FINDING THE RIGHT EPILEPSY MEDICATION

FOR THE PATIENTS

Dr. dr. Endang Kustiowati, Sp.S(K), MSi.Med

STAFF BAGIAN NEUROLOGI FK UNDIP/
RSUP DR. KARIADI SEMARANG
 Eslicarbazepine
Lacosamide
Rufinamide Parampanel
Pregabalin
20 Stiripentol
Levetiracetam
Oxcarbazepine
Tiagabine
15 Fosphenytoin
Topiramate
Gabapentin
Felbamate
Lamotrigine
Zonisamide
10 Vigabatrin
Sodium Valproate

Carbamazepine
Ethosuximide
5 Benzodiazepines
Phenytoin Primidone
Phenobarbital
Bromide

0
1840 1860 1880 1900 1920 1940 1960 1980 2000
Definisi EPILEPSI
Definisi Konseptual

Kelainan otak yang ditandai dengan kecenderungan terus

menerus untuk menimbulkan bangkitan epileptik dengan
konsekuensi neurobiologis, kognitif, psikologis dan sosial.
Definisi operasional / Kriteria Diagnosis

• Setidaknya ada dua bangkitan / kejang tanpa provokasi atau dua bangkitan refleks
yang berselang lebih dari 24 jam

• Satu bangkitan tanpa provokasi atau satu bangkitan refleks dengan adanya
kemungkinan bangkitan berulang dengan risiko rekurensi sama dengan dua bangkitan
tanpa provokasi (setidaknya 60%), yang dapat timbul hingga 10 tahun ke depan
(Bangkitan refleks adalah bangkitan yang muncul akibat induksi oleh faktor pencetus
tertentu seperti stimulasi visual, auditorik, somatosensitif, dan somatomotorik)

• Dapat ditegakkannya diagnosis sindrom epilepsi

 ETIOLOGI :
TIPE BANGKITAN
K
STRUKTURAL
O TIDAK
M FOKAL UMUM
DIKETAHUI
O
R GENETIK
B
I
INFEKSI
D
I TIPE EPILEPSI
T METABOLIK
KOMBINASI TIDAK
A FOKAL UMUM
UMUM & FOKAL DIKETAHUI
S
IMUN

TIDAK
SINDROM EPILEPSI DIKETAHUI
Pemeriksaan Penunjang

❖ Elektroensefalografi (EEG)

❖ Pencitraan otak untuk mendeteksi lesi epileptogenik diotak (CT-scan, MRI, PETScan,

SPECT, MRS, USG Dopler)

❖ Pemeriksaan laboratorium

❖ Pemeriksaan penunjang lainnya dilakukan sesuai dengan indikasi misalnya LP, dan EKG
Penatalaksanaan

 Terapi Medikamentosa

 Terapi non farmakologis (fisioterapi, psikoterapi,

Behaviour Cognitive Therapy)

 Tindakan operatif
Memulai terapi OAE
 OAE diberikan bila :
a) Diagnosis epilepsy sudah dipastikan
b) Pasien dan atau keluarganya setuju dan sudah menerima penjelasan
tentang tujuan pengobatan, potensi efek samping terapi, interaksi
obat, kepatuhan, teratogenisitas dan mengemudi
 Terapi OAE
a) Pada umumnya terapi OAE tidak diberikan pada bangkitan tanpa
provokasi yang pertama
b) Tetapi direkomendasikan bila kemungkinan kekambuhan tinggi.
1) Dijumpai fokus epilepsy yang jelas pada EEG
2) Pada pemeriksaan CT-Scan atau MRI otak dijumpai lesi berkorelasi
dengan bangkitan (meningioma, neoplasma, AVM, abses otak)
3) Pada pemeriksaan neurologic dijumpai kelainan yang mengarah
kerusakan otak
4) Terdapat Riwayat epilepsy pada saudara kandung.
5) Riwayat bangkitan simptomatik
6) Terdapat sindrom epilepsy yang berisiko dengan kekambuhan tinggi.
7) Riwayat trauma kepala yang disertai penurunan kesadaran, stroke,
infeksi otak
8) Bangkitan pertama berupa status eplieptikus
 DOSIS OAE PADAANAK
OAE Dosis (mg/kg/hari) Pemberian
Carbamazepin 20-30 2-3 x
Etoksuksimid 20-30 2-3 x
Fenitoin 4-10 1-2 x
3-5 (<5 tahun);
Fenobarbital 1-2 x
2-3 (>5 tahun)
Asam valproat 15-40 2x
Lamotrigin 2-10 2x
Levetiracetam 20-60 2x
Okskarbasepin 30-50 2-3 x
Topiramat 2-10 2x
0,5-1
Klobasam 1-2 x
(maksimal 30 mg/hari)
Awal : 0,01-0,03 (<30 kg); 0,5
Klonazepam 1-3 x
mg/hari (>30 kg); maksimal0,1
Perampanel (>12 tahun) 8-12 1x
Zonisamid 4-12 1-2 x
Pokdi Epilepsi Perdossi. Pedoman Tatalaksana Epilepsi. 6 ed. Kusumastuti K, Gunadharma S, Kustiowati E, eds. Surabaya: Airlangga University Press; 2019
 OAE yang dapat
Hindari OAE berikut (dapat
Sindroma Epilepsi OAE lini 1 OAE tambahan dipertimbangkan
memperburuk bangkitan)
di tertiary care

