Webinar Series #3

Fakultas Farmasi Universitas Airlangga

KONTROVERSI
PENGGUNAAN KLOROKUIN
DAN HIDROKSIKLOROKUIN
PADA PASIEN COVID-19

YULISTIANI
DEPARTEMEN FARMASI KLINIK FAK. FARMASI UNAIR

RS. UNIVERSITAS AIRLANGGA

Surabaya, 17 Juli 2020

Pendahuluan

Digunakan > 60 tahun untuk terapi : malaria abses hati amuba, dan beberapa
penyakit autoimun seperti Rheumatoid Artritis (RA), lupus, sindroma nefrotik, dll

Mekanisme obat : > 20 aksi, antiinflamasi dan imunomodulator

COVID-19 - CQ dan HCQ diharapkan mampu melawan virus SARS-CoV-2

Studi in vitro - CQ dan HCQ mempunyai aktivitas sedang terhadap SARS-CoV-2

Aspek farmakokinetika CQ dan HCQ:

• Memiliki karakteristik farmakokinetik yang khas, yaitu:
Volume distribusi yang sangat besar (CQ > HCQ)
Eliminasi yang sangat lambat dari tubuh (waktu paruh eliminasi> 1 bulan)
Akumulasi kadar plasma >>> - potensi serius ADR

1
Webinar Series #3
Fakultas Farmasi Universitas Airlangga

Kontroversi
• Di Amerika Serikat dan di Inggris – penggunaan CQ dan HCQ di stop
– dinyatakan tidak efektif – penelitian masih berlangsung !!

• Di Indonesia ?? - pada keadaan darurat COVID-19, CQ dan HCQ

masih merupakan salah satu pilihan terapi yang digunakan secara
terbatas pada pasien COVID-19 – studi masih berlanjut terkait
efektivitas dan keamanannya

• CQ dan HCQ dipakai untuk terapi Covid-19 pada remaja dan

dewasa dengan BB minimal 50 kg yang dirawat di RS

Px kondisi severe dengan monitoring ketat

AHFS, 2020

2
Webinar Series #3
Fakultas Farmasi Universitas Airlangga

• ADR : hipotensi, gangguan konduksi jantung,

repolarisasi ventrikel tertunda, gangguan pada mata
dan neurotoksisitas - sangat ditentukan oleh proses distribusi

• HCQ dinyatakan sedikit lebih aman daripada CQ dalam studi praklinis

dan dianggap lebih ditoleransi dalam jangka panjang

• Pemberian dosis>> dan parenteral perlu kontrol yang cermat – bahaya

serius

• Perbedaan bentuk garam pada sediaan – menyebabkan kebingungan

dan terkadang kesalahan dalam pemberian dosis – direkomendasikan
kesetaraan dalam bentuk basenya

• Bentuk yang paling banyak tersedia adalah klorokuin difosfat 250 mg

(setara 150 mg klorokuin base) dan hidroksiklorokuin sulfat 200 mg
(setara 155 mg hidroksiklorokuin base) – bentuk lain : klorokuin
fosfat/difosfat/sulfat

Mengapa klorokuin (CQ) dan hidroksiklorokuin (HQ) dipakai

untuk terapi Covid-19 ?

• Hambatan pada tahap replikasi virus :

membuat kondisi basa
menghambat fusi virus dan penetrasi virus
hambatan transkripsi dan translasi virus
hambatan pelepasan virion

• Berikatan dengan SARS-CoV2

• Mengikat ferriprotoporfirin IX (senyawa hasil degradasi Hb) –
menghambat pembentukan/dimerisasi hem – hambatan
pembentukan glutation

3
Webinar Series #3
Fakultas Farmasi Universitas Airlangga

Mekanisme kerja CQ dan HCQ

Cortegiani et al. Critical Care

(2020) 24:210

4
Webinar Series #3
Fakultas Farmasi Universitas Airlangga

Liu et al. Cell Discovery ( 2020) 6:16

Painvin, 2020

5
Webinar Series #3
Fakultas Farmasi Universitas Airlangga

Farmakokinetika CQ dan HCQ

PARAMETETER KLOROKUIN HIDROKSIKLOROKUIN

Struktur kimia

BM = 320 BM = 336

Absorpsi 89 ± 16% 74 ± 13%

Volume 65.000 L (204 – 800 L/kgBB) 44.257 L
distribusi
T ½ eliminasi 30-90 hari 22-25 hari
terminal
Kinetika 3 fase 3 fase
distribusi
Ikatan obat - 33 -70 % 37 – 64 %
protein
Metabolit toksik 2 (desetilklorokuin, 3 (desetilklorokuin,
besdesetilklorokuin) desetilhidroksiklorokuin,
bisdesetilklorokuin)

6
Webinar Series #3
Fakultas Farmasi Universitas Airlangga

Metabolit toksik Metabolit toksik

Metabolit toksik

 Variasi absorpsi antar subyek : 30 -100%

Eliminasi obat dan metabolitnya >>>

7
Webinar Series #3
Fakultas Farmasi Universitas Airlangga

Dosis CQ/HCQ untuk terapi Covid 19 ??

