Diterjemahkan dari bahasa Inggris ke bahasa Indonesia - www.onlinedoctranslator.

com

Akta Diabetes
DOI 10.1007/s00592-015-0765-5

ARTIKEL ASLI

Oksigenasi yang diinduksi pernapasan yang terlatih secara akut

membalikkan disfungsi otonom kardiovaskular pada pasien dengan
diabetes tipe 2 dan penyakit ginjal

Pasquale Esposito1 • Roberto Mereu2 Giacomo De Barbieri2 • Teresa Rampino1

• •

Alessandro Di Toro2 • Per-Henrik Groop3,4,5 • Antonio Dal Canton1 •

Luciano Bernardi2,4

Diterima: 31 Oktober 2014 / Diterima: 22 April 2015

- Springer-Verlag Italia 2015

Abstrak P\0,025). Pernapasan dalam dan pemberian oksigen secara

Tujuan Disfungsi otonom kardiovaskular, dievaluasi sebagai
sensitivitas barorefleks (BRS), dapat dikoreksi secara akut dengan
pernapasan lambat atau pemberian oksigen pada pasien dengan
diabetes tipe 1, sehingga menunjukkan komponen fungsional dari
gangguan tersebut. Kami menguji hipotesis ini pada pasien dengan
diabetes tipe 2 dengan atau tanpa gangguan ginjal.Metode Dua
puluh enam pasien dengan diabetes tipe 2 (berusia 61,0 ± 0,8
tahun, berarti ± SIM; durasi diabetes
10.5 ± 2 tahun, BMI 29,9 ± 0,7 kg/m2, GFR
68.1 ± 5,6 ml/menit) dan 24 kontrol sehat (berusia
58.5 ± 1,0 tahun) dipelajari. BRS diperoleh dari rekaman
interval RR dan fluktuasi tekanan darah sistolik selama
spontan dan selama pernapasan terkontrol lambat,
dalam (6 napas/menit) dalam kondisi normoksia atau
hiperoksia (5 l/menit oksigen).
Hasil Selama pernapasan spontan, pasien diabetes memiliki interval
RR yang lebih rendah dan BRS yang lebih rendah dibandingkan
dengan subjek kontrol (7,1 ± 1.2 vs. 12.6 ± 2.0 ms/mmHg,
signifikan meningkatkan saturasi arteri, mengurangi interval RR
dan meningkatkan BRS pada kedua kelompok (menjadi 9,6 .).± 1,8
dan 15,4 ± 2,4 ms/mmHg, masing-masing, P\0,05, hiperoksia vs
normoksia). Dua belas pasien diabetes yang terkena penyakit ginjal
diabetes kronis (DKD) menunjukkan peningkatan yang signifikan
dalam BRS selama pernapasan lambat dan hiperoksia(P\0,025 vs.
pernapasan spontan selama normoksia).Kesimpulan Disfungsi
otonom yang ada pada pasien dengan diabetes tipe 2 sebagian
dapat dibalikkan dengan pernapasan lambat, menunjukkan peran
fungsional hipoksia, juga pada pasien dengan DKD. Intervensi yang
diketahui dapat meredakan hipoksia jaringan dan meningkatkan
fungsi otonom, seperti aktivitas fisik, mungkin berguna dalam
pencegahan dan pengelolaan komplikasi pada pasien diabetes.
Kata kunci Sensitivitas barorefleks - Neuropati
otonom kardiovaskular - Penyakit ginjal diabetes -
Hipoksia - Oksigen - Diabetes mellitus tipe 2

Dikelola oleh Massimo Federici. pengantar

& Pasquale Esposito
pasqualeesposito@hotmail.com
1
Departemen Nefrologi, Dialisis dan Transplantasi,
Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo dan Universitas
Pavia, Piazzale Golgi 19, 27100 Pavia, Italia
2
Departemen Penyakit Dalam, Fondazione IRCCS Policlinico
San Matteo dan Universitas Pavia, Pavia, Italia
3
Divisi Nefrologi, Departemen Kedokteran, Rumah Sakit
Pusat Universitas Helsinki, Helsinki, Finlandia
4
Institut Genetika Folkhälsan, Pusat Penelitian Folkhälsan
Biomedicum Helsinki, Helsinki, Finlandia
5
Institut Jantung dan Diabetes Baker ID, Melbourne, Australia
Disfungsi sistem saraf otonom, yang mengakibatkan aktivitas
simpatis yang berlebihan, sering terjadi pada kondisi klinis
yang berisiko tinggi terhadap penyakit kardiovaskular, seperti
diabetes, hipertensi, obesitas, dan penyakit ginjal kronis (PGK).1
-4].
Secara khusus, pada pasien dengan diabetes, output simpatis
yang berlebihan dapat menyebabkan gangguan regulasi otonom
aktivitas kardiovaskular yang menyebabkan takikardia saat
istirahat, intoleransi olahraga, dan penurunan sensitivitas
barorefleks (BRS).5].
Telah diketahui bahwa disfungsi otonom memainkan
peran penting dalam patogenesis penyakit kardiovaskular

