PENGARUH ASAM FOLAT, PYRIDOXINE DAN CYANOCOBALAMIN

DALAM MENURUNKAN PENINGKATAN TINGKAT HOMOCYSTEINE

PADA PENYAKIT GINJAL KRONIS LANJUTAN DAN PENYAKIT
GINJAL AKHIR

Abstrak

Homosistein adalah asam amino yang diproduksi oleh tubuh dan dapat diubah menjadi metionin atau
sistein dengan bantuan vitamin B dan tetrahidrofolat. Fungsi ginjal merupakan penentu utama konsentrasi
homosistein plasma, dan pasien dengan gagal ginjal kronis mengalami hiperhomosisteinemia berat.
Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui pengaruh pemberian asam folat, vitamin B6 dan B12 dosis
tinggi terhadap penurunan kadar homosistein pada pasien penyakit ginjal kronik. Dalam penelitian ini, 60
pasien gagal ginjal memenuhi kriteria penelitian. 60 pasien ini, dibagi menjadi dua kelompok dimana 30
dipilih menjadi kontrol dan 30 lainnya direkrut dalam sampel. Rata-rata kadar Hcy sebelum memulai
pengobatan diperoleh 31,14 umol/L. Setelah merawat pasien dengan asam folat, vitamin B6 dan B12
selama 3 bulan, rata-rata kadar homosistein serum diukur dan menghasilkan 27,43 umol/L. Penelitian
kami menunjukkan penurunan dan/atau peningkatan rata-rata kadar homosistein serum di antara pasien
gagal ginjal stadium akhir dan penyakit ginjal kronis yang telah menerima suplemen asam folat dan
vitamin B6 dan B12, dibandingkan dengan kontrol. Risiko akibat peningkatan homosistein menyebabkan
penyakit jantung, stroke, penyakit pembuluh darah perifer, diabetes. Studi kami menyimpulkan bahwa
pengobatan asam folat, vitamin B6 dan B12 dosis tinggi telah meningkatkan atau menurunkan kadar Hcy
pada pasien dengan gagal ginjal, yang pada gilirannya telah mengurangi risiko komplikasi
kardiovaskular. Hal ini akan meningkatkan kualitas hidup pasien dan menurunkan angka kematian akibat
gangguan kardiovaskular.

Kata kunci: Penyakit Ginjal Kronik Lanjutan, Penyakit Ginjal Stadium Akhir, Hyperhomocysteinemia,
Asam Folat, Cyanocobalamin

Pendahuluan

Homosistein (Hcy) adalah asam amino dalam darah untuk mencerna protein makanan. Peningkatan kadar
homosistein terkait dengan risiko penyakit jantung koroner, stroke, dan penyakit pembuluh darah perifer
(timbunan lemak di arteri perifer) yang lebih tinggi dengan merusak lapisan dalam arteri dan memicu
pembekuan darah. Kadar hcy dalam plasma darah memprediksi risiko kematian akibat penyakit
kardiovaskular pada orang tua. Peningkatan kadar homosistein juga terkait dengan Alzheimer, demensia,
dan penurunan daya ingat. Karena itu homocysteine terbukti memainkan peran penting sebagai penanda
1, 2, 3
kunci untuk perkembangan penyakit yang menentukan umur panjang dan kesehatan sepanjang hidup.
Hiperhomosisteinemia adalah suatu kondisi medis yang ditandai dengan tingginya kadar homosistein
dalam darah yang diklasifikasikan menurut kadar Hcy plasma puasa, sebagai sedang (kadar Hcy plasma
puasa 30-100umol/L) atau berat (kadar Hcy plasma puasa >100 umol/L). 4 Pada tahun 1969, MC-Cully,
mengusulkan bahwa konsentrasi total homocysteine plasma yang tinggi menyebabkan penyakit
aterotrombotik yang parah dan kematian pada remaja dengan homocystinuria. 5 Fungsi ginjal merupakan
penentu utama konsentrasi homocysteine plasma, dan pasien dengan gagal ginjal kronis memiliki
hyperhomocysteinemia berat.6 Telah dikemukakan bahwa homosistein adalah penyebab penyakit
kardiovaskular pada gagal ginjal.7 Pengobatan dengan asam folat mengurangi homosistein plasma pada
subjek dengan fungsi ginjal normal sebesar 30%. 8 Asam folat juga menurunkan homosistein plasma pada
pasien dengan gagal ginjal kronis. 9 Total homosistein (tHcy) adalah metabolit dari asam amino esensial
metionin. Produksi Hcy tergantung pada s-adenosyl-methionine (SAM), yang bertanggung jawab untuk
beberapa reaksi metilasi intraseluler adalah Sadenosyl homocysteine (SAH), yang dihidrolisis menjadi
Hcy. Ketika ada kelebihan metionin, Hcy dimetabolisme melalui jalur transsulfurilasi, menghasilkan
sistationin dan sistein pada gilirannya. Enzim yang bertanggung jawab untuk transformasi Hcy menjadi
cystathionine adalah cystathionine b-synthase (CBS) yang membutuhkan vitamin B6 sebagai kofaktor
esensial.10 Cystathionine-β-synthase, juga dikenal sebagai CBS, adalah enzim yang pada manusia
dikodekan oleh gen CBS yang merupakan lokus paling umum untuk mutasi yang terkait dengan
homocystinuria.11 Pasien dengan penyakit ginjal kronis atau penyakit ginjal stadium akhir memiliki kadar
homosistein yang lebih tinggi. Mereka memiliki penyakit vaskular yang luas, dengan perkiraan kematian
tahunan setinggi 20%.4 Pasien dengan penyakit ginjal stadium akhir memiliki konsentrasi Hcy total
plasma yang sedikit hingga sedang meningkat, biasanya dalam kisaran 20 hingga 80 \gmol/L. 12 Jika
seseorang mengonsumsi banyak protein, dan tidak ada cukup asam folat, vitamin B 6 dan vitamin B12 yang
tersedia untuk membantu mencernanya, kadar homosistein dapat menumpuk di aliran darah. Memang,
penelitian telah menunjukkan bahwa suplemen asam folat oral efektif dalam menurunkan kadar
homosistein. Metabolisme kompleks homosistein dalam tubuh sangat bergantung pada kofaktor turunan
vitamin, dan defisiensi vitamin B12, asam folat, dan vitamin B6 berhubungan dengan
2, 13
hiperhomosisteinemia. Cara terbaik untuk mencegah hiperhomosisteinemia adalah makan makanan
yang mengandung B6, B9, B12 dan taurin, seperti kentang, sayuran hijau, kacang-kacangan, dan ikan. Satu-
satunya sumber alami B12 adalah dari produk hewani. Hal itu juga ditemukan dalam sereal sarapan yang
diperkaya dan susu kedelai atau beras yang diperkaya. Suplementasi dengan piridoksin, asam folat, B 12,
atau trimetilglisin (TMG atau betaine) mengurangi konsentrasi homosistein dalam aliran darah. 14
Material dan Metode

