Dalam beberapa tahun terakhir ada peningkatan minat dalam pengiriman paru dosis kohesif

bubuk besar, yaitu obat dengan potensi rendah seperti antibiotik atau obat dengan potensi tinggi

yang membutuhkan sebagian besar eksipien (s) seperti vaksin yang distabilkan dalam gelas gula .

Pengiriman dosis tinggi bubuk paru disertai dengan tantangan unik. Untuk obat dengan potensi

rendah, penggunaan eksipien harus diminimalkan untuk membatasi massa serbuk agar dihirup

sebanyak mungkin. Untuk mencapai tujuan ini, desain inhaler harus disesuaikan dengan sifat-

sifat API untuk mencapai kombinasi yang kompatibel dari formulasi obat dan perangkat inhaler.

Penghirup harus memiliki prinsip dosis serbuk yang tepat yang kompartemennya sudah terisi

tampak paling tepat. Formulasi obat seharusnya tidak hanya memungkinkan pengisian

kompartemen ini secara akurat tetapi juga memungkinkan pengosongan kompartemen yang

efisien selama inhalasi. Prinsip dispersi harus memiliki kapasitas untuk membubarkan bubuk

dalam jumlah besar dalam jangka waktu singkat yang memungkinkan bubuk mencapai paru-paru

yang dalam. Terakhir, tetapi tidak kalah pentingnya, inhaler harus sederhana dan intuitif dalam

penggunaan, efektif biaya dan menunjukkan akurasi dan konsisten, lebih disukai pasien

independen, kinerja pengiriman paru.

Pemberian obat-obatan farmasi aktif (API) dosis rendah sebagai bubuk kering telah digunakan

secara luas untuk mengobati berbagai penyakit selama sekitar 50 tahun. Penggunaannya terutama

ditujukan pada pengobatan asma dan penyakit paru obstruktif kronik (PPOK) dan obat-obatan

yang terlibat sebagian besar diberikan dalam kisaran dosis 6 (formoterol) -500μg (flutikason

propionat) (Smith dan Parry-Billings, 2003). Dalam beberapa tahun terakhir, minat yang

meningkat telah berkembang dalam pemberian obat-obatan dengan potensi rendah seperti
antibiotik melalui rute paru-paru. API ini seringkali harus diberikan dalam dosis yang jauh lebih

tinggi untuk mencapai efek terapeutik mereka. Dosis untuk obat-obatan tersebut berada dalam

kisaran miligram tanpa penerima dan dapat bahkan memperpanjang untuk mengatur, seperti

yang ditunjukkan pada Tabel 1. Peningkatan minat dalam pengiriman paru juga ada potensi

tinggi, dosis rendah obat yang memerlukan jumlah eksipien yang cukup banyak dalam partikel

yang dihirup. Ini juga dapat menghasilkan dosis bubuk yang tinggi, dan karena itu, dalam

tantangan yang sama mengenai formulasi dan dispersinya sebagai obat dosis rendah dengan

potensi rendah. Dengan demikian, kedua jenis obat ini dianggap sebagai 'obat dosis tinggi

(bubuk)' dalam ulasan ini. Ini dijelaskan lebih lanjut dalam Bagian 2, di mana definisi dosis

bubuk tinggi disajikan. Meningkatnya minat dalam pengiriman obat paru-paru dengan dosis

tinggi adalah hasil dari potensi keuntungan yang signifikan dari rute pemberian ini dibandingkan

dengan rute oral atau parenteral. Keuntungan ini termasuk pengiriman yang ditargetkan ke paru-

paru dengan efek samping sistemik yang lebih rendah

pada konsentrasi lokal yang lebih tinggi, yang meningkatkan efisiensi terapi sebagai hasilnya.

