27 April 2009

TUMOR WILMS

Sejarah

Deskripsi patologi mengenai tumor Wilms pertama kali ditulis pada tahun 1872 dan
dideskripsikan oleh Osler pada tahun 1879. Osler menemukan bahwa tumor ginjal pada anak-
anak yang dilaporkan oleh beberapa klinisi saat itu sebenarnya merupakan kelainan yang
sama. Pada tahun 1899, Wilms melaporkan 7 kasus yang dijumpainya dan melakukan
tinjauan literatur pada kongres di Berlin. Penjelasannya mengenai gambaran klinis penyakit
ini sangat jelas sehingga istilah tumor yang memakai namanya ini (tumor Wilms) lebih
populer digunakan daripada nefroblastoma hingga sekarang. Eksisi bedah merupakan pilihan
terapi satu-satunya hingga tahun 1915, ketika Friedlander memperkenalkan terapi radiasi
sebagai altenatif pilihan. Ladd dan White kemudian secara bertahap menyempurkan teknik
bedah dan meningkatkan survival hingga 20%. Kemoterapi dengan aktinomisin-D dimulai
tahun 1954 dan vinkristin ditambahkan pada tahu 1963. Pada tahun 1956, Farber dengan
menggunakan kombinasi eksisi bedah, radiasi pascaoperasi, dan kemoterapi memulai era
modern dengan angka survival selama 2 tahun mencapai 81%.

Pada tahun 1969, karena kasus tumor Wilms di Amerika Serikat berkisar antara 450-500
pertahun, timbul upaya kolaborasi untuk mendapatkan jumlah pasien yang bermakna secara
statistik. Karenanya, Children's Cancer Study Group, Cancer and Leukemia Group B dan
Southwest Oncology Group bergabung membentuk National Wilms Tumor Study Group
(NWTS). Kolaborasi ini menghasilkan peningkatan survival yang sangat bermakna.

Insidens

Tumor Wilms merupakan tumor ganas intraabdomen yang tersering pada anak-anak. Di
Amerika Serikat, penyakit ini dialami oleh lebih dari 400 penderita tiap tahunnya. Usia
tersering adalah 3,5 tahun.

Tumor Wilms terjadi secara sporadik (95%), familial (1-2%), atau berkaitan dengan suatu
sindrom (2%). Sindrom yang berkaitan dengan tumor Wilms adalah WAGR (Wilms, aniridia,
malformasi traktus genitourinarius, dan retardasi mental), sindrom Beckwith-Widemann
(gigantisme, makroglosia, hiperplasia sel pankreas) dan sindrom Denys-Drash
(pseudohermafrodit, nefropati, dan tumor Wilms). Kejadiannya cenderung timbul pada pasien
yang lebih muda. Tumor Wilms sporadik berkaitan dengan 10% kasus dengan hemihipertrofi
yang terisolasi atau malformasi genitourinarius seperti hipospadia, kriptorkismus, dan fusi
ginjal. Tumor ginjal sinkronous yang bilateral ditemukan pada 5-10% kasus. Skrining rutin
dengan USG setiap 6 bulan hingga usia 8 tahun direkomendasikan untuk pasien yang berisiko
tinggi terhadap timbulnya tumor Wilm.

Kejadian Tumor Wilms dan Genetika

Awalnya diperkirakan, tumor Wilms terjadi akibat kejadian genetik yang sesuai dengan teori
two hit model yang pertama dikembangkan pada retinoblastoma. Jika mutasi pertama terjadi
sebelum penggabungan sperma dan sel telur (mutasi konstitusional/ germline), tumor
diturunkan dan individu tersebut mendapat risiko mengalami multipel tumor. Tumor Wilms
nonherediter terjadi akibat dua mutasi postzigot (somatik) pada sel tunggal. Hipotesis two hit
model memperkirakan bahwa pasien dengan individu yang rentan, seperti kasus familial,
pasien dengan penyakit yang multifokal, dan dengan kelainan anomali mempunyai usia
median yang lebih rendah dibandingkan kasus sporadik. Saat ini, diketahui bahwa mutasi
beberapa gen terlibat dalam patogenesis tumor Wilms.