123

penyakit (CVD) dan juga merupakan prediktor kelangsungan
hidup pada pasien dengan diabetes [6-8]. Selain menjadi
penyebab langsung penyakit kardiovaskular, disfungsi otonom
lebih lanjut mempercepat perkembangan penyakit ginjal
diabetik (DKD), saat ini merupakan penyebab paling umum dari
gagal ginjal stadium akhir, dan merupakan pendorong kuat
morbiditas dan mortalitas kardiovaskular pada CKD. pasien [9-
11]. Selanjutnya, dengan mempercepat cedera ginjal, disfungsi
otonom memicu dirinya sendiri karena gagal ginjal juga
merupakan pemicu independen dari aktivasi simpatik.12].
Meskipun ada bukti kuat bahwa disfungsi otonom
merupakan penentu risiko kardiovaskular, alasan mengapa
sistem saraf simpatik diaktifkan pada diabetes kurang
dipahami. Ada kepercayaan umum bahwa spektrum luas
cedera vaskular, metabolik dan toksik, termasuk perubahan
dalam sirkulasi endoneural, aktivasi jalur poliol, akumulasi
produk akhir glikasi lanjut dan peradangan, dapat
mengakibatkan kerusakan saraf.13-16]. Selain itu,
gambaran kompleks ini dapat lebih diperparah oleh
lingkungan uremik yang merupakan campuran unik dari
gangguan metabolisme, hemodinamik dan nutrisi, yang
semuanya dapat berpartisipasi dalam perkembangan
neuropati.17].
Namun, kemungkinan bahwa rangkaian kejadian ini dapat
didahului atau dikaitkan dengan beberapa derajat keterlibatan
otonom fungsional baru-baru ini diusulkan dan ditemukan
pada pasien dengan diabetes tipe 1 [18], tetapi sejauh ini
belum pernah diuji pada diabetes tipe 2, dan khususnya pada
subjek dengan beberapa derajat keterlibatan ginjal.
Ini adalah poin penting karena apakah disfungsi otonom
adalah ekspresi kerusakan struktural saraf, yaitu gangguan
ireversibel, atau kondisi terutama fungsional dan reversibel
juga memiliki implikasi praktis. Konsep yang terakhir ini
didukung oleh bukti bahwa intervensi berdasarkan pelatihan
olahraga memiliki efek menguntungkan pada regulasi otonom.
19,20]. Selain itu, telah ditunjukkan bahwa hiperoksia pada
pasien dengan diabetes tipe I meningkatkan reaktivitas
barorefleks.18].
Secara keseluruhan, data ini menunjukkan gangguan otonom
fungsional, membuka jalan bagi perubahan paradigma,
menunjukkan bahwa disfungsi otonom berpotensi dapat diobati.
Untuk menguji hipotesis ini dan khususnya peran hipoksia, kami
mengevaluasi efek manuver pernapasan dan pemberian oksigen
jangka pendek pada BRS pada subjek sehat dan pasien dengan
diabetes tipe 2 dengan dan tanpa gangguan ginjal.
Metode
Desain studi
Penelitian dilakukan pada pasien diabetes tipe 2 dari
poliklinik rawat jalan diabetes, hipertensi dan
123
Akta Diabetes
penyakit ginjal di San Matteo Hospital of Pavia, Italia. Kami
mendaftarkan pasien berusia 18-70 tahun dan mengumpulkan
data parameter antropometrik (berat badan dan indeks massa
tubuh—BMI), riwayat pribadi dan keluarga, durasi diabetes,
pengobatan saat ini, dosis insulin, dan merokok.
Istirahat tekanan darah sistolik dan diastolik (SBP dan
DBP, masing-masing) diukur dua kali, sementara subjek
duduk. Diagnosis hipertensi dibuat jika rata-rata dua
pembacaan adalah [140/90 mmHg [21]. Kriteria eksklusi
adalah sebagai berikut: BMI[35 kg/m2 dan terjadinya
komplikasi metabolik atau kejadian kardiovaskular selama 3
bulan terakhir. Selain itu, untuk mengevaluasi dampak
fungsi ginjal pada parameter otonom, kami
membandingkan pasien diabetes dengan DKD, yang
didefinisikan sebagai adanya mikroalbuminuria atau
makroalbuminuria dan/atau nilai GFR yang diperkirakan.B
60 ml/menit untuk jangka waktu minimal 3 bulan, dengan
pasien diabetes tanpa DKD [22]. Subyek sehat dari staf kami
terdaftar sebagai kontrol. Penelitian dilakukan sesuai
dengan Deklarasi Helsinki dan telah disetujui oleh Komite
Etik Yayasan IRCCS Policlinico ''San Matteo'' dari Pavia,
Italia, dan persetujuan tertulis diperoleh dari setiap peserta
sebelum pendaftaran dalam penelitian.
Protokol eksperimental
Semua peserta diselidiki di ruangan yang tenang, pada suhu
antara 19-C dan 23-C, antara 0800 dan 1400 jam. Para peserta
menerima instruksi untuk menahan diri dari alkohol selama 36
jam, dan minuman berkafein dan rokok selama 12 jam sebelum
pemeriksaan. Makanan ringan diizinkan 2 jam sebelum
pengujian. Jika peserta melaporkan atau mengukur gejala atau
nilai hipoglikemia dalam 24 jam sebelumnya, tes ditunda. EKG
direkam menggunakan sadapan prekordial bipolar. Kami
memantau tekanan darah terus menerus, dengan
plethysmograph digital CNAP (CNSystem, Graz, Austria) dari jari
tengah lengan kanan yang dipegang setinggi jantung, dan
oksimetri nadi (Cosmo; Novametrix, Wallingford, CT, USA).
Sinyal secara bersamaan direkam dalam posisi terlentang
selama 5 menit pernapasan spontan dan selama 2 menit
bernapas dalam-dalam dengan kecepatan enam siklus/menit.
Selanjutnya, para peserta mengulangi seluruh protokol sambil
menghirup oksigen 5 l/menit. Rekaman sinyal dimulai setelah 5
menit pertama pemberian oksigen untuk memungkinkan
stabilisasi saturasi oksigen dan ventilasi. Semua sinyal
diperoleh secara bersamaan pada komputer pribadi dengan