Selain itu, respons yang lebih cepat dapat diperoleh baik secara lokal maupun sistemik. Selain

itu, metabolis metabolisme terbatas siang hari, kapasitas molekul besar untuk diserap dalam

dosis tinggi di saluran pernapasan bawah, dan kemampuan untuk memicu respons imunologis

lokal yang dapat bermanfaat untuk vaksin adalah keuntungan lain dari pengiriman paru-paru

(Hoppentocht et al., 2014a; Labiris dan Dolovich, 2003; Tonnis et al., 2013). Akhirnya,

makrofag di paru-paru dapat menjadi target, yang dapat menampung bakteri menular seperti

Mycobacterium tuberculosis (Patel et al., 2015). Antibiotik inhalasi dosis tinggi seperti colistin

dan tobramycin produk bubuk kering sudah ada di pasaran, dan penelitian lebih lanjut dilakukan
pada amikasin, kanamisin, gentamisin, dan isoniazid. Produk colistin dan tobramycin digunakan

dalam pengobatan pasien fibrosis kistik sedangkan antibiotik lainnya diselidiki untuk digunakan

dalam penyakit seperti TBC (TB) dan bronkiektasis (Davis et al., 2007; Eldon et al., 2008; Luyt

et al., 2008; Luyt et al., 2008) ., 2009; Sacks et al., 2001; Turner et al., 1998). Untuk senyawa

anti-jamur beberapa formulasi bubuk kering telah dijelaskan. Sebagai contoh, amfoterisin

Bandvorikonazazol telah berhasil diformulasikan dan diuji secara in vitro, dengan penelitian

pada hewan sedang direncanakan untuk kedua formulasi (Arora et al., 2015; Shah dan Misra,

2004). Namun, tidak hanya obat antimikroba yang telah dipertimbangkan. Kompleks liposomal

tacrolimus dan cyclodextrin dari cyclosporin A telah diselidiki sebagai bubuk kering untuk

pencegahan penolakan organ setelah transplantasi paru-paru

Tabel 1 Beberapa API yang mungkin diuntungkan dari pemberian paru dosis tinggi. Dosis yang

dilaporkan dalam PPI, dosis yang digunakan instudies, baik dengan bubuk kering (dp) atau

nebulisasi (neb), dan perkiraan dosis bubuk kering yang diperlukan untuk API ini diberikan.

Ketika dosis dilaporkan berdasarkan pada berat pasien, berat rata-rata orang Eropa, 70,8 kg,

digunakan untuk menghitung dosis total. Faktor konversi 2,5 digunakan untuk menghitung

perkiraan dosis bubuk kering yang diperlukan dari dosis nebulisasi. Faktor ini didasarkan pada

perbedaan dosis antara formulasi tobramycin dan colistin yang nebulisasi dan bubuk kering.

Dosis bubuk kering yang diperkirakan dari nebulisasi ditempatkan dalam kisaran 5–50 mg, 50-

100 mg. 100–200mg, 200–500mg, 500–1000mg, dan 1000–2000mg. Referensi termasuk:

(Chougule et al., 2007; Matilainen et al., 2006). Siklosporin A juga telah dijelaskan untuk

pengobatan asma, COPD, fibrosis kistik dan kanker paru-paru (Cun et al., 2015). Obat-obatan

yang bekerja secara lokal lain yang mungkin berguna untuk pemberian paru dosis tinggi
termasuk obat kemoterapi pada kanker paru-paru (Zarogoulidis et al., 2012) dan obat-obatan

terhadap hipertensi arteri paru (Ghanbarzadeh et al., 2016; Wang et al., 2016).

Untuk obat yang bekerja secara sistemik, penyerapan sistemik cepat yang dapat dicapai melalui

rute paru misalnya bermanfaat dalam pengobatan periode o pada penyakit Parkinson dengan

levodopa atau pengobatan akut agitasi dengan loxapine (Keating, 2013; Luinstra et al., 2015).

Dalam beberapa kasus, aktivitas metabolik yang rendah dari rute pulmonal atau permeabilitas

terhadap molekul besar beberapa kilodalton insize (seperti protein kecil) merupakan hal yang

menarik. Contoh-contoh yang terakhir termasuk pengiriman sistemik kalsitonin untuk

homeostasis kalsium dan remodeling tulang, heparin berat molekul rendah terhadap trombosis

vena dalam, dan insulin untuk diabetes tipe 1 dan tipe 2. (Bai dan Ahsan, 2009; Barnett, 2004;

Yang et al., 2012).

