MENURUNNYA STEROIDOGENESIS PADA PROSES

PENUAAN

I NYOMAN GEDE WARDANA

BAGIAN ANATOMI FK UNUD

UNIVERSITAS UDAYANA
DENPASAR
2016
 KATA PENGANTAR

Puji syukur penulis panjatkan kehadapan Ida Sang Hyang Widhi Wasa, atas karunia

dan rahmat-Nya lah tulisan yang berjudul “Menurunnya Steroidogenesis pada Proses

Penuaan” dapat penulis selesaikan dalam rangka melaksanakan Tri Dharma perguruan

tinggi di Universitas Udayana

Adapun tulisan ini masih jauh dari sempurna dan perlu kajian yang lebih dalam

lagi. Penulis membuka diri jika ada saran dan kritik yang ditujukan pada tulisan ini.

Penulis juga sangat berterima kasih kepada semua pihak yang ikut membantu

dalam penelitian ini, semoga Ida Sang Hyang Widhi Wasa senantiasa melimpahkan berkat

dan rahmat-Nya kepada mereka semua.

Denpasar, Juli 2016

Penulis

i
 ABSTRAK

MENURUNNYA STEROIDOGENESIS PADA PROSES PENUAAN

Proses penuaan yang terjadi pada laki-laki ditandai dengan kadar hormon

testosteron yang menurun, kondisi ini dikenal dengan istilah ADAM (Androgen

Deficiency of the Aging Male. Penurunan kadar hormon ini disertai dengan ada perubahan

pada komposisi tubuh, menurunnya tenaga, menurunnya kekuatan otot, menurunnya fungsi

seksual, depresi, dan menurunnya fungsi kognisi. Penyebab menurunnya testosteron pada

laki-laki masih belum jelas. Diduga steroidogenesis yang terjadi di testes mengalami

penurunan. Steroidogenesis adalah proses pembentukan hormon steroid baik itu di kelenjar

adrenal, testes dan ovarium. Pada laki-laki steroidogenesis terutama berlangsung di testes

oleh sel Leydig. Mekanisme yang mempengaruhi turunnya steroidogenesis pada laki-laki

meliputi: (1) Menurunnya jumlah sel Leydig (2) Menurunnya produksi cAMP; (3)

Menurunnya jumlah protein StAR dan P450scc (4) Pembentukan radikal bebas.

ii
 DAFTAR ISI

Halaman

KATA PENGANTAR ……………………………………………........... i

ABSTRAK ...…………………………………………………….. ii

DAFTAR ISI ………………………………………………………. iii

DAFTAR SINGKATAN ………………………………….. iv

Proses Penuaan pada Laki-Laki ……………………………………………. 1

Steroidogenesis …………………………………………………… 2

Faktor-Faktor yang menyebabkan Menurunnya Steroidogenesis …………… 3

Jumlah Sel Leydig ……………………………………. 3

Produksi cAMP ……………………………………. 4

Protein StAR dan P450 scc ……………………………………. 5

Radikal Bebas ……………………………………. 6

DAFTAR PUSTAKA …………………………………………………….. 7

iii
 DAFTAR SINGKATAN

SHBG : Sex Hormone Binding-Globulin

LH : Luteinizing Hormone

cAMP : Cyclic Adenosine Monophospate

ATP : Adenosine Triphospate

StAR : Steroidogenic Acute Regulatory

PBR : Pheripheral Benzodiazepine Receptor

Scc : Side Chain Cleavage

dbcAMP : dibutyril cyclic AMP

SOR : Senyawa Oksigen Reaktif

SNR : Senyawa Nitrogen Reaktif

DNA : Deoxyribunucleic Acid

RNA : Ribonucleic Acid

iv
Penuaan pada Laki-Laki

Penuaan pada laki-laki ditandai dengan menurunnya kadar serum testosteron secara

progresif. Penurunan kadar hormon ini disertai dengan ada perubahan pada komposisi

tubuh, menurunnya tenaga, menurunnya kekuatan otot, menurunnya fungsi seksual,

depresi, dan menurunnya fungsi kognisi. Tanda-tanda ini juga ditemukan pada pria muda

dengan gejala penurunan testosteron, dan bisa diperbaiki dengan pemberian hormon

testosteron dari luar. Penurunan kadar serum testosteron pada laki-laki dimulai pada

dekade ketiga, dan setiap tahun terjadi penurunan sebesar 1%. Sehingga hasilnya adalah

20% pria berumur di atas 60 tahun dan 50% pria berumur di atas 80 tahun memiliki kadar

serum testoteron di bawah normal (Araujo et al, 2004; Matsumoto, 2002).

