tampaknya memberikan perlindungan tambahan
ke permukaan okular sebagaimana dibuktikan oleh besarnya pengurangan
pewarnaan. Studi masa depan dapat menyelidiki kemungkinan interaksi dosis-
respons dengan komponen minyak biji rami dan trehalosa, untuk
mengidentifikasi kontribusi relatifnya terhadap kemanjuran terapi secara
keseluruhan. Temuan bahwa OM3 bekerja lebih baik pada individu dengan gejala
parah (pewarnaan kornea), namun tidak parah (OSDI), juga memerlukan
penyelidikan lebih lanjut.
Pendanaan/pengungkapan
Studi ini didanai oleh Allergan plc, Irvine, CA. L. Downie telah menerima
dukungan keuangan dari Alcon, Allergan, CooperVision dan Azura Ophthalmics.
M. Hom telah menerima dukungan keuangan dari Allergan, Bausch & Lomb, dan
Takeda. G. Berdy telah menerima dukungan keuangan dari Alcon, Allergan,
Bausch & Lomb, Parion, Shire, dan Sun Pharma. S. El-Harazi telah menerima
dukungan keuangan dari Allergan. A. Verachtert telah menerima dukungan
keuangan dari Allergan. J. Tan telah menerima dukungan keuangan dari Alcon,
Allergan, Azura Ophthalmics, CooperVision, Menicon, dan Ophtecs. H. Liu dan C.
Carlisle-Wilcox adalah karyawan Allergan plc, Irvine, CA. P. Simmons dan J. Vehige
adalah karyawan Allergan plc, Irvine, CA, pada saat penelitian dilakukan.
Penulisan medis dan bantuan editorial diberikan kepada penulis oleh Stuart
Murray dan Scarlett Geunes-Boyer dari Evidence Scientific Solutions, Inc,
Philadelphia, Pennsylvania, dan didanai oleh Allergan plc, Dublin, Irlandia. Semua
penulis memenuhi kriteria kepengarangan ICMJE. Tidak ada honorarium atau
pembayaran yang dilakukan untuk kepenulisan.
Ucapan Terima Kasih
Penulis ingin mengucapkan terima kasih kepada peserta penelitian dan lokasi
penelitian berikut: Canyon City Eyecare, California, AS; Institut Penelitian Havana,
California, AS; Institut Mata Lugene, California, AS; Praktek Pribadi Eric M. White,
California, AS; Pusat Mata Moyes, Missouri, AS; Rekanan Oftalmologi, Missouri, AS;
Grup Oftalmologi Rochester, New York, AS; Charlotte Eye Ear Nose, Carolina
Utara, AS; Scott dan Christie and Associate, Pennsylvania, AS; Mata Texas, Texas,
AS; Departemen Ilmu Optometri dan Penglihatan, Universitas Melbourne,
Victoria, Australia; Praktek Swasta MT Coroneo, New South Wales, Australia; dan
School of Optometry and Vision Science, The University of New South Wales,
Sydney, Australia). Dewan peninjau kelembagaan dan komite etik berikut
memberikan persetujuan protokol: Schulman IRB, Cincinnati, OH, AS; Kantor Etika
dan Integritas Penelitian Universitas Melbourne, Melbourne, Australia; Komite
Etika Penelitian Manusia Bellberry, Eastwood SA 5063, Australia; Komite Etika
Penelitian Manusia Universitas New South Wales, Sydney, Australia.
Lampiran A. Data tambahan
Data tambahan untuk artikel ini dapat ditemukan online di https://doi.org/
10.1016/j.jtos.2019.11.004.
Referensi
[1] Craig JP, Nichols KK, Akpek EK, Caffery B, Dua HS, Joo CK, dkk. Definisi dan klasifikasi
laporan TFOS DEWS II. Ocul Surf 2017;15:276–83.
[2] Craig JP, Tomlinson A. Pentingnya lapisan lipid dalam stabilitas dan penguapan film air mata
manusia. Optom Vis Sci 1997;74:8–13.
[3] Maïssa C, Guillon M, Simmons P, Vehige J. Pengaruh tetes mata emulsi minyak jarak pada
komposisi dan stabilitas film air mata. Lensa Kontak Mata Anterior 2010;33:76–82.
[4] Stapleton F, Alves M, Bunya VY, Jalbert I, Lekhanont K, Malet F, dkk. Laporan epidemiologi
TFOS DEWS II. Ocul Surf 2017;15:334–65.
156
Permukaan Mata 18 (2020) 148-157
[5] Buchholz P, Steeds CS, Stern LS, Wiederkher DP, Doyle JJ, Katz LM, dkk. Penilaian utilitas
untuk mengukur dampak penyakit mata kering. Ocul Surf 2006;4:155–61.