Banyak obat baru yang digunakan baru-baru ini adalah biofarmasi dan sebagian besar contoh

dalam golongan obat baru ini adalah senyawa molekul besar, mis. protein peptida, antibodi dan

asam nukleat (Agrawal, 2015). Sebagian besar senyawa baru ini diselidiki untuk terapi kanker

atau pengobatan penyakit neurologis, infeksi, dan gangguan imunologis. Tetapi juga senyawa

melawan penyakit kardiovaskular, gangguan kesehatan mental, diabetes dan HIV / AIDS berada

dalam berbagai fase studi klinis. Sebagian besar dari mereka perlu bertindak secara sistemik dan

salah satu tantangan terbesar adalah memasukkannya ke dalam aliran darah karena molekul

biofarmasi besar tidak dapat diserap secara efektif oleh lapisan usus manusia (Renukuntla et al.,

2013). Biasanya, bioavailabilitas mereka setelah pemberian oral kurang dari 1-2% dan

pengiriman paru-paru dapat melewati masalah ini. Sejumlah besar perangkat untuk pengiriman
obat ke saluran pernapasan tersedia dan mereka dapat dibagi menjadi nebuliser, inhaler dosis

terukur (MDIs)

dan inhaler serbuk kering (DPI). Namun, sebagian besar perangkat inhalasi yang saat ini

dipasarkan tidak dirancang untuk dosis tinggi dan oleh karena itu, tidak sesuai untuk tujuan ini.

Misalnya, tidak ada MDI yang tersedia saat ini dapat memberikan jumlah obat yang diperlukan

tinggi karena ruang metering mereka umumnya memiliki volume maksimum sekitar 100 μl

(Stein et al., 2014). Selain itu, banyak biofarmasi tidak stabil baik dalam larutan maupun

suspensi, dan karenanya harus dihindari untuk memformulasikannya dalam cairan (Hinrichs et

al., 2001; Wang et al., 2012). Meskipun dosis tinggi dapat disebarkan dengan nebulizer,

perangkat ini juga memiliki banyak kelemahan. API berada dalam larutan atau harus dilarutkan

dalam air sebelum digunakan, yang masing-masing membutuhkan rantai dingin agar tetap stabil

atau air bersih, masing-masing (Hoppentocht et al., 2014b). Selain itu, gaya geser tinggi selama

pembentukan tetesan dapat menyebabkan masalah stabilitas untuk biofarmasi (Cun et al., 2015;

Khatri et al., 2001). Kerugian lain dari nebuliser adalah waktu administrasi yang panjang dan

kebutuhan untuk membersihkannya setelah setiap administrasi dan / atau mendisinfeksi mereka

secara teratur. Kebanyakan nebuliser sangat banyak dan membutuhkan listrik atau udara

bertekanan untuk operasi mereka yang membatasi mobilitas pasien (de Boer dan Hagedoorn,

2015; Hoppentocht et al., 2014a; Tonnis et al., 2013). Terakhir, cairan sisa yang tersisa setelah

pemberian bisa menjadi masalah. Residu ini dapat berjumlah hingga 30% dari total volume dan,

sebagai akibat dari penguapan, persentase yang lebih tinggi dari total dosis obat. Ini

meningkatkan biaya, yang bisa menjadi kerugian yang signifikan untuk API mahal seperti

biofarmasi (Tonnis et al., 2

Dengan inhaler serbuk kering (DPI) beberapa masalah yang disebutkan di atas dapat

dihilangkan. Dosis tidak harus dibatasi oleh ukuran kompartemen dosis dan banyak API stabil

dalam keadaan kering atau dapat distabilkan dalam matriks eksipien seperti insulin atau

trehalosa. Akibatnya, formulasi bubuk untuk obat umumnya tidak memerlukan rantai dingin

untuk transportasi dan penyimpanan (Hinrichs et al., 2001; Hoppentocht et al., 2014a;

Parumasivam et al., 2016). Selain itu, mereka memungkinkan untuk administrasi yang cepat,

memerlukan pemeliharaan atau pembersihan terbatas, mereka dapat dibuat sekali pakai (mis.

Untuk sekali pakai) dan banyak yang menunjukkan retensi inhalasi rendah. Perkembangan DPI

yang sukses secara komersial untuk pemberian obat-obatan dosis tinggi pada paru masih langka.