CAE/sindrom CLB, CLZ, LEV, CBZ,GBP,OXC,PHT,PGB,TGB,VG

ETX, LTG, VPA ETX, LTG, VPA
absans lain TPM, ZNS B
JAE/sindrom CLB, CLZ, LEV, CBZ,GBP,OXC,PHT,PGB,TGB,VG
ETX, LTG, VPA ETX, LTG, VPA
absans lain TPM, ZNS B
LTG, LEV, VPA, CBZ,GBP,OXC,PHT,PGB,TGB,VG
JME LTG, LEV, VPA, TPM CLB, CLZ, ZNS
TPM B

Epilepsy with GTC LTG, LEV, VPA,

LTG, LEV, VPA, TPM (-) (-)
only (GTCSA) TPM

IGE LTG, VPA, TPM LTG, LEV, VPA, TPM CLB, CLZ, ZNS CBZ,GBP,OXC,PHT,PGB

CBZ:carbamazepine, CLB:clobazam, CZP:clonazepam, Eslicarb:eslicarbazepine, ESM:ethosuximide, FLB:felbamate,

GBP:gabapentin, LAC:lacosamide, LTG:lamotrigine, LEV:levetiracetam, OXC:oxcarbazepine, PB:phenobarbital,
PHT:phenytoin, PGB:pregabalin, RUF:rufinamide, STM:sulthiam, TPM:topiramate, VGB:vigabatrin, VPA:valproic acid,
ZNS:zonisamide, FLE: Frontal LObe Epilepsy, GTCSA:Generalized Tonic Clonic Seizure on Awakening/Generalized Tonic
Clonic Seizure-Alone, OLE:Occipital Lobe Epilepsy, PLE:Parietal Lobe Epilepsy, TLE:Temporal Lobe Epilepsy

Pokdi Epilepsi Perdossi. Pedoman Tatalaksana Epilepsi. 6 ed. Kusumastuti K, Gunadharma S, Kustiowati E, eds. Surabaya: Airlangga University Press; 2019
 OAE yang dapat
Hindari OAE berikut (dapat
Sindroma Epilepsi OAE lini 1 OAE tambahan dipertimbangkan di
memperburuk bangkitan)
tertiary care
IS +/- Tuberous Bila disebabkan oleh TS berikan VGB (pilihan pertama) / steroid (pilihan kedua). Bila bukan disebabkan oleh TS berikan
Sclerosis steroid (pilihan pertama)/VGB (pilihan kedua) Steroid (prednison/tetracosactidea)
Eslicarb, LAC, PHB,
CBZ, LTG, LEV, CBZ,
BECTs PHT, PGB, TGB, (-)
OXC, VPA CLB,GBP,LTG,LEV,OXC,VPA,TPM
VGB, ZNS
Eslicarb, LAC, PHB,
Panayitopolous CBZ, LTG, LEV, CBZ,
PHT, PGB, TGB, (-)
syndrome OXC, VPA CLB,GBP,LTG,LEV,OXC,VPA,TPM
VGB, ZNS
Late-onset childhood Eslicarb, LAC, PHB,
CBZ, LTG, LEV, CBZ,
occipital epilepsy PHT, PGB, TGB, (-)
OXC, VPA CLB,GBP,LTG,LEV,OXC,VPA,TPM
(Gastaut type) VGB, ZNS
CBZ, GBP, LTG, OXC, PHT, PGB, TGB,
Dravet syndrome VPA, TPM CLB, Stiripentol (-)
VGB
Lennox Gastaut CBZ,GBP, LTG,OXC, PHT, PGB,
VPA LTG FLB, RUF, TPM
syndtome TGB,VGB
Continous spike &
Steroid, CLB, VPA,
wave during slow LEV, TPM CBZ, OXC, VGB
LTG, ETX
sleep
Landau- Kleffner Steroid, LTG, VPA,
syndrome diet ketogenik
Myoclonic astatic
VPA, LEV LTG, TPM CBZ, OXC
epilepsy (Doose)
Pokdi Epilepsi Perdossi. Pedoman Tatalaksana Epilepsi. 6 ed. Kusumastuti K, Gunadharma S, Kustiowati E, eds. Surabaya: Airlangga University Press; 2019
PEMILIHAN OBAT ANTI EPILEPSI
Prinsipnya adalah tipe bangkitan
Beberapa faktor dipertimbangkan dalam pemilihan OAE
- Efikasi relatif
- Tolerabilitas
- Tingkat toksisitas
- Profil farmakokinetik dan interaksi obat
- Kondisi komorbid
- Harga
- Usia dan jenis kelamin
→ Proses yang sangat kompleks, untuk mendapatkan hasil yang
lebih baik
 Sangat penting bahwa OAE dikonsumsi persis seperti yang
dianjurkan agar efektif.
Bahkan perubahan yang sangat kecil pada pengobatan, dosis
atau peresepan dapat memberi efek buruk pada pengendalian
kejang pasien.
BEBERAPA MEKANISME KERJA OAE
 Generic AED