Testosteron yang beredar dalam darah 98% berikatan dengan protein serum,

terutama SHBG (Sex Hormone –Binding Globulin) yang merupakan protein pengikat

utama di darah dan albumin. Jadi hanya berkisar 1-2% ada dalam keadaan bebas. Ikatan

testosteron dengan SHBG sangat kuat sehingga tidak ditemukan pada jaringan dimana

testosteron bekerja, berbeda dengan ikatannya pada albumin. Sehingga kadar testosteron

dan yang berikatan dengan albumin banyak ditemukan pada jaringan aktifnya. Oleh karena

kadar SHBG yang meningkat pada proses penuaan, menyebabkan kadar testosteron bebas

dan berikatan dengan albumin didapatkan menurun dibandingkan pada pria usia muda

(Matsumoto, 2002; Araujo, 2007).

Setelah umur 40 tahun kadar serum testosteron menurun secara gradual 0,4-2,6 per

tahun. Kadar normal total testosteron berkisar 300 ng/dl dan konsentrasi testosteron bebas

adalah 5 ng/dl. Pada proses penuuan kadar hormon testosteron ini ditemukan berkisar 10-

25% dari nilai normal (Araujo et al, 2007). Mekanisme menurunnya testosteron pada

proses penuuan masih belum jelas. Diduga disebabkan karena menurunnya steroidogenesis

terutama pada testes yaitu pada sel Leydig. Penelitian pada beberapa tikus menunjukkan

1
tidak ditemukannya gangguan pada aksis hipotalamus-hifofisis-testes. Pada saat testoteron

turun, ditemukan kadar LH tetap dalam konsentrasi normal. Jadi diduga proses

steroidogenesis yang berlangsung pada testes yang mengalami gangguan (Haider, 2007.

Jadi tulisan ini mencoba mengkaji faktor-faktor yang menyebabkan steroidogenesis pada

testes menjadi menurun.

Steroidogenesis

Steroidogenesis adalah proses pembentukan hormon steroid baik itu di kelenjar

adrenal, testes dan ovarium. Pada laki-laki steroidogenesis terutama berlangsung di testes

oleh sel Leydig. Hipofisis anterior mensekresi LH, yang akan berikatan dengan reseptor

pada membran sel Leydig, LH kemudian menginduksi sintesis cAMP dari ATP. cAMP

mengkatalisis sintesis protein kinase A, yang diperlukan untuk membawa kolesterol dari

sitoplasma ke mitokondria. StAR (Steroidogenic Acute Regulatory Protein) dan PBR

(Peripheral Benzodiazepine Receptor) membawa kolesterol dari membran luar mitokondria

ke membran dalamnya (Haider, 2007).

Pengangkutan kolesterol di inisiasi awalnya oleh StAR kemudian oleh PBR

melewati gerbang membran sel mitokondria. Kemudian enzim P450scc (side-chain

cleavage) yang terletak pada matriks membran dalam mitokondria mengkonversi

kolesterol menjadi pregnenolon. Pregnenolon kemudian dibawa ke SER (Smooth

Endoplasmic Reticulum) dimana testosteron akan terbentuk melalui tahapan-tahapan yang

memerlukan enzim-enzim steroidogenik (Haider, 2007; and Chen, Zirkin 2000).

Pada proses penuan, kadar serum hormon testosteron menurun yang ditandai

dengan adanya perubahan pada komposisi tubuh, tenaga, kekuatan otot, fisik, fungsi

seksual, kognitif dan mood. Menurunnya kadar serum testosteron terutama disebabkan

oleh menurunnya kemampuan sel Leydig untuk memproduksi hormon testosteron disertai

juga dengan meningkatnya atau tidak berubahnya konsentrasi LH. Faktor-faktor yang

2
mempengaruhi turunnya steroidogenesis pada laki-laki meliputi: (1) Menurunnya jumlah

sel Leydig, (2) Menurunnya produksi cAMP, (3) Menurunnya produksi proteim StAR dan

