Baiklah kali ini saya akan menjelaskan tentang multifactorial disease.

Berbeda dengan monogenic disoreder yang sudah dijelaskan oleh diah. Multifactorial disease
 penyakit yang disebabkan oleh berbagai faktor genetik dan lingkungan.
Ilmuwan pertama yang mempelajari pewarisan multifaktorial adalah Francis Galton, sepupu
Charles Darwin. Galton mempelajari apa yang dia sebut karakter "pencampuran”.
Dengan ilmu yang didapat dari hasil temuan Darwin, Galton menemukan variasi fenotip di suatu
populasi yang discontinue dan terputus-putus sehingga gugusan tersebut menjadi awal mula
gagasan lain bahwa ada faktor lain selain faktor monogenetik yang memengaruhi munculnya
suatu fenotipe
--------
Penyakit multifaktorial memiliki kombinasi karakteristik khas yang dapat dibedakan dari kondisi
Mendelian, yaitu
1.
Penyakit multifaktorial dapat terjadi secara terpisah, filial yang terkena suatu penyakit
bisa saja lahir dari parental tidak beresiko tersebut
2.
Pengaruh lingkungan dapat meningkatkan atau menurunkan risiko penyakit
3.
Penyakit ini lebih sering terjadi pada satu jenis kelamin daripada jenis kelamin lainnya,
tetapi penyakit ini bukan sifat yang dibatasi jenis kelamin.
4.
Tingkat konkordansi pada kembar monozigotik dan dizigotik bertentangan dengan
proporsi Mendel. Tingkat konkordansi adalah ukuran tingkat di mana kedua kembar
menanggung penyakit tertentu).
5.
Penyakit ini lebih sering terjadi pada kelompok etnis tertentu (mis., Kaukasia, Afrika,
Asia, Hispanik, dll.).
Misalnya saya mengambil ke contoh penyakit arteri koroner, kita tahu bahwa ada sejumlah
faktor yang meningkatkan risiko timbulnya penyakit, termasuk obesitas, diabetes tipe II, tekanan
darah tinggi, dan kadar kolesterol lipoprotein densitas rendah, Meskipun penyakit arteri koroner
berjalan dalam keluarga, namun tidak menunjukkan pola pewarisan Mendel dan dapat terjadi
secara spontan. Penyakit arteri koroner juga lebih sering terjadi pada pria daripada wanita, dan
risikonya lebih tinggi di antara orang Afrika-Amerika daripada di antara Kaukasia atau Asia.
Semua karakteristik ini sesuai dengan klasifikasi penyakit arteri koroner sebagai gangguan
multifaktorial.
----------
Dari gambar berikut bisa diketahui perbedaan antara multifactorial dengan gangguan monogenic,
1. jumlah gen yang memengaruhi untuk munculnya suatu kelainan, monogenic, hanya satu gen,
kalau multifaktorial, butuh interaksi banyak gen untuk bisa memunculkan suatu kelainan
2. pada monogen disorder, penurunan penyakitnya jelas dengan dapat digambarkan dengan
pedigree, namun pada multifactorial, penurunan penyakitnya belum jelas dan terputus-putus
3. efek mutasi pada single gen pada kelainan fenotip bisa memengaruhi 100%, sedangkan
multifaktorial efek variasi genotype juga dipengaruhi oleh lingkungan dan pola hidup
4. risiko genetic untuk terkena penyakit adalah imbang, namun pada multifactorial persentase
risiko genetic untuk terkena penyakit berbeda-beda
-----------------------
Lalu dari ciri khas multifaktorial tadi muncul pertanyaan, apakah ekspresi kelainan multifactorial
ini bersifat continue atau tidak?, mengingat ada faktor gen di individunya. Maka para ilmuwan
mengusulkan bahwa ada dasar variasi berkelanjutan yang mengembangkan kerentanan
terhadap suatu penyakit. Menurut teori yang dikemukakan oleh Mossey pada tahun 1999 bahwa
Suatu penyakit berkembang dan muncul hanya setelah ambang kritis tertentu tercapai. Semakin
jauh ambang kritis dilampaui, semakin parah fenotipe penyakitnya.. Sebaliknya, seseorang yang
tidak mencapai ambang kritis tidak akan pernah mengembangkan penyakit. Ambang kritis
contohnya bisa berupa gaya hidup atau lingkungan yang mendukung munculnya penyakit
tersebut. Oleh karena itu, seseorang mengekspresikan penyakit atau tidak, tergantung dari
ambang kritis yang dicapai
Contoh ambang kritis dapat dilihat pada individu dengan bibir sumbing dan palate. Bibirt
sumbing adalah cacat lahir di mana bayi lahir dengan jaringan bibir dan palate/langit-langit yang
tidak menyatu.. Seseorang dengan bibir sumbing dapat memiliki orang tua yang tidak
terpengaruh yang tampaknya tidak memiliki riwayat keluarga yang terkena gangguan tersebut.
terlepas dari kenyataan bahwa orang tua anak tersebut mungkin tidak memiliki kelainan tersebut,
orang tua ini mungkin telah menyumbangkan beberapa gen kurang aktif yang diperlukan untuk
pembentukan bibir dan palat. Selain itu, beberapa faktor seperti kekurangan nutrisi dan ibu yang
merokok dikaitkan dengan cacat lahir ini, sehingga faktor lingkungan juga terlibat (Ericson et al.,
1979; Wilcox et al., 2007). Ketika seseorang terlahir dengan celah bibir sumbing, faktor
penyebab dari kondisi ini telah melampaui ambang kritis. Jika ambang kritis tersebut terlampaui
dalam jumlah yang wajar, cacat lahir semakin parah. Dalam kasus ini, kemungkinan besar
anggota keluarga lain juga terpengaruh
---------
Pada manusia, terdapat banyak kelainan menunjukkan pola pewarisan multifaktorial. Semua
penyakit ini disebabkan oleh interaksi kompleks faktor genetik, seperti variasi nomor salinan
(CNV), interaksi epistatik, modifier effect (efek pengubah), dengan berbagai faktor lingkungan
Lalu banyak metode telah dikembangkan untuk mempelajari suatu multifaktorial. Salah satu
metode adalah penggunaan studi asosiasi wide genom (GWAS) yang mengidentifikasi faktor
genetik umum yang mendasari gangguan kompleks utama. Faktor-faktor yang memengaruhi
kajian GWAS ini berupa penetrance dan frekuensi alel, dimana penetrance adalah ukuran
proporsi individu dalam suatu populasi yang membawa alel tertentu yang mengekspresikan
fenotipe terkait. Dari gambar ini bisa dilihat bahwa terdapat 5 kategori kajian penyakit genetic
pada level penetrance dengan frekuensi alel berbeda,
1. penetrasi yang tinggi dan frekuensi alel yang sangat jarang biasanya diasosiakan dengan
mendelian disease, Oleh karena itu, penyakit Mendel (lingkaran kiri atas) memiliki efek tinggi
pada individu, tetapi frekuensi mutasi semacam itu pada populasi sangat jarang
2. sedangkan disease dengan frekuensi alel yang sangat jarang dengan penetrasi dan frekuensi
yang menengah, maka umumnya akan sulit untuk diidentifikasi secara genetic,
3. penyakit umum di masyarakat biasanya digambarkan dengan penetrasi/ukuran efek dari
rendah ke menengah dan frekuensi alel yang sedang (sekitar 0,01)
4. penyakit umum yang sangat tidak biasa diasosiasikan dengan penetrasi tinggi dan frekuensi
alel yang tinggi pula
5. yang terakhir, penyakit yang frekuensi alelnya tinggi dan melimpah maka akan mudah
diketahui variasi genomnya menggunakan GWAS
----------
Kelainan multifactorial terjadi bisa saat masih embrio atau congenital malformation, atau bisa
saat dewasa contoh congenital malformation ada bibir sumbing dan gangguan jantung
Sedangkan onset saat dewasa berupa diabetes, obese, asma

