Unidad Xochimilco
Profesores:
M. en C. López Naranjo Francisco
M. en C. Sánchez Herrera Karina
Alumnos:
De La Cruz Hernández Geovanni
Hernández Palacios Stephany Janeth
León Riva Palacio Carmen Lilia
Montalvo Duarte Rosa Esmeralda
Razo Luquín Norma Isela
1
INDICE
Página
INTRODUCCIÓN 5
MARCO TEÓRICO
A. Aspectos generales de las úlceras pépticas 7
o Características del problema de salud 7
- Factores agresivos 8
- Factores defensivos 8
o Bases fisiopatológicas (formas comunes de úlceras pépticas) 8
- Úlcera inducida por Helicobacter pylori 8
- Úlcera inducida por AINE 8
- Úlcera inducida por estrés 9
o Sintomatología y cuadro clínico 9
o Tratamiento farmacológico 10
- Inhibidores de la bomba de protones (IBP) 10
- Antagonistas de los receptores H2 (anti-H2) 11
- Antiácidos 11
o Epidemiología de la úlcera péptica 11
2
DESARROLLO EXPERIMENTAL
o Método 29
- Características generales, condiciones de estudio, tiempo
de muestreo y análisis 29
- Parámetros de prueba y método 31
- Diseño reducido del análisis 33
o Material y cristalería 35
o Equipo 35
o Reactivos 36
o materia prima 36
METODOLOGIA
o Pruebas organolépticas 37
- Apariencia y tamaño 37
- Peso promedio 37
- Dureza 37
o Disolución 38
- Procedimiento 38
- Solución estándar 38
- Preparación de la muestra 38
- Diagrama de flujo 49
o Uniformidad de contenido 40
- Procedimiento 40
- Curva de calibración 40
- Preparación de la muestra 40
- Diagrama de flujo 41
o Friabilidad 42
- Procedimiento 42
- Diagrama de flujo 42
o Desintegración 43
- Procedimiento 43
- Diagrama de flujo 43
RESULTADOS Y ANÁLISIS DE RESULTADOS
o Valoración de la identidad y pureza del clorhidrato de Ranitidina utilizado
como estándar de referencia 44
o Pruebas de dureza, tamaño y características organolépticas 45
o Perfiles de disolución 47
- Cálculo del factor de similitud 55
o Uniformidad de contenido 56
o Friabilidad 57
o Desintegración 58
DISCUSION DE RESULTADOS
o Pruebas organolépticas 62
3
o Friabilidad 63
o Desintegración 63
o Contenido de principio activo 63
o Disolución 64
CONCLUSIONES 65
ANEXOS
o Anexo 1: Epidemiologia de la úlcera péptica en siete consultorios del
medico de la familia 66
o Anexo 2: Formulation and evaluation of mouth dissolving tablets of
ranitidine HCL 66
o Anexo 3: Infección por Helicobacter pylori enfermedad ulcerosa
péptica 67
o Anexo 4: Efectividad de los tratamientos farmacológicos de la úlcera
duodenal en atención primaria 67
o Anexo 5: Eficacia de la terapia cuádruple en la erradicación del
Helicobacter pylori y la prevención de la úlcera duodenal recidivante 68
o Anexo 6: Experiencia cubana en estudios de Bioequivalencia:
Intercambiabilidad terapéutica de genéricos 68
o Anexo 7: Preparation and evaluation of combination tablet containing
incompatible active ingredients 69
o Anexo 8: Formation and physical stability of the amorphous phase of
ranitidine hydrochloride polymorphs prepared by cryo-milling 69
o Anexo 9: Chromatographic methods for determining the identity, strength
and purity of ranitidine hydrochloride both in the drug substance and its
dosage forms--an exercise in method selection, development, definition and
validation. 70
o Anexo 10: Nueva Técnica de HPLC para la Determinación Cuantitativa de
Ranitidina 71
o Anexo 11: Norma Oficial Mexicana NOM-073-SSA1-2005, Estabilidad de
fármacos y medicamentos 71
o Anexo 12: Modelos isotérmicos cinéticos de disolución de Clorhidrato de
Ranitidina en tabletas 72
o Anexo 13: Valoración por HPLC 73
o Anexo 14: Uniformidad de contenido 77
o Anexo 15: Tablas con los valores de tamaño, dureza, peso y
desintegración de cada tableta obtenidos de los medicamentos de patente y
GI (Ranisen® y Ulgastrin) 79
o Anexo 16: Fotografías de los equipos y métodos utilizados 95
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 97
4
INTRODUCCIÓN
A través de los años, el ser humano ha buscado la manera de mitigar toda
clase de problemas que comprometan su bienestar, este se ha valido del
conocimiento que el mismo ha adquirido gracias a su práctica científica y a su
constante búsqueda a la solución de problemas. Por lo que gracias a esto han
surgido con el paso del tiempo los medicamentos tanto de patente como genéricos
intercambiables GI.
5
Esta investigación pretende establecer la intercambiabilidad terapéutica de
una muestra de un medicamento Genérico (Ulgastrin) que contiene como principio
activo Ranitidina fabricada en un Laboratorio Farmacéutico de México, contra un
medicamento de patente que contiene el mismo principio activo (RANISEN®), al
comparar sus perfiles de disolución. El medicamento Genérico, está representado
como uno de los productos que registra el mayor consumo dentro del Ministerio de
Salud, en las farmacias públicas, privadas y hospitales, así como en el Seguro
Social.
6
MARCO TEÓRICO
Estas zonas son el tercio inferior del esófago, la totalidad del estómago y el
duodeno. Excepcionalmente puede producirse en zonas con mucosa gástrica
ectópica, como en los divertículos de Meckel. La localización más frecuente de la
úlcera péptica es el duodeno, seguido del estómago. Esta pérdida de sustancia
debe, al menos, afectar a la capa muscular de la mucosa y no sobrepasar la
serosa. (Fig. 1).
Fig. 1 La figura muestra las diferentes capas del estómago. Se puede observar que la úlcera
péptica afecta, al menos, la capa muscular de la mucosa, y no sobrepasa a la capa muscular
propia. Fuente: “Guía del seguimiento farmacoterapeútico sobre la ulcera péptica” por la Dra. En
Farmacia María José Faus, Profesora titular de Bioquímica y Biología Molecular de la Universidad
de Granada.
7
En la úlcera duodenal (UD) la acción del ácido supondría del factor
agresivo, mientras que en la úlcera gástrica fracasarían los factores defensivos.
Los factores que actúan en la integridad de la mucosa son:
Entre los factores patogénicos más conocidos están los AINE, la infección
por Helicobacter pylori, las alteraciones del vaciamiento gástrico y el reflujo biliar
duodeno-gástrico.3
Las tres formas más comunes de úlceras pépticas (UP) son: la asociada a
la infección por Helicobacter pylori, la causada por AINE y la úlcera por estrés.3
9
Los síntomas no siempre depende de la dosis de AINE o la existencia de
Helicobacter pylori, ni indican necesariamente la presencia de daño en la mucosa.