Prosedur

Sebuah studi intervensi prospektif dilakukan di departemen nefrologi di rumah sakit dan pusat penelitian
Kempegowda Institute of Medical Science and Research Center (KIMS) dari November 2014 hingga
Oktober 2015. Protokol penelitian disetujui oleh komite etik penelitian rumah sakit dan semua peserta
memberikan informasi tertulis izin. Pasien dewasa dari kedua jenis kelamin, berusia 30 tahun ke atas
terdaftar untuk penelitian ini.

Pasien direkrut setelah kriteria inklusi telah dipenuhi dan setelah mengambil persetujuan. Sumber yang
digunakan untuk pengumpulan data adalah lembar kasus pasien, pesanan obat, laporan laboratorium.
Tingkat homosistein disaring pada 60 pasien (dibagi menjadi jumlah peserta yang sama dari sampel dan
kelompok kontrol) yang didiagnosis memiliki penyakit ginjal kronis lanjut oleh Ahli Nefrologi.
Kemudian dilakukan analisis darah untuk Hcy dengan mengambil 2 ml darah dari pasien yang direkrut
dengan bantuan staf perawat dan disimpan dalam tabung ethylene diamine tetra acetic acid (EDTA)
(menggunakan EDTA atau heparin untuk mencegah koagulasi) dan kemudian data telah dikumpulkan dan
diambil ke dalam formulir pengumpulan data, hal yang sama diinformasikan ke nepfrologis. Sampel
darah pra-dialisis diperoleh sesaat sebelum memulai asam folat, vitamin B 6 dan vitamin B12 dan setelah 3
bulan pengobatan terus menerus peserta, sampel darah telah dikumpulkan dengan prosedur yang sama
dari sampel dan kelompok kontrol. Kisaran normal homosistein untuk pengujian ini berkisar antara 5
hingga 15μmol/L.

Kriteria Inklusi

1. Pasien yang didiagnosis menderita penyakit ginjal kronis lanjutan (ACKD) dan penyakit ginjal stadium
akhir (ESRD), dirawat di Unit Nefrologi, rumah sakit KIMS dan Pusat Penelitian.

2. Pasien dari kedua jenis kelamin, berusia 30 tahun ke atas.

Kriteria Eksklusi

1. Pasien dengan komplikasi kardiovaskular dengan CKD.

2. Pasien Gagal Ginjal Akibat Obat.

3. Pasien yang menolak memberikan formulir persetujuan.

Tabel 1: Distribusi Jenis Kelamin Pasien Gagal Ginjal Tabel 2: Distribusi Usia Pasien Gagal Ginjal

Tabel 3: Kadar Homosistein sebelum Pengobatan

 Tabel 4: Kadar Homosistein setelah Perawatan

Rata-rata tingkat homosistein sebelum Rata-rata tingkat homosistein sesudah

pengobatan pengobatan

Gambar 1: Perbandingan Kadar Homosistein Sebelum dan Setelah Memulai Pengobatan Pada Pasien Gagal Ginjal.
Hasil