Kelangkaan dalam pengembangan DPI dosis tinggi tercermin oleh kurangnya studi dan ulasan

literatur tentang hal ini. Mungkin dijelaskan oleh tantangan yang dihadapi dalam mencapai

penyetelan yang baik antara desain DPI dan sifat formulasi dosis tinggi. Umumnya, formulasi

dosis tinggi sangat kohesif dan sulit untuk diukur dan didispersikan menjadi aerosol yang sesuai

untuk inhalasi. Ini mungkin menempatkan tuntutan tinggi pada prinsip inhalasi dosis

(pengukuran) dan dispersi. Tinjauan ini bertujuan untuk membantu dalam hal itu dengan

memberikan tinjauan luas tentang keadaan terkini dari seni mengenai teknik formulasi dan

perangkat yang saat ini digunakan. Ini juga menyajikan pertimbangan untuk desain DPI dan

kesenjangan pengetahuan apa yang tersisa untuk peningkatan lebih lanjut pengiriman aerosol

bubuk kering

2. Perbedaan antara pengiriman dosis rendah dan tinggi

Untuk pemahaman yang lebih baik tentang persyaratan inhaler untuk pemberian bubuk dosis

tinggi ke saluran pernapasan, perbandingan dengan pengiriman dosis rendah mungkin

bermanfaat. Semuanya dimulai dengan definisi untuk dosis tinggi dan rendah dan sepengetahuan

penulis terbaik, tidak ada definisi yang jelas yang dapat diberikan dalam literatur di mana bahan
pengganti mengalir dan dosis paru yang tinggi. Obat dosis rendah untuk inhalasi dalam

mikrogram (<1mg) biasanya dicampur dengan partikel pembawa laktosa yang lebih kasar untuk

meningkatkan reproduktifitas dosisnya. Selama proses pencampuran, partikel-partikel obat yang

dikikronkan melekat pada permukaan partikel-partikel pembawa, dengan demikian membentuk

campuran-campuran perekat yang disebut, juga campuran-campuran yang disebut interaktif atau

dipesan (Hersey, 1975; Staniforth, 1987). Massa campuran perekat yang disebarkan oleh inhaler

yang saat ini dipasarkan biasanya dalam kisaran antara 10 dan 25mg. Ada batasan jumlah obat

yang dapat diproses dalam campuran adhesif. Demi keseragaman dan stabilitas konten, mereka

dapat memuat secara maksimal

sekitar 5-10% obat, tergantung pada jenis partikel pembawa yang digunakan (Grasmeijer et al.,

2015). Oleh karena itu, jumlah obat dalam campuran perekat 25mg adalah maksimal 2,5mg.

Pada konsentrasi obat yang lebih tinggi, beberapa lapisan obat pada permukaan pembawa dan

pelet obat tanpa inti pembawa dapat terbentuk, yang secara mekanis tidak stabil dan secara

negatif mempengaruhi reproduksibilitas dosis. Praktis, konsentrasi obat dalam produk yang

dipasarkan terbatas pada kisaran antara 0,1 dan 4% untuk meminimalkan risiko inkonsistensi

dosis (Grasmeijer et al., 2013). Atas dasar alasan sebelumnya, seseorang harus

mempertimbangkan dosis obat inhalasi lebih besar dari 2,5mg. Dosis obat 2,5mg dan lebih tidak

boleh diberikan sebagai campuran perekat, karena akan menyiratkan inhalasi serbuk 62,5mg

(untuk campuran 4%) atau bahkan jauh lebih banyak (untuk campuran dengan kurang dari 4%

obat atau untuk obat yang lebih besar) dosis). Mempertimbangkan fraksi ukuran partikel

pembawa ini akan menghasilkan deposisi partikel pembawa yang parah dan obat yang terikat
pada partikel-partikel ini di tenggorokan di mana reaksi batuk diinduksi dan obat tersebut dapat

menyebabkan efek samping yang merugikan. Itu juga akan memerlukan inhalasi beberapa orang

untuk dosis tunggal yang merupakan beban bagi pasien dan menghasilkan penurunan motivasi

untuk mengikuti terapi.