konverter analog-ke-digital dengan resolusi 12-bit pada laju
pengambilan sampel 400 Hz.
penilaian BRS
Dari data asli diperoleh time series interval RR dan SBP.
Studi sebelumnya telah menunjukkan hasil yang buruk
Akta Diabetes
korelasi antara indeks BRS yang berbeda, sementara di sisi lain,
tidak ada metode yang menunjukkan kinerja superior yang jelas
dari yang lain [23]. Oleh karena itu, kami menghitung satu set tujuh
tes yang berbeda dan menggunakan rata-rata [24].
BRS ditentukan dari fluktuasi spontan dalam interval
RR dan SBP selama perekaman spontan dan 6/menit
menggunakan metode urutan positif dan negatif [25],
koefisien alfa pada pita frekuensi rendah dan tinggi dan
rata-ratanya [26], dan teknik fungsi alih [27]. Dalam
metode urutan, BRS diperkirakan dengan
mengidentifikasi urutan yang terjadi secara spontan dari
tiga atau lebih detak jantung berturut-turut di mana SBP
dan interval RR berikutnya berubah dalam arah yang
sama. Kriteria minimum untuk perubahan adalah 1
mmHg untuk SBP dan 5 ms untuk interval RR. Untuk
barisan positif dan negatif dengan koefisien korelasi
antara interval RR dan SBP melebihi 0,85, kemiringan
regresi dihitung, dan rata-rata diambil sebagai ukuran
kemiringan positif dan negatif BRS, masing-masing.
Empat metode BRS lainnya dihitung dengan analisis
spektral univariat dan bivariat autoregresif [28].
Koefisien alfa dihitung sebagai akar kuadrat dari rasio
pangkat interval RR dan SBP dalam rentang frekuensi
rendah (0,04–0,15 Hz) dan dalam rentang frekuensi
tinggi pernapasan (0,15–0,40 Hz) saat koherensi[ 0,5,
dan perbedaan fase antara interval SBP dan RR adalah
negatif. Dalam metode fungsi transfer, BRS dihitung
sebagai nilai rata-rata spektrum silang SBP-RR dibagi
dengan spektrum SBP dalam rentang frekuensi rendah
(0,04-0,15 Hz), ketika koherensi melebihi 0,5.
Penilaian neuropati otonom kardiovaskular
(CAN)
Kehadiran CAN dinilai menggunakan tes refleks kardiovaskular
seperti yang didefinisikan oleh artikel yang diterbitkan
sebelumnya [29]. Setiap indeks otonom dibandingkan dengan
90 persentil dari rentang normal terkait usia yang diperoleh
dengan persamaan regresi linier dari penelitian yang
diterbitkan sebelumnya [30]. Setiap temuan abnormal memberi
subjek satu poin skor fungsional otonom. Pasti CAN didiagnosis
dengan adanya 2 atau lebih temuan abnormal.
Tes laboratorium
Konsentrasi HbA1c ditentukan dengan immunoassay
imunoturbidimetri, sedangkan lipid serum dan kreatinin
diukur dengan metode enzimatik. Persamaan CKD-EPI
(Kolaborasi Epidemiologi Penyakit Ginjal Kronis)
digunakan untuk estimasi GFR [31]. Proteinuria
dievaluasi sebagai laju ekskresi albumin urin (AER)
diukur dari koleksi urin 24 jam. AER normal adalah
didefinisikan sebagai nilai persisten \30 mg/24 jam,
mikroalbuminuria sebagai AER C 30\300 mg/24 jam dan
makroalbuminuria sebagai AER C 300 mg/24 jam dalam
setidaknya dua dari tiga koleksi urin [32].
Analisis statistik
Variabel kuantitatif diwakili oleh mean dan Standard Error
of Mean (±SEM) dan kualitatif dengan jumlah dan
persentase. Data kualitatif dibandingkan dengan
menggunakan uji Chi-square atau uji eksak Fisher untuk
variabel kategori atau dengan uji Student tidak
berpasangan.T uji atau uji Mann-Whitney nonparametrik
dalam hal variabel kuantitatif. Perbandingan antara kondisi
(normoxia vs hyperoxia), pola pernapasan (spontan vs 6
napas/menit) dan kelompok peserta (kontrol sehat/
diabetes) dibuat dengan menggunakan analisis varians
desain campuran tiga tingkat (desain faktorial untuk
menguji perbedaan antara kelompok peserta yang
berbeda, dan pengukuran berulang pada dua faktor untuk
menguji perbedaan yang disebabkan oleh pola pernapasan
(spontan vs pernapasan lambat) dan oleh oksigen
(normoxia vs hyperoxia).Semua tes dua sisi.Asosiasi antara
variabel dinilai dengan fitting model regresi linier.P\0,05
dianggap signifikan secara statistik.
Hasil
Karakteristik peserta
Kami mendaftarkan 26 pasien diabetes dan 24 subjek sehat
sebagai kontrol. Karakteristik klinis mereka dilaporkan dalam
Tabel1.
Dibandingkan dengan subjek kontrol yang sehat, pasien
diabetes menunjukkan BMI yang jauh lebih tinggi (29,9 ). ± 0,7
vs. 23.1 ± 0,7 kg/m2, P\0,001), tingkat proteinuria yang lebih
tinggi dan penurunan fungsi ginjal, dengan rata-rata eGFR
yang lebih rendah (68,1 ± 5.6 vs. 86,3 ± 3,6 ml/menit, P\0,05).
Durasi diabetes adalah 10,5± 2 tahun, 24 pasien diabetes (92%)
menggunakan obat antihipertensi, sedangkan 6 pasien
mengalami mikroalbuminuria dan 5 makroalbuminuria.
Berdasarkan adanya albuminuria dan/atau penurunan GFR,
kami membagi peserta diabetes dalam kelompok nefropati (N =
12, KD? subkelompok) dan non-nefropatik (N = 14, subgrup
DKD). Penyebab sebenarnya dari DKD (nefrosklerosis, nefropati
diabetik atau lainnya) tidak diketahui tetapi pada dua pasien
yang biopsi ginjalnya menunjukkan gambaran histologis
nefropati diabetik. Pasien DKD dibandingkan dengan subjek
non-DKD memiliki durasi diabetes yang lebih lama dan kontrol
glikemik yang lebih buruk. Data klinis mereka ditunjukkan pada
Tabel2.
123
 Akta Diabetes

