Riwayat rinitis alergi dan risiko asma; tinjauan sistematis dan meta-

analisis
Hamid Reza Tohidinik a,b,c , Narmeen Mallah c,d and Bahi Takkouche c,d *

ABSTRAK
Latar belakang: Rinitis alergi telah diduga merupakan faktor risiko asma dalam beberapa penelitian
tetapi hubungan ini belum diterima secara tegas. Tujuan dari penelitian ini adalah untuk mensintesis
bukti hubungan antara rinitis alergi dan risiko asma melalui tinjauan sistematik dan meta-analisis.
Metode: Kami melakukan pencarian pada database Medline, Scopus, ISI Proceedings dan database
lainnya dari awal hingga Februari 2019, diikuti dengan pencarian manual untuk mengidentifikasi studi
kasus-kontrol dan kohort yang potensial relevan yang melaporkan perkiraan risiko relatif dan Confidence
interval hubungan antara rinitis alergi dan asma. Studi cross-sectional merupakan pengecualian. Odds
ratio (OR)gabungan dan 95% confidence interval(CI) dihitung menggunakan model efek tetap dan acak
dan kualitas studi dinilai melalui versi modifikasi dari Skala Newcastle-Ottawa.
Hasil: Dua puluh sembilan studi yang memenuhi syarat, 22 studi kohort dan 7 studi kasus-kontrol,
dengan total subyek 274489, dimasukkan dalam meta-analisis. Hasil penelitian menunjukkan bahwa
riwayat rinitis alergi secara signifikan terkait dengan terjadinya asma (OR = 3,82; 95% CI: 2,92-4,99).
Penelitian Eropa menunjukkan hubungan yang lebih kuat (OR = 4,35; (95% CI: 3,12-6,06) dibandingkan
penelitian non-Eropa(OR = 2,75; 95% CI: 2,16-3,50), dan studi kasus-kontrol menunjukkan hubungan
yang lebih kuat (OR = 4,71; 95% CI: 3,58-6,17) dibandingkan penelitian kohort (OR = 3,42; 95% CI: 2,60-
4,50).
Kesimpulan: Meta-analisis ini menunjukkan bahwa rinitis alergi sangat terkait dengan asma. Penelitian
prospektif lebih lanjut tentang efek pengobatan rinitis alergi terhadap perkembangan asma dibutuhkan.
Manifestasi bantuan jalan nafas alergi mungkin perlu kontrol ganda alergi rinitis dan asma.
Registrasi: Database PROSPERO dengan nomor registrasi CRD42017055156.
Kata kunci: Rinitis alergi, Asma, Meta-analisis
PENDAHULUAN
Asma adalah masalah kesehatan yang penting. Prevalensinya meningkat di seluruh dunia,
terutama di negara berpenghasilan rendah menengah. Beban Penyakit Global 2015 memperkirakan
hampir 400 juta orang di seluruh dunia menderita penyakit ini. Asma dianggap sebagai penyebab ke-11
tertinggi Hidup dengan Cacat per tahun (YLD) di seluruh dunia.
Rinitis Alergi (RA) adalah penyakit yang prevalensinya meningkat dengan cara yang mirip
dengan asma. Ini mempengaruhi 10-30% dari populasi dan diduga merupakan faktor risiko untuk
timbulnya asma di beberapa studi epidemiologis. Namun, sebagian besar studi tentang hubungan ini
bersifat cross-sectional, yang mana desainnya tidak cukup memadai untuk membuktikan inferensi
kausal. Selanjutnya, studi case-control dan kohort yang tersisa untuk mengevaluasi asosiasi ini
menunjukkan efek yang besarnya bervariasi jauh dari studi ke studi, berubah-ubah karena tidak adanya
hubungan yang signifikan secara statistik, dan hubungan yang sangat kuat. Namun pada tahun 2012,
pedoman ARIA (Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma - Rhinitis Alergi dan Dampaknya pada Asma)
menyatakan bahwa metode statistik canggih harus diterapkan untuk memiliki pandangan yang lebih
objektif tentang hubungan antara RA dan asma.
Untuk memberikan penilaian global dan kesimpulan kuantitatif dari hubungan antara RA dan
asma, kami melakukan tinjauan sistematis dan meta-analisis dari studi kohort dan kasus-kontrol.