[6] Friedman NJ. Dampak penyakit mata kering dan pengobatan pada kualitas hidup. Curr Opin
Oftalmol 2010;21:310–6.
[7] McDonald M, Patel DA, Keith MS, Snedecor SJ. Beban ekonomi dan humanistik penyakit mata
kering di Eropa, Amerika Utara, dan Asia: tinjauan literatur sistematis. Ocul Surf
2016;14:144–67.
[8] Miljanovi B, Dana R, Sullivan DA, Schaumberg DA. Dampak sindrom mata kering pada
kualitas hidup terkait penglihatan. Am J Ophthalmol 2007;143:409–15.
[9] Khanal S, Tomlinson A, Pearce EI, Simmons PA. Pengaruh emulsi minyak dalam air pada
fisiologi air mata pasien dengan mata kering ringan hingga sedang. Kornea 2007;26:175–
81.
[10] Jones L, Downie LE, Korb D, Benitez-Del-Castillo JM, Dana R, Deng SX, dkk. Laporan
manajemen dan terapi TFOS DEWS II. Ocul Surf 2017;15:575–628.
[11] Chen W, Zhang X, Li J, Wang Y, Chen Q, Hou C, dkk. Khasiat osmoprotektan pada
pencegahan dan pengobatan mata kering murine. Selidiki Oftalmol Vis Sci 2013;54:6287–
97.
[12] Lang F. Mekanisme dan pentingnya regulasi volume sel. J Am Coll Nutr 2007;26:613S–23S.
[13] Kaushik JK, Bhat R. Mengapa trehalosa merupakan penstabil protein yang luar biasa?
Analisis stabilitas termal protein dengan adanya trehalosa osmolit yang kompatibel. J Biol
Chem 2003;278:26458–65.
[14] Singh Y, Meher JG, Raval K, Khan FA, Chaurasia M, Jain NK, dkk. Nanoemulsion: konsep,
pengembangan dan aplikasi dalam pengiriman obat. Rilis Kontrol J 2017;252:28–49.
[15] Solans C, Izquierdo P, Nolla J, Azemar N, Garcia-Celma MJ. Nano-emulsi. Curr Opin Colloid
Interface Sci 2005;10:102–10.
[16] Deinema LA, Vingrys AJ, Wong CY, Jackson DC, Chinnery HR, Downie LE. Uji klinis acak,
bertopeng ganda, terkontrol plasebo dari dua bentuk suplemen omega-3 untuk
mengobati penyakit mata kering. Oftalmologi 2017;124:43–52.
[17] Chinnery HR, Naranjo Golborne C, Downie LE. Suplementasi omega-3 bersifat neuroprotektif terhadap
saraf kornea pada penyakit mata kering: sebuah studi percontohan. Optimal Fisiol Mata 2017;
37:473–81.
[18] Epitropoulos AT, Donnenfeld ED, Shah ZA, Holland EJ, Gross M, Faulkner WJ, dkk. Pengaruh
suplementasi nutrisi Omega-3 yang diesterifikasi ulang secara oral pada penyakit mata kering.
Kornea 2016;35:1185–91.
[19] Kelompok Penelitian Studi Manajemen dan Penilaian Mata Kering, Asbell PA, Maguire MG,
et al. suplementasi asam lemak n-3 untuk pengobatan penyakit mata kering. N Engl J
Med 2018;378:1681–90.
[20] Downie LE, Gad A, Wong CY, Gray JHV, Zeng W, Jackson DC, dkk. Memodulasi
ketidaknyamanan lensa kontak dengan pendekatan anti-inflamasi: uji coba terkontrol
secara acak. Selidiki Oftalmol Vis Sci 2018;59:3755–66.
[21] Schiffman RM, Christianson MD, Jacobsen G, Hirsch JD, Reis BL. Keandalan dan validitas
indeks penyakit permukaan okular. Arch Oftalmol 2000;118:615–21.
[22] De Paiva CS, Chen Z, Koch DD, Hamill MB, Manuel FK, Hassan SS, dkk. Insiden dan faktor
risiko untuk mengembangkan mata kering setelah LASIK rabun. Am J Ophthalmol
2006;141:438–45.
[23] Simmons PA, Liu H, Carlisle-Wilcox C, Vehige JG. Khasiat dan keamanan dua formulasi baru
air mata buatan pada subjek dengan penyakit mata kering: uji coba acak 3 bulan, multi-
pusat, terkontrol aktif, dan acak. Clin Oftalmol 2015;9:665–75.
[24] Morikawa T, Yoshida M. Strategi pengujian yang berguna dalam uji coba fase III: uji
gabungan superioritas dan uji kesetaraan. J Biofarm Stat 1995;5:297–306.
[25] Miller KL, Walt JG, Mink DR, Satram-Hoang S, Wilson SE, Perry HD, dkk. Perbedaan minimal
yang penting secara klinis untuk indeks penyakit permukaan okular. Arch Oftalmol
2010;128:94-101.
