Klasifikasi Vaksin

Terdapat berbagai jenis vaksin yang saat ini sedang digunakan maupun sedang dikembangkan untuk
pencegahan penyakit menular. Dalam kondisi ideal, vaksin harus mengembangkan sistem imun bawaan
dan sistem imun adaptif (Clem, 2011). Namun, setiap jenis vaksin memiliki kelebihan dan kekurangan
yang dapat mempengaruhi stimulasi sistem kekebalan tubuh dan dengan demikian membatasi kegunaan
jenis vaksin tersebut (Clem, 2011).

Gambar 1. Berbagai jenis vaksin. Representasi skematis dari berbagai jenis vaksin melawan patogen
(Sumber : Pollar dan Bijker, 2021).

1. vaksin hidup yang dilemahkan

Pertama, vaksin hidup yang dilemahkan seperti vaksin campak, gondok, dan cacar air yang mengandung
agen patogen asli yang dilemahkan di laboratorium (Clem, 2011). Vaksin hidup yang dilemahkan
diproduksi dengan memodifikasi virus atau bakteri penyebab penyakit. Virus atau bakteri dilemahkan di
laboratorium, biasanya dengan pembiakan berulang dan digunakan media kultur jaringan untuk
mengubah virus liar menjadi virus vaksin yang dilemahkan. Untuk menghasilkan respon imun, vaksin
hidup yang dilemahkan diberikan dengan dosis kecil dan bereplikasi (tumbuh) dan menciptakan
organisme yang cukup untuk merangsang respons imun. Walaupun bereplikasi, organisme tersebut
tidak menyebabkan penyakit. Namun jika timbul gejala penyakit biasanya gejala yang timbul lebih ringan
daripada penyakit alami.

Respon imun terhadap vaksin hidup yang dilemahkan hampir identik dengan yang dihasilkan oleh infeksi
alami. Sistem kekebalan tidak membedakan antara infeksi virus vaksin yang lemah dan infeksi virus liar.
Vaksin hidup yang dilemahkan menghasilkan kekebalan pada sebagian besar penerima dengan satu
dosis, kecuali yang diberikan secara oral. Namun, sebagian kecil penerima tidak menanggapi dosis
pertama dari vaksin hidup yang disuntikkan (seperti MMR atau varicella). Sehingga perlu diberikan dosis
kedua untuk memberikan tingkat kekebalan yang tinggi. Pada pasien dengan defisiensi imun seperti
leukemia maupun yang sedang menjalani pengobatan, reaksi yang timbul dari Vaksin hidup yang
dilemahkan dapat menjadi parah atau fatal sebagai akibat dari replikasi (pertumbuhan) virus vaksin yang
tidak terkendali. Bahkan kekebalan dari vaksin hidup yang dilemahkan mungkin tidak berkembang
karena gangguan dari antibodi yang bersirkulasi terhadap virus vaksin. Antibodi dari sumber mana pun
(misalnya transplasenta, transfusi) dapat mengganggu replikasi organisme vaksin dan menyebabkan
respons yang buruk atau tidak ada respons terhadap vaksin (juga dikenal sebagai kegagalan vaksin).
Vaksin hidup yang dilemahkan dapat rusak atau hancur oleh panas dan cahaya.

2. Vaksin Tidak Aktif

Vaksin tidak aktif seperti yang dicontohkan oleh vaksin influenza yang tidak aktif diproduksi dengan
menghancurkan agen patogen dengan bahan kimia, panas, atau radiasi. Inaktivasi mikroorganisme ini
membuat vaksin lebih stabil. Vaksin ini tidak memerlukan pendinginan dan dapat dibekukan untuk
transportasi. Namun, vaksin ini menghasilkan respon imun yang lebih lemah sehingga suntikan booster
tambahan diperlukan untuk mempertahankan kekebalan (Clem, 2011). Vaksin yang tidak aktif dapat
terdiri dari virus atau bakteri utuh, atau sebagian kecil dari keduanya. Vaksin inaktif diproduksi dengan
menumbuhkan bakteri atau virus dalam media kultur, kemudian menonaktifkannya dengan panas
dan/atau bahan kimia seperti formalin.

Vaksin yang tidak aktif, tidak hidup dan tidak dapat bereplikasi. Seluruh dosis antigen diberikan dalam
injeksi. Vaksin ini tidak dapat menyebabkan penyakit dari infeksi, bahkan pada orang yang kekurangan
kekebalan. Antigen yang tidak aktif kurang terpengaruh oleh antibodi yang bersirkulasi daripada agen
hidup, sehingga dapat diberikan ketika antibodi ada dalam darah (misalnya, pada masa bayi atau setelah
menerima produk darah yang mengandung antibodi). Vaksin yang tidak aktif selalu membutuhkan
beberapa dosis. Secara umum, dosis pertama tidak menghasilkan kekebalan protektif, tetapi
"mempercepat" sistem kekebalan. Respon imun protektif berkembang setelah dosis kedua atau ketiga.
Berbeda dengan vaksin hidup, di mana respons imun sangat mirip dengan infeksi alami, respons imun
terhadap vaksin yang tidak aktif sebagian besar bersifat humoral. Sedikit atau tidak ada hasil imunitas
seluler. Titer antibodi terhadap antigen yang tidak aktif berkurang seiring waktu. Akibatnya, beberapa
vaksin yang tidak aktif mungkin memerlukan dosis tambahan secara berkala untuk meningkatkan titer
antibodi.
 3. Vaksin Polisakarida

Vaksin polisakarida adalah jenis unik dari vaksin subunit tidak aktif yang terdiri dari rantai panjang
molekul gula yang membentuk kapsul permukaan bakteri tertentu. Vaksin polisakarida murni tersedia
untuk tiga penyakit: penyakit pneumokokus, penyakit meningokokus, dan Salmonella Typhi. Respon
imun terhadap vaksin polisakarida murni biasanya independen sel T, yang berarti bahwa vaksin ini
mampu merangsang sel B tanpa bantuan sel T-helper.

Dosis berulang dari sebagian besar vaksin protein yang tidak aktif menyebabkan titer antibodi
meningkat secara progresif, atau “meningkatkan”. Ini tidak terjadi pada antigen polisakarida; dosis
berulang vaksin polisakarida biasanya tidak menyebabkan respons booster. Antibodi yang diinduksi
dengan vaksin polisakarida memiliki aktivitas fungsional yang lebih sedikit daripada yang diinduksi oleh
antigen protein. Ini karena antibodi dominan yang diproduksi sebagai respons terhadap sebagian besar
vaksin polisakarida adalah IgM, dan sedikit IgG yang diproduksi.

Pada akhir 1980-an, ditemukan bahwa masalah yang disebutkan di atas dapat diatasi melalui proses
yang disebut konjugasi, di mana polisakarida secara kimiawi digabungkan dengan molekul protein.
Konjugasi mengubah respon imun dari sel T independen menjadi sel T dependen, yang menyebabkan
peningkatan imunogenisitas pada bayi dan respon booster antibodi terhadap beberapa dosis vaksin.
Vaksin polisakarida terkonjugasi pertama adalah untuk Hib. Vaksin konjugasi untuk penyakit
pneumokokus dilisensikan pada tahun 2000. Vaksin konjugat meningokokus dilisensikan pada tahun
2005.