Hilangnya seluruh bagian dari kromosom disebut loss of heterozygosity (LOH), suatu
mekanisme yang diduga menginaktivasi gen supresor tumor. Dari 50% kasus tumor Wilms,
dapat ditemukan adanya LOH pada dua lokus genetik: 11p13 dan 11p15. Tumor Wilms
terjadi pada 30% pasien dengan sindrom WAGR. Anak dengan sindrom WAGR
memperlihatkan delesi pada lengan pendek kromosom 11 band 13 (11p13) namun daerah
11p15nya normal. Hingga sepertiga tumor Wilms yang sporadik, terjadi perubahan pada
bagian distal kromosom 11, yang melibatkan band p13. Tempat delesi ini diberi nama gen
WT1, suatu gen supresor tumor yang juga membentuk kompleks dengan supresor tumor
lainnya, yaitu p53. Gen WT1 mengekspresikan pengaturan faktor transkripsi dari suatu
protein yang terbatas pada sistem genitourinarius, limpa, mesenterium dorsal dari usus, otot,
susunan saraf pusat, dan mesotelium. WT1 mengalami delesi pada semua kasus WAGR.
Hubungan penting antara mutasi WT1 dan WAGR dengan berhentinya nefrogenik
intralobuler menyebabkan dugaan bahwa ekspresi WT1 dibutuhkan untuk diferensiasi normal
dari nefroblas. Hanya 5-10% tumor Wilms yang sporadik menunjukkan adanya mutasi WT1.
Inaktivasi WT1 hanya mempengaruhi organ yang mengekspresikan gen ini, seperti ginjal dan
sel-sel gonad tertentu (sel Sertoli testis dan sel granulosa ovarium). WT1 juga ditemukan
sebagai penyebab sindrom Denys-Drash. Kebanyakan mutasi yang ditemukan pada pasien
DDS merupakan mutasi missense yang dominan.

Sebagian dari penderita BWS mengalami duplikasi atau delesi dari 11p15. Daerah ini
dinamai WT2 dan merupakan telomerik dari WT1. BWS juga berkaitan dengan IGF-2, suatu
gen yang menginduksi pertumbuhan embrional. Hal ini membuktikan kemungkinan adanya
dua lokus yang berbeda terlibat dalam pembentukan tumor. Kandidat gen lain adalah gen
insulin-like growth factor II (IGFII), dan gen tumor supresor H19. Fraksi penting dari tumor
Wilms (tanpa terjadinya LOH pada tingkat DNA) telah ditemukan mempengaruhi cetakan
dengan akibat ekspresi yang berlebihan dari IGFII dan hilangnya ekspresi supresor tumor
H19. IGFII kemungkinan bekerja seperti onkogen dengan perpetuating nefroblas dan
mungkin menyebabkan berhentinya perilobar yang diobservasi pada BWS.

Sebuah bentuk gen familial tumor (FWT1) juga telah diidentifikasi pada kromosom 17q dan
juga kromosom 7p dapat sebagai gen predisposisi tumor setelah ditemukannya translokasi
konstitusional. Mutasi pada p53 berkaitan dengan progresi tumor, anaplasia, dan prognosis
yang jelek. Kebanyakan tumor Wilm kemungkinan disebabkan oleh mutasi somatik pada satu
atau lebih dari gen-gen tumor yang telah teridenfikasi tersebut.

Beberapa tempat kromosom juga telah diidentifikasi berperan dalam perkembangan tumor.
LOH pada kromosom 16q dan 1p menunjukkan progresivitas dan agresivitas pada 20%
penderita tumor Wilms. Angka kekambuhan tumor Wilms 3 kali dan angka mortalitasnya 12
kali lebih tinggi dari penderita tumor Wilms tanpa LOH pada kromosom 1p. p53 juga
berkaitan dengan histologi anaplastik yang unfavourable.

Pasien dengan tumor Wilms dan kandungan DNA yang diploid (mengindikasikan proliferasi
yang rendah) ditemukan mempunyai prognosis yang baik. Hiperploidi (aktivitas mitotik yang
tinggi) merupakan gambaran prosnostik yang buruk untuk tumor Wilms.