ADVANTAGES DISADVANTAGES
• Preparation and packaging
• Low cost varies widely
• Available in national
government insurance
• Named after chemical names

16
Terminologi
•Bioekuivalen
• parameter farmakokinetik yaitu Cmax dan AUC, untuk
membandingkan produk original dan generik
•Therapeutik Equivalen
• 2 produk yang menghasilkan kontrol kejang dan tolerabilitas yang
sama.
•Switchability
• tidak ada perubahan efek terapi jika satu produk diganti dengan
produk lain.

21
Bioequivalence of generic drugs (FDA criteria)

 AUC ; 90% confidence interval from reference compound / paparan

tubuh yang sebenarnya thdp obat setelah pemberian dosis obat.
 Cmax ; within 80-125%
 Farmakokinetik OAE

Hanya perbedaan yang relatif kecil dalam dosis antara efek terapeutik dan toksik.
Sedikit variasi dalam absorbsi obat dapat mengakibatkan hasil kesehatan negatif yang
signifikan.
AED

Low water Non Linear PK Narrow

Solubility • PHT therapeutic range
• PHT • VPA • PHT
• CBZ • CBZ
• VPA

START LOW .. GO SLOW

15
Armstrong J, Alberg D, Barnes N, Bramley D, Brown T, Dunsmere L, Frank E, Jones S, Oxley A, Shah J, Stead D, Yates G, Wind K. The Use of Generic Anti-Epileptics Drugs
in Patients with Epilepsy. A consensus view from the: United Kingdom Clinical Pharmacists Association (UKCPA): Neurosciences Group &Pharmaceutical Market
Support Group (PMSG): Generics Sub-Group. November 2012
Armstrong J, Alberg D, Barnes N, Bramley D, Brown T, Dunsmere L, Frank E, Jones S, Oxley A, Shah J, Stead D, Yates G, Wind K. The Use of Generic Anti-Epileptics Drugs
in Patients with Epilepsy. A consensus view from the: United Kingdom Clinical Pharmacists Association (UKCPA): Neurosciences Group &Pharmaceutical Market
Support Group (PMSG): Generics Sub-Group. November 2012
Armstrong J, Alberg D, Barnes N, Bramley D, Brown T, Dunsmere L, Frank E, Jones S, Oxley A, Shah J, Stead D, Yates G, Wind
K. The Use of Generic Anti-Epileptics Drugs in Patients with Epilepsy. A consensus view from the: United Kingdom Clinical
Pharmacists Association (UKCPA): Neurosciences Group &Pharmaceutical Market Support Group (PMSG): Generics Sub-Group.
November 2012
Potensi Masalah Dalam Substitusi OAE
- Orang cenderung menjadi bingung atau tidak mampu mengatur
jadwal minum obatnya (lansia, anak-anak, pasien dengan gangguan kognitif)
- Memiliki kondisi yang dapat mengganggu farmakokinetik
OAE (penyakit hati atau ginjal, wanita hamil)
- Meminum obat lain yang mungkin rentan terhadap interaksi obat-obat
sehingga dapat mempengaruhi farmakokinetik AED (wanita yang memakai
pil kontrasepsi)

Generic Antiepileptic Drugs and Branded Antiepileptic . Virtual Medical Centre. 7 April 2009
 Prinsip Switching