Tabel 1 Karakteristik klinis

pasien diabetes Kontrol P nilai
dan pengukuran
laboratorium peserta studi n 26 24 -
(berarti ± SEM)
Jenis Kelamin (L/P) 20/6 17/7 0,001
Usia (tahun) 61.0 ± 0.8 58.5 ± 1.0 0,06
Durasi diabetes (tahun) 10.5 ± 2 0 -
BMI (kg/m2) 29.9 ± 0,7 23.1 ± 0,7 \0.001
perokok saat ini, n (%) 7 (27) 2 (8) 0.14
pengobatan antihipertensi, n (%) 24 (92) 0 -
ACE inhibitor 16 0 -
Antagonis kalsium 8 0 -
AT-2r Blocker 13 0 -
Pemblokir betaA 10 0 -
Diuretik 13 0 -
statin 19 0
pengobatan insulin, n (%)Retinopati 7 (27) 0 -
yang diobati dengan laser, n (%) 4 (15) 0 -
mikroalbuminuria, n (%) 6 (23) 0 -
makroalbuminuria, n (%)HbA1c (%) 5 (19) 0 -
6.7 ± 0.2 5.3 ± 0.2 0,004
mmol/mol 50 ± 1.9 34 ± 1.9
Glukosa darah puasa (mg/dl) 124.5 ± 5.0 83.8 ± 2.4 0,0001
(mmol/L) 6.9 ± 0,3 4.6 ± 0.1
Kolesterol total (mg/dl) 176.2 ± 7.9 179.9 ± 14 0,43
Kolesterol HDL (mg/dl) 46.8 ± 2.1 64.4 ± 6.3 0,018
Triasilgliserol (mg/dl) 143.2 ± 10.7 94.9 ± 8.5 0,0015
AER (mg/24 jam) 495.4 ± 218 11.8 ± 1.8 0,018
eGFR (ml/menit) 68.1 ± 5.6 86.3 ± 3.6 0,026
Kreatinin serum (mg/dl) 1.32 ± 0,15 0.82 ± 0,05 0,016
Kantor SBP (mmHg) 135.6 ± 3.0 127.9 ± 3.8 0.11
Kantor DBP (mmHg) 80.1 ± 1.9 75.9 ± 1.8 0.12
Detak jantung kantor 74.8 ± 2.8 65.9 ± 1.5 0,01
(bpm) Skor otonom 1.0 ± 0.2 0.4 ± 0.1 0,018

BMI Indeks massa tubuh, eGFR perkiraan laju filtrasi glomerulus, AER tingkat ekskresi albumin, SBP tekanan
darah sistolik, DBP tekanan darah diastolik
A Dihentikan 1 minggu sebelum penelitian

Data istirahat dan efek pernapasan lambat
Selama pernapasan spontan, pasien diabetes disajikan
dengan nilai BRS yang lebih rendah (P\0,025) dibandingkan
dengan peserta kontrol. Variabel lain, termasuk tekanan
darah sistolik dan diastolik istirahat dan saturasi oksigen,
serupa dengan kontrol (Tabel3).
Pernapasan terkontrol dalam pada 6 napas/menit pada
normoksia menyebabkan peningkatan saturasi oksigen yang
signifikan pada kedua kelompok (P\0,001 vs. pernapasan
spontan). ANOVA juga menunjukkan signifikan (P\0,025)
interaksi antar kelompok dan pola pernapasan, menunjukkan
bahwa pada pasien diabetes tipe 2, efek slow deep breathing
sedikit kurang efisien dalam meningkatkan saturasi oksigen.
dibandingkan dengan kontrol yang sehat. Juga BRS meningkat
sebagai respons terhadap pernapasan dalam yang lambat,
dibandingkan dengan pernapasan spontan pada kedua kelompok
(efek pola pernapasan:P\0,01 pada ANOVA). Tingkat peningkatan
BRS yang disebabkan oleh pernapasan lambat serupa pada kontrol
sehat dan pasien diabetes tipe 2 (tidak ada interaksi yang signifikan
antara kelompok dan pola pernapasan yang ditemukan pada
ANOVA). Pernapasan lambat menginduksi signifikan (P\0,05 pada
ANOVA) penurunan tekanan darah diastolik pada kedua kelompok,
dan juga sedikit penurunan tekanan darah sistolik, meskipun yang
terakhir tidak mencapai signifikansi statistik. Besarnya penurunan
ini tidak dipengaruhi oleh pemberian oksigen (tidak ada interaksi
antara pola pernapasan dan oksigen pada ANOVA). Baik durasi
diabetes, maupun BMI, dan