Sisa nefrogenik merupakan lesi prekursor bagi tumor Wilms. Ada dua tipe yang dikenal:
perilobar nephrogenic rest (PLNR) yang terbatas di lobus perifer dan intralobar nephrogenic
rest (ILNR) yang terdapat di dalam lobus, sinus renal, atau dinding sistem pelviokalises.
Hubungan yang erat antara ILNR, aniridia, dan sindrom Denys Dash di mana gen WT1
terlibat, mengimplikasikan pendapat bahwa lokus ini mungkin berhubungan dengan
patogenesis ILNR. Demikian pula, hubungan antara BWS dan beberapa kasus hemihipertrofi
dengan kelainan lokus yang lebih jauh pada kromosom 11 meningkatkan kemungkinan
bahwa gen WT2 mungkin lebih erat hubungannya dengan PLNR. Keuntungan uji genetik
pada anak dengan sporadik aniridia, hemihipertrofi atau sindrom-sindrom di atas yang
berisiko tinggi mengalami tumor Wilms dapat menjalani skrining DNA. Hal ini akan
mengidentifikasi mereka yang mengalami mutasi dan memerlukan observasi yang ketat
terhadap pertumbuhan tumor.

Gambaran Klinis

Gambaran klinis tumor Wilms berupa massa besar intraabdomen atau di pinggang yang
asimptomatik dan seringkali ditemukan secara kebetulan oleh keluarga. Kadang kala temuan
ini disertai rasa nyeri, hematuria asimptomatik (pada sepertiga kasus), dan demam. Gambaran
klinis lainnya berupa malaise, penurunan berat badan, anemia, varikokel kiri (akibat obstruksi
vena renalis kiri), dan hipertensi. Trombus tumor dapat meluas ke vena cava inferior dan
jantung sehingga menimbulkan malfungsi jantung. Kadang-kadang, terjadi gejala akut
abdomen akibat ruptur tumor setelah suatu trauma minor.

Pemeriksaan fisik meliputi palpasi abdomen yang cermat dan pengukuran tekanan darah pada
keempat ektremitas. Tumor dapat memproduksi renin atau menyebabkan kompresi vaskuler
sehingga mengakibatkan hipertensi. Deskripsi yang rinci mengenai kelainan traktus urinarius
dan adanya aniridia atau hemihipertrofi juga perlu dicari.

Tidak ada tes darah atau urin yang merupakan alat diagnostik untuk tumor Wilms. Laporan
terakhir menyebutkan peningkatan bFGF pada urin berkaitan dengan kelainan ini. Jika faktor
ini muncul, peningkatan yang menetap setelah reseksi tumor mengindikasikan adanya
persistensi atau rekurensi penyakit. Derajat peningkatan juga berkaitan dengan prognosis.

Evaluasi awal terdiri dari pemeriksaan foto polos abdomen, ultrasonografi, IVP, urinalisis,
foto toraks, dan CT scan. Keberadaan massa intrarenal yang padat menyebabkan distorsi
sistem pelviokalises sangat membantu dalam diagnosis tumor Wilms. USG atau MRI vena
renalis dan vena cava inferior dapat menyingkirkan adanya penyebaran tumor ke dalam vena.
Metastasis tersering dijumpai pada paru-paru dan hepar.

Patologi

Komponen klasik dari tumor Wilms terdiri dari tiga komponen yang tampak pada diferensiasi
ginjal normal: blastema, tubulus,dan stroma. Terdapat gambaran yang heterogen dari proporsi
komponen tersebut dan juga adanya diferensiasi yang aberan, seperti jaringan lemak, otot
lurik, kartilago, dan tulang. Adanya gambaran komponen yang monofasik juga ditemukan.
Tumor ginjal lain yang ditemukan pada anak berupa mesoblastik nefroma, clear cell sarkoma,
dan renal rhabdoid tumor dapat membingungkan.

Gambaran anaplasia merupakan indikator penting dalam prognosis tumor Wilms. Gambaran
anaplastik ditandai oleh pembesaran inti sel 2-3 kali lipat, hiperkromatisasi, dan gambaran
mitosis yang abnormal.