 Informasi Persetujuan /Inform concern

 Dipertimbangkan: manfaat klinis, logistik atau finansial yang signifikan.
 Pasien dengan kontrol kejang yang sangat labil tidak boleh diganti
 Pasien dengan kontrol kejang yang optimal sebaiknya tidak diganti.
 Pasien epilepsi yang menjalani diet ketogenik sebaiknya tidak dialihkan ke
generik
 Produk Rilis Berkelanjutan atau Dimodifikasi menghadirkan risiko yang lebih
besar dan seharusnya tidak dianggap generik
1085 responden dari November 2006 – Maret 2009

 Perubahan Original ke Generik:

 Frekuensi bangkitan meningkat pada
59% pasien
 Efek samping memberat pada 49%
pasien

 Perubahan dari generik ke original:

 Frekuensi bangkitan meningkat pada
15% pasien
 Efek samping memberat pada 18%
pasien

http://www.epilepsy.com/sites/core/files/atoms/files/In-Their-Own-Words.pdf
19
 OAE generik mempunyai
bio- availibilitas yang
sama dengan OAE original
→ ???
Sebagian besar OAE mempunyai
rentang terapi yang sempit

Perubahan dosis 5-10% dapat mengakibatkan

outcome klinis yang berbeda → Frekuensi
kejang meningkat

23
 4 pasien mengalami peningkatan frekuensi kejang
saat OAE diubah dari Keppra ® ke Levetiracetam
generik

Ann Pharmacother 2011;45:e27

25
 26
Berg MJ, et al. Neurology 2008;71:525-30
• Switch group vs non-switch group (LTG, VPA, PHT)
• Tidak ada perbedaan pola penggunaan pada VPA dan LTG
• Namun pada penggunaan PHT, pada Switch group terjadi perubahan penggunaan
OAE (perubahan dosis, ketidakpatuhan minum obat)
• Tidak ada perbedaan angka kunjungan ke gawat darurat akibat kejang pada
Switch Group dan non-switch group
29
 Generic Vs Branded
PERBEDAAN BENTUK OBAT

• Pasien dapat bingung dengan bentuk obat yang berbeda-

beda walaupun mengandung isi yang sama

• Pasien dapat mengkonsumsi obat yang sama dari berbagai

pabrik obat → menimbulkan gejala toksisitas
PENINGKATAN BIAYA PERAWATAN DAN PENGOBATAN

• Pada saat penyesuaian dosis obat, pasien harus sering

konsultasi ke dokter

• Jika terjadi peningkatan frekuensi kejang dan gejala toksisitas

Heaney DC, Sander JW. Lancet Neurol 2007;6:465-68
maka pasien harus dirawat di RS 31
 • Menelaah 16 penelitian (9 RCT, 1 prospective nonrandomized trial, 6 studi
observasional)
• Perubahan ke OAE generik tidak meningkatkan frekuensi kejang secara signifikan
• Namun terjadi perubahan pada angka kunjungan konsultasi ke RS (misal: timbul
efek samping obat, perubahan dosis obat)
• Angka switchback rates yang relatif lebih tinggi

Kesselheim AS et al. Drugs 2010;70(5):605-621 32

 • Perubahan OAE ke generic berhubungan dengan peningkatan angka
kunjungan ke RS berkaitan dengan kejang sebesar 8% (OR 1,08 [95%CI 1,06-
1,11]
• Perubahan OAE generic ke generic lain tidak berhubungan dengan
peningkatan angka kunjungan ke RS akibat kejang (OR1 1[95%CI 0,94-1,07)

Kesselheim AS, et al. Neurology 2016;87:1796-1801

33
 Pembatasan substitusi ke OAE generik

Crawford P, et al. Seizure, 2006;15:165-176 34

 REKOMENDASI SWITCHING
• Pada pasien yang baru terdiagnosis epilepsi atau akan diberikan OAE baru, maka OAE generic
lebih diutamakan jika tersedia karena harga yang lebih murah

• Perubahan OAE branded ke generic ATAU perubahan dari OAE generic ke generic lainnya
sangat mungkin dibutuhkan terutama jika ada keterbatasan persediaan obat

• Perubahan OAE branded ke generic, atau dari generic satu ke generic lainnya, harus dilakukan
konseling ke pasien
• Edukasi pasien jika mendapatkan OAE yang tampilannya berbeda, segera tanyakan ke dokter

• Hindari perubahan OAE pada kelompok yang berisiko tinggi

Holtkamp M, Theodore WH. Epilepsia 2018;1-9 35

TERIMA KASIH