Se asocia también a algunas enfermedades crónicas como son la enfermedad
pulmonar obstructiva, la insuficiencia renal crónica, la cirrosis hepática y la artritis
reumatoide.
Son los antisecretores más potentes. Actúan en el polo apical de las células
parietales gástricas (células que se encargan de la producción del ácido gástrico)
donde existen unas enzimas, llamadas H+K+ATPasa, las cuales, consumiendo
energía expulsan los hidrogeniones a la luz gástrica para unirse a los iones cloro y
formar así el ácido clorhídrico.
10
La inhibición de esta enzima conlleva una fuerte reducción de la secreción
ácida, tanto basal como aquella desencadenada por los diferentes estímulos. Así
los inhibidores de la bomba de protones inhiben irreversiblemente esta enzima,
por lo que su efecto antisecretor perdura hasta que se sintetizan nuevas enzimas,
proceso que dura aproximadamente 24 hrs.
O ANTIÁCIDOS
11
La prevalencia en personas infectadas por el Helicobacter pylori es de l 10-
20%. Actualmente, debido a la mejora en las terapias disponibles, apenas afecta a
la esperanza de vida de los pacientes, siendo su tasa de mortalidad (debido a las
complicaciones) de 2 a 3 casos por 100.000 habitantes.
HCL ·
o Fórmula: C13H22N4O3S∙HCl
o Nombre IUPAC: N-[2-[[[5-[(dimetilamino)metil]-2-furanil]tio]etil]-N’-metil-2-
nitro-1,1-etanodiamina
o Peso molecular: 350.869 g/gmol
o Aspecto: Sólido blanco, amarilloso con poco o nulo olor. Puede presentar
un ligero olor a sulfuro mercaptano.
o Pka: 2.19 ± 0.04
o Solubilidad: Soluble en ácido acético y metanol, muy soluble en agua,
escasamente soluble en etanol, insoluble en cloroformo y dioxano.
o Conservación: Alejado de la humedad
o Punto de fusión: Depende de la forma polimórfica. Para la forma cristalina
1 = 135º – 136ºC. Pala la forma cristalina 2 = 143º - 144ºC
12
o Estabilidad: Presenta un 11.5% de degradación a 60ºC con 100% de
Humedad Relativa y un 5% de degradación a 40ºC con un rango de 50-
60% de Humedad Relativa.
o Condiciones de almacenamiento: Lugar fresco y seco.
O Nombre genérico: Clorhidrato de Ranitidina
O Nombre Comercial: Zantac
MECANISMO DE ACCIÓN6
PROPIEDADES FARMACOCINÉTICAS6
13
La administración intramuscular muestra una biodisponibilidad del 90-100%
en comparación con la misma dosis intravenosa, mientras que por vía oral, la
biodisponibilidad es del 50-60% debido a que el fármaco experimenta un
metabolismo de primer paso. La absorción digestiva del Clorhidrato de Ranitidina
no es afectada por los alimentos.
CONTRAINDICACIONES6
14
Ya que se metaboliza parcialmente en el hígado se debe utilizar con
precaución en los pacientes con enfermedades hepáticas. Igualmente, en
pacientes con insuficiencia o fallo renal: puede producirse una acumulación del
fármaco y las dosis se deben reducir cuando el aclaramiento de creatinina es < 50
ml/min.
15
los beneficios para la madre frente al pequeño riesgo que puede suponer para el
lactante.
REACCIONES ADVERSAS6
Como ocurre con otros antagonistas H2, las reacciones adversas durante el
tratamiento con el Clorhidrato de Ranitidina son poco frecuentes y, cuando ocurren
son ligeras y pasajeras.
16
Clorhidrato de Ranitidina está desprovisto de esta actividad y, muchas veces la
disfunción sexual debida a la cimetidina se resuelve cuando los pacientes son
transferidos el Clorhidrato de Ranitidina.
Clorhidrato de
ADULTO 150 mg c/ 12 hrs 4-8 semanas
Ranitidina
Clorhidrato de
NIÑO 5-10 mg/kg c/ 24 hrs 6-8 semanas
Ranitidina
Tratamientos indicados en casos de reflujo agudo por secreción de ácido gástrico en pacientes
6
Adultos y niños. FUENTE: Vademécum Farmacéutico en Línea
17
Tabla 2. Dosis de Clorhidrato de Ranitidina para el tratamiento de la úlcera
duodenal en adultos y niños.
Clorhidrato de
ADULTO 150 mg c/ 12 hrs 4 semanas
Ranitidina
Clorhidrato de
NIÑO 2-4 mg/kg c/ 24 hrs N/A
Ranitidina
Tratamientos indicados en casos de Úlcera Péptica gástrica causada por Helicobacter pylori en
6
pacientes Adultos y niños. N/A = No aplica. FUENTE: Vademécum Farmacéutico en Línea
GENERALIDADES
Los comprimidos orales suelen ser deglutidos con el fin de ejercer, previa
absorción en el tracto gastrointestinal, efectos sistémicos2 (ver anexo 2). No
obstante, algunos deben disolverse anteriormente en agua (efervescentes) o
permanecer en la cavidad bucal para ejercer una acción local o permitir la
absorción de un fármaco en la misma (sublinguales).
18
VENTAJAS
LIMITACIONES10
19
La Intercambiabilidad de medicamentos se entiende como una cuestión de
interés colectivo que traslada su beneficio a la terapéutica individual mediante el
uso racional de los mismos.13
o Perfil de disolución
o Bioequivalencia o biodisponibilidad.
20
Se dice que dos medicamentos son bioequivalentes cuando cumplen
iguales perfiles de concentración de fármaco a lo largo del tiempo en cualquier
sitio del organismo. Es decir que el sistema fármaco-individuo presentará iguales
respuestas farmacocinéticas para ambos medicamentos.
ESTABILIDAD ACELERADA
22
Estas variables determinan la fecha de caducidad o vencimiento en un
medicamento, definida como la fecha que precisa el momento límite supuesto en
que el producto aún se ajusta a sus especificaciones, “siempre y cuando se haya
almacenado correctamente”.19 Siendo la principales causas el uso correcto de
excipientes20 (ver anexo 7), o factores en la manufactura como la forma y tamaño
de partícula21 (ver anexo 8).
23
Los mecanismos de separación que dan como resultado la retención de las
moléculas dan lugar a los diferentes tipos de cromatografía líquida:
o Sistema de bombeo: tiene por objeto impulsar la fase móvil a través del
sistema y hacerla llegar de manera estable a la columna y el detector, debe
cumplir con reproducibilidad y precisión, manteniendo un flujo laminar y
velocidad constante.
o Sistema de inyección: para obtener una buena resolución en la
separación, la manera ideal de introducir o inyectar la muestra es en forma
de “paquete” pequeño ya que esto ayuda en la obtención de picos
simétricos y angostos. Existen varios mecanismos de inyección.
o Detector: puede ser de dos tipos: tipo1- aquellos que miden alguna
propiedad de la fase móvil, y tipo2- aquellos que miden alguna propiedad
del analito.
o Columna: se considera la parte fundamental de la cromatografía ya que es
en ésta, donde se va a llevar a cabo la separación. Las dimensiones de la
columna y el material de empaque seleccionado y dependerá de la
separación que se desee hacer.