Obat-obatan mikro dengan tidak adanya partikel pembawa yang mengalir bebas pada dasarnya

memiliki sifat yang berbeda dibandingkan dengan campuran adhesif. Dengan tidak melekat pada

permukaan pembawa sifat intrinsik dari partikel obat mengatur perilaku bubuk. Bubuk yang

terdiri dari partikel mikronisasi murni untuk penghirupan memiliki sifat aliran yang sangat buruk

dan cenderung membentuk gumpalan besar tanpa diproses lebih lanjut. Ini memengaruhi

pengukuran dosis ke dalam atau oleh inhaler, obat yang masuk dari kompartemen dosis

(pengukuran), aerosolisasi dan kinerja dispersi dan retensi obat dalam inhaler. Untuk sebagian

besar perbedaan dalam sifat dibandingkan dengan campuran adhesif adalah sama untuk partikel

obat murni dan partikel komposit obat-eksipien seperti yang diperoleh misalnya dari pengeringan

semprot. Ini terutama keadaan mikronisasi yang menentukan co-tinggi dan daya rekat bubuk.

Oleh karena itu, obat dosis rendah yang diberikan dalam jumlah lebih kecil dari 2,5mg yang

perlu misalnya stabilisasi dengan kelebihan gelas gula (misalnya biofarmasi) atau diproses

bersama dengan sejumlah besar eksipien karena alasan lain harus dianggap sebagai obat dosis

tinggi juga dalam menghormati. Ini lebih merupakan jenis formulasi (campuran adhesif atau

bubuk mikronik dan pelet lunak masing-masing) daripada jumlah formulasi yang menentukan

apa yang dimaksud dengan dosis tinggi. Sifat-sifat obat dosis tinggi juga agak independen

Gambar. 1. (A) Presentasi dua dimensi skematis dari ruang kosong dalam bubuk dengan partikel

monosized yang memiliki porositas 70%, menunjukkan ruang untuk pengaturan ulang partikel
pada penerapan gaya eksternal. (B) Densi fi kasi dan pemadatan, alih-alih dispersi, bubuk pada

Gambar. 1A pada tabrakan pelet dengan dinding inhaler. (C) Dispersi bubuk yang sama dalam

dua aliran udara imping oleh geser internal, seperti dalam ruang sirkulasi dengan saluran pintas

tangensial.

proses lebih lanjut dari partikel obat. Misalnya, peletisasi dapat meningkatkan sifat aliran dan

perilaku aerosolisasi (entrainment), tetapi kinerja dispersi dan perilaku retensi sebagian besar

tetap sama dalam jenis inhaler yang sama. Sebagian besar obat dosis tinggi atau formulasi obat,

terutama yang disiapkan dengan semprotan pengeringan, seringkali juga sangat higroskopis. Ini

semakin meningkatkan co-dan adhesivitas serbuk. Beberapa aspek perilaku serbuk inhalasi

adalah intrinsik bagi massa atau volume tinggi di mana mereka diberikan. Jumlah serbuk kohesif

yang besar dapat sulit untuk dimasukkan dari kompartemen dosis, prinsip dispersi yang

berlebihan, dan membangun lapisan bubuk yang tebal pada berbagai bagian inhaler, terutama

ketika serbuk tidak hanya memiliki daya rekat tinggi, tetapi juga sangat dapat dipadatkan.

Karena semua perbedaan ini, prinsip dispersi yang berbeda mungkin diperlukan untuk mengubah

campuran perekat berbasis pembawa dan massa bubuk kohesif secara efektif menjadi aerosol

yang cocok untuk inhalasi. Kekuatan interaksi obat-ke-pembawa dalam campuran adhesif

umumnya tinggi oleh aksi kekuatan pencampuran selama persiapan. Hal ini dapat

mengakibatkan pengerasan partikel obat pada permukaan pembawa karena waktu pencampuran

seringkali sangat lama untuk mencapai keseragaman konten yang diinginkan dari campuran

tersebut. Partikel obat juga dapat menemukan tempat berlindung pada ketidakteraturan

permukaan pembawa dari gaya pemisahan tipe drag and lift (de Boeretal., 2012; Grasmeijer etal.,

2015). Aglomerat serbuk kronik kohesif sebagian besar memiliki lebih dari 70-80% (Trofast et

al., 2002). Ini berarti bahwa jumlah koordinasi rata-rata dalam aglomerat tersebut (jumlah titik
kontak per partikel) sangat rendah dan terdapat banyak ruang bebas untuk pengaturan ulang

partikel di bawah pengaruh kekuatan eksternal (Gbr. 1A). Perbedaan ini tampaknya membuat

dispersi inersia atau kekuatan pemisahan, seperti dari tumbukan partikel ke dinding bagian dalam

ruang sirkulasi (Gbr. 1B), lebih cocok untuk campuran perekat. Sebaliknya, geser internal,

seperti misalnya dalam aliran udara turbulen atau imping, mungkin lebih efektif untuk kumparan

kohesif (Gbr. 1C). Sebagai hasil dari semua perbedaan ini dibandingkan dengan campuran

adhesif untuk obat dosis rendah, pemberian obat dosis tinggi pada paru menimbulkan beberapa

tantangan spesifik. Mereka akan dijabarkan lebih lanjut dalam bagian selanjutnya dari naskah ini.