P450scc, (4) Terbentuknya radikal bebas

Gambar 1. Mekanisme Steroidogenesis pada Sel Leydig (Zirkin and Chen, 2000)

Faktor-Faktor yang Menyebabkan Menurunnya Steroidogenesis

1. Jumlah Sel Leydig

Sel Leydig atau juga dikenal dengan nama sel interstisial Leydig ditemukan dekat

dengan tubulus seminiferous testes. Sel ini menghasilkan hormon testosteron setelah

dirangsang oleh LH. Sel-sel Leydig berbentuk polyhedral, dengan sitoplasma eosinofilik

dan banyak vesikel yang berisi lemak. Sel Leydig dewasa akan berdifferensiasi pada post

natal testis dan tetap tidak aktif sampai pubertas. Pada waktu umur kehamilan 8-20 minggu

3
sel Leydig fetus akan memproduksi testosteron untuk maskulinisasi fetus laki-laki

(Svechnikov et al, 2010).

Menurunnya produksi hormon testosteron diduga disebabkan oleh menurunnya

jumlah dan juga fungsi sel Leydig pada proses penuaan. Chen et al, 1994 melakukan

eksperimen dengan mengisolasi sel Leydig dari testes tikus muda dan tua, kemudian

diberikan rangsangan yang maksimal dengan LH dan dbcAMP (dibutyril cyclic AMP).

Jumlah sel Leydig dan volumenya diperiksa dengan menggunakan metode stereologikal.

Hasil peneltiannya mendapatkan penurunan pada jumlah dan volume sel Leydig,

kemampuan sel Leydig yang diisolasi pada testes tikus tua menunjukkan penurunan dalam

produksi hormon testosteron dibandingkan dengan sel Leydig yang diisolasi pada tikus

muda.

Penelitian yang dilakukan oleh William et al, 1984 juga menunjukkan hal yang

sama. Jumlah sel Leydig dihitung pada 15 laki-laki yang berumur antara 20-48 tahun

dibandingkan dengan 15 laki-laki yang berumur 50-76 tahun. Semua laki-laki ini sudah

meninggal dalam waktu kurang dari 15 jam karena trauma dan serangan jantung. Hasilnya

didapatkan bahwa jumlah sel Leydig pada laki-laki yang berumur 50-76 tahun menurun

sebanyak 44%.

2. Produksi cAMP

Testosteron pada proses penuaan menurun disebabkan karena terjadi defisit primer

di testes bukan karena gangguan pada aksis hipotalamus-hipofisis-testikular. Pada waktu

testosteron menurun pada tikus tua, kadar FSH didapatkan meningkat disertai peningkatan

atau tidak berubahnya kadar LH. Untuk membuktikan adanya penurunan kapasitas testes

memproduksi testosteron, Zirkin dan Chen, 2000 mengisolasi sel Leydi dari testes tikus

muda dan tua. Sel Leydig diinkubasi dengan sentrifugal elutriasion dan gradien

sentrifugasi densitas Percoll kemudian secara in vitro dirangsang dengan pemberian LH.

4
Hasilnya kapasitas sel Leydig tua memproduksi testosteron secara signifikan menurun

dibandingkan dengan sel Leydig yang masih muda. Selain itu produksi cAMP pada sel

Leydig tikus tua ditemukan menurun secara signifikan pada waktu 0-20 menit setelah

diberikan rangsangan LH secara maksimal. Tetapi setelah 3 jam kemudian produksi cAMP

pada kedua tikus tidak ditemukan berbeda (Zirkin dan Chen, 2000).

3. Protein Steroidogenic Acute Regulatory (StAR) dan P450scc

Titik penting dari proses steroidogenesis adalah saat memasukkan kolesterol yang

ada dalam sitoplasma sel ke dalam mitokondria. Mekanisme pasti bagaimana StAR

mengangkut kolesterol ke dalam mitokondria masih belum jelas. Beberapa hipotesis mucul

seperti StAR mengangkut kolesterol ke dalam mitokondria secara langsung. Ada yang

mengatakan StAR berikatan terlebih dahulu dengan kolesterol sebelum berperan seperti

sebuah saluran untuk mengangkut kolesterol yang ukurannya terlalu besar. StAR juga

dapat mempromosikan pembentukan situs kontak antara membran mitokondria luar dan

dalam untuk memungkinkan masuknya kolesterol. Pendapat lain menunjukkan bahwa

StAR bertindak dalam hubungannya dengan PBR, menyebabkan pergerakan Cl- keluar dari

mitokondria untuk memfasilitasi pembentukan situs kontak . Namun, bukti untuk interaksi

antara StAR dan PBR tetap sulit dipahami (Roostaee, 2008).