24
o Registrador de señales: al eluir un compuesto ya separado en la columna
y pasar por el detector, la señal que provoca en éste debe ser registrada
por un graficador, un integrador o un sistema computarizado de
procesamiento de datos.
25
PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA
HIPÓTESIS
26
JUSTIFICACIÓN
27
OBJETIVOS
GENERAL
ESPECÍFICOS
28
DESARROLLO EXPERIMENTAL
O MÉTODO
Los estudios de estabilidad deben llevarse a cabo en al menos tres lotes del
medicamento que se va a evaluar, fabricados con la misma fórmula cuali-
cuantitativa y el mismo método de fabricación que se utilizará a nivel comercial 17
(ver anexo 11, NOM-073); en la Tabla 3 se muestran las características generales
de los lotes del medicamento GI (Ulgastrin) y del Innovador (RANISEN®) que
serán sometidos a distintas condiciones de estudio que cubren los parámetros de
almacenamiento, distribución y uso del medicamento (Tabla 4).
29
Tabla 3 Características generales de los lotes del medicamento GI (Ulgastrin) y
del medicamento Patente (RANISEN®).
COMPONENTE CARACTERÍSTICA
30
Tabla 4 Condiciones de estudio, tiempo de muestreo y análisis para el
medicamento GI (Ulgastrin) y para el medicamento Patente (RANISEN®).
Estabilidad a
30ºC ± 2ºC/
condición 6 meses 0, 3 y 6 meses
65% ± 5% HR
intermedia
25ºC ± 2ºC/
Estabilidad a 60% ± 5% HR 0, 3, 6, 9 y 12
12 meses
largo plazo 30ºC ± 2ºC/ meses
65% ± 5% HR
31
Tabla 5 Características a evaluar para determinar la estabilidad del medicamento
GI (Ulgastrin) y del medicamento Patente (RANISEN®).
32
o DISEÑO REDUCIDO DEL ANÁLISIS
Descripción de las características modificadas debido a la reducción del análisis experimental para
®
realizar las pruebas de estabilidad, por cada lote del medicamento de patente (RANISEN ) y del
medicamento GI (Ulgastrin) que contienen como principio activo Clorhidrato de Ranitidina.
33
Tabla 7 Condiciones de estudio y tiempo de muestreo modificadas para
determinar la estabilidad del medicamento GI (Ulgastrin) y del medicamento de
Patente (RANISEN®).
5ºC ± 2ºC
25ºC ± 2ºC
Estabilidad
40ºC ± 2ºC 1 mes 0 y 1 mes
acelerada
Variable
(condición simulada
de transporte)
34
O MATERIAL Y CRISTALERÍA
- Espátula
- Mortero de porcelana
- Varilla de vidrio
- Matraz volumétrico de 25, 50, 100 y 250 mL
- Pipetas 1, 2, 3, 4, 5, 10 mL
- Papel filtro
- Embudo de vidrio tallo corto
- Soporte universal con arillo
- Vaso de precipitado de 250 y 1000 mL
- Pipeta Pasteur
- Probeta de 100, 250 mL
- Agitador magnético
- Termómetro
- Celdas de cuarzo de 1cm
O EQUIPO
- Balanza analítica (OHAUS Explorer Pro, Modelo EP211C)
- Incubadora (FELISA, Modelo 133)
- Refrigerador (Nieto, Modelo RED300)
- Sonicador (ULTRASONIK, Modelo 28H)
- Durómetro manual (α Alfa-Laval Stokes-Merril Bristol 19007)
35
- Disolutor (VARIAN Vankel, Modelo VK7000), con una bomba
de recirculación (VARIAN, Modelo VK7500)
O REACTIVOS
- Agua destilada
- Metanol
- Etanol
- Ácido acético
O MATERIA PRIMA
- Clorhidrato de Ranitidina (Sustancia de referencia)
- Medicamento de patente (RANISEN®) que contiene como
principio activo Clorhidrato de Ranitidina en tabletas de
150mg.
- Medicamento de GI (Ulgastrin) que contiene como principio
activo Clorhidrato de Ranitidina en tabletas de 150mg.
36
METODOLOGÍA
PRUEBAS ORGANOLÉPTICAS
o APARIENCIA Y TAMAÑO
o PESO PROMEDIO9
Con los datos obtenidos se sacó el peso promedio de las 10 tabletas y sobre
éste se calculó el coeficiente de variación.
o DUREZA9
37
o DISOLUCIÓN 23, 25
Este método se empleó para determinar el cumplimiento de los requisitos
de disolución en tabletas.
PROCEDIMIENTO
SOLUCIÓN DE ESTANDAR
PREPARACIÓN DE LA MUESTRA
38
DIAGRAMA DE FLUJO PARA DISOLUCIÓN
39
o UNIFORMIDAD DE CONTENIDO
PROCEDIMIENTO
CURVA DE CALIBRACIÓN
PREPARACIÓN DE LA MUESTRA:
40
Nota: El procedimiento que se llevo acabo no es el marcado en la monografía del
fármaco indicado en la FEUM23, ya que se adapto el método a las condiciones de
laboratorio, con fines de revisión se puede consultar el procedimiento planteado
para dicha técnica en el Anexo 14.
41
o FRIABILIDAD
PROCEDIMIENTO
Con estos datos se realizaron los cálculos correspondientes para saber cuanto
peso perdieron dichas tabletas, las cuales no deben perder más del 0.8-1g de
peso.
42
o DESINTEGRACIÓN
PROCEDIMIENTO
Se realizo una ANDEVA por análisis jerárquico, para comparar los resultados
43
RESULTADOS Y ANÁLISIS DE RESULTADOS
VALOR DE
PRUEBA MÉTODO RESULTADO
REFERENCIA5
FC 1 = 135°-136°C
Punto de
Fisher 135°C
fusión
FC 2 = 143°-144°C
44
Los valores de las pruebas realizadas para las características físico-
químicas del Clorhidrato de Ranitidina, no varían demasiado de los resultados
reportados en la literatura5.
45
Tabla 9. Comparación de la dureza, el tamaño y las características organolépticas, a distintas condiciones experimentales de las
tabletas de un medicamento de patente (RANISEN®) y un medicamento GI (Ulgastrin).
®
Los parámetros se midieron con 10 tabletas de cada medicamento (RANISEN y Ulgastrin) y para cada condición experimental. Las pruebas se realizaron
del 18/11/2010 al 30/11/2010 en las instalaciones del laboratorio G-103 de la UAM-Xochimilco
46
PERFILES DE DISOLUCIÓN
47
Tabla 10. Porcentajes de Disolución promedios obtenidos para las tabletas del medicamento de patente (RANISEN®) sometido a
25ºC de temperatura durante 30 días.