3. Sifat-sifat partikel dan serbuk untuk penghirupan

Bubuk untuk administrasi paru harus memenuhi beberapa kriteria. Persyaratan dasar adalah

bahwa mereka harus mengandung partikel obat dalam distribusi ukuran aerodinamik antara 1 dan

5μm (atau bahkan lebih disukai antara 1 dan 3μm) untuk mendapatkan deposisi paru-paru sentral

dan dalam yang substansial (Labiris dan Dolovich, 2003). Persyaratan lebih lanjut berkaitan

dengan stabilitas yang baik, emisi maksimal dari inhaler (mis. Rendahnya perhatian) dan

persebaran yang tidak memadai ke dalamotokeaerosol. Berbagai kekuatan mengatur interaksi

antara partikel bubuk dan, dengan demikian, dispersibilitas bubuk itu sendiri. Mereka termasuk

kekuatan elektrostatik, kekuatan kapiler dan pasukan Van der Waals (Castellanos, 2005). Fisika

dari kekuatan-kekuatan ini telah dijelaskan secara luas di tempat lain dan bukan merupakan

cakupan naskah ini (Castellanos, 2005; Visser, 1989). Kekuatan lain dapat hadir juga tetapi

mereka memainkan peran tambahan dan dianggap tidak relevan untuk inhalasi serbuk kering.

Gaya Van der Waals umumnya merupakan tipe gaya yang paling dominan (berdasarkan jumlah)

antara partikel dalam bubuk kering (Castellanos, 2005). Gaya Van der Waals bergantung pada
beberapa faktor. Melacak properti kimia dari API yang bersangkutan, dan sifat fisik partikel

yang disiapkan, termasuk distribusi ukuran dan bentuk, morfologi permukaan (mis. Permadani,

kehalusan, kemurnian), kerapatan, dan kadar air. Sifat-sifat fisik menentukan besarnya besarnya

kekuatan Van der Waals dan memodifikasi dan / atau mengendalikan mereka adalah alasan

untuk teknik rekayasa partikel yang berbeda.

Harus diakui bahwa kekuatan antarpartikulat dalam serbuk mikro (seperti untuk obat dosis

tinggi) dapat memainkan peran yang berbeda dari pada campuran perekat (untuk obat dosis

rendah). Ini terutama merupakan hasil dari perbedaan dalam distribusi ukuran partikel (PSD)

antara partikel pembawa dan partikel obat. Seperti yang telah disebutkan, pembawa dalam

campuran perekat untuk obat dosis rendah sebagian besar memiliki sifat aliran yang baik. Dalam

kekuatan kohesi serbuk mikron (mis., Gaya van der Waals, gaya elektrostatik dan kekuatan

kapiler) lebih dominan daripada gaya gravitasi, yang memberikan serbuk ini sifat aliran yang

buruk dan kecenderungan aglomerasi yang kuat. Akibatnya, pengukuran dosis akurat bubuk

mikron mungkin jauh lebih bermasalah daripada campuran perekat. Perbedaan dalam sifat

bubuk, khususnya perbedaan dalam kekompakan mungkin, oleh karena itu, pada dasarnya

memerlukan desain yang berbeda untuk obat-obatan berkualitas tinggi, seperti yang akan

dijelaskan lebih lanjut dalam Bagian 6.