4. Vaksin Rekombinan

Antigen vaksin juga dapat diproduksi dengan teknologi rekayasa genetika. Produk ini kadang disebut
sebagai vaksin rekombinan. Vaksin ini merupakan vaksin eksperimental yang menggunakan virus atau
mikroba yang dilemahkan untuk memasukkan DNA mikroba ke dalam sel tubuh. Vaksin virus ini akan
dengan mudah meniru infeksi alami sehingga merangsang sistem kekebalan tubuh (Clem, 2011)

Bakteri yang dilemahkan juga dapat memiliki materi genetik untuk antigen dari mikroba patogen yang
dimasukkan. Antigen dari mikroba patogen ini kemudian akan ditampilkan pada mikroba yang tidak
berbahaya ini meniru patogen dan merangsang sistem kekebalan tubuh. Baik vaksin vektor rekombinan
berbasis bakteri dan virus untuk HIV, rabies, dan campak masih dalam tahap percobaan (Clem, 2011).

Vaksin hepatitis B, human papillomavirus (HPV), dan influenza merupakan contoh vaksin rekombinan
yang diproduksi dengan menyisipkan segmen gen virus masing-masing ke dalam gen sel ragi atau virus.
Sel ragi atau virus yang dimodifikasi menghasilkan antigen permukaan hepatitis B murni, protein kapsid
HPV, atau hemagglutinin influenza ketika tumbuh. Vaksin tifoid hidup (Ty21a) adalah bakteri Salmonella
Typhi yang telah dimodifikasi secara genetik agar tidak menyebabkan penyakit. Vaksin influenza hidup
yang dilemahkan telah direkayasa untuk bereplikasi secara efektif di mukosa nasofaring tetapi tidak di
paru-paru.
 5. Vaksin subunit

Vaksin subunit seperti yang dicontohkan oleh vaksin hepatitis B rekombinan hanya mencakup epitop
(bagian spesifik dari antigen yang dikenali dan diikat oleh antibodi atau sel T) yang paling mudah
merangsang sistem kekebalan. Karena vaksin ini hanya menggunakan beberapa antigen spesifik, ini
mengurangi kemungkinan reaksi yang merugikan; namun, spesifisitas ini meningkatkan kesulitan
menentukan antigen mana yang harus disertakan dalam vaksin (Clem, 2011).

6. Vaksin toksoid

Vaksin toksoid seperti yang dicontohkan oleh vaksin difteri dan tetanus diproduksi dengan
menonaktifkan racun bakteri dengan formalin. Toksoid ini merangsang respon imun terhadap racun
bakteri (Clem, 2011).

7. Vaksin konjugasi

Vaksin konjugasi seperti yang dicontohkan oleh vaksin Haemophilus influenzae tipe B (Hib) adalah jenis
vaksin subunit khusus. Dalam vaksin konjugasi, antigen atau toksoid dari mikroba dihubungkan dengan
polisakarida dari lapisan luar mikroba tersebut untuk merangsang kekebalan (Clem, 2011).

8. Vaksin naked DNA

Vaksin naked DNA masih dalam tahap percobaan pengembangan. Vaksin ini akan menggunakan DNA
spesifik untuk antigen mikroba untuk merangsang kekebalan. DNA ini akan diberikan melalui suntikan
dan kemudian sel-sel tubuh akan mengambil DNA tersebut. Sel-sel tubuh kemudian akan mulai
memproduksi antigen dan menampilkannya di permukaannya yang kemudian akan merangsang sistem
kekebalan tubuh. Vaksin ini akan menghasilkan respon antibodi yang kuat terhadap antigen bebas dan
respons seluler yang kuat terhadap antigen mikroba yang ditampilkan pada permukaan sel. Vaksin ini
juga dianggap relatif mudah dan murah untuk dibuat dan diproduksi. Vaksin naked DNA untuk influenza
dan herpes masih dalam tahap pengembangan (Clem, 2011).

Selain vaksin-vaksin ini, ada penelitian yang meneliti kemungkinan peningkatan adjuvant vaksin yang
akan menargetkan sistem kekebalan bawaan. Ajuvan ini akan terbagi ke dalam dua kelas, baik sistem
pengiriman (seperti mikropartikel kationik) atau potensiator imun (seperti sitokin atau PRR). Sistem
pengiriman mungkin akan digunakan untuk memusatkan dan menampilkan antigen dalam pola yang
berulang, untuk membantu dalam melokalisasi antigen dan potensiator imun, dan untuk menargetkan
antigen dalam vaksin ke sel penyaji antigen. Sedangkan potensiator imun akan digunakan untuk
mengaktifkan sistem imun bawaan secara langsung (Pashine et al., 2005).
Sel B pada dasarnya diaktifkan di kelenjar getah bening. Antigen dari vaksin yang telah mencapai sinus
subkapsular melalui difusi cairan diambil oleh makrofag pada sinus subkapsular lalu ditranslokasikan ke
zona sel-B. Sel B yang dilengkapi dengan reseptor sel B permukaan49 yang mampu mengikat antigen
vaksin diaktifkan dan bermigrasi ke antara sel B (folikel) dan zona sel T. Di sana, sel B melibatkan sel T
dan memulai proliferasi. Jumlah kumulatif sinyal kostimulasi yang diterima oleh sel B menentukan
kelanjutan proses.50 Protein antigen (yang diambil dan ditampilkan sebagai peptida kecil pada
permukaan APC) mengaktifkan sel Tfh, kemudian menginduksi jalur diferensiasi sel B yang sangat
efisien, melalui struktur spesifik (pusat germinal [GC]) dimana sel B spesifik antigen berproliferasi dan
berdiferensiasi menjadi sel plasma yang mensekresi antibodi atau sel B memori.51 Antigen polisakarida
yang gagal merekrut Tfh sel ke dalam respons tidak memicu GC, sehingga hanya didapatkan sel plasma
berumur pendek yang menghasilkan respons antibodi yang lebih lemah dan tidak tahan lama tanpa
memori imun.

Respons Tergantung-T terhadap Protein Antigen

Reaksi Ekstrafolikular.

Sel B yang dihasilkan di sumsum tulang (BM) berada di kelenjar getah bening sampai ditemukan antigen
protein yang mengikat reseptor IgM spesifiknya. Pengikatan antigen memulai aktivasi sel B dan memicu
upregulasi CCR7, reseptor kemokin yang mendorong sel B spesifik antigen menuju zona sel T luar
kelenjar getah bening.52 Di lokasi ini, sel B spesifik antigen vaksin terpapar (<24 jam) mengaktifkan sel
DC dan T yang telah meningkatkan regulasi molekul permukaan tertentu dan, dengan demikian,
memberikan sinyal pengaktifan sel B. Sel T kemudian membantu dengan cepat mendorong diferensiasi
sel B menjadi sel plasma yang mensekresi Ig yang menghasilkan antibodi germline berafinitas rendah,
yang disebut reaksi ekstrafolikular (lihat Gambar 2.2 dan 2.3).53

Rekombinasi saklar kelas Ig dari IgM menuju IgG, IgA, atau IgE terjadi selama diferensiasi sel B ini,
melalui peningkatan regulasi enzim deaminase yang diinduksi aktivasi. Baik sel CD4+ Th1 dan Th2
mengerahkan fungsi pembantu penting selama jalur diferensiasi ekstrafolikular, dan keterlibatan
molekul CD40L dengan CD40 pada sel B dapat mengubah rekombinasi sakelar kelas menjadi kelas dan
subkelas Ig tertentu. Pada hewan pengerat, sel Th1 T yang memproduksi IFN-γ mempromosikan
peralihan ke IgG2a, sedangkan sel Th2 pada dasarnya mendukung generasi IgG1 dan IgE (melalui IL-4)
dan IgG2b dan IgG3 (melalui transforming growth factor [TGF]-β ). Reaksi ekstrafolikular berlangsung
cepat, dan antibodi IgM dan IgG tingkat rendah muncul dalam darah beberapa hari setelah imunisasi
primer. Antibodi ini memiliki afinitas germline, karena tidak ada hipermutasi atau proses seleksi selama
reaksi ekstrafolikular. Reaksi ekstrafolikular ini berumur pendek, karena sebagian besar sel mati karena
apoptosis dalam beberapa hari. Akibatnya, perannya dalam kemanjuran vaksin terbatas pada beberapa
bulan.