123
Akta Diabetes

Meja 2 Karakteristik klinis dan

DKD? DKD- P nilai
pengukuran laboratorium
pasien diabetes dengan (DKD?) n 12 14
atau tanpa (DKD-) penyakit
ginjal kronis (rata-rata) ± SEM) Jenis Kelamin (L/P) 11/1 9/5 0.17
Usia (tahun) 62.1 ± 1.2 60.9 ± 1.2 0,47
Durasi diabetes (tahun) 15.4 ± 3.6 6.3 ± 1.1 0,015
BMI (kg/m2) 30.3 ± 0.9 29.7 ± 1.2 0,71
perokok saat ini, n (%) 2 (16) 5 (33) 0.39
pengobatan antihipertensi, n (%) 12 (100) 12 (85) 1
ACE inhibitor 8 8 -
Antagonis kalsium 4 4 -
AT-2r Blocker 7 6 -
Pemblokir betaA 5 5 -
Diuretik 8 5 -
Statin 9 10 -
pengobatan insulin, n (%) 4 (33) 3 (21) 1
HbA1c (%) 7.3 ± 0,3 6.2 ± 0.2 0,004
mmol/mol 56 ± 1.9 44 ± 1.9
Glukosa darah puasa (mg/dl) 126.1 ± 9.3 123.1 ± 5.2 0,77
(mmol/L) 7.0 ± 0,5 6.8 ± 0,3
Kolesterol total (mg/dl) 177.0 ± 15.8 175.6 ± 7.4 0.93
Kolesterol HDL (mg/dl) 43.7 ± 2.6 49.0 ± 3.1 0.24
Triasilgliserol (mg/dl) 170.2 ± 17.5 122.0 ± 10.8 0,022
Mikroalbuminuria (mg/24 jam) 912.8 ± 387.4 15.4 ± 2.9 0,004
eGFR (ml/mnt) 40.7 ± 3.9 91.6 ± 2.8 0,001
Kreatinin serum (mg/dl) 1.92 ± 0.21 0,81 ± 0,04 0,0001
Kantor SBP (mmHg) 131.2 ± 5.3 139.3 ± 3.2 0.19
Kantor DBP (mmHg) 77.5 ± 3.2 82.3 ± 3.2 0,22
Detak jantung kantor 76.7 ± 4.8 71.7 ± 3.1 0,46
(bpm) Skor otonom 0.8 ± 0,3 1.1 ± 0.2 0,48
Untuk definisi DKD, lihat ''Metode''
DKD Penyakit ginjal diabetes, BMI Indeks massa tubuh, eGFR perkiraan laju filtrasi glomerulus, SBP
tekanan darah sistolik, DBP tekanan darah diastolik
A Dihentikan 1 minggu sebelum penelitian

adanya mikroalbuminuria/makroalbuminuria secara signifikan mengurangi denyut jantung (peningkatan

dikaitkan dengan parameter fungsi otonom.
Efek inhalasi oksigen
Menghirup oksigen 5 l/mnt meningkatkan saturasi oksigen
selama pernapasan spontan pada kedua kelompok (Tabel 3).
Peningkatan serupa juga terlihat selama pernapasan lambat,
tetapi tingkat peningkatan dibatasi oleh fakta bahwa
pernapasan lambat saja juga meningkatkan saturasi oksigen.
ANOVA juga menunjukkan signifikan (P\0,05) interaksi antara
kelompok dan oksigen, menunjukkan bahwa pada pasien
diabetes tipe 2, efek oksigen 5 l/menit sedikit kurang efisien
dalam meningkatkan saturasi oksigen dibandingkan dengan
kontrol yang sehat. Namun demikian, inhalasi oksigen
interval RR) pada kedua kelompok, dan hiperoksia
meningkatkan BRS selama pernapasan spontan lebih banyak
pada pasien diabetes tipe 2.(P\0,025) dibandingkan kontrol
(p:ns). Oksigen sedikit meningkatkan BRS juga selama
pernapasan lambat, tetapi kurangnya signifikansi kemungkinan
karena fakta bahwa pernapasan lambat saja sudah mampu
meningkatkan BRS secara signifikan.
ANOVA menunjukkan bahwa baik SBP maupun DBP tidak
terpengaruh oleh pemberian oksigen pada peserta kami.
Nilai BRS yang diperoleh selama pernapasan spontan
pada pasien diabetes kira-kira memperkirakan peningkatan
BRS yang disebabkan oleh pemberian oksigen (r = 0,512,p =
0,0075) dan menunjukkan efek sebaliknya untuk nilai BRS
[12 ms/mmHg (dihitung dengan metodologi ini)

123
 Akta Diabetes

Tabel 3 Efek oksigen dan pola

Pernafasan spontan 6 napas / mnt pernapasan terkontrol
pernapasan pada
variabel kardiorespirasi normoksia Hiperoksia normoksia Hiperoksia
(rata-rata ± SEM)
Sensitivitas barorefleks (ms/mmHg)
Pasien diabetes 7.1 ± 1.2 9.2 ± 1.0* 9.6 ± 1.8 10.8 ± 2.2
Kontrol 12.6 ± 2.0 13.0 ± 1.9 15.4 ± 2.4 15.4 ± 2.1
P 0,021 0,070 0,057 0,140
Selisih antar kelompok: p\0.05
Pengaruh pola pernapasan: p\0.01
* p\0,025 versus interval RR
normoksia (mdtk)
pasien diabetes 815 ± 30 873 ± 33 802 ± 29 830 ± 32
Kontrol 884 ± 21 956 ± 23 846 ± 21 911 ± 24
P 0,070 0,050 0.237 0,055
Pengaruh oksigen: p\0,0001
Kelompok interaksi x oksigen: p\0,05
Saturasi oksigen (%)
pasien diabetes 96.1 ± 0,3 98.5 ± 0.2 98.0 ± 0.2 99,0 ± 0.1
Kontrol 96.4 ± 0,3 99,0 ± 0.1 98.4 ± 0.2 99.3 ± 0.1
P 0,531 0,049 0,26 0.219
Pengaruh oksigen: p\0,0001 Pengaruh pola
pernapasan: p\0,0001 Kelompok interaksi x
oksigen: p\0,05 Kelompok interaksi x pola
pernapasan: p\0,025 Interaksi pola pernapasan x
oksigen: p\0,0001 Tekanan darah sistolik (mmHg)
Pasien diabetes
121.5 ± 3.2 120.3 ± 3.6 118,6 ± 3.5 118.4 ± 3.9
Kontrol 116.0 ± 3.1 117.3 ± 3.4 115.2 ± 3.0 115.9 ± 2.6
P 0,222 0,554 0,483 0,605
Tekanan darah diastolik (mmHg)
Pasien diabetes 75.7 ± 1.8 76.0 ± 2.1 72.8 ± 2.0 73.8 ± 2.4
Kontrol 74.8 ± 2.0 75.5 ± 2.0 73.1 ± 2.1 74.5 ± 2.1
P 0,733 0,875 0,980 0,829
Pengaruh pola pernapasan: p\0,05