Staging

Staging berdasarkan NWTSG V, terdiri dari:

Stadium I:

Tumor terbatas pada ginjal dan dapat direseksi secara lengkap dengan kapsul ginjal yang
utuh. Tidak terjadi ruptur atau robekan kapsul. Pembuluh darah sinus renal tidak terlibat

Stadium II:

Tumor sudah melewati kapsul ginjal namun dapat dieksisi secara lengkap. Terdapat ekstensi
regional tumor yang dibuktikan dengan penetrasi kapsul atau dengan invasi ekstensif sinus
renal. Pembuluh darah di luar sinus renal dapat mengandung tumor. Tumor mengalami
cedera akibat biopsi atau tercecer terbatas di daerah flank. Tidak ada bukti tumor pada atau di
luar batas reseksi.

Stadium III:

Terdapat sisa tumor nonhematogen yang terbatas pada abdomen, atau yang meliputi berikut
ini:

a. Keterlibatan kelenjar getah bening pada hilus atau pelvis

b. Penetrasi tumor melalui permukaan peritoneum

c. Implan tumor pada permukaan peritoneum

d. Tumor gross atau mikroskopik pada atau di luar batas reseksi bedah

e. Tumor tidak dapat direseksi secara lengkap karena infiltrasi lokal ke dalam struktur vital

f. Tumor menyebar tidak terbatas pada daerah flank

Stadium IV:

Metastasis hematogen ke paru-paru, hepar, tulang atau otak atau metastasis ke kelenkar getah
bening di luar abdomen dan pelvis. Nodul paru tampak pada CT scan harus dibiopsi untuk
diagnosis definitif stadium IV.

Stadium V:

Keterlibatan kedua ginjal pada diagnosis. Setiap sisi harus didiagnosis secara individu
menurut kriteria di atas.

Penatalaksanaan

Tindakan operasi merupakan tindakan untuk terapi sekaligus penentuan stadium tumor.
Berdasarkan rekomendasi NWTSG, nefrektomi primer dikerjakan pada semua keadaan
kecuali pada tumor unilateral yang unresectable, tumor bilateral dan tumor yang sudah
berekstensi ke vena cava inferior di atas vena hepatika. Tumor yang unresectable dinilai
intraoperatif. Diberikan kemoterapi seperti stadium III dan pengangkatan tumor dilakukan
setelah 6 minggu. Pada tumor bilateral, dilakukan biopsi untuk menentukan jenis tumor dan
diberikan kemoterapi biasanya dalam 8-10 minggu. Nefrektomi dilakukan pada kasus tumor
bilateral jika diberikan sisa parenkim ginjal setelah reseksi tumor masih lebih dari 2/3. Hal
penting dalam pembedahan meliputi insisi transperitoneal, eksplorasi ginjal kontralateral,
dilakukan nefrektomi radikal, hindari tumpahan tumor, dan biopsi kelenjar getah bening yang
dicurigai.

Terapi lanjutan dengan kemoterapi atau radioterapi tergantung pada hasil staging dan
histologi (favourable atau non favourable) dari tumor. Berdasarkan NWTS-5 berikut
algoritma pemberian kemoterapi dan radioterapi pada tumor Wilms.

Nefrektomi parsial hanya dianjurkan pada pasien dengan tumor bilateral, solitary kidney, dan
insufisiensi renal.

Pada kasus tumor Wilms bilateral yang perlu dilakukan nefrektomi bilateral, transplantasi
dilakukan setelah 1 tahun setelah selesai pemberian kemoterapi.

Keberhasilan penanganan tumor Wilms ditentukan dari hasil stratifikasi, registrasi, dan studi
NWTSG. Survival bebas penyakit 95% untuk stadium I, dan kira-kira 80% untuk pasien
secara keseluruhan. Prognosis buruk dijumpai pada pasien dengan metastasis ke kelenjar
getah bening, paru-paru dan hepar.

Komplikasi dan Penatalaksaan Penyakit Lanjut

1. Tumor Bilateral

2. Ekstensi Intracaval dan atrium

3. Tumor lokal yang lanjut

4. Obstruksi usus halus

5. Tumor maligna sekunder

di 13.53 Diposkan oleh kumpulan askep

0 komentar:

Poskan Komentar