% DISOLUCIÓN
TIEMPO
(min.) VASO 1 VASO 2 VASO 3 VASO 4 VASO 5 VASO 6 PROMEDIO
Nota: Los valores de DE = Desviación Estándar, CV = Coeficiente de Variación, EE = Error Estándar.se encuentran en la Tabla 14. Los parámetros se
®
midieron con 6 tabletas y por triplicado del medicamento de patente (RANISEN ) solo para la condición experimental de 25ºC. Las pruebas se realizaron el
24/11/2010 en las instalaciones de los laboratorios G-103 y G 101 de la UAM-Xochimilco
48
Tabla 11. Porcentajes de Disolución promedios obtenidos para las tabletas del medicamento de GI (Ulgastrin) sometido a 25ºC de
temperatura durante 30 días.
% DISOLUCIÓN
TIEMPO
(min.) VASO 1 VASO 2 VASO 3 VASO 4 VASO 5 VASO 6 PROMEDIO
Nota: los valores de DE = Desviación Estándar, CV = Coeficiente de Variación, EE = Error Estándar.se encuentra en la Tabla 14. Los parámetros se
midieron con 6 tabletas y por triplicado del medicamento GI (Ulgastrin) solo para la condición experimental de 25ºC. Las pruebas se realizaron el 24/11/2010
en las instalaciones de los laboratorios G-103 y G-101 de la UAM-Xochimilco.
49
FIGURA 3. Representación gráfica de los valores promedio (realizado por
triplicado) obtenidos en un periodo de 45 minutos, para cada uno de los seis vasos que
contenían una tableta del medicamento de patente (RANISEN®), en la prueba de
disolución se utilizo un estándar de referencia de 0.1667 mg/mL de concentración.
FIGURA 4. Representación gráfica del promedio (n=6 para cada punto, realizado
por triplicado) de los valores obtenidos en la FIGURA 3 para las tabletas del medicamento
de patente (RANISEN®), utilizando un estándar de referencia de 0.1667 mg/mL de
concentración.
50
FIGURA 5. Representación gráfica de los valores promedio (realizado por
triplicado) obtenidos en un periodo de 45 minutos, para cada uno de los seis vasos que
contenían una tableta del medicamento GI (Ulgastrin), se utilizo un estándar de referencia
de 0.1667 mg/mL de concentración.
Figura 6
FIGURA 6. Representación gráfica del promedio de los valores (n=6 para cada
punto, realizado por triplicado) obtenidos en la FIGURA 5 para las tabletas del
medicamento GI (Ulgastrin), utilizando un estándar de referencia de 0.1667 mg/mL de
concentración.
51
Tabla 12. Comparación de los porcentajes de Disolución promedio, obtenidos para
las tabletas del medicamento de patente (RANISEN®) y del medicamento GI
(Ulgastrin) ambos sometidos a 25ºC durante 30 días.
5 28.9355076 22.1055146
10 70.456936 50.5577849
15 98.8427469 74.6283666
20 114.153254 92.8490223
25 120.205729 103.871773
30 122.438578 110.067019
35 123.516896 113.440794
40 124.340501 115.591736
45 125.019453 117.154446
52
FIGURA 7. Representación gráfica de la comparación de los valores promedio
(n=6 para cada punto, realizado por triplicado) obtenidos en un periodo de 45 minutos,
para cada uno de los seis vasos que contenían una tableta del medicamento de patente
(RANISEN®) y del medicamento GI (Ulgastrin), utilizando un estándar de referencia de
0.1667 mg/mL de concentración.
53
Tabla 13. Concentración de principio activo (Clorhidrato de Ranitidina) obtenido
por con la prueba de Disolución para el medicamento de patente (RANISEN®) y el
medicamento GI (Ulgastrin).
RANISEN® ULGASTRIN
TIEMPO
DISOLUCION CONCENTRACIÓN DISOLUCION CONCENTRACION
(min)
(%) (mg) (%) (mg)
Los parámetros se midieron con 6 tabletas y por triplicado del medicamento de patente
®
(RANISEN ) y del medicamento GI (Ulgastrin) solo para la condición experimental de 25ºC. Las
pruebas se realizaron el 24/11/2010 en las instalaciones de los laboratorios G-103 y G-101 de la
UAM-Xochimilco.
54
Tabla 14. Coeficiente de variación, desviación estándar y error estándar obtenidos
de la prueba de Disolución para el medicamento de patente (RANISEN®) y el
medicamento GI (Ulgastrin).
f2 =18.64%
55
Considerando que el valor obtenido del factor de similitud calculado para
comparar los perfiles de disolución de un medicamento de patente (RANISEN®)
con un medicamento GI (Ulgastrin) es menor a 50, se puede decir que no son
perfiles de disolución similares. Q=80%
o UNIFORMIDAD DE CONTENIDO
Cambios
bruscos de 136.47 138.14 150.00 9.0 % 7.9 %
temperatura
56
FIGURA 8. Curva de calibración obtenida por 5 diluciones a partir de una solución stock
que contenía una concentración de 200 µg/mL de Clorhidrato de Ranitidina utilizado como
estándar de referencia.
o FRIABILIDAD
57
Tabla 16. Comparación de los valores obtenidos en la prueba de Friabilidad para
el medicamento de patente (RANISEN®) y para el medicamento GI (Ulgastrin).
PESO (g)
VARIACIÓN DE
MEDICAMENTO
PESO (g)
INICIAL FINAL
o DESINTEGRACIÓN
58
Tabla 17. Comparación de los valores obtenidos en la prueba de Desintegración
para el medicamento de patente (RANISEN®) y para el medicamento GI
(Ulgastrin).
TIEMPO DE
CONDICIÓN EXPERIMENTAL MEDICAMENTO
DESINTEGRACIÓN
45ºC RANISEN® NE
Ulgastrin NE
Cambios bruscos de
RANISEN® 9min 19s ± 2.167
temperatura
59
Tabla 18 Valores obtenidos de la prueba de Desintegración realizada a
RANISEN® y Ulgastrin para obtener un análisis jerárquico fijo.
CONDICIÓN EXPERIMENTAL
MARCA
25°C DE TRANSPORTE
11.01 9.13
11.39 10.19
11.01 11.13
11.39 10.37
10.15 9.31
10.37 10.29
11.24 10.06
11.48 9.24
Ulgastrin
9.39 8.22
12.15 15.33
11.18 10.19
Se muestra el tiempo promedio obtenido de Desintegración de seis las tabletas que fueron
®
evaluadas para el medicamento de patente (RANISEN ) y para el medicamento GI (Ulgastrin), que
se sometieron a una condición experimental de 25ºC (Temperatura ambiente). Las pruebas se
realizaron del 18/11/2010 al 30/11/2010 en las instalaciones del laboratorio G-103 de la UAM-
Xochimilco.