Reaksi Pusat Germinal.

Sel B spesifik antigen yang menerima bantuan yang cukup dari sel Tfh teraktivasi spesifik antigen
berkembang dalam struktur khusus, GC, di mana terjadi diiferensiasi menjadi sel plasma atau sel B
memori.50,55 Induksi GC dimulai sebagai beberapa antigen- sel B teraktivasi spesifik meregulasi ekspresi
CXCR5 dan bermigrasi menuju folikel sel B, di mana mereka tertarik oleh FDC (FDC) yang
mengekspresikan CXCL13. FDC memenuhi peran penting dalam respons sel B: menarik sel B dan Tfh
spesifik antigen dan menangkap/mempertahankan antigen untuk waktu yang lama. Sel B yang tertarik
oleh FDC yang mengandung antigen menjadi pendiri GC (lihat Gambar 2.2). Menerima sinyal aktivasi dan
kelangsungan hidup tambahan dari FDC dan sel Tfh, 56,57 terutama melalui IL-21,58 sel B mengalami
proliferasi klon besar-sehingga setiap GC dibentuk oleh keturunan sel B antigen spesifik tunggal.
Proliferasi intens ini dikaitkan dengan dua peristiwa besar: rekombinasi saklar kelas Ig dari IgM menuju
IgG, IgA, atau IgE, dan pematangan afinitas sel B untuk antigen spesifiknya. Proses ini menghasilkan
produksi antibodi yang lebih tinggi dengan kapasitas pengikatan antigen yang lebih tinggi.

Perkembangan reaksi GC ini memerlukan waktu beberapa minggu, sehingga antibodi IgG hipermutasi
terhadap antigen vaksin protein pertama kali muncul dalam darah 10 sampai 14 hari setelah priming.59
Mekanisme umpan balik menghentikan reaksi GC dalam waktu 3 sampai 6 minggu , periode di mana
sejumlah besar sel plasma spesifik antigen akan dihasilkan. Besarnya respons GC, yaitu kualitas interaksi
DC, sel B, sel Tfh, dan FDC, yang mengontrol intensitas diferensiasi sel B menjadi sel plasma dan dengan
demikian puncak antibodi vaksin IgG tercapai dalam waktu 4 sampai 6 minggu setelah imunisasi primer.

Respons T-Independen terhadap Antigen Polisakarida

Bakteri (Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis, Haemophilus infuenzae, Salmonella typhi)

Antigen PS yang dilepaskan dari tempat injeksi mencapai zona marginal limpa/nodus, area yang
dilengkapi oleh makrofag yang menunjukkan serangkaian reseptor yang unik melalui aliran darah. Di
sana, PS mengikat sel B zona marginal, dan struktur berulangnya mengikat reseptor Ig pada permukaan
sel B.53 Ini mengaktifkan sel B zona marginal ekstrafollicular.53 Selama seminggu setelah vaksinasi, sel B
berdiferensiasi menjadi sel plasma, mengalami beberapa derajat peralihan isotipe dari IgM ke IgG/IgA,
dan—pada hewan pengerat—dengan cepat menghasilkan antibodi germline yang pada dasarnya tidak
bermutasi, afinitas rendah, antibodi germline. Dengan demikian, vaksin PS umumnya dikenal sebagai
pemicu respons T-independen yang ditandai dengan induksi titer antibodi afinitas rendah yang moderat
dan tidak adanya memori imun.

Apa Penentu Respon Antibodi Vaksin Primer?

Banyak faktor penentu yang memodulasi intensitas GC yang diinduksi vaksin dan, dengan demikian,
mencapai puncak respons antibodi. Penentu utama adalah sifat antigen vaksin dan imunogenisitas
intrinsiknya. Misalnya, toksik tetanus secara intrinsik merupakan imunogen yang lebih kuat daripada
toksoid difteri, yang menjadi lebih jelas dalam menghadapi imunokompetensi yang lebih terbatas.76
Apakah perbedaan ini mencerminkan kapasitas yang lebih tinggi dari toksoid tetanus untuk
menyediakan epitop antigenik yang mengikat naif Sel B, kemampuan untuk menghasilkan bantuan sel
Tfh serumpun untuk sel B, dan/atau hubungannya dengan FDC tidak diketahui. Hasil imunisasi yang
sangat berbeda dengan PS bakteri biasa dan dengan glikokonjugat terkonjugasi protein67 menyoroti
perbedaan antara reaksi ekstrafolikular dan reaksi GC. Hanya ketika PS kapsuler terkonjugasi ke
pembawa protein yang mendorong diferensiasi Tfh yang efektif, sel B spesifik PS didorong menuju
respons GC, menerima bantuan serumpun optimal dari sel Tfh spesifik pembawa, dan berdiferensiasi
menjadi sel penghasil antibodi dengan afinitas lebih tinggi, sel plasma berumur panjang, dan/atau sel B
memori. Antigen protein menunjukkan sifat pembawa yang sangat berbeda—terlepas dari kapasitasnya
untuk menginduksi respons sel B dan Th.77,78. Jumlah terbatas protein pembawa kuat menyiratkan
bahwa semakin banyak vaksin konjugat bergantung pada pembawa yang sama (misalnya, CRM197,
tetanus atau toksoid difteri), dengan risiko membatasi respons anti-PS terhadap vaksin konjugasi
individu (penekanan epitop yang dimediasi oleh pembawa) dan mengakibatkan gangguan vaksin.81 ,82
Hal ini dapat dibatalkan dengan mengganti protein full-length dengan peptida yang kekurangan epitop
sel B,83 menunjukkan bahwa penekanan epitop yang dimediasi pembawa pada dasarnya mencerminkan
kompetisi sel B spesifik pembawa dan PS untuk sinyal dan faktor aktivasi / diferensiasi. Penentu lain dari
besarnya respons antibodi vaksin primer adalah penggunaan dosis antigen yang optimal, yang dapat
ditentukan hanya secara eksperimental. Sebagai aturan, dosis antigen tak hidup yang lebih tinggi—
sampai ambang batas tertentu—mendapatkan respons antibodi primer yang lebih tinggi. Hal ini sangat
berguna ketika imunokompetensi terbatas, misalnya, untuk imunisasi hepatitis B pasien yang menjalani
dialisis.84,85 Hebatnya, dosis antigen yang membatasi dapat membatasi respons antibodi primer tetapi
meningkatkan kompetisi sel B untuk antigen terkait FDC dan, dengan demikian, menghasilkan pemilihan
sel GC B berafinitas tinggi yang lebih ketat dan respons sekunder yang lebih kuat (lihat teks berikutnya).
Sebagai alternatif, adjuvant meningkatkan peradangan di lokasi suntikan dan, dengan demikian,
perekrutan sel dan transportasi antigen yang dimediasi sel menuju kelenjar getah bening, meningkatkan
respons antibodi meskipun dosis antigen berkurang.86 Sedikit yang diketahui tentang faktor yang
mendukung atau membatasi proses pematangan afinitas87,88 yang dapat dimodulasi oleh protein
pembawa89 dan adjuvant.90-92