dari mana pemberian oksigen mengurangi BRS. Nilai yang Diskusi

sama ditemukan pada kelompok kontrol.
Respon BRS terhadap oksigen tidak dipengaruhi oleh
kontrol glikemik atau albuminuria.
Pasien diabetes dengan gangguan ginjal
Dua subkelompok peserta diabetes kami menunjukkan respons
yang sama terhadap oksigen dan pernapasan lambat. Oleh
karena itu, setelah mengulangi ANOVA, kami tidak menemukan
efek yang signifikan dari kelompok pada variabel yang diukur,
sedangkan efek dari pola pernapasan dan oksigen tetap jelas,
dan serupa pada kedua subkelompok (Tabel4), meskipun
jumlah kecil di setiap subkelompok. Kami menemukan korelasi
terbalik yang signifikan antara durasi diabetes dan nilai eGFR (r
= 0,453, P 0,020).
Data kami menunjukkan bahwa disfungsi otonom yang ada
pada pasien diabetes tipe 2 secara signifikan dibalik oleh dua
prosedur berbeda yang meningkatkan oksigenasi darah, yaitu
pemberian oksigen dan metode pernapasan terlatih yang
terkontrol. Selanjutnya, kami menunjukkan bahwa manuver ini
juga efektif pada pasien dengan diabetes dan DKD. Karena efek
langsung dari manuver adalah peningkatan tekanan parsial
oksigen darah arteri, dapat diasumsikan bahwa efeknya pada
disfungsi otonom adalah sekunder dari peningkatan
pengiriman oksigen jaringan.
Secara khusus, dua temuan penelitian kami patut mendapat perhatian:
(1) bukti bahwa koreksi hipoksia menginduksi perbaikan
BRS juga pada pasien diabetes dengan DKD dan (2)
demonstrasi bahwa respons terhadap oksigen dan lambat

123
Akta Diabetes

Tabel 4 Efek oksigen dan pola

Pernafasan spontan 6 napas / mnt pernapasan terkontrol
pernapasan pada
variabel kardiorespirasi pada normoksia Hiperoksia normoksia Hiperoksia
pasien diabetes nefropatik
(DKD?) dan nonnefropatik Sensitivitas barorefleks (ms/mmHg)
(DKD-) (rata-rata ± SEM) DKD? 7.4 ± 2.2 8.3 ± 1.5 10.5 ± 3.6 14.2 ± 4.6**
DKD- 6.8 ± 1.2 9.8 ± 1.6** 8.9 ± 1.6 7.8 ± 1.0
P 0,796 0,493 0,677 0,155
* * p\0,025 versus interval RR
normoksia (mdtk) DKD?
806 ± 51 856 ± 55 801 ± 52 822 ± 56
DKD- 823 ± 35 886 ± 42 803 ± 34 836 ± 37
P 0,787 0,670 0,975 0.837
Pengaruh oksigen: p\0,001 Pengaruh pola
pernapasan: p\0,01 Pola pernapasan interaksi
x oksigen: p\0,001 Saturasi oksigen (%)

DKD? 96.4 ± 0,5 98.4 ± 0.4 98.1 ± 0,3 98.8 ± 0,2*

DKD- 96.0 ± 0,3 98.5 ± 0,3 98.0 ± 0,3 99.2 ± 0.1
P 0,438 0,715 0,714 0,087
Pengaruh oksigen atau pola pernapasan: p\0,001
Pola pernapasan interaksi x oksigen: p\0,001 *p\0,05 versus normoksia
Tekanan darah sistolik (mmHg) DKD?
127.8 ± 5.7 126,5 ± 6.9 123,5 ± 6.5 126,5 ± 6.9
DKD- 116.1 ± 2.9 114,9 ± 3.3 114.3 ± 3.3 114,9 ± 2.6
P 0,069 0.199 0.199 0.108
Tekanan darah diastolik (mmHg)
DKD? 78.8 ± 2.8 78.9 ± 3.3 76.0 ± 3.6 76,5 ± 3.3
DKD- 73.1 ± 2.0 73.5 ± 2.6 70.4 ± 2.10 71.5 ± 3.4
P 0,115 0,210 0,170 0.306

DKD Penyakit ginjal diabetes

pernapasan tidak tergantung pada durasi diabetes dan kontrol
metaboliknya, dua faktor yang terkait dengan kemungkinan
berkembangnya kerusakan saraf pada diabetes.
Sebagai catatan kami menemukan bahwa pada kedua
kelompok pasien (DKD dan DKD?) pernapasan lambat dan
pemberian oksigen meningkatkan BRS dibandingkan dengan
pernapasan spontan pada normoksia yang dianggap sebagai
kondisi basal. Namun, perbaikan ini mencapai signifikansi
statistik hanya selama pernapasan spontan dan hiperoksia
untuk pasien DKD dan selama pernapasan lambat dan
hiperoksia untuk DKD.
Perbedaan ini setidaknya dapat disebabkan oleh jumlah
pasien yang sedikit di setiap subkelompok subjek diabetes. Di
sisi lain, ada kemungkinan bahwa pasien DKD menunjukkan
disfungsi otonom tergantung hipoksia yang lebih parah yang
memerlukan pencapaian saturasi oksigen yang lebih tinggi
untuk dikoreksi (seperti juga terlihat pada Tabel4 di DKD?
pasien, hanya hiperoksia selama pernapasan lambat yang
dikaitkan dengan peningkatan saturasi oksigen yang
signifikan).
Sebenarnya, beberapa faktor telah diklaim berkontribusi
pada patogenesis disfungsi otonom pada DKD, termasuk
aktivasi SNS oleh sinyal aferen, kelainan pembuluh darah
dan aktivasi pelepasan saraf simpatis oleh penyakit iskemik
ginjal, tetapi tidak satupun dari mekanisme ini telah
dibuktikan dengan suara. hasil eksperimen, juga belum
diterjemahkan ke dalam intervensi terapeutik yang efektif [
33-35]. Secara khusus, prosedur invasif seperti denervasi
ginjal dan terapi pengaktifan baroreseptor telah diusulkan
berdasarkan gagasan bahwa sinyal saraf aferen, dari ginjal
atau baroreseptor karotis berperan dalam merangsang
aktivitas simpatis.36, 37]. Dalam penelitian sebelumnya,
prosedur ini efektif dalam mengurangi tekanan darah dan
SNS overdrive pada pasien dengan hipertensi resisten.38,
39], tetapi penyelidikan terkontrol baru-baru ini dilakukan
pada populasi pasien yang besar tidak mengkonfirmasi
validitas terapeutik dari prosedur [40].
Perawatan farmakologis, termasuk beta blocker
dan RAAS blockade (dengan ACE inhibitor (ACEi) atau