60
Tabla 19. Análisis estadístico jerárquico fijo de para la prueba de Desintegración
para comparar los valores obtenidos de RANISEN® contra los obtenidos de
Ulgastrin
FV SC Gl CM F P
Total 105.8456 23
61
DISCUSIÓN DE RESULTADOS
PRUEBAS ORGANOLÉPTICAS
El único lote que presentó mal olor fue el de RANISEN® a una condición
experimental de 45°C, se deduce que este cambio de olor sólo se presenta en
estas condiciones debido a que la temperatura se mantuvo constante a diferencia
de las condiciones simuladas de transporte donde existe una variación de la
misma, por lo que no siempre está expuesto a calor y no existe una gran
interacción entre excipientes y principio activo.
Por esto mismo se deduce que el olor logra salir debido a que los
excipientes no logran ocultarlo completamente, y este cambio en aroma puede ser
debido a la degradación de sus componentes, por ser sometidos a tan altas
temperaturas.
62
FRIABILIDAD
DESINTEGRACIÓN
En base a los resultados de desintegración se puede observar que este
proceso es más rápido en RANISEN® que en Ulgastrin, esto puede ser debido a la
naturaleza de los excipientes utilizados en las formulaciones y con lo que se
puede suponer que RANISEN® contiene una mayor cantidad de agentes
desintegrantes, lo cual se puede corroborar con los resultados obtenidos en las
pruebas de organolépticas que también justifican el grado de compactación e
higroscopicidad en los componentes, siendo estos factores importantes para que
se lleve a cabo el proceso de desintegración en las tabletas. Por otro lado se
realizó un análisis estadístico de diseño jerárquico obteniendo que no existe una
diferencia significativa con una p < 0.05, entre las marcas de medicamento
Ranitidina.
63
estos no se encuentran en el rango de longitud de onda detectable del espectro
UV del Clorhidrato de Ranitidina.
DISOLUCIÓN
64
Por lo cual se considera que el perfil de disolución de cada medicamento,
como se muestra en la Figura 7 es el que normalmente debería presentar
CONCLUSIONES
65
ANEXOS
ANEXO 1
RESUMEN
_________________________________________________________________
ANEXO 2
1Sachin Sharma, 1Jitendra Kumar,1Arun Arya*, 1Amrish Chandra, Pankaj Jaiswal 1Department of
Pharmacy, Institute of Biomdical Education and Researh, Mangalayatan University, Beswan-
Aligarh, U.P. India 2Alkem Labs, Taloja Plant, Raigarh, Maharashtra,India
ABSTRACT
Ranitidine HCl is an H2 anhistaminic drug mainly used for treatment of peptic ulcers and is
absorbed 50% orally. The drug undergoes hepatic metabolism, so the attempt has been
made to administer it as mouth dissolving tablet to incresase its oral bioavailability. The
tablets were prepared by using sublimation method using ammonoium bicarbonate as
sublimating agent. The tablets were evaluated for hardness, wetting time, dispersion time,
disintegrating time. The other tablets prepared by using sodium starch glycolate and cross
carmellose sodium as superdisintegrant. It was concluded that the tablets prepared by
super disintegrant addition have better disintegrating properties and release profile when
compared to the tablets prepared by sublimation method.
________________________________________________________________
66
ANEXO 3
RESUMEN
________________________________________________________________
ANEXO 4
RESUMEN
__________________________________________________________________
67
ANEXO 5
RESUMEN
Objetivo: El objetivo de nuestro estudio fue evaluar la eficacia del tratamiento con
ranitidina asociada a tres antibióticos para la erradicación del Helicobacter pylori (Hp)
contra el tratamiento de mantenimiento con ranitidina en la prevención de la recidiva de la
úlcera duodenal (UD) durante un seguimiento de 12 meses. Antecedentes: Se han
efectuado numerosos estudios sobre la erradicación del Hp en la mucosa gástrica y la
prevención de la UD recidivante, sin embargo, no se ha establecido aún un tratamiento
óptimo.
_________________________________________________________________
ANEXO 6
RESUMEN
_________________________________________________________________
68
ANEXO 7
Wang X, Cui F, Yonezawa Y, Sunada H. Faculty of Pharmacy, Meijo University, Nagoya, Japan.
ABSTRACT
Combination preparation plays an important role in clinical treatment because of its better
and wider curative synergism and weaker side effects. However, the existence of
incompatibility between active ingredients or between active ingredients and excipients
presents a serious obstacle in the preparation of such combination solid dosage forms. In
this study, aspirin and ranitidine hydrochloride, between which there existed a chemical
interaction, were selected as model drugs. Aspirin powders without any additives were
granulated with hydroxypropyl methyl cellulose (HPMC) water solution as a binder using a
Wurster coating apparatus and the operation conditions were optimized by Artificial Neural
Network (ANN) analysis. Under these conditions, the aspirin granules prepared showed
good flowability and compressibility. On the other hand, ranitidine hydrochloride was
coated with Aquacoat (ethyl cellulose aqueous dispersion) after preliminary granulation
with the Wurster coating apparatus. The aspirin granules and coated ranitidine
hydrochloride particles were compressed into tablets with suitable excipients. The
combination tablets showed good dissolution, content uniformity and improved stability of
active ingredients.
_________________________________________________________________
ANEXO 8
ABSTRACT
69
Upon 14 days storage, the amorphous samples crystallized back to their original forms. In
the stability studies of amorphous drug with seeds, significant polymorphic transformation
from form 1 to form 2 was not found when amorphous form prepared from form 1 was
seeded with form 2 crystals by gentle physical mixing. In contrast, amorphous form
prepared from form 1 seeded with form 2 crystals by ball milling for 1 min and
simultaneous cryo-milling methods were found to transform amorphous form prepared
from form 1 to crystalline form 2 under some storage conditions. The transformation was
thought to be facilitated by interaction between seed crystals and amorphous drug and a
storage temperature above the Tg. Amorphous form prepared from form 2 did not
transform to crystalline form 1 under any conditions used in this study.
__________________________________________________________________
ANEXO 9
Evans MB, Haywood PA, Johnson D, Martin-Smith M, Munro G, Wahlich JC. Division of Chemical
Sciences, Hatfield Polytechnic, Hertfordshire, UK.
ABSTRACT
__________________________________________________________________
70
ANEXO 10
Marquiza SABLÓN * 1, Osmell DÍAZ 2. Rolando GONZÁLEZ 2. Ileaiia PÉREZ 1 y Arturo MACIAS 1
Centro Nacional de Investigaciones Cient@cas (CNIC), Ave. 25 y calle 158, Cubanuch, Playa,
Apartado Postal 6990, Ciudad de La Habana, Cuba. 2 Centro de Quíntica Farmacéutica (CQF)
Calle 21 y 200, Atabey, Playa, Ciudad de h Habana, Cuba.
RESUMEN
__________________________________________________________________
ANEXO 11
71
7.2. Sistema contenedor-cierre. Los estudios deben llevarse a cabo en el
mismo sistema contenedor-cierre al propuesto para su almacenamiento y
distribución.
__________________________________________________________________
ANEXO 12
Hector Galván López, Noralba Sierra Martinez, Edith Patricia Camacho y Gloria Patricia Zapata.