[26] Lem MA. Laporan lembaga/lokakarya industri mata nasional tentang uji klinis mata kering.
CLAO J 1995;21:221–32.
[27] Tsubota K. Film air mata pendek break-up time-type mata kering. Selidiki Oftalmol Vis Sci.
2018;59:DES64–70.
[28] Nichols KK, Nichols JJ, Mitchell GL. Kurangnya hubungan antara tanda dan gejala pada
pasien dengan penyakit mata kering. Kornea 2004;23:762–70.
[29] Li Z, Choi JH, Oh HJ, Park SH, Lee JB, Yoon KC. Efek tetes mata yang mengandung campuran
asam lemak esensial omega-3 dan asam hialuronat pada permukaan mata dalam
mengeringkan mata kering murine yang diinduksi stres. Curr Eye Res 2014;39:871–8.
[30] Rashid S, Jin Y, Ecoiffier T, Barabino S, Schaumberg DA, Dana MR. Asam lemak omega-3 dan
omega-6 topikal untuk pengobatan mata kering. Opthalmol Arch
2008;126:219–25.
[31] Miljanovi B, Trivedi KA, Dana MR, Gilbard JP, Buring JE, Schaumberg DA. Hubungan antara
diet asam lemak n-3 dan n-6 dan sindrom mata kering yang didiagnosis secara klinis
pada wanita. Am J Clin Nutr 2005;82:887–93.
[32] Sullivan BD, Cermak JM, Sullivan RM, Papas AS, Evans JE, Dana MR, dkk. Korelasi antara
asupan nutrisi dan profil lipid polar dari sekresi kelenjar meibom pada wanita dengan
sindrom Sjögren. Adv Exp Med Biol 2002;506:441–7.
[33] Walter SD, Gronert K, McClellan AL, Levitt RC, Sarantopoulos KD, Galor A. Omega-3 lipid film
air mata berkorelasi dengan ukuran klinis mata kering. Investasikan Oftalmol Vis Sci.
2016;57:2472–8.
[34] Liu A, Ji J. Omega-3 asam lemak esensial terapi untuk sindrom mata kering: meta-analisis
studi terkontrol secara acak. Med Sci Monit 2014;20:1583–9.
[35] Barabino S, Horwath-Winter J, Messmer EM, Rolando M, Aragona P, Kinoshita S. Peran asam
lemak sistemik dan topikal untuk perawatan mata kering. Prog Retin Eye Res 2017;61:23–
34.
[36] Matsuo T, Tsuchida Y, Morimoto N. Trehalose tetes mata dalam pengobatan sindrom mata
kering. Oftalmologi 2002;109:2024–9.
[37] Matsuo T. Trehalose versus hyaluronan atau selulosa dalam obat tetes mata untuk
pengobatan mata kering. Jpn J Oftalmol 2004;48:321–7.
LE Downie, dkk.
[38] Oku K, Watanabe H, Kubota M, Fukuda S, Kurimoto M, Tsujisaka K, dkk. NMR dan studi kimia
kuantum pada OH···π dan CH···O interaksi antara trehalosa dan asam lemak tak jenuh:
implikasi untuk mekanisme fungsi antioksidan trehalosa. J Am Chem Soc 2003;125:12739–
48.
[39] Pereira CS, Lins RD, Chandrasekhar I, Freitas LC, Hünenberger PH. Interaksi trehalosa
disakarida dengan bilayer fosfolipid: studi dinamika molekul. Biophys J 2004;86:2273–85.
[40] Corrales RM, Luo L, Chang EY, Pflugfelder SC. Efek osmoprotektan pada tekanan
hiperosmolar dalam sel epitel kornea manusia yang dikultur. Kornea
2008;27:574–9.
157
Permukaan Mata 18 (2020) 148-157
[41] Hua X, Su Z, Deng R, Lin J, Li DQ, Pflugfelder SC. Efek L-karnitin, eritritol dan betaine pada
penanda pro-inflamasi pada sel epitel kornea manusia primer yang terpapar stres
hiperosmotik. Curr Eye Res 2015;40:657–67.
[42] Li J, Roubeix C, Wang Y, Shi S, Liu G, Baudouin C, dkk. Kemanjuran terapi tetes mata
trehalose untuk pengobatan mata kering murine yang disebabkan oleh sistem
lingkungan yang dikontrol secara cerdas. Mol Vis 2012;18:317–29.
[43] Hua X, Deng R, Li J, Chi W, Su Z, Lin J, dkk. Efek perlindungan L-karnitin terhadap cedera
oksidatif oleh hiperosmolaritas dalam sel epitel kornea manusia. Investasikan Oftalmol Vis
Sci. 2015;56:5503–11.