123

angiotensin II receptor blocker (ARB), menyebabkan penurunan
semua penyebab kematian dan kejadian kejadian
kardiovaskular yang berhubungan dengan penurunan aktivitas
sistem saraf simpatik, tetapi obat ini memiliki beragam
tindakan farmakodinamik sehingga sulit untuk dibedah. keluar
kontribusi terapeutik efeknya pada SNS [41]. Selain itu, mereka
telah diuji pada populasi pasien dengan risiko kardiovaskular
yang tidak dipilih untuk diabetes atau DKD [42,43].
Data kami mendukung konsep bahwa juga pada
diabetes tipe 2 kelainan otonom sampai batas tertentu
berasal dari fungsi, bahkan dengan adanya komplikasi
penting seperti keterlibatan ginjal. Respon yang jelas
terhadap oksigen konsisten dengan hipotesis bahwa
hipoksia jaringan, dengan menginduksi stimulasi simpatis
jangka panjang, dapat memainkan peran penting dalam
pengembangan disfungsi otonom dan komplikasi diabetes.
Pada saat yang sama, temuan ini menunjukkan kemungkinan
bahwa intervensi seperti gaya hidup dan aktivitas fisik, yang
ditujukan untuk mengobati berbagai faktor (termasuk peningkatan
oksigenasi), mungkin memberikan hasil yang lebih baik daripada
intervensi spesifik yang ditujukan untuk mengurangi nada simpatik
itu sendiri.
Menariknya, peningkatan BRS terlihat selama pernapasan
lambat terjadi juga di normoksia dan hanya sedikit ditambah
dengan oksigen, sehingga menunjukkan bahwa setelah nilai
maksimal tercapai, BRS tidak dapat ditingkatkan lebih lanjut
(semacam efek "saturasi").
Temuan ini bahkan lebih penting, mengingat
pemberian oksigen bukanlah metode fisiologis untuk
meningkatkan saturasi oksigen.
Selain itu, kami menemukan interaksi kecil namun signifikan
antara kelompok dan peningkatan saturasi oksigen sebagai
respons terhadap pernapasan lambat dan dosis standar
oksigen 5 l/menit. Meskipun hal ini dapat dijelaskan dengan
baik oleh berbagai faktor pembaur, mungkin menarik untuk
berspekulasi bahwa pada pasien diabetes tipe 2 kelainan difusi
dapat sebagian bertanggung jawab atas temuan ini. Pada
diabetes tipe 1, telah ditemukan bahwa peningkatan HbA1c
berkorelasi terbalik dengan penurunan difusi paru untuk
oksigen.44], dan penelitian sebelumnya pada subjek obesitas
menunjukkan bahwa akumulasi trigliserida juga dapat
berkontribusi pada kelainan ini [45].
Pada pasien kami, kedua faktor tersebut secara signifikan lebih tinggi
dibandingkan dengan kontrol yang sehat, sehingga kemungkinan ini tidak
dapat dikesampingkan. Studi lebih dibenarkan untuk menilai masalah ini,
karena meningkatkan difusi oksigen di paru-paru (seperti yang dapat
diperoleh dengan pelatihan fisik) dapat menjadi metode lain untuk secara
tidak langsung mencegah perkembangan disfungsi otonom dan dengan
demikian komplikasi kardiovaskular dan neurologis diabetes.
Kami menyadari bahwa penelitian ini menyajikan beberapa
keterbatasan. Ini adalah ukuran yang relatif kecil, dan dapat diharapkan
bahwa dengan meningkatkan jumlah pengamatan genap
123
Akta Diabetes
perbedaan yang lebih kuat dapat diamati. Kami juga tidak dapat
mengecualikan bahwa distribusi gender yang berbeda pada kedua
kelompok dan BMI yang lebih tinggi pada kelompok diabetes dapat
mempengaruhi perbedaan antar kelompok, bahkan jika respons
terhadap tes dinamis (perubahan pola pernapasan dan efek
hiperoksia) harus tetap tidak terpengaruh. .
Kami tidak menemukan hubungan apapun dengan tahun diabetes
dan kadar HbA1c. Kami percaya bahwa sejumlah kecil pasien yang
dievaluasi sudah cukup untuk mengamati efek intervensi akut (seperti
tujuan penelitian kami), tetapi kemungkinan tidak cukup untuk
mengidentifikasi lebih banyak faktor penentu latar belakang (seperti
durasi diabetes dan HbA1c), di mana jumlah yang lebih besar dari pasien
diperlukan. Meskipun kami mengevaluasi oksigenasi arteri, kami tidak
dapat memberikan informasi tentang oksigenasi jaringan. Akhirnya,
karena hanya dua pasien yang menjalani biopsi ginjal, kami
mempertimbangkan pasien diabetes dengan DKD yang tidak diketahui
asalnya. Dengan demikian, kami tidak dapat mengecualikan bahwa
nefropati lain yang mendasari dapat menunjukkan tingkat hipoksia yang
berbeda, disfungsi otonom dan respons terhadap kondisi pernapasan
dan pemberian oksigen.46].