Universidad nacional de Colombia, departamento de farmacia, Santa Fe Bogota, Colombia. Revista
colombiana en ciencias químico farmacéutico, 1997
INTRODUCCION26
72
cinética de disolución permite evaluar el Q farmacopeico, comparar las constantes
de disolución y/o el tiempo de disolución 50%
__________________________________________________________________
ANEXO 13
PROCEDIMIENTO
FASE MÓVIL:
SOLUCIÓN DE REFERENCIA:
Pesar una cantidad de la Solución de Referencia equivalente a 10mg de
Clorhidrato de Ranitidina
73
PREPARACIÓN DE LA MUESTRA:
Pasar 10 tabletas a un matraz volumétrico de 250mL, adicionar 200mL de
la fase móvil y agitar hasta desintegración completa, llevar al aforo con el
mismo disolvente, mezclar y filtrar.
SISTEMA DE ADECUABILIDAD:
Pesar exactamente una cantidad de la Solución de Referencia equivalente
a 20mg del compuesto relacionado con Clorhidrato de Ranitidina.
DESARROLLO:
Inyectar al cromatógrafo (VARIAN Prostar-Polaris, Modelo 210), por
separado y repetidas veces, volúmenes iguales (10 μL) del sistema de
adecuabilidad y registrar los picos respuesta.
El factor de resolución entre los picos de Clorhidrato de Ranitidina y el
compuesto relacionado Clorhidrato de Ranitidina no es menor de 1,5.
74
Inyectar al cromatógrafo, por separado y repetidas veces, volúmenes
iguales (10 μL) de la preparación de referencia y registrar los picos
respuesta. El factor de coleo para el pico de clorhidrato de Ranitidina no es
mayor de 2, la eficiencia de la columna determinada para el pico de
clorhidrato de Ranitidina no es menor de 700 platos teóricos y el coeficiente
de variación no es mayor de 2,0 por ciento.
Una vez ajustados los parámetros de operación, inyectar al cromatógrafo,
por separado, volúmenes iguales (10 μL) de la preparación de referencia y
de la preparación de la muestra. Obtener sus correspondientes
cromatogramas y calcular el área bajo los picos.
Calcular la cantidad de Clorhidrato de Ranitidina en la muestra, por medio
de la siguiente fórmula:10
CD(Am / Aref)
Donde:
C = Cantidad por mililitro de Clorhidrato de Ranitidina en la preparación de
referencia.
D = Factor de dilución de la muestra.
Am = Área bajo el pico obtenida en el cromatograma con la preparación de
la muestra.
Aref = Área bajo el pico obtenida en el cromatograma con la preparación de
referencia.
75
DIAGRAMA DE FLUJO DE CROMATOGRAFÍA
__________________________________________________________________
76
o ANEXO 14.
UNIFORMIDAD DE CONTENIDO23
PROCEDIMIENTO
SUSTANCIA DE REFERENCIA
FASE MÓVIL:
SOLUCIÓN DE REFERENCIA:
PREPARACIÓN DE LA MUESTRA:
77
Se analizaron individualmente 10 unidades de dosis.
Se pasaron éstas 10 tabletas a un matraz volumétrico de 250mL,
adicionando 200mL de la fase móvil y agitando hasta la desintegración
completa.
Se llevó al aforo con el mismo disolvente, posteriormente se mezcló y filtró.
Pasando después una alícuota del filtrado, equivalente a 24mg de
Clorhidrato de Ranitidina, a un matraz volumétrico de 250mL, llevando al
aforo con la fase móvil y mezclando.
Se leyó a UV, a una longitud de onda de 315 nm.
78
o ANEXO 15.
Ulgastrin RANISEN®
#
LARGO ANCHO LARGO LARGO
TABLETA
(cm) (cm) (cm) (cm)
Tamaño medido a lo largo y a lo ancho de 10 tabletas para cada medicamento que se encontraba
a una temperatura de 45ºC, dichas medidas se obtuvieron en el laboratorio G-103 de las
instalaciones de la UAM-X. Se indica el promedio, la desviación estándar (σ) y el coeficiente de
variación (CV).
79
Tabla 21. Tamaño de 10 tabletas que se encontraban a una temperatura de 25ºC
Ulgastrin RANISEN®
#
LARGO ANCHO LARGO ANCHO
TABLETA
(cm) (cm) (cm) (cm)
Tamaño medido a lo largo y a lo ancho de 10 tabletas para cada medicamento que se encontraba
a una temperatura de 25ºC, dichas medidas se obtuvieron en el laboratorio G-103 de las
instalaciones de la UAM-X. Se indica el promedio, la desviación estándar (σ) y el coeficiente de
variación (CV).
80
Tabla 22. Tamaño de 10 tabletas que se encontraban a una temperatura de 4ºC
Ulgastrin RANISEN®
#
LARGO ANCHO LARGO ANCHO
TABLETA
(cm) (cm) (cm) (cm)
Tamaño medido a lo largo y a lo ancho de 10 tabletas para cada medicamento que se encontraba
a una temperatura de 4ºC, dichas medidas se obtuvieron en el laboratorio G-103 de las
instalaciones de la UAM-X. Se indica el promedio, la desviación estándar (σ) y el coeficiente de
variación (CV).
81
Tabla 23. Tamaño de 10 tabletas que sufrieron cambios bruscos de temperatura
Ulgastrin RANISEN®
# TABLETA LARGO ANCHO LARGO ANCHO
(cm) (cm) (cm) (cm)
Tamaño medido a lo largo y a lo ancho de 10 tabletas para cada medicamento que sufrieron
cambios bruscos de temperatura, dichas medidas se obtuvieron en el laboratorio G-103 de las
instalaciones de la UAM-X. Se indica el promedio, la desviación estándar (σ) y el coeficiente de
variación (CV).
82
Tabla 24. Dureza de las tabletas analizadas para ambos medicamentos a una
temperatura de 45ºC
1 7.5 11.0
2 9.5 12.0
3 8.0 10.5
4 8.5 11.0
5 9.5 12.0
6 9.5 11.0
7 9.0 10.0
8 9.5 10.5
9 10.0 10.5
10 9.5 10.5
Σ 0.7975 0.6583
®
Dureza de cada una de las 10 tabletas analizadas para el medicamento de patente (RANISEN ) y
genérico (Ulgastrin) a una temperatura de 45ºC, dichas medidas se obtuvieron en el laboratorio G-
103 de las instalaciones de la UAM-X. Se indica el promedio, la desviación estándar (σ) y el
coeficiente de variación (CV).
83
Tabla 25. Dureza de las tabletas analizadas para ambos medicamentos a una
temperatura de 25ºC
1 10.0 11.5
2 9.5 10.5
3 10.0 11.5
4 10.0 11.0
5 10.0 11.5
6 11.0 11.5
7 11.0 11.0
8 10.0 11.0
9 10.0 11.5
10 10.5 10.5
Σ 0.483 0.4116
®
Dureza de cada una de las 10 tabletas analizadas para el medicamento de patente (RANISEN ) y
genérico (Ulgastrin) a una temperatura de 25ºC, dichas medidas se obtuvieron en el laboratorio G-
103 de las instalaciones de la UAM-X. Se indica el promedio, la desviación estándar (σ) y el
coeficiente de variación (CV).