METODE
Strategi penelitian
Kami meneliti MEDLINE melalui database Pubmed, Scopus, Citation Index Science Prosiding
(CPCI – S), Akses Terbuka Tesis dan Disertasi (OATD), dan database 5 bibliografi regional Organisasi
Kesehatan Dunia (WHO) (African Index Medicus, Latin American and Caribbean Health Science Literature
Database, Index Medicus for the Eastern Mediterranean Region, Index Medicus for South-East Asia
Region, Western Pacifific Region Index Medicus), mulai dari permulaan setiap database hingga akhir
Februari 2019, tanpa batasan bahasa apa pun. Strategi pencarian adalah sebagai berikut:((((((Rhinitis,
Alergi, Musiman "[Mesh]) ATAU ("Rhinitis, Alergi" [Mesh]) ATAU "rinitis alergi" ATAU rhinitis)))) DAN
(("Asma" [Mesh]) ATAU asma) DAN (((("Studi Kontrol-Kasus" [Mesh]) ATAU "Kohort Mempelajari
"[Mesh]) ATAU kontrol kasus) ATAU kohort) untuk Medline dan kata-kata yang sederajat dalam basis
data lainnya. Karena sifat paparan, rinitis, meta-analisis kami harus didasarkan pada studi pengamatan
saja, terlepas dari keterbatasan mereka. Tidak ada studi eksperimental dapat dilakukan pada tema ini.
Untuk menemukan studi tambahan yang diterbitkan, daftar referensi dari semua artikel yang diambil
dan artikel ulasan terkait dicari secara manual. Semua pencarian dilakukan oleh dua orang pengulas
independen(HRT dan NM) dan ketidaksepakatan tentang dimasukkannya beberapa studi diselesaikan
oleh konsensus dan, bila perlu, dengan berkonsultasi dengan pihak ketiga (BT). Protokol peninjauan
telah didaftarkan dalam PROSPERO dengan nomor pendaftaran CRD42017055156.

Kriteria inklusi
Studi kasus-kontrol dan kohort dimasukkan jika: 1) hasil utama atau sekunder adalah asma, 2)
paparan bunga atau salah satu dari kovariat adalah rinitis alergi, 3) mereka melaporkan hubungan yang
dapat diukur antara rinitis alergi dan asma seperti Risk Ratio, Rate Ratio, Odds Ratio dan variannya,
standard error atau 95% confidence intervals (CI), atau menyediakan data mentah yang cukup untuk
menghitungnya. Kapan pun diperlukan, kami menghubungi penulis untuk memberikan lebih banyak
informasi untuk perhitungan ukuran efek atau untuk memperjelas beberapa aspek metodologi
penelitian. Studi tanpa kelompok pembanding (bebas rinitis alergi pada studi kohort dan bebas asma
dalam studi kontrol kasus) dan yang tidak melaporkan ukuran efek atau memberikan informasi yang
cukup untuk menghitungnya tidak termasuk.13 Jika suatu penelitian melakukannya tidak sesuai dengan
faktor apa pun, penelitian ini tidak dikecualikan tetapi sebaliknya, kami menggunakan estimasi kasarnya.
Dalam kasus duplikasi publikasi, kami termasuk yang paling lengkap. Ketika kami tidak dapat menilai
apakah dua publikasi berasal dari studi yang sama, kami menghubungi penulis mereka untuk
berkonsultasi tentang isu ini.
Ekstraksi data
Data diekstraksi menggunakan formulir yang telah ditentukan dengan informasi berikut:
penulis pertama, tahun publikasi, negara, desain studi, sumber data, jenis populasi, jumlah peserta,
rata-rata usia peserta, ukuran asosiasi, dan faktor penyesuaian, pembatasan atau pencocokan. Data
diekstraksi mengikuti prosedur yang sama seperti yang digunakan untuk pencarian bibliografi. Ekstraksi
dilakukan secara independen oleh 2 penulis dan perbedaan diselesaikan oleh konsensus.