Sebanyak 60 pasien dengan penyakit ginjal stadium akhir dan gagal ginjal kronis dipilih selama periode
penelitian (6 bulan). 60 pasien ini, dibagi menjadi dua kelompok yang terdiri dari 30 anggota yang
meliputi subjek kontrol dan sampel. Pada kelompok kontrol dari semua, 27 laki-laki dan 3 perempuan.
Pada sampel terdapat 30 pasien gagal ginjal yang terdiri dari 25 laki-laki dan 5 perempuan (Tabel 1).
Pada kontrol terdapat lima belas pasien pada kelompok umur 31-40 tahun sedangkan pada sampel hanya
empat pasien. Pada kontrol hanya terdapat delapan pasien pada kelompok umur 41-50 tahun sedangkan
pada sampel terdapat sebelas pasien. Pada kontrol terdapat lima pasien pada kelompok umur 51-60 tahun
sedangkan pada sampel terdapat tujuh pasien. Pada kontrol terdapat dua pasien pada kelompok umur 61-
70 tahun sedangkan pada sampel terdapat delapan pasien (Tabel 2). Tabel 3 dan 4 menunjukkan usia,
jenis kelamin dan kadar homosistein semua pasien sampel dan kontrol sebelum dan sesudah selesai masa
pengobatan (3 bulan) dengan asam folat, vitamin B6 dan vitamin B12. Korelasi kadar pre-homocysteine
sebelum memulai pengobatan dan kadar pasca-homocysteine setelah memulai pengobatan pada pasien
gagal ginjal ditunjukkan pada Gambar 1.

Diskusi

Penelitian ini telah menekankan dan membenarkan peran dan manfaat penggunaan asam folat, vitamin B 6
dan vitamin B12 untuk pengobatan hiperhomosisteinemia pada pasien dengan gagal ginjal stadium akhir
dan penyakit ginjal kronis. Dalam penelitian ini, kami merekrut sekitar 60 pasien gagal ginjal dengan
gagal ginjal stadium akhir dan penyakit ginjal kronis. Ini 60 pasien, dibagi menjadi dua kelompok yang
30 direkrut menjadi kontrol dan 30 peserta lainnya direkrut dalam sampel. Pada kontrol terdapat 15
pasien pada kelompok umur 31-40 tahun sedangkan pada sampel hanya 4 pasien. Pada kelompok sampel
jumlah pasien terbanyak diamati pada kelompok usia 41-50 tahun. Pada kedua kelompok tidak ada pasien
berusia di atas 70 tahun. Ada penelitian serupa yang dilakukan oleh N.R robles dkk., mereka memiliki
empat puluh enam pasien gagal ginjal yang terdiri dari 25 laki-laki dan 21 perempuan. Pasien-pasien ini
dibandingkan dengan kelompok kontrol dengan fungsi ginjal normal (22 laki-laki dan 13 perempuan).
Nilai homosistein plasma diukur pada kedua kelompok. 15

Tingkat homosistein rata-rata sebelum memulai pengobatan ditemukan 31,14 umol/L. Setelah selesai
masa pengobatan (3 bulan) didapatkan rata-rata kadar homosistein serum 27,43 umol/L. Penelitian telah
dilakukan oleh N Nand dkk. pada 100 kasus CKD di rumah sakit perawatan tersier selama 6 bulan dan
hasilnya menunjukkan bahwa peningkatan kadar homosistein berkurang dengan terapi asam folat dan
vitamin B12.16 Penelitian kami menghasilkan penurunan rata-rata kadar homosistein di antara pasien gagal
ginjal stadium akhir dan penyakit ginjal kronis yang telah diobati dengan asam folat dan suplemen
vitamin B6 dan B12, dibandingkan dengan kontrol.

Keterbatasan

Keterbatasan studi harus diperhatikan untuk interpretasi yang lebih baik. Penelitian ini dilakukan dalam
jangka pendek selama 6 bulan. Ukuran sampel kurang untuk kelompok kontrol dan standar. Oleh karena
itu studi jangka panjang dengan kelompok pasien yang lebih besar dapat dilakukan, karena pengobatan
membutuhkan durasi yang lebih lama dan jumlah tindak lanjut yang lebih banyak. Rekrutmen pasien,
meyakinkan mereka agar diambil sampel darahnya itu sulit.

Kesimpulan

Studi kami menyimpulkan bahwa pengobatan asam folat, vitamin B 6 dan B12 dosis tinggi telah
meningkatkan atau menurunkan kadar homosistein pada pasien dengan gagal ginjal, yang pada gilirannya
mengurangi risiko komplikasi kardiovaskular. Hal ini akan meningkatkan kualitas hidup pasien dan
menurunkan angka kematian akibat gangguan kardiovaskular.

Penghargaan

Kami sangat berterima kasih kepada Kepala Institut Visveswarapura Institut Ilmu Farmasi
Visveswarapura, Bangalore, India, dan fakultas-fakultas departemen kedokteran atas kerjasamanya
selama pekerjaan penelitian.