84
Tabla 26. Dureza de las tabletas analizadas para ambos medicamentos a una
temperatura de 4ºC
1 7 8
2 10 8
3 10.5 7.5
4 11 8
5 11 8.5
6 10.5 8
7 10.5 8.5
8 10 8
9 10.5 7.5
10 11 7.5
Σ 1.1832 0.3689
®
Dureza de cada una de las 10 tabletas analizadas para el medicamento de patente (RANISEN ) y
genérico (Ulgastrin) a una temperatura de 4ºC, dichas medidas se obtuvieron en el laboratorio G-
103 de las instalaciones de la UAM-X. Se indica el promedio, la desviación estándar (σ) y el
coeficiente de variación (CV).
85
Tabla 27. Dureza de las tabletas analizadas para ambos medicamentos que
sufrieron cambios bruscos de temperatura
1 7 9
2 7 8.5
3 6 8
4 7.5 8.5
5 6.5 8.5
6 6 9.5
7 7 8.5
8 7.5 9
9 6.5 9
10 7 8.5
Σ 0.5374 0.4216
®
Dureza de cada una de las 10 tabletas analizadas para el medicamento de patente (RANISEN ) y
genérico (Ulgastrin) que sufrieron cambios bruscos de temperatura, dichas medidas se obtuvieron
en el laboratorio G-103 de las instalaciones de la UAM-X. Se indica el promedio, la desviación
estándar (σ) y el coeficiente de variación (CV).
86
Tabla 28. Peso en gramos de 10 tabletas analizadas para cada uno de los
medicamentos que se encontraban a una temperatura de 45ºC
1 0.298 0.3392
2 0.2983 0.3429
3 0.2898 0.3345
4 0.2996 0.3401
5 0.2965 0.3407
6 0.2963 0.3355
7 0.2929 0.3361
8 0.2983 0.3366
9 0.2943 0.3389
10 0.2973 0.3409
σ 2.987x10-3 2.7391x10-3
Peso de cada una de las 10 tabletas que fueron analizadas para el medicamento de patente
®
(RANISEN ) y genérico (Ulgastrin) a una temperatura de 45ºC, estos pesos fueron obtenidos en el
laboratorio G-103 de las instalaciones de la UAM-X. Se indica el promedio, la desviación estándar
(σ) y el coeficiente de variación (CV).
87
Tabla 29. Peso en gramos de 10 tabletas analizadas para cada uno de los
medicamentos que se encontraban a una temperatura de 25ºC
1 0.2971 0.336
2 0.2913 0.3387
3 0.2981 0.3279
4 0.2967 0.3416
5 0.2975 0.3377
6 0.2954 0.3339
7 0.2955 0.3356
8 0.3008 0.3362
9 0.2943 0.3368
10 0.3047 0.3422
σ 3.6467x10-3 4.0343x10-3
Peso de cada una de las 10 tabletas que fueron analizadas para el medicamento de patente
®
(RANISEN ) y genérico (Ulgastrin) a una temperatura de 25ºC, estos pesos fueron obtenidos en el
laboratorio G-103 de las instalaciones de la UAM-X. Se indica el promedio, la desviación estándar
(σ) y el coeficiente de variación (CV).
88
Tabla 30. Peso en gramos de 10 tabletas analizadas para cada uno de los
medicamentos que se encontraban a una temperatura de 4ºC
1 0.2991 0.3412
2 0.2997 0.3428
3 0.3007 0.3351
4 0.3027 0.3418
5 0.2983 0.3363
6 0.2999 0.3398
7 0.2990 0.3339
8 0.3012 0.3409
9 0.2980 0.3442
10 0.3007 0.3394
σ 1.4322x10-3 3.402x10-3
Peso de cada una de las 10 tabletas que fueron analizadas para el medicamento de patente
®
(RANISEN ) y genérico (Ulgastrin) a una temperatura de 4ºC, estos pesos fueron obtenidos en el
laboratorio G-103 de las instalaciones de la UAM-X. Se indica el promedio, la desviación estándar
(σ) y el coeficiente de variación (CV).
89
Tabla 31. Peso en gramos de 10 tabletas analizadas para cada uno de los
medicamentos que sufrieron cambios bruscos de temperatura
1 0.2979 0.3369
2 0.2966 0.3369
3 0.2867 0.3413
4 0.2966 0.3346
5 0.2968 0.3384
6 0.2999 0.338
7 0.2902 0.3352
8 0.3029 0.3365
9 0.2976 0.3329
10 0.2972 0.3440
Peso de cada una de las 10 tabletas que fueron analizadas para el medicamento de patente
®
(RANISEN ) y genérico (Ulgastrin) que sufrieron cambios bruscos de temperatura, estos pesos
fueron obtenidos en el laboratorio G-103 de las instalaciones de la UAM-X. Se indica el promedio,
la desviación estándar (σ) y el coeficiente de variación (CV).
90
Tabla 32. Comparación de los tiempos de desintegración de ambos
medicamentos que se encontraban a una temperatura de 45ºC
RANISEN® Ulgastrin
Σ --- 1.0253
Tiempos de desintegración de cada una de las seis tabletas que fueron evaluadas para cada
medicamento, dichas tabletas se mantuvieron a una temperatura de 45ºC. Además se indica el
promedio, la desviación estándar (σ) y el coeficiente de variación (CV)
91
Tabla 33. Comparación de los tiempos de desintegración de ambos
medicamentos que se encontraban a una temperatura de 25ºC
RANISEN® Ulgastrin
Σ 2.7001 0.9618
Tiempos de desintegración de cada una de las seis tabletas que fueron evaluadas para cada
medicamento, dichas tabletas se mantuvieron a una temperatura de 25ºC. Además se indica el
promedio, la desviación estándar (σ) y el coeficiente de variación (CV)
92
Tabla 34. Comparación de los tiempos de desintegración de ambos
medicamentos que se encontraban a una temperatura de 4ºC
RANISEN® Ulgastrin
Σ 2.6637 ---
Tiempos de desintegración de cada una de las seis tabletas que fueron evaluadas para cada
medicamento, dichas tabletas se mantuvieron a una temperatura de 4ºC. Además se indica el
promedio, la desviación estándar (σ) y el coeficiente de variación (CV)
93
Tabla 35. Comparación de los tiempos de desintegración de ambos
medicamentos que se sometieron a cambios bruscos de temperatura
RANISEN® Ulgastrin
Σ 2.167 2.467
CV 0.8847 1.0071
Tiempos de desintegración de cada una de las seis tabletas que fueron evaluadas para cada
medicamento, dichas tabletas se sometieron a cambios bruscos de temperatura. Además se indica
el promedio, la desviación estándar (σ) y el coeficiente de variación (CV)
94
_________________________________________________________________
ANEXO 16
ILUSTRACIÓN 1. Envase
secundario de los medicamentos
utilizados para los análisis
correspondientes. En el lado
izquierdo se puede observar el
medicamento de marca registrada
®
RANISEN y en el lado derecho el
medicamento de patente Ulgastrin.