Sifat vaksin secara langsung mempengaruhi aktivasi kekebalan bawaan dan, dengan demikian,
tanggapan vaksin. Respon antibodi terkuat umumnya ditimbulkan oleh vaksin hidup yang "diperbaiki
secara alami," karena vaksin mengaktifkan reaksi bawaan, dan, dengan demikian, mendukung induksi
adaptif efektor imun selain menyediakan replikasi antigen. Vaksin tidak hidup seringkali membutuhkan
formulasi dengan bahan pembantu yang meningkatkan dan membentuk respon imun vaksin melalui
berbagai mekanisme.34-37 Potensi sistem imun memang berada dalam sifat polimorfiknya yang tinggi,
memungkinkan keragaman imunologi yang cukup untuk mengatasi sejumlah besar patogen yang
beragam. Keragaman ini berdampak pada respons vaksin.93 Menyelidiki bagaimana penanda genetik
inang dapat menghasilkan variasi respons yang diinduksi vaksin diharapkan dapat mengidentifikasi
polimorfisme gen yang memprediksi kemungkinan hasil vaksin yang berhasil atau merugikan, sedangkan
studi epigenetik dapat membantu mengungkapkan bagaimana pengaruh lingkungan mempengaruhi
bawaan dan respon imun adaptif.93 Pekerjaan ini masih dalam tahap awal, tetapi sangat menjanjikan,
terutama bila dikombinasikan dengan pendekatan sistem vaksinologi baru.94–96 Kompetensi imun jelas
memengaruhi respons antibodi vaksin, yang terbatas pada dua ekstrem kehidupan (lihat berikutnya
teks), dan dengan adanya penyakit akut atau kronis, stres akut atau kronis, dan berbagai faktor yang
mempengaruhi kekebalan bawaan dan/atau sel B dan T.

Apa yang Mengontrol Kegigihan Respon Antibodi Vaksin?

Sel plasma spesifik antigen yang dimunculkan di limpanodus setelah vaksinasi hanya memiliki masa
hidup yang pendek, sehingga antibodi vaksin dengan cepat menurun selama beberapa minggu dan
bulan pertama setelah imunisasi. Namun, sebagian kecil dari sel plasma yang berdiferensiasi menjadi GC
memperoleh kapasitas untuk bermigrasi menuju kelangsungan hidup jangka panjang yang sebagian
besar terletak di dalam BM, dimana dapat dihasilkan antibodi vaksin selama periode yang
diperpanjang.102-105 Beberapa plasma yang diinduksi GC sel-sel tertarik ke kompartemen BM oleh sel-
sel yang memberikan sinyal yang diperlukan untuk kelangsungan hidup jangka panjang mereka.50,106-
109 Dalam ceruk BM seperti itu, kelangsungan hidup sel plasma dan produksi antibodi dapat bertahan
selama bertahun-tahun. Durasi respons antibodi mencerminkan jumlah dan/atau kualitas sel plasma
berumur panjang yang dihasilkan oleh imunisasi103: Dengan tidak adanya paparan antigen berikutnya,
persistensi antibodi dapat diprediksi secara andal oleh titer antibodi yang dicapai 6 hingga 12 bulan
setelah imunisasi, yaitu, setelah akhir dari respon sel plasma jangka pendek (lihat Gambar 2.3). Ini
diilustrasikan oleh keakuratan model matematika yang memprediksi kinetika antigen permukaan anti-
hepatitis B (HBsAg),110 antibodi anti-hepatitis A,111 atau anti-HPV112.113. Beberapa faktor penentu
bertahannya respons antibodi vaksin (lihat Tabel 2.5) telah diidentifikasi. Sifat vaksin memiliki peran
penting: hanya vaksin virus hidup yang dilemahkan atau partikel mirip virus yang menginduksi respons
antibodi yang bertahan selama beberapa dekade, jika tidak seumur hidup, tanpa adanya paparan
antigen berikutnya dan reaktivasi memori imun. Sebaliknya, respons antibodi terpendek ditimbulkan
oleh antigen PS, yang gagal memicu respons Tfh/GC dan dengan demikian tidak menghasilkan sel
plasma afinitas tinggi yang mampu mencapai relung kelangsungan hidup BM. Kegigihan antibodi juga
dapat dimodulasi oleh penggunaan adjuvant.114,115 Jadwal vaksin juga mengontrol besarnya dan
persistensi antibodi. Dosis vaksin primer dengan jarak yang berdekatan (1–2 minggu) dapat diberikan
ketika induksi perlindungan yang cepat diinginkan, misalnya, sebelum perjalanan. Namun, ini
menimbulkan tanggapan yang kurang bertahan dibandingkan ketika jumlah dosis vaksin yang sama
diberikan pada interval yang lebih lama (1–2 bulan),116.117 mencerminkan generasi lebih sedikit sel B
pasca-GC yang mampu bertahan hidup jangka panjang dan dengan demikian membutuhkan
peningkatan kemudian. . Ingatan dan respons anamnestik yang optimal memerlukan interval yang lebih
lama setidaknya 3 hingga 4 bulan, dengan interval yang lebih lama terkait dengan respons yang
umumnya lebih besar (lihat di bawah). Usia saat imunisasi juga memodulasi persistensi antibodi vaksin,
yang lebih pendek pada dua ekstrem kehidupan (lihat teks berikutnya). Kondisi tertentu juga dapat
membatasi kegigihan tanggapan antibodi vaksin karena peningkatan katabolisme (seperti pada HIV)118
atau hilangnya antibodi dalam saluran kemih atau pencernaan. Identifikasi mekanisme yang mendukung
atau membatasi persistensi respons antibodi vaksin merupakan tantangan besar. Apa Keunggulan
Respons Memori Sel B? Sel memori B dihasilkan selama respons primer terhadap vaksin yang
bergantung pada T.50,119 Mereka bertahan tanpa adanya antigen tetapi tidak menghasilkan antibodi
(yaitu, tidak melindungi), kecuali paparan ulang terhadap antigen mendorong diferensiasinya menjadi
sel plasma yang memproduksi antibodi. Reaktivasi ini berlangsung cepat, sehingga respons booster
ditandai dengan peningkatan cepat ke titer antibodi yang lebih tinggi yang memiliki afinitas lebih tinggi
terhadap antigen daripada antibodi yang dihasilkan selama respons primer (Tabel 2.6). Sel memori B
dihasilkan sebagai respons terhadap antigen bergantung-T, selama reaksi GC, secara paralel dengan sel
plasma (Gbr. 2.5).50,119,120 Saat keluar dari GC, sel B memori memperoleh sifat migrasi menuju area
ekstrafolikular limpa dan nodus . Migrasi ini terjadi melalui aliran darah, di mana sel B memori
pascaimunisasi hadir secara sementara dalam perjalanannya menuju organ limfoid. Penting untuk
dipahami bahwa sel B memori tidak menghasilkan antibodi—yaitu, mereka tidak melindungi. Partisipasi
mereka dalam kemanjuran vaksin memerlukan reaktivasi berbasis antigen yang mungkin terjadi sebagai
respons terhadap patogen endemik, terhadap mikroorganisme yang berkoloni atau bereaksi silang
("penguat alami"), atau untuk meningkatkan imunisasi. Aktivasi sel B memori menghasilkan proliferasi
dan diferensiasi yang cepat menjadi sel plasma yang menghasilkan sejumlah besar antibodi dengan
afinitas tinggi.120 Saat afinitas permukaan Ig dari sel B memori meningkat, kebutuhan mereka untuk
reaktivasi lebih rendah daripada sel B naif : sel memori B dapat dipanggil kembali dengan jumlah antigen
yang lebih rendah dan tanpa bantuan sel T CD4+, meskipun bantuan sel T mendukung respons GC
putaran kedua, yang selanjutnya memperbesar tingkat/kegigihan antibodi.121 Sel memori spesifik
antigen dihasilkan setelah imunisasi primer jauh lebih banyak (dan lebih baik) daripada sel B naif yang
pada awalnya mampu mengenali antigen.50,119 Jadi, ciri pertama dari respons memori (lihat Tabel 2.6)
adalah menghasilkan tingkat antibodi yang jauh lebih tinggi daripada imunisasi primer. Jika tidak
demikian, generasi efektif atau kegigihan sel B memori harus dipertanyakan. Reaktivasi, proliferasi, dan
diferensiasi sel B memori terjadi tanpa memerlukan induksi dan pengembangan respons GC. Proses ini,
dengan demikian, jauh lebih cepat diselesaikan daripada respons primer. Jangka waktu 4 hingga 7 hari
setelah imunisasi H. infuenzae b (Hib) PS dilaporkan cukup untuk memunculkan antibodi vaksin spesifik-
PS tingkat tinggi dalam darah bayi yang sebelumnya diprioritaskan.122 Kecepatan munculnya antibodi
spesifik-antigen dalam serum adalah, dengan demikian, ciri lain dari respon sekunder (lihat Tabel 2.6).
Kinetika antibodi yang lebih lambat menunjukkan bahwa induksi, persistensi, dan/atau reaktivasi sel B
memori mungkin kurang optimal. Ciri lain dari sel B memori adalah bahwa mereka menampilkan dan
mengeluarkan antibodi dengan afinitas yang lebih tinggi daripada yang dihasilkan oleh sel plasma
primer, sebagai akibat dari hipermutasi dan seleksi somatik. Proses pematangan afinitas yang dimulai
dalam GC berlangsung selama beberapa bulan setelah akhir reaksi GC. Akibatnya, antibodi vaksin
dengan aviditas lebih tinggi dari dasar (didefinisikan sebagai jumlah afinitas spesifik epitop) untuk
antigen diinduksi hanya ketika waktu yang cukup telah berlalu setelah priming.123-125 Jadwal imunisasi
"klasik" prime-boost, dengan demikian, untuk biarkan 4 sampai 6 bulan berlalu antara dosis priming dan
booster, maka jadwal generik "0-1-6 bulan" (prime-prime-boost). Paparan antigen sekunder (lihat Tabel
2.6) dengan demikian menghasilkan produksi antibodi dengan afinitas lebih tinggi daripada respons
primer.126 Khususnya, ini mungkin tidak terjadi ketika priming "alami", misalnya, melalui bakteri reaktif
silang, telah terjadi sebelum imunisasi.