Penilaian kualitas
Kami menilai kualitas penelitian menggunakan versi modifikasi dari skala Newcastle-Ottawa
yang kami adaptasi dengan kebutuhan meta-analisis ini. Kami menggunakan formulir penilaian kualitas
umum untuk studi kasus-kontrol dan kohort agar dapat menggunakan skornya secara komprehensif.
Kami yang pertama melakukan analisis berdasarkan skor global dan kemudian analisis selanjutnya
berdasarkan pada setiap kriteria. 5 kriteria berikut dipertimbangkan pada dasar ya / tidak: 1) apakah
populasi target didefinisikan dengan jelas atau hanya berdasarkan kenyamanan pengambilan sampel, 2)
apakah diagnosis asma berdasarkan gambaran klinis dan spirometri (laju aliran) dan / atau perbaikan
setelah perawatan atau hanya berdasarkan pemeriksaan klinis, 3) apakah diagnosis rhinitis berdasarkan
pemeriksaan klinis dan lab atau hanya berdasarkan kuesioner, 4) apakah ada tidaknya gejala asma jelas
terjadi setelah rinitis mulai, dan 5) apakah hasilnya disesuaikan atau tidak untuk usia, jenis kelamin dan
riwayat keluarga asma. Setiap item diberi skor 0 atau 1. Penilaian kualitas secara independen dilakukan
oleh dua penyelidik (HRT dan NM) dan perbedaan pendapat diselesaikan oleh penilai ketiga (BT).

Metode statistik
Risk Ratios dan Rate Ratios dalam studi kohort dan Odds Ratios dalam studi kasus kontrol
dianggap sebagai efek pengukuran dalam meta-analisis ini. Odds Ratio dari studi kasus-kontrol adalah
diasumsikan sebagai estimasi rate ratios yang tidak bias. Heterogenitas di antara studi dievaluasi melalui
statistik Ri (proporsi varians total pada varians antar-studi) sebagaimana tes DerSimonian & Laird Q,
dimana nilai p <0,1 dianggap signifikan secara statistik. Untuk menggabungkan ukuran efek estimasi,
kebalikan dari varians dipertimbangkan sebagai bobot untuk setiap studi. Kami menghitung perkiraan
efek tetap dan efek acak keduanya, tetapi karena heterogenitas sering terjadi dalam analisis
subkelompok, kami hanya menyajikan data efek acak. Untuk setiap studi kami menggunakan estimasi
yang disesuaikan untuk jumlah variabel terbesar.
 Kami melakukan analisis subkelompok sesuai dengan desain studi, wilayah, kelompok umur,
skor kualitas, dan barang penilaian kualitas. Kumulatif meta-analisis dilakukan untuk mengidentifikasi
tren apa pun dalam estimasi lintas waktu. Tes korelasi peringkat Begg dan uji regresi Egger digunakan
secara statistik untuk menilai bias publikasi. Kami juga secara visual menilai bias publikasi menggunakan
plot corong dan melakukan prosedur Trim-and-Fill untuk memperkirakan jumlah studi yang hilang pada
meta analisis kami dan pengaruhnya terhadap hasil. Perangkat lunak HEpiMA dan STATA 12 (Stata Corp,
College Station, TX, USA) digunakan untuk analisis statistik.

HASIL
Kami menemukan total 29 studi yang memenuhi syarat, termasuk 22 studi kohort dan 7 studi
kasus kontrol dengan a total 274.489 subyek.
Dua puluh satu studi dilakukan di negara-negara Eropa dan 8 di negara-negara non-Eropa
antara tahun 1994 dan 2019. Kecuali untuk 2 artikel diterbitkan dalam Bahasa Spanyol dan Bahasa
Jerman, sisanya ditulis dalam bahasa Inggris. Satu artikel terdiri 2 studi kasus-kontrol independen
dilakukan di negara berbeda. Karena itu, kami mempertimbangkan 2 studi ini secara terpisah. Di antara
studi yang bisa berpotensi dimasukkan dalam meta-analisis, kami mengecualikan 3 artikel karena
datanya tumpang tindih dengan yang studi komprehensif lebih banyak. Selanjutnya, kami menemukan 3
artikel dari penulis yang sama, 2 di antaranya dikeluarkan setelah berkonsultasi dengan penulis. Kami
juga mengecualikan 1 konferensi abstrak, setelah menghubungi penulis, kami diinformasikan bahwa
penelitian yang sesuai diterbitkan kemudian sebagai makalah lengkap di lain bahasa. Satu studi
dikecualikan karena kami tidak bisa melacak penulisnya untuk mengumpulkan informasi yang diperlukan
untuk menghitung efek pengukuran. Data dari 2 penelitian diperoleh melalui kontak dengan penulis.
Kami tidak menemukan studi yang relevan diterbitkan dalam buku atau disertasi. Karakteristik utama
dari 29 studi yang termasuk dalam analisis meta ini dirangkum dalam Tabel 1 dan 2. Tabel diagram alir
yang menyajikan proses penyaringan dan alasan pengecualian disajikan dalam Gbr. 1