ILUSTRACIÓN 2. Diluciones
elaboradas para obtener la curva
de calibración de Clorhidrato de
Ranitidina, para valorar el sistema
en la prueba de valoración de
contenido de principio activo
ILUSTRACIÓN 2. Desintegrador
(ERWEKA, Modelo ZT30) utilizado
para realizar las pruebas de
desintegración. Es importante
mantener la temperatura indicada
en el procedimiento de la prueba,
para ello el sistema cuenta con un
indicador de temperatura en el lado
superior derecho. Además se
observa en el lado superior
izquierdo del desintegrador un
cronometro.
95
ILUSTRACIÓN 3. Sonicador
(ULTRASONIK, Modelo 28H)
utilizado para desgasificar el agua
necesaria para la prueba de
disolución, se puede observar que
además del sonicador, es
necesaria la presencia de un
soporte universal para sujetar el
matraz contenedor del disolvente.
ILUSTRACIÓN 4. Disolutor de
paletas (VARIAN Vankel, Modelo
VK7000), con una bomba de
recirculación (VARIAN, Modelo
VK7500), este equipo fue utilizado
para las pruebas de disolución en
ambos medicamentos, en el lado
superior derecho se observan los
marcadores para la agitación y
temperatura que debe tener la
prueba, además de la longitud de
onda a las cuales serán tomadas
las muestras. En el lado inferior se
observan 8 contenedores para las
tabletas, cada uno con su eje
transmisor de cada paleta.
ILUSTRACIÓN 5. Durómetro
manual Alfa-laval; este instrumento
fue utilizado para realizar las
pruebas de dureza de cada tableta.
96
REFERENCIAS BIBLIGRÁFICAS
97
7. González Goicoechea A, Martínez Gorostiaga EFECTIVIDAD DE LOS
TRATAMIENTOS FARMACOLÓGICOS DE LA ÚLCERA DUODENAL EN
ATENCIÓN PRIMARIA 14 de marzo del 2004, consultado el 3 de diciembre
2010, disponible en: http://www.revistadelaofil.org/Articulo.asp?Id=18
8. Ocaña Andrade Elmer, Espinosa Soberanes JuanArmando, Mares Zambrano
MarioAlberto,Rosete Reyes Alejandro. EFICACIA DE LA TERAPIA
CUÁDRUPLE EN LA ERRADICACIÓN DEL HELICOBACTER PYLORI Y LA
PREVENCIÓN DE LA ÚLCERA DUODENAL RECIDIVANTE Rev
Gastroenterol Mex 1998; 63(4): 182-186 consultado el 3 de diciembre del 2010
disponible en:
http://www.imbiomed.com.mx/1/1/articulos.php?method=showDetail&id_articulo
=10882&id_seccion=50&id_ejemplar=1121&id_revista=10
9. Vila Jato J. (2001) TECNOLOGÍA FARMACÉUTICA. Ed. Síntesis. Madrid.
Páginas 87-91.
10. Michael E. Aulton. (2004) FARMACIA: CIENCIA Y DISEÑO DE FORMAS
FARMACÉUTICAS. Elsevier España. página 398.
11. Carlos González Delgado,1 Celeste A. Sánchez González2 y Santa Deybis Orta
Hernández3. EXPERIENCIA CUBANA EN ESTUDIOS DE
BIOEQUIVALENCIA: INTERCAMBIABILIDAD TERAPÉUTICA DE
GENÉRICOS Centro para el Control Estatal de la Calidad de los Medicamentos,
revista cubana 2004, consultado el 3 de diciembre del 2010 disponible en:
http://bvs.sld.cu/revistas/far/vol38_1_04/far10104.htm
98
http://www.latamjpharm.org/trabajos/24/2/LAJOP_24_2_1_3_A5AX2GY1VB.pdf,
Fecha de consulta: 11/octubre/2010, 23:15.
14. http://www.ssn.gob.mx/saladeprensa/076.pdf, Fecha de consulta:
12/Octubre/2010, 22:05.
99
21. Chieng N, Rades T, Saville D. “FORMATION AND PHYSICAL STABILITY OF
THE AMORPHOUS PHASE OF RANITIDINE HYDROCHLORIDE
POLYMORPHS PREPARED BY CRYO-MILLING”. Eur J Pharm Biopharm.
2008 Mar;68(3):771-80. Pub 2007 Sep 14.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17945474. Consultado el 27 de Nov 2010,
23:31.
22. Evans MB, Haywood PA, Johnson D, “CHROMATOGRAPHIC METHODS FOR
DETERMINING THE IDENTITY, STRENGTH AND PURITY OF RANITIDINE
HYDROCHLORIDE BOTH IN THE DRUG SUBSTANCE AND ITS DOSAGE
FORMS--AN EXERCISE IN METHOD SELECTION, DEVELOPMENT,
DEFINITION AND VALIDATION”. 1989. Division of Chemical Sciences,
Hatfield Polytechnic, Hertfordshire, UK. J Pharm Biomed Anal. 7(1):1-22.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2488600 Consultado el 27 de Nov 2010,
22:34.
23. FARMACOPEA DE LOS ESTADOS UNIDOS MEXICANOS. Vol. 1 y 2,
Secretaria de Salud, México 2008, 9ª Edición, pág. 396-400, .2024-2026.
24. Marquiza SABLÓN * 1, Osmell DÍAZ 2. Rolando GONZÁLEZ 2. Ileaiia PÉREZ 1
y Arturo MACIAS 1 Nueva Técnica de HPLC para la Determinación
Cuantitativa de Ranitidina Centro Nacional de Invesligaciones Cient@cas
(CNIC), Calle 21 y 200, Atabey, Playa, Ciudad d e h Habana, Cuba.13 de
octubre 1997, disponible en:
http://www.latamjpharm.org/trabajos/17/2/LAJOP_17_2_2_1_2QCFHU4767.pdf,
consultado el 25/10/2010 23:50 hrs.
25. FARMACOPEA DE LOS ESTADOS UNIDOS MEXICANOS EN LINEA,
http://farmacopea.org.mx/consulta/preparados/MPF052.pdf, Fecha de consulta:
30/Septiembre/2010 21:15
26. Hector Galván López, Noralba Sierra Martinez, Edith Patricia Camacho y Gloria
Patricia Zapata, MODELOS ISOTERMICOS CINETICOS DE DISOLUCION DE
CLORIHIDRATO DE RANITIDINA EN TABLETAS, Universidad nacional de
Colombia, departamento de farmacia, Santa Fe Bogota, Colombia. Revista
colombiana en ciencias químico farmacéutico, 1997 consultada el 4 de
diciembre de 2010 a las 10:52 am, disponible en:
www.ciencias.unal.edu.co/unciencias/data-file/farmacia/.../V26P11-14.pdf.
100