Apa Penentu Respons Memori Sel B?

Faktor-faktor yang mendorong diferensiasi sel GC B spesifik antigen menuju sel plasma atau sel B
memori kurang dipahami.50 Sebagai respons terhadap antigen protein, kedua populasi sel dihasilkan
dalam GC yang sama, dan jalur diferensiasinya hanya berbeda di akhir reaksi GC. Sebagai aturan, faktor-
faktor yang meningkatkan diferensiasi sel plasma dan respons antibodi primer (seperti meningkatkan
dosis antigen atau menggunakan adjuvant) juga mendukung induksi sel B memori (Tabel 2.7). Oleh
karena itu, titer antibodi postbooster lebih tinggi pada orang dengan respons primer yang lebih kuat.
Misalnya, respons anti-HBsAg postbooster yang lebih tinggi diamati pada orang dengan anti-HBsAg
tinggi (misalnya, 100 IU/L) daripada anti-HBsAg menengah (10–99 IU/L) setelah vaksinasi primer
mereka.127.128 Hal ini mungkin mencerminkan induksi kumpulan sel B memori yang lebih besar. Dosis
antigen juga merupakan penentu penting dari respon sel B memori (lihat Tabel 2.7). Pada priming, dosis
antigen yang lebih tinggi umumnya mendukung induksi sel plasma, sedangkan dosis yang lebih rendah
lebih disukai mendorong induksi memori imun.129 Dosis vaksin primer yang berdekatan mungkin
bermanfaat untuk respons antibodi pascaprimer awal tetapi tidak untuk respons antibodi
pascapeningkat, seperti yang diilustrasikan dengan meningokokus grup C glikokonjugat.130 Sebagai
aturan, jadwal dipercepat di mana jendela 4 sampai 6 bulan tidak termasuk antara priming dan boosting
menghasilkan tanggapan booster yang jauh lebih rendah125 (lihat Tabel 2.7). Pada saat peningkatan,
kandungan antigen yang lebih tinggi meningkatkan respons penguat yang lebih kuat, mungkin dengan
merekrut lebih banyak sel B memori ke dalam respons. Hal ini diilustrasikan oleh respons antibodi yang
lebih tinggi dari anak-anak yang diimunisasi dengan vaksin pertusis dengan dosis antigen yang lebih
tinggi131 atau yang dilengkapi dengan vaksin glikokonjugat dan dikuatkan dengan PS konsentrasi yang
lebih tinggi (20–50 g PS) bila dibandingkan dengan glikokonjugat (1–3 μg vaksin PS.132.133 Sisa titer
antibodi vaksin yang ada pada saat meningkatkan secara langsung memengaruhi respons antibodi
vaksin. Sebagai aturan, respons sekunder terhadap vaksin virus hidup yang dilemahkan adalah minimal,
karena antibodi yang sudah ada sebelumnya menetralkan virus vaksin sebelum replikasi in vivo.
Akibatnya, bahkan beberapa dosis vaksin hidup yang dilemahkan tidak memiliki efek yang tidak
diinginkan. Respon terhadap vaksin tidak hidup juga dipengaruhi secara negatif oleh titer antibodi vaksin
residual. Ini mungkin mencerminkan pembentukan kompleks antigen-antibodi yang mengurangi beban
antigen yang tersedia untuk pengikatan sel B dan/atau mekanisme umpan balik negatif yang
diperantarai antibodi yang bekerja langsung pada sel B melalui, misalnya, reseptor fragmen c (Fc).
Akibatnya, orang dengan antibodi residual terhadap antigen tertentu mungkin hanya menunjukkan
peningkatan terbatas pada respons antibodi mereka. Kegigihan sel B memori sangat penting untuk
kemanjuran vaksin jangka panjang. Persistensi antigen dapat meluas untuk waktu yang lama pada
permukaan FDC (lihat Tabel 2.7) dan berkontribusi pada durasi memori imun.134 Hal ini mungkin
berkontribusi pada memori yang diperpanjang (tidak terbatas?) untuk vaksin hidup yang dilemahkan,
baru-baru ini dicontohkan dengan pemberian berulang vaksin cacar beberapa dekade setelah
priming.135 Untungnya, sel B memori bertahan untuk waktu yang lama (misalnya, beberapa dekade),
bahkan tanpa adanya paparan ulang antigen.136 Telah disarankan bahwa sel B memori menjalani
tingkat tertentu aktivasi poliklonal homeostatis .137 Meskipun ini tampaknya tidak cukup untuk
mempertahankan respons antibodi,138 kemungkinan berkontribusi pada kegigihan mereka dan
pengisian sel plasma BM. Demonstrasi kegigihan sel B memori lama setelah antibodi vaksin akhirnya
menghilang, dan reaktivasi cepat mereka pada paparan antigen, memiliki konsekuensi langsung untuk
program imunisasi. Pertama, ini menyiratkan bahwa jadwal imunisasi tidak boleh dimulai dari awal lagi
—tetapi dilanjutkan jika terputus, terlepas dari durasi interupsi. Kedua, ini menyiratkan bahwa jadwal
imunisasi tertentu mungkin tidak perlu menyertakan dosis booster, jika individu tersebut terpapar
booster alami secara teratur.

Memori Kekebalan Tubuh dan Perlindungan yang Diinduksi Vaksin: Antara Pengaktifan Kembali dan
Invasi Mikroba?