Cholesterol side-chain cleavage yang sering disebut sebagai P450scc , di mana "

scc" adalah singkatan dari side shain cleavage. P450scc adalah enzim mitokondria yang

mengkatalisis konversi kolesterol menjadi pregnenolon . Ini adalah reaksi pertama dalam

proses steroidogenesis di semua jaringan mamalia yang mengkhususkan diri dalam

produksi berbagai hormon steroid. P450scc adalah anggota dari superfamili sitokrom P450

enzim (keluarga 11 , subfamili A , polipeptida 1). Nama gen CYP11A1(Hanukoglu, 1992).

Luo et al, 2001 melakukan penelitian pada tikus muda (berusia 4 bulan), usia

pertengahan (14 bulan) dan tua (24 bulan). Sel leydig pada masing-masing grup kemudian

5
diisolasi dan diukur kadar hormon testosteronnya sebelum dan sesudah diberikan LH.

Kemudian protein StAR dan P450scc dianalisis dengan menggunakan Western Blot

Analisis. Hasil yang didapat adalah terjadi penurunan signifikan produksi testosteron pada

tikus usia pertengan dan tua dibandingkan dengan usia muda. setelah diberikan LH terjadi

peningkatan produksi hormon testosteron pada tikus muda sebanyak 30 kali, tikus usia

pertengahan 40 kali, dan tikus usia tua sebanyak 33 kali. Jumlah StAR mRNA (1,7 kb)

pada sel Leydig tikus usia pertengahan dan tua menurun secara signifikan sebanyak 29%

dan 50% dibandingkan dengan tikus muda. Begitu juga dengan protein P450scc sebanyak

38% dan 54%.

4. Radikal Bebas

Radikal bebas didefinisikan sebagai senyawa kimia yang memiliki satu atau lebih

elektron yang tidak berpasangan pada bagian terluar dari orbitnya. Konsekuensi berupa

kecenderungannya memperoleh elektron dari substansi lain membuat radikal bebas bersifat

sangat reaktif. Jika produksi radikal bebas dan oksidan berlebih maka akan dihasilkan

fenomena yang disebut stres oksidatif, suatu proses yang dapat merusak membran sel dan

struktur-struktur yang lain seperti protein, lemak, lipoprotein, dan DNA. Stres oksidatif

dapat terjadi oleh karena sel tidak secara adekuat mampu mengatasi kelebihan produksi

radikal bebas yang telah terbentuk, dengan kata lain terjadi ketidakseimbangan antara

pembentukan dan netralisasi dari senyawa oksigen reaktif (SOR)/senyawa nitrogen reaktif

(SNR) (Pham-Huy, 2008; Mayes & Botham, 2003).

Mekanisme penuaan pada sel diklasikasi menjadi dua yaitu: proses penuuan yang

terprogram yang diatur oleh gen dan proses penuaan tidak terprogram sebagai akibat

kerusakan seluler. Yang terakhir meliputi reaktif oksigen yang emnyebabkan kerusakan

pada lipid, protein, dan atau DNA. Adanya akumulasi radikal bebas yang menyebabkan

defisit pada fungsi sel Leydig merupakan penjelasan yang dapat diterima karena dua

6
alasan. Pertama oksigen reaktif merusak komponen penting pada jalur steoridogenesis,

dan kedua senyawa oksigen reaktif sendiri dihasilkan selama proses steroidegenesis itu

sendiri (Chen & Zirkin, 1999).

Chen & Zirkin, 1999 melakukan penelitian pada tikus yang diberi implant

testosteron. Ada dua kelompok tikus, kelompok berumur 3 bulan dan 13 bulan. Kedua

kelompok ini dipasang implan testosteron selama 8 bulan. Dan pada waktu kedua

kelompok beumur 11 dan 21 bulan implan testosteron dicabut. Dua bulan kemudian

diperiksa kadar hormon testosteronnya. Hasil penelitiannya menunjukkan, tikus yang

diberikan implantasi testosteron dikondisikan mengalami steroidogenik hibernasi. Sel

Leydig selama diberi implan testosteron berhenti memproduksi testosteron sementara

waktu. Jadi radikal bebas selama proses steroidogenesis tidak terbentuk. Hasilnya adalah

konsentrasi hormon testosteron pada kedua kelompok umur 13 dan 23 bulan tidak berbeda

signikan pada kelompok yang berumur 3 bulan. Penelitian ini membuktikan bahwa peran

radikal bebas dalam menurunya steroidogenesis pada usia tua memang ada.