Asosiasi rinitis alergi dan asma

Setelah mengumpulkan data menggunakan model efek acak, kami mengamati bahwa riwayat
rinitis alergi sangat terkait dengan asma (dikumpulkan Odds Rasio = 3,82; 95% CI: 2.92-4.99). Analis
subkelompok menunjukkan bahwa hubungan ini lebih lemah untuk studi non Eropa (OR = 2,75; 95% CI:
2.16–3,50) dibandingkan untuk studi Eropa (OR = 4,35; 95% CI: 3.12-6.06). Meskipun hubungan itu
signifikan dalam kedua desain, studi kasus-kontrol menunjukkan hubungan yang lebih kuat (OR = 4,71;
95% CI: 3,58-6,17) dibandingkan dengan studi kohort (OR = 3,42; 95% CI: 2.60-4.50). Asosiasi itu serupa
studi dengan skor kualitas rendah dan tinggi (OR = 3,86; 95% CI: 2,49–6,00 dibandingkan 3,61; 95% CI:
2,97-4,39, masing-masing), sementara studi tentang anak-anak menunjukkan hubungan yang lebih kuat
(OR = 4,10; 95% CI: 2,56-6,56) dibandingkan yang dilakukan pada orang dewasa (OR= 3,37; 95% CI: 2.64-
4.30). Informasi lengkap serta hasil subkelompok lainnya analisis disajikan pada Tabel 3. Dalam semua
analisis (keseluruhan dan subkelompok) terdapat bukti heterogenitas antar penelitian (Tabel 3, Gambar.
2). Berdasarkan proporsi varian total terhadap varians antara studi, heterogenitas ini rendah untuk studi
dengan penyesuaian penuh dan sedang untuk subkelompok berikut: studi kasus-kontrol, studi
berkualitas baik, studi non-Eropa dan studi dengan diagnosis asma dan rhinitis adekuat , sedangkan
heterogenitas ini tinggi untuk subkelompok lainnya.

Bias publikasi
Plot saluran ukuran efek dari penelitian adalah sedikit condong ke kanan (Gbr. 3), dan Tes Begg (p-value
= 0,023) memberikan beberapa bukti adanya efek studi kecil. Namun demikian Tes Egger tidak
menunjukkan bukti bias publikasi (nilai p = 0,66). Prosedur Potong-dan-Isi tidak menyalahkan studi apa
pun ketika kami menerapkan model efek acak, sedangkan satu penelitian diperhitungkan ketika model
efek tetap digunakan. OR dikumpulkan setelah dimasukkannya penelitian ini adalah 3,67 (95% CI: 3,56-
3,78), sangat dekat dengan OR asli yang dikumpulkan OR dari 3,82 (95% CI: 2,92-4,99).
 Untuk mengevaluasi kemungkinan bias publikasi dalam studi kasus-kontrol, desain yang paling
rentan untuk ditolak oleh jurnal ketika hasilnya kurang signifikan, kami menghitung ulang kumpulan
kami perkiraan berdasarkan asumsi ekstrem berikut: 1) studi yang dipublikasikan tercantum dalam Tabel
2 hanya setengah dari studi kasus-kontrol pada rinitis alergidan risiko asma pernah dilakukan, 2) dari
semua studi, setengah yang tidak dipublikasikan menemukan hubungan nol (yaitu, OR = 1) antara rinitis
alergi dan asma, dan 3) pada rata-rata, studi tidak dipublikasikan termasuk sebanyak kasus dan kontrol
sebagai yang diterbitkan. Berdasarkan asumsi ini, OR yang terkumpul diobservasi adalah 2,89 (95% CI:
2,19-3,81, masih cukup besar untuk mendukung temuan dari studi kami.
Kami melakukan simulasi lain untuk mengevaluasi kekokohan hasil kami untuk publikasi bias.
Kami menghitung berapa banyak studi kasus-kontrol negative (OR=1) yang tidak dipublikasikan dengan
banyak kasus dan kontrol sebagai jumlah rata – rata penelitian yang diterbitkan diperlukan untuk
membalikkan kesimpulan. Simulasi kami menunjukkan bahwa 187 studi negatif diperlukan untuk
mendapatkan gabungan OR dari 1,10 (95% CI: 1,06-1,14) dan 945 studi untuk mendapatkan OR dari 1,01
(95% CI: 1,003-1,018).