Semua vaksin yang ada, kecuali PS T-independen, menginduksi memori imun. Namun demikian,
kemanjuran vaksin mungkin bersifat jangka pendek.141 Demonstrasi priming—atau “boostability”—
oleh karena itu bukan penanda pengganti untuk kemanjuran vaksin jangka panjang. Ini memerlukan
identifikasi faktor-faktor penentu yang berkontribusi pada— atau membatasi—keberlanjutan
kemanjuran vaksin. 142 Secara umum dianggap bahwa perlindungan oleh vaksin berbasis toksoid
memerlukan adanya antibodi antitoksin pada saat paparan/produksi toksin. Memori kekebalan yang
bertahan juga tidak cukup untuk melindungi terhadap hepatitis B akut setelah berkurangnya antibodi
yang diinduksi vaksin.143-145 Namun, perkembangan penyakit hati kronis belum dilaporkan pada
responden vaksin yang diimunisasi lengkap. Memori kekebalan yang cukup untuk melindungi terhadap
hepatitis B kronis menunjukkan bahwa replikasi virus dan paparan ulang HBsAg secara efisien
mendorong sel memori yang diinduksi vaksin ke dalam sel efektor sebelum akhir masa inkubasi virus (4-
12 minggu). Proses ini membutuhkan sel B memori spesifik HBsAg yang cukup untuk dirangsang,
bertahan, dan mampu reaktivasi bahkan beberapa dekade setelah priming bayi. Masih harus ditentukan
apakah respons memori sel-T berkontribusi pada pemeliharaan perlindungan yang diinduksi vaksin
setelah berkurangnya antibodi anti-HBsAg. Vaksin glikokonjugat terhadap bakteri yang dienkapsulasi
menggambarkan pentingnya memori kekebalan untuk kemanjuran vaksin dan beberapa
keterbatasannya. Priming glikokonjugat memunculkan reaksi GC yang bonafid, dengan induksi sel B
memori afinitas tinggi yang dapat dengan cepat dipanggil kembali (4-7 hari) pada imunisasi PS.122

Perbedaan antara keberadaan memori Sel B dan kurangnya perlindungan dapat kembali mencerminkan
perlombaan melawan invasi mikroba: waktu yang dibutuhkan untuk produksi tingkat antibodi sirkulasi
yang cukup bisa terlalu lama untuk mengganggu invasi bakteri. Khususnya, kegagalan vaksin sekunder
relatif jarang dan terutama diamati di negara-negara yang menggunakan jadwal bayi yang dipercepat
dini tanpa dosis booster,150 penggunaan vaksin difteri, tetanus, dan pertusis aselular (DTaP)/Hib
dengan imunogenisitas Hib yang lebih rendah juga dikaitkan dengan kegagalan vaksin.151 Demikian
pula, vaksin glikokonjugasi terhadap penyakit meningokokus grup C terbukti jauh lebih manjur selama
tahun pertama setelah persiapan bayi daripada selama 3 tahun berikutnya.141 Dengan demikian,
imunisasi bayi gagal untuk menginduksi perlindungan berkelanjutan terhadap meningokokus grup C,
meskipun ada induksi dan ketahanan memori imun.152 Persyaratan booster untuk memberikan
perlindungan vaksin jangka panjang juga diilustrasikan dengan baik untuk pertusis, di mana booster
diperlukan untuk memperluas perlindungan di luar masa kanak-kanak.153 Pengamatan yang menarik
adalah bahwa memori yang diinduksi vaksin tetap ada setelah imunisasi pertusis— seperti yang
diilustrasikan oleh respons anamnestik terhadap dosis booster — tetapi tidak t cukup untuk
perlindungan. Namun masa inkubasi pertusis melebihi 4 sampai 7 hari. Hipotesis yang menarik adalah
bahwa karena bakteri Bordetella pertussis pada dasarnya tetap berada di permukaan mukosa, antigen
mungkin gagal mencapai sel B dan T yang diinduksi vaksin yang berada di kelenjar getah bening.
Misalnya, reaktivasi memori imun yang cepat tidak cukup untuk mengendalikan replikasi virus polio di
saluran pencernaan.154

Vaksin virus hidup yang dilemahkan (campak, rubella) dianggap sebagai penginduksi prototipe
kekebalan seumur hidup, meskipun kekebalan yang berkepanjangan juga diinduksi oleh vaksin tidak
hidup tertentu (hepatitis A, HPV, vaksin virus polio yang tidak aktif, rabies). Hal ini sebagian berasal dari
induksi respons antibodi yang berkelanjutan, yang, bagaimanapun, cenderung menurun secara perlahan
tanpa adanya paparan berulang,155 .

Tanggapan Vaksin Sel T

Bagaimana Vaksin Menginduksi Respons Sel T CD4 + dan CD8 +?