VanderWaals (adhesi) memaksa dapat juga ada di antara partikel dan dinding inhaler. Mereka

dapat menyebabkan retensi serbuk yang tinggi dalam inhaler, bahkan ketika suhu dari

kompartemen kompartemen lebih lengkap. Selain gaya Van de Waals, gaya elektrostatik dapat

berkontribusi pada retensi inhaler, karena perpindahan partikel melalui inhaler disertai dengan

kontak dinding partikel yang berulang. Transfer muatan Coulombic antara partikel dan bagian
plastik inhaler selama saat-saat kontak adalah alasan untuk mengumpulkan muatan berlawanan

antara bubuk dan dinding inhaler. Partikel juga dapat diisi dalam aliran udara, terutama ketika

perbedaan kecepatan antara partikel udara dan udara cukup besar. Selanjutnya, partikel juga

dapat diisi sebagai hasil dari partikel ke tumbukan partikel. Juga dalam hal ini terdapat

perbedaan mendasar antara formulasi dosis rendah dan tinggi seperti yang akan diuraikan dalam

Bagian 6.

Ada beberapa teknik untuk persiapan serbuk inhalasi,

yang berbeda antara lain dalam hal biaya, skalabilitas,
kompatibilitas dengan API dan cara mereka
memungkinkan rekayasa partikel rasional.
Penggilingan telah digunakan secara luas sebagai
pendekatan top-down untuk mendapatkan partikel
dalam kisaran ukuran yang diinginkan untuk inhalasi
tetapi kesenjangan pengetahuan yang cukup tetap di
mana kerusakan partikel yang bersangkutan (Shah et
al., 2017). Sebagai akibatnya, penggilingan tidak
secara khusus cocok untuk perekayasaan rasional
partikel-partikel antarbentuknya, kerapatan atau sifat
permukaannya. Namun demikian, penggilingan dapat
mengubah bentuk partikel dan sifat surfaceprop
(Luneretal., 2012), yang mempengaruhi hidrofobik dan
flabilitas partikel bubuk (Feeley et al., 1998; Heng et
al., 2006). Seperti dijelaskan di bagian sebelumnya, ini
sangat relevan untuk

bubuk dosis tinggi yang tidak bergantung pada

eksipien kasar untuk kemudahan aliran dan
entrainment. Keuntungan dari milling adalah harganya
murah, dapat diproduksi ulang dan relatif mudah
ditingkatkan. Teknik penggilingan yang berbeda
menghasilkan tekanan yang berbeda pada partikel,
yang dapat menghasilkan energi permukaan yang
berbeda. Sebagai contoh, Luner et al. dibandingkan
dengan penggilingan tepung dan kering dari asam
suksinat dan sukrosa. Bahan serat, penggilingan basah
menghasilkan energi permukaan yang lebih tinggi
daripada penggilingan kering (Luner et al., 2012). Ini
mungkin relevan juga ketika API terkait yang sangat
sensitif terhadap tekanan mekanis. Teknik lain yang
sering digunakan untuk menghasilkan bubuk untuk
pemberian paru adalah pengeringan semprot.
Pengeringan semprot adalah pendekatan dari bawah ke
atas yang sangat cocok untuk rekayasa partikel.
Rekayasa partikel melalui pengeringan semprot telah
ditinjau secara luas di tempat lain, dan, oleh karena itu,
hanya gambaran singkat yang akan diberikan di sini
(Vehring, 2008). Pengeringan dengan semprotan
adalah proses yang sangat skalabel yang
memungkinkan kontrol yang baik atas berbagai
parameter proses dan berbagai sifat partikel. Tanpa
penggunaan eksipien, kepadatan partikel bubuk dan,
sebagai akibatnya, curah bubuk dapat diubah. Tentu
saja, untuk obat dosis tinggi ada batas volume bubuk
yang dapat didispersikan dan dihirup, yang juga
membatasi partikel dan kepadatan bubuk yang sesuai
untuk setiap API. Lebih jauh lagi, distribusi ukuran
partikel, surfacemorphology (smooth orcorrugated),
kadar air dan bentuk partikel dapat dikendalikan.
Namun, untuk obat-obatan thermolabile atau obat-
obatan yang rentan terhadap sublimasi, opsi rekayasa
partikel dengan semprotan semprot mungkin terbatas
karena kisaran suhu outlet yang terbatas (Sibum et al.,
2016). Selain itu, semprotan partikel kering seringkali
benar-benar amorf. Partikel amorf umumnya
cenderung lebih higroskopis dan memiliki energi
permukaan yang lebih tinggi, yang membuatnya lebih
ad-dan kohesif. Selain itu, stabilitas fisikokimia bubuk
amorf umumnya lebih rendah daripada rekan-rekan
kristalinnya.