Meta-analisis kumulatif
Meta-analisis kumulatif menurut tahun publikasi menunjukkan bahwa efek stabil signifikan pertama dan
diamati secara statistik setelah termasuk studi oleh Huovinen et al yang diterbitkan pada tahun 1999
(OR terkumpul = 2.19; 95% CI: 1,19-4,04). OR terkumpul atau meningkat hingga nilai 3,46 (95% CI: 1,62–
7.39) setelah menambahkan studi Linneberg et al.,mpada tahun 2002,11 tetapi penelitian selanjutnya
tidak mengubah kekuatan asosiasi dalam pola yang berarti dan hanya meningkatkan presisi estimasi
yang dikumpulkan (Gbr. 4).
DISKUSI
Meta-analisis kami menunjukkan bahwa rinitis alergi adalah terkait dengan terjadinya asma.
asosiasi diamati di semua subkelompok, meskipun dengan besaran yang berbeda. Penjelasan yang
masuk akal asosiasi ini disediakan oleh "atopik march ”hipotesis yang mempertimbangkan gangguan
atopik sebagai serangkaian manifestasi klinis berturut-turut yang dimulai dengan dermatitis atopik,
dengan mengikuti rinitis alergi, dan berakhir dengan asma sebagai kepekaan pada saluran nafas bagian
atas dan bawah, masing-masing. Pandangan yang sama diwakili oleh one airway, one disease ”concept,
di mana RA dan Asma diyakini sebagai salah satu yang penyakit yang unik.
Dalam sebuah studi pada subyek manusia, Braunstahl et al, mengungkapkan bahwa provokasi
dengan mukosa hidung alergen menghasilkan peningkatan saluran udara yang lebih rendah eosinofilia
pada pasien dengan RA. Selain itu, peningkatan risiko asma setelah terpajan RA didukung oleh beberapa
penelitian hewan percobaan. Li et al. menunjukkan bahwa paparan mukosa hidung alergen
meningkatkan konsentrasi faktor yang terkait dengan asma seperti eosinofil, sel interleukin-5 dan CD34
dalam darah perifer, dan sumsum tulang pada tikus.
Penjelasan lain tentang hubungan rhinitis alergi dan asma dapat diwakili oleh adanya
penyebab umum kedua penyakit ini, yang mempengaruhi saluran udara bagian atas dan bawah pada
periode yang berbeda dan dapat memainkan peran perancu dalam asosiasi ini. Beberapa penelitian
menunjukkan bahwa polimorfisme pada gen filaggrin,seperti R501X dan 2282del4, terkait dengan
keduanya AR dan asma. Begitu juga, alergen inhalan, seperti sebagai serbuk sari, hewan peliharaan,
tungau, debu rumah, dan jamur bisa menjadi prediktor RA dan asma. Kendati demikian, keberadaan
perancu yang bisa menjelaskan seluruh asosiasi yang tidak mungkin diamati. Bahkan jika ini faktor tak
dikenal (baik polimorfisme atau faktor lingkungan) dapat dikalikan 5 dengan risiko asma di antara
subyek yang terpapar itu (Relative Risk penyakit perancu = 5) dan, pada saat yang sama kali, faktor ini 5
kali lebih banyak di kalangan orang yang menderita RA daripada di antara populasi yang lain (Risiko
Relatif– eksposur perancu = 5), Risiko Relatif yang disesuaikan dari hubungan rinitis-asma masih akan
2,30 (dengan asumsi sepertiga orang terkenai faktor yang tidak diketahui ini) . Keberadaan faktor
demikian sangat terkait dengan rinitis di satu sisi, dan dengan asma di sisi lain, sangat mustahil.
 Meta-analisis ini menunjukkan sejumlah besar heterogenitas yang bertahan setelah stratifikasi
subkelompok. Oleh karena itu kami memfokuskan interpretasi kami pada perkiraan efek acak ketika
rekomendasi diperbaiki. Ahli Meta analisis mengklaim hal itu tidak ada jumlah heterogenitas yang tidak
dapat diterima asalkan kriteria kelayakan sehat dan datanya benar dan heterogenitas dalam meta-
analisis, karena perbedaan dalam metode dan populasi, harus dipandang sebagai “Harapan, bukan
pengecualian”.
Publikasi bias tidak dimungkinkan dalam kasus meta-analisis ini karena hubungannya tetap
kuat, bahkan setelah asumsi yang sangat konservatif tentang kemungkinan terkait tetapi study tidak
dipublikasikan. Sebagai tambahan, walaupuni tes Begg menunjukkan beberapa bukti publikasi bias, Tes
Egger tidak mengkonfirmasi dan Trim-and-Fill prosedur tidak mengubah hasil yang diperoleh
sebelumnya. Selanjutnya, untuk mencegah bias ini, kami lakukan pencarian secara elektronik dan
manual, tanpa batasan bahasa, secara virtual database apa pun yang tersedia yang dapat memberikan
artikel bermakna, disertasi, dan konferensi abstrak.
Selanjutnya, hasil yang diamati tidak tergantung pada kualitas intrinsik studi sebagai besarnya
asosiasi serupa di antara studi yang dianggap berkualitas tinggi dan studi dengan skor kualitas yang lebih
rendah.
 Sejauh pengetahuan kami, studi ini adalah meta-analisis pertama tentang topik ini. Namun
ada ulasan narasi sebelumnya yang belum mengambil semua studi terkait atau yang sudah termasuk
studi cross sectional, jenis studi yang tidak dapat memberikan bukti yang dapat diandalkan untuk sebab-
akibat
hubungan karena ketidakmampuannya untuk menilai tren tempo sementara antara terjadinya AR dan
bahwa asma. Untuk menghindari bias ini, meta analisis kami tidak termasuk desain cross-sectional dan
yang digunakan studi kohort dan kontrol kasus saja.
Kesimpulannya, besarnya asosiasi, dan pengaturan konsistensi yang berbeda hasilnya,
memberikan bukti epidemiologis yang kuat bahwa orang dengan rinitis alergi memiliki kemungkinan
yang lebih tinggi terjadinya asma daripada orang sehat. Penelitian prospektif lebih lanjut tentang efek
pengobatan rinitis alergi dibutuhkan terhadap perkembangan asma . Relief manifestasi alergi jalan
nafas mungkin perlu kontrol ganda rinitis alergi dan asma