Pembentukan respon sel Th CD4+ dimulai ketika DC menangkap antigen di jaringan perifer dan
bermigrasi ke kelenjar getah bening, di mana respon vaksin sel T ditimbulkan secara paralel dengan
respon sel B. Dengan demikian, DC memenuhi peran penting dalam memulai dan membentuk respon
imun terhadap antigen vaksin. Antigen vaksin protein diambil oleh DC imatur yang diaktifkan oleh
inflamasi lokal, yang memberikan sinyal yang diperlukan untuk migrasinya ke kelenjar getah bening yang
mengalir. Selama migrasi ini, DC menjadi matang dan ekspresi permukaan molekulnya berubah.159
Secara bersamaan, antigen diproses menjadi fragmen kecil dan ditampilkan pada permukaan sel dalam
alur molekul MHC. Sebagai aturan, molekul MHC kelas I menyajikan peptida dari antigen yang
diproduksi di sitosol sel yang terinfeksi, sedangkan antigen yang difagositosis pada dasarnya ditampilkan
pada molekul MHC kelas II.160-163 Dengan demikian, DC dewasa mencapai zona sel-T kelenjar getah
bening menampilkan kompleks MHC-peptida dan molekul kostimulasi tingkat tinggi pada
permukaannya.164 Sel T CD4+ mengenali peptida antigenik yang ditampilkan oleh molekul MHC kelas II,
sedangkan sel T CD8+ berikatan dengan kompleks peptida MHC kelas.165 Pengenalannya dibatasi untuk
peptida pendek (8-11 [CD8+ ] atau 10-18 [CD4+] asam amino) ditampilkan pada molekul MHC kelas I
atau II tertentu, masing-masing. Reseptor sel T spesifik antigen hanya dapat berikatan dengan molekul
MHC spesifik (misalnya, HLA-A2), yang berbeda antara individu dan populasi. Akibatnya, respons sel T
sangat bervariasi dalam suatu populasi. Epitop sel T ini dapat dihasilkan dari wilayah antigen vaksin
mana pun, apakah urutan peptida terletak di dalam atau di permukaan protein. Ini berbeda dengan
pengenalan sel B, yang pada dasarnya terbatas pada determinan konformasi yang dibentuk oleh asam
amino pada permukaan antigen. Sinyal peptida MHC ini (sinyal 1) tidak cukup untuk aktivasi sel T, yang
tetap anergik atau ditoleransi tanpa adanya kostimulasi (sinyal 2). Hal ini memastikan bahwa hanya sel T
naif yang mengikat permukaan DC yang diaktifkan (yaitu, DC yang telah merasakan sinyal bahaya melalui
reseptor seperti Toll mereka dan merespons dengan modulasi permukaan atau molekul yang
disekresikannya) yang menerima sinyal kostimulasi yang diperlukan untuk aktivasinya. 164
Sel T CD4+ yang teraktivasi pada dasarnya memberikan fungsi pendukung untuk DC, dimana sel tersebut
memberikan sinyal (CD40L, dll.) yang menghasilkan aktivasi lebih lanjut, untuk sel B dan untuk sel T
sitotoksik CD8+. Mereka ditimbulkan oleh setiap jenis vaksin, kecuali PS biasa, yang tidak ditampilkan
dengan benar oleh molekul MHC. Dengan demikian, demonstrasi respons sel T CD4+ pascaimunisasi
tidak menyiratkan peran langsung dalam kemanjuran vaksin. Aktivasi sel T CD4+ oleh DC memicu
diferensiasinya sepanjang jalur diferensiasi yang berbeda.164.166 Secara default, DC pada dasarnya
memicu induksi sel T CD4+ tipe Th2 yang memproduksi IL-4, IL-5, dan IL-13, yang terlibat dalam
pertahanan terhadap patogen ekstraseluler seperti cacing.167 DC yang lebih kuat diaktifkan melepaskan
IL-12p70, yang menginduksi diferensiasi menjadi sel Th1 yang pada dasarnya menghasilkan IFN-γ dan
tumor necrosis factor (TNF)-α dan, dengan demikian, berkontribusi pada eliminasi intraseluler patogen
secara langsung (respons sitokin) dan secara tidak langsung melalui aktivasi makrofag dan mendukung
diferensiasi sel T CD8+.168 Sel Th1 dan Th2 mendukung aktivasi dan diferensiasi sel B selama respons
ekstrafolikular, sedangkan sel Tfh CD4+ memberikan bantuan penting untuk Sel GC B .169 Dalam kondisi
tertentu, DC yang diaktifkan juga dapat melepaskan IL-23, mendukung induksi sel Th17 yang bersifat
inflamasi oleh TGF-β dan IL-6. Banyak faktor yang mempengaruhi diferensiasi preferensi sel T CD4+
menuju jalur Th1, Th2, Tfh, atau Th17.170 Penentu utama diferensiasi sel T CD4+ adalah tingkat dan
jenis aktivasi DC oleh sistem bawaan,164 meskipun pengamatan baru-baru ini menunjukkan bahwa
respons sel T CD4+ yang terpolarisasi dapat dihasilkan dari ekspansi preferensial daripada priming.171
Akibatnya, DC adalah target utama untuk ajuvan spesifik, yang mungkin secara istimewa
mencondongkan respons CD4+ ke respons Th1, Th2, atau Th17 dan berdampak pada diferensiasi sel
Tfh , membutuhkan desain dan seleksi yang cermat.34–37,39,172 Respons sel T CD8+ pada dasarnya
diinduksi sebagai hasil dari presentasi silang yang ditimbulkan oleh vaksin hidup yang dilemahkan yang
memperkenalkan antigen dalam sitosol sel, memastikan akses mereka ke MHC kelas I molekul.163.173
Namun, sistem pengiriman baru seperti vaksin vektor hidup atau vaksin DNA yang mengirimkan antigen
langsung ke sitosol sekarang ada di manusia. rials.174 Aktivasi sel T naif oleh DC yang mengandung
vaksin juga dapat menginduksi diferensiasi mereka menjadi Treg (lihat Tabel 2.8), populasi heterogen
dengan berbagai tingkat kompleksitas.10,175 Treg yang diinduksi vaksin dapat menggunakan beberapa
mekanisme untuk menekan sel T induksi atau proliferasi: dalam menguras kelenjar getah bening,
mereka dapat mencegah pematangan DC, memblokir priming sel T efektor, atau menghancurkan DC
yang mengandung antigen. Treg ini dapat ditimbulkan sebagai mekanisme umpan balik untuk
menghindari respons yang berlebihan dan berpotensi membahayakan. Dengan menekan respon imun,
Treg dapat membatasi kemanjuran vaksin, misalnya, ketika sinyal bahaya tidak cukup untuk
memperoleh kekebalan, seperti pada infeksi kronis dan kanker.176-178 Mendefinisikan determinan
diferensiasi Treg mungkin diperlukan untuk strategi imunisasi baru seperti vaksin terapeutik. Studi
praklinis menunjukkan bahwa bahan pembantu yang meningkatkan rasio efektor spesifik antigen
terhadap Treg meningkatkan kekebalan vaksin,179 membuka kemungkinan yang menarik.

Apa Penentu Memori Sel T yang Diinduksi Vaksin?

Respons sel T efektor berumur pendek, dan sebagian besar (>90%) sel T efektor mati karena apoptosis
dalam beberapa hari. Dengan demikian, memori kekebalan sangat penting untuk kemanjuran vaksin sel-
T. Hal ini tergantung pada empat parameter utama: frekuensi sel T memori spesifik antigen,
fenotipenya, kegigihannya, dan lokalisasinya, parameter yang baru diidentifikasi.174.180.181 Sel T
memori dapat bertahan seumur hidup, bahkan tanpa paparan antigen dan meskipun kualitas dan
jumlahnya ditetapkan selama respon imun primer. Frekuensi sel T memori secara langsung
mencerminkan besarnya ekspansi sel T awal dan kontraksi berikutnya selama beberapa sel yang
bertahan hidup berdiferensiasi menuju sel T memori. Penentu utama fase ekspansi adalah tingkat atau
durasi stimulasi antigen yang ada selama priming.182

Ini adalah batasan utama untuk vaksin yang tidak bereplikasi, yang gagal mencapai kandungan antigen
yang cukup dan biasanya memerlukan adanya dosis ajuvan dan/atau booster. Fase kontraksi dan transisi
menuju sel memori terjadi segera setelah antigen dibersihkan, yang terjadi lebih cepat untuk vaksin
yang tidak bereplikasi. Oleh karena itu, upaya saat ini berorientasi pada optimalisasi fase ekspansi
primer melalui pemberian adjuvant dan/atau booster. Karena kekebalan yang diinduksi oleh vaksin
membatasi “pengambilan” berikutnya dari vaksin hidup dengan menginduksi netralisasi cepatnya, satu
pendekatan yang menarik adalah penggunaan vaksin yang berbeda untuk priming dan boosting, seperti
kombinasi adenovirus priming-modifed vaccinia virus Ankara (MVA) saat ini. dipertimbangkan melawan
virus Ebola.183–186 Fenotipe sel T memori juga penting. Dua jenis utama sel T memori telah
diidentifikasi berdasarkan fenotipe dan fungsinya, sel memori pusat dan sel memori efektor.187 Sel T
memori pusat (Tcm), seperti sel T naif, tetapi dilengkapi lebih baik, lebih disukai lalu lintas melalui
kelenjar getah bening dan BM dan tidak menunjukkan banyak kapasitas sitotoksik tetapi memiliki
potensi proliferasi yang tinggi. Peran mereka adalah untuk mengenali antigen yang diangkut oleh DC
yang diaktifkan ke kelenjar getah bening dan dengan cepat mengalami proliferasi dan diferensiasi besar-
besaran, menghasilkan gelombang sel efektor yang tertunda tetapi sangat besar.188 Sel T memori
efektor (Tem), lebih dekat dalam fenotipe ke sel T yang baru diaktifkan , memiliki potensi sitotoksik
tinggi yang memungkinkan mereka untuk segera mengenali patogen. Karena mereka pada dasarnya
tidak memiliki reseptor homing kelenjar getah bening, diusulkan agar Tem bersirkulasi dari darah
melalui organ nonlimfoid, memantau jaringan untuk keberadaan peptida mikroba tertentu.188 Jenis
ketiga dari sel T memori (sel T memori residen [Trm]) adalah baru-baru ini diakui sebagai populasi sel T
memori yang tetap menetap di dalam organ tertentu seperti usus, paru-paru, kulit.189 Bagaimana sel
Trm diinduksi dan dipertahankan dalam organ tertentu belum sepenuhnya diuraikan, tetapi sebagai Trm
ditunjukkan sebagai pusat untuk perlindungan terhadap infeksi mukosa, strategi vaksin baru terhadap
virus (infuenza, respiratory syncytial virus [RSV]) atau bakteri (pertusis) patogen mukosa akan mencoba
induksi/pemeliharaannya.190 Kegigihan antigen pada dasarnya mengontrol proporsi sel memori Tcm
dan Tem : Sel Tcm mendominasi ketika antigen dibersihkan dengan cepat, sedangkan sel Tem/Trm
menjadi dominan ketika antigen bertahan, seperti pada c infeksi kronis.174.180.181 Ini adalah
tantangan bagi vaksin baru yang tidak mereplikasi yang harus menginduksi dan mempertahankan sel
Tem/Trm yang cukup untuk pembersihan segera dalam jaringan yang terinfeksi. Kegigihan jangka
panjang sel T memori sudah mapan. Melalui proliferasi homeostatik, sel T memori dapat bertahan
seumur hidup, bahkan tanpa paparan antigen.180.181.191 Studi tentang kegigihan memori imun yang
diinduksi vaccinia telah mengkonfirmasi pengamatan ini pada manusia.192-194

Seberapa Spesifikkah Respon Kekebalan Vaksin?