Simpulan

Akibat proses penuaan pada laki-laki yang ditandai dengan menurunnya kadar

testosteron, pria tua mengalami keluhan berupa melamahnya tenaga, berkurangnya massa

otot, menurunnya fungsi seksual, depresi, dan menurunnya fungsi kognisi. Mekanisme

pasti bagaimana kadar serum testosteron pada proses penuuan masih belum jelas. Salah

satu mekanisme yang diduga menyebabkan menurunnya kadar serum testosteron adalah

menurunnnya steroidogenesis di testes. Faktor-faktor yang diduga sebagai penyebab adalah

menurunnya jumlah sel Leydig, produksi cAMP, protein StAR dan P450scc dan adanya

radikal bebas yang terbentuk selama proses steroidogenesis itu sendiri.

7
 DAFTAR PUSTAKA

Araujo AB, Esche GR, Kupelian V, O’Donnell AB, Travison TG, William RE, Clark RV,
and McKinlay JB. 2007. Prevalence of Symptomatic Androgen Deficiency in Men.
The Journal of Clinical Endcrinology & Metabolism. 92 (11): 4241-4247.
Araujo AB, O’ Donnell AB, Donald J, Brambillia J, Simpson WB, Longcope C,
Matsumoto AM, and McKinley JB. 2004. Prealence and Incidence of Androgen
Deficiency in Middle-Aged and Older Men: Estimates from the Massachusetts Male
Aging Study. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 89 (12): 5920-
5926.
Chen H and Zirkin BR. 1999. Long-Term Suppresion of Leydig Cell Steroidogenesis
Prevents Leydig Cell Aging. PNAS. 96 (26): 14877-14881.
Chen H, Hardy MP, Huhtaniemi I, Zirkin BR. 1994. Age-Realted Decreased Leydig Cell

Testosterone Production in The Brown Norway rat. J Androl. 15 (60): 551-557

Haider SG. June 2007. Leydig Cell Steroidogenesis: Unsmasking the Functional

importance of Mitochondria. Endocrinology. 148 (6): 2581-2582.

Hanukoglu I. December 1992. Steroidogenic enzymes: structure, function, and role in

regulation of steroid hormone biosynthesis. The Journal of Steroid Biochemistry and

Molecular Biology 43 (8): 779–80

Luo L, Chen H, and Zirkin BR. 2001. Leydig Cell Aging: Steroidogenesis Acute

regulatory Protein (StAR) and Cholesterol Side-Chain Cleavage Enzym. J Androl.

Jan-Feb. 22 (1): 149-156.

Matsumoto, AM. 2002. Andropause: Clinical Implications od the Decline in Serum

Testosteron Levels with Aging in Men. Journal of Gerontology: MEDICAL
SCIENCES. 57A (2): M76-M99.
Mayes, P.A., and Botham, K.M. 2003. Lipids of Physiologic Significance. In: Murray,
R.K., Granner, D.K., Mayes, P.A., and Rodwel, V.W (editors). Harper’s Illustrated
Biochemistry. 26th. Ed. New York: McGraw Hill. p. 111-121.

8
Pham-Huy, L.A.P, He, H., and Pham-Huy, C. 2008. Free Radicals, Antioxidants in Disease

and Health. Int J Biomed Sci. 4: 89-96

Roostaee A, Barbar E, Lehoux JG, Lavigne P. 2008. Cholesterol binding is a prerequisite

for the activity of the steroidogenic acute regulatory protein (StAR). Biochem.

J. 412(3): 553–62

Svechnikov K, Landreh L, Weisser J, Izzo G, Colón E, Svechnikova I, Söder O. 2010.

Origin, Development and Regulation Of Human Leydig Cells. Horm Res

Paediatr. 73 (2): 93–10

Zirkin BR and Chen H. 2000. Regulation of Leydig Cell Steroidogenic Function During

Aging. Biology of Reproduction. 63; 977-981.