TERATOGENIK
•
Anomali kongenital (Kelainan saat embrio) mempengaruhi sekitar 1 dari 33 kelahiran
hidup, dengan perkiraan 3,2 juta bayi baru lahir dengan cacat lahir per tahun
•
Selain itu, pada tahun 2013 perkiraan di seluruh dunia menunjukkan bahwa hampir
276.000 bayi baru lahir meninggal sebelum satu bulan kehidupan setiap tahun, akibat
kelainan bawaan ini.
•
Pewarisan genetik spesifik 10% disebabkan oleh faktor lingkungan, seperti paparan
teratogen
--------
Jadi apa itu teratogen? Teratogen adalah agen lingkungan seperti obat-obatan, virus,
kekurangan nutrisi, dan unsur fisik atau kimia yang dapat menyebabkan kontak dengan
embrio / janin sehingga menimbukan kelainan kongenital, menimbulkan fungsi permanen
atau perubahan morfologis pada bayi baru lahir
Sedangkan dalam istilah medis, teratogenik berarti perkembangan yang tidak normal
dari sel selama kehamilan yang menyebabkan kerusakan pada embrio karena adanya
paparan dari agen teratogen.
 Agen teratogen dapat diklasifikasikan menjadi 4 tipe, yaitu physical agen, dapat berupa
xray-radiasi, lalu kondisi metabolic seperti diabetes, atau fenilketonuria, infeksi, obat2an
dan zat kimia
-----