• Chinese guidelines proposed CQ phosphate 500 mg BID for 7 days

• EUA – CQ : 1 g on day 1, then 500 mg daily for 4-7 days of total treatment based on
clinical evaluation. FDA now states that this dosage regimen is unlikely to have an
antiviral effect in pts

• EUA – HCQ : dosage was 800 mg on day 1, then 400 mg daily for 4-7 days of total
treatment based on clinical evaluation. FDA now states that this dosage regimen is
unlikely to have an antiviral effect in pts with COVID-19 based on a reassessment of
in vitro EC50/EC90 data and calculated lung concentrations; it is unclear whether this
dosage regimen would provide any beneficial im-munomodulatory effects.

• The Italian Society of Infectious Diseases recommends 500 mg CQ phosphate or 200

mg HCQ sulfate BID for 10 days regardless of severity, but recommends against
prophylactic use

• The COVID-19 Surviving Sepsis Campaign guidelines made no recommendation on the

use of CQ/HCQ in critically ill COVID-19 patients due to insufficient evidence

Cortegiani et al. Critical Care (2020) 24:210

AHFS,2020

ESO :
Gangguan mata
(retinopati),
gangguan jantung
(pemanjangan QT),
gangguan ginjal,
liver, dll

8
Webinar Series #3
Fakultas Farmasi Universitas Airlangga

Stereoisomer CQ dan HCQ

Parameter Bentuk S (+) Bentuk R (-)

Aktivitas in vitro poten poten

Efektivitas ++ +

Ikatan obat-protein plasma 67% 35%

Afinitas pada jaringan mata + ++

Toksisitas ++ +

Dalam sediaan farmasi dipakai bentuk rasemat dengan rasio 1 :1

CQ dan HCQ pada kehamilan dan laktasi

• Kontra indikasi
• Obat melalui plasenta – studi di hewan coba : kadar
obat tinggi di retina (mata), kadar obat di tali pusar
(fetus)  kadar obat pada maternal
• Bukti pada manusia : belum ada laporan -
kontroversial
• Klasifikasi obat pada kehamilan : CQ dan HCQ
masuk kategori D dan X

9
Webinar Series #3
Fakultas Farmasi Universitas Airlangga

Interaksi obat

• PPI (omeprazole) – menghambat akumulasi CQ/HCQ

di lisosom dengan menurunkan pH organel
• Ketokonazol – menghambat CYP3A4 -
meningkatkan kadar CQ/HCQ dalam plasma
• Azithromicin – memperpanjang interval QT

• Obat spesifik Covid-19 belum ada – dan banyak obat masih

status uji – CQ dan HCQ masih dipergunakan dan data
keamanan telah diinfokan BPOM
• Penggunaan terbatas : pada usia remaja dan dewasa, BB ≥
50 kgBB, px rawat inap
• Studi observasional (masih berlanjut):
•  LOS
• Tidak ada peningkatan resiko kematian
• ADE gangguan jantung – upaya ECG terkait pemanjangan
interval QT

Obat keras dengan pengawasan dokter

10
Webinar Series #3
Fakultas Farmasi Universitas Airlangga

Referensi
• ASHP Covid-19, 2020. Assessment of Evidence for COVID-19-Related Treatments:
Updated 6/25/2020
• Badan POM, Buletin Berita MESO 2020, Vol. 39, No. 1, hal. 8-9
• Badan POM. 2020. Informatorium Obat Covid-19 di Indonesia. Jakarta: BPOM RI
• Cortegiani, A., et al. Chloroquine for COVID-19: rationale, facts, hopes, Critical
Care (2020) 24:210, https://doi.org/10.1186/s13054-020-02932-4
• Hydroxychloroquine or chloroquine with or without a macrolide for treatment of
COVID-19: a multinational registry analysis. Published: May 22,2020
DOI:https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)31180-6
• World Health Organization (WHO) @WHO (25 Mei 2020)
https://twitter.com/WHO/status/1264943375557353472?s=08

• Wu R., et al . An update on current therapeutic drugs treating Covid-19. Current

Pharmacology Reports 2020, pp.656-670
• Liu, J. et al. Hydroxychloroquine, a less toxic derivative of chloroquine, is effective
in inhibitingSARS-CoV-2 infection in vitro, Cell Discovery ( 2020) 6:16
• dll

11