Potensi kepentingan bersaing

Penulis melaporkan tidak ada kepentingan yang bersaing.

Pernyataan etika
Artikel ini adalah meta-analisis. Itu tidak menggunakan pasien atau data pribadi yang dapat diserahkan
ke evaluasi dari komite Etika.

Kontribusi
Pemimpin Hamid Reza Tohidinik, membuat substansial kontribusi untuk konsepsi, desain, dan penulisan.
Narmeen Mallah melakukan ekstraksi data dan berkontribusi pada penyusunan artikel. Bahi Takkouche
merevisi penelitian ini kritis, berkontribusi besar pada interpretasi data dan penyusunan artikel.

Ucapan Terima Kasih

Karya ini tidak menerima dana publik atau pribadi tertentu. Kunjungan ilmiah Dr Tohidinik di University
of Santiago de Compostela didanai melalui Penelitian Program Keunggulan USC - IRAN. Pekerjaan Dr
Takkouche adalah didanai oleh Grant ED431C 2018/20 dari Regional Kementerian Pendidikan,
Universitas dan Pelatihan Kejuruan (Consellería de Educación, Universidades y Formación Profesional).
Santiago de Compostela, Spanyol. Semua penulis makalah ini telah membaca naskah, setuju
bahwa karya tersebut siap untuk diserahkan ke jurnal, dan menerima tanggung jawab atas isi naskah.
Semua penulis menyatakan bahwa mereka tidak memiliki konflik kepentingan.