faktor-faktor yang mempengaruhi risiko prenatal adalah: waktu pemaparan, jumlah zat paparan,
jumlah teratogen, genetic, dan jenis kelamin.
Berikut ini ada gambar periode kritis perkembangan prenatal embrio
Dimana pada minggu ke 3 sampai 9 menjadi waktu penting dalam organogenesis dan sensitive
terhadap teratogen, organ yang sensitive terhadap teratogen berbeda-beda pada tiap minggu
Pada minggu ke3 organogenesis jantung menjadi sensitive terhadap paparan teratogen
Pada minggu ke 4 paparan teratogen akan memengaruhi organogenesis jantung dan mata
Pada minggu ke 5 paparan teratogen akan memengaruhi organogenesis mata dan limbs
Pada minggu ke 6 dan 7 paparan teratogen akan memengaruhi organogenesis mulut dan gigi
Sedangkan Pada minggu ke 9 paparan teratogen akan memengaruhi genitalia externa
•
Mekanisme Kerja agen Teratogen akan memengaruhi
•
Hiperasetilasi
•
Ketidakseimbangan kolesterol
•
Alterasi metabolisme asam folat
•
Stress oxidative
•
Ketidakseimbangan asam retinoic
•
Gangguan vaskuler
•
Gangguan endokrin
Mekanisme ini berpengaruh terhadap potensi kelainan saat embrio/adult onset

Berdasarkan Food Drug Administration- kategori obat berdasarkan sifat

teratogennya ada 5 yaitu,
Kategori a; tidak menimbulkan resiko saat perkembangan fetus
 Kategori b: ada kajian menimbulkan resiko pada hewan namun belum diujikan
pada wanita hamil
Kategori C: pengujian pada hewan tidak menimbulkan efek berbahaya namun
tidak ada pengujian pada wanita hamil. Obat diberikan jika ada faktor risiko pada
fetus yang memberikan benefit
Kategori D: pada wanita hamil menunjukkan efek bahaya pada saat
perkembangan janin, namun benefit obat masih diterima jika diperluka
X: Obat berbahaya bagi hewan dan wanita hamil

Lalu ada paparan teratogen yang menyebabkan infeksi saat bayi baru lahir yaitu
•
Sifilis
•
Disebabkan oleh bakteri Treponema pallidum
•
Infeksi awal menghasilkan spontaneous abortion.
•
Bayi yang bertahan umumnya memiliki liver malformasi
Cytomegalovirus & Herpes simplex
•
Cytomegalovirus menginfeksi pada periode gestasi yang dapat menyebabkan
kebutaan, tuli, cerebral palsy, dan mental retardasi
•
Lalu ada paparan teratogen yang menyebabkan infeksi saat dewasa yaitu
•
Maternal Obesitas
•
Abnormal placental vascular supply
•
Meningkatkan transfer nutrient placental
•
Metabolism syndrome risk
•
Maternal Diabetes
•
Macrosomia
•
Microsomia
•
Cleft lips