Kekhususan tanggapan vaksin menjadi pusat dari banyak perdebatan. Idealnya, seseorang ingin
tanggapan yang diinduksi oleh vaksin cukup luas untuk memperluas perlindungan terhadap galur
nonvaksin (misalnya, untuk vaksin influenza, rotavirus, S. pneumoniae, atau HPV) dan cukup dibatasi
untuk tidak menimbulkan reaksi silang terhadap alergen atau antigen diri. atau efek nonspesifik lainnya
yang tidak diinginkan. Spesifisitas tanggapan vaksin telah mendapat perhatian tambahan karena
sejumlah penelitian juga melaporkan efek “nonspesifik” positif dan negatif dari vaksinasi di negara-
negara berpenghasilan rendah.195.196 Karena sel B mengenali epitop konformasi yang dibentuk oleh
asam amino yang jauh, mereka dapat berikatan dengan antigenic peptida dengan urutan yang berbeda:
Diperkirakan bahwa sekitar 5% antibodi monoklonal yang dibuat terhadap 15 virus bereaksi silang
dengan protein manusia.197 Bahwa setiap infeksi virus tidak diikuti oleh induksi atau tingkat penyakit
autoimun menyoroti pentingnya mekanisme regulasi yang menekan respons ditujukan terhadap antigen
diri. Memang, spesifisitas respons antibodi terkontrol dengan baik. Meskipun stimulasi poliklonal telah
disarankan untuk mengaktifkan sel B memori dengan spesifikasi yang berbeda,137 respons ini tidak
terkait dengan respons antibodi. Vaksinasi dengan toksoid tetanus ditemukan untuk memperluas sel T
memori spesifik dan pengamat tetapi tidak memodulasi respons antibodi terhadap antigen yang tidak
terkait.198 Secara keseluruhan, ini menunjukkan bahwa induksi respons antibodi reaktif silang sangat
terbatas, yang mungkin penting dalam mencegah reaksi yang tidak diinginkan. , tetapi yang membatasi
kemanjuran respons antibodi yang diinduksi vaksin untuk sangat sedikit serotipe non-vaksin yang
bereaksi silang.199 Sel T hanya perlu mengenali beberapa asam amino dari peptida antigenik yang
ditampilkan oleh molekul MHC, yang menawarkan potensi yang jauh lebih besar untuk reaktivitas
silang . Diperkirakan bahwa setiap limfosit T berpotensi mengikat satu juta peptida yang berbeda.197
Selain itu, sel T memori siap merespons sitokin homeostatik, sehingga sel T memori pengamat dengan
spesifisitas antigen yang berbeda dapat diaktifkan sementara dan berkembang selama fu- seperti
penyakit atau proses imunisasi.198,200 Namun, eksaserbasi yang diinduksi vaksin dari penyakit
autoimun sangat jarang, mungkin mencerminkan kemanjuran mekanisme regulasi yang membatasi
intensitas, ruang lingkup, dan durasi respons imun.201,202 Induksi T-protektif silang tanggapan yang
diperantarai sel telah berulang kali diamati dalam model eksperimental murine, yang menunjukkan
bahwa vaksin virus yang bereaksi silang dapat didasarkan pada tanggapan sel-T.203 Namun, contoh
yang meyakinkan dari kekebalan protektif heterolog pada manusia jauh lebih terbatas, termasuk BCG
neonatus melindungi terhadap kusta,204 dan vaksin cacar melindungi terhadap cacar monyet.205
Sebaliknya, berbagi beberapa T-ce Semua faktor penentu tidak cukup untuk satu jenis vaksin polio oral
atau jenis influenza untuk memberikan perlindungan silang. Akibatnya, tergoda untuk menyimpulkan
bahwa kekebalan protektif heterolog pada dasarnya ikut bermain untuk sel-T yang dimediasi daripada
untuk tanggapan pelindung yang dimediasi antibodi. Dengan demikian, kekebalan heterosubtipe yang
diberikan oleh vaksin influenza hidup yang dilemahkan206.207 dapat dimediasi oleh sel T dan/atau oleh
antibodi IgA mukosa.

Efek nonspesifik dari vaksin kadang-kadang dikaitkan dengan ketakutan akan kelebihan kekebalan dan
selanjutnya meningkatkan kerentanan terhadap infeksi, sebuah teori yang tidak didukung oleh
bukti.208,209 Selain sel B dan T, baru-baru ini diketahui bahwa sel bawaan seperti natural killer (NK) sel
dan monosit memperoleh "fenotipe kekebalan terlatih" setelah terpapar patogen tertentu dan telah
memberikan dukungan pada gagasan bahwa vaksin dapat memiliki efek di luar target. Studi
epidemiologi tentang hal ini telah dilakukan terutama oleh kelompok yang bekerja di Guinea-Bissau dan
tesis mereka adalah bahwa vaksin hidup (termasuk BCG, campak, dan vaksin polio oral [OPV]) dapat
mengurangi kematian yang disebabkan oleh infeksi virus pernapasan, sedangkan membunuh vaksin,
terutama difteri, tetanus, dan pertusis (DTP), dapat membalikkan efek tersebut dan bahkan
meningkatkan mortalitas.210–213 Data dari beberapa daerah lain mendukung teori ini.214,215 Karena
sebagian besar studi epidemiologi merupakan studi nonrandomized, ide ini telah disambut dengan
skeptisisme, terutama karena penyebab kematian tidak jelas.

Gambar 3 | Generasi respon imun terhadap vaksin. Respon imun setelah imunisasi dengan antigen
protein konvensional. Vaksin disuntikkan ke otot dan antigen protein diambil oleh sel dendritik, yang
diaktifkan melalui reseptor pengenalan pola (PRR) oleh sinyal bahaya di adjuvant, dan kemudian
diperdagangkan ke kelenjar getah bening yang mengering. Di sini, penyajian peptida antigen protein
vaksin oleh molekul MHC pada sel dendritik mengaktifkan sel T melalui reseptor sel T (TCR). Dalam
kombinasi dengan pensinyalan (oleh antigen terlarut) melalui reseptor sel B (BCR), sel T mendorong
perkembangan sel B di kelenjar getah bening. Di sini, perkembangan sel B yang bergantung pada sel T
menghasilkan pematangan respons antibodi untuk meningkatkan afinitas antibodi dan menginduksi
isotipe antibodi yang berbeda. Produksi sel plasma berumur pendek, yang secara aktif mensekresi
antibodi spesifik untuk protein vaksin, menghasilkan peningkatan cepat kadar antibodi serum selama 2
minggu ke depan. Sel memori B juga diproduksi, yang memediasi memori imun. Sel plasma berumur
panjang yang dapat terus memproduksi antibodi selama beberapa dekade melakukan perjalanan untuk
tinggal di relung sumsum tulang. Sel T memori CD8+ dapat berkembang biak dengan cepat ketika
mereka menghadapi patogen, dan sel T efektor CD8+ penting untuk eliminasi sel yang terinfeksi.