Kesimpulannya, kami percaya bahwa data kami dapat
memberikan sudut pandang baru tentang patogenesis dan
pengelolaan komplikasi diabetes. Studi lebih lanjut diperlukan
untuk menilai apakah peningkatan BRS dan perbaikan disfungsi
otonom, yang diperoleh dari oksigenasi yang diinduksi pernapasan
atau dengan perubahan gaya hidup seperti aktivitas fisik,
diterjemahkan ke dalam hasil klinis dan prognostik yang lebih baik.
Ucapan Terima Kasih Pasquale Esposito menerima hibah
pendidikan dari Fondazione Italiana del Rene (FIR) dan Italian
Society of Nephrology (SIN). LB adalah penerima hibah dari Signe
and Ane Gyllenberg Foundation, Helsinki.
Konflik kepentingan Semua penulis menyatakan bahwa tidak ada konflik dari
minat.
Standar etika Semua prosedur yang dilakukan dalam studi yang melibatkan
peserta manusia sesuai dengan standar etika komite yang
bertanggung jawab atas eksperimen manusia (Komite Etik
Yayasan IRCCS Policlinico ''San Matteo'' dari Pavia, Italia) dan
dengan Deklarasi Helsinki 1964 dan amandemennya kemudian
atau standar etika yang sebanding.
Hak asasi manusia dan hewan Semua hak asasi manusia diamati sesuai
dengan Deklarasi Helsinki tahun 2008. Tidak ada masalah hak hewan
karena ini adalah studi klinis.
Penjelasan dan persetujuan Informed consent diperoleh dari semua pasien
untuk dimasukkan dalam penelitian yang telah dilakukan sesuai dengan
standar etika dan sesuai dengan Deklarasi Helsinki tahun 2008.
Referensi
1. Mancia G, Grassi G, Giannattasio C, Seravalle G (1999)
Aktivasi simpatis dalam patogenesis hipertensi dan
perkembangan kerusakan organ. Hipertensi 34:724-728.
doi:10. 1161/01.HYP.34.4.724
Akta Diabetes
2. Tentolouris N, Liatis S, Katsilambros N (2006) Aktivitas sistem
simpatik pada obesitas dan sindrom metabolik. Ann NY Acad
Sci 1083:129-152
3. Esposito P, Palmieri V, Migliaresi P, Pezzullo S, Martino S,
Balletta MM (2009) Kelainan kardiovaskular praklinis pada
pasien pada tahap awal penyakit ginjal tanpa sindrom nefrotik.
Hipertensi Res 32(12):1155-1156. doi:10.1038/jam.2009. 141
4. Converse RL Jr, Jacobsen TN, Toto RD, Jost CM, Cosentino F,
Fouad-Tarazi F, Victor RG et al (1992) Aktivitas simpatik yang
berlebihan pada pasien dengan gagal ginjal kronis. N Engl J
Med 327:1912–1918
5. Vinik AI, Ziegler D (2007) Neuropati otonom kardiovaskular
diabetik. Sirkulasi 115:387–397
6. Pop-Busui R, Evans GW, Gerstein HC et al (2010) Tindakan untuk
Mengontrol Risiko Kardiovaskular pada Kelompok Studi Diabetes. Efek
disfungsi otonom jantung pada risiko kematian dalam tindakan untuk
mengontrol risiko kardiovaskular pada percobaan diabetes (ACCORD).
Perawatan Diabetes 33:1578–1584. doi:10.2337/dc10-0125
7. Karayannis G, Giamouzis G, Cokkinos DV, Skoularigis J,
Triposkiadis F (2012) Neuropati otonom kardiovaskular
diabetes: implikasi klinis. Pakar Rev Cardiovasc Ada
10(6):747–765. doi:10.1586/erc.12.53
8. Maser RE, Mitchell BD, Vinik AI, Freeman R (2003) Hubungan
antara neuropati otonom kardiovaskular dan kematian pada
individu dengan diabetes: meta-analisis. Perawatan Diabetes 26
(6): 1895–1901
9. Adler AI, Stevens RJ, Manley SE, Bilous RW, Cull CA, Holman
RRUKPDSGROUP (2003) Perkembangan dan perkembangan
nefropati pada diabetes tipe 2: Studi Diabetes Calon Inggris
(UKPDS 64). Ginjal Int 63(1):225–232
10. Zoccal C, Mallaci F, Parlongo S et al (2002) Norepinefrin plasma
memprediksi kelangsungan hidup dan kejadian kardiovaskular pada
pasien dengan penyakit ginjal stadium akhir. Sirkulasi 105:1354–1359
11. Johansson M, Gao SA, Friberg P et al (2007) Indeks efektivitas
baroreflex dan sensitivitas baroreflex memprediksi semua
penyebab kematian dan kematian mendadak pada pasien
hipertensi dengan gagal ginjal kronis. J Hipertensi 25(1):163–168
12. Masuo K, Lambert GW, Esler MD, Rakugi H, Ogihara T, Schlaich
MP (2010) Peran aktivitas saraf simpatik pada cedera ginjal dan
penyakit ginjal stadium akhir. Hipertensi Res 33:521–528. doi:
10.1038/jam.2010.35
13. Schönauer M, Thomas A, Morbach S, Niebauer J, Schönauer U,
Thiele H (2008) Neuropati diabetes otonom jantung. Diabetes
Vasc Dis Res 5:336–344
14. Miyata T, van Ypersele de Strihou C (2010) Nefropati
diabetik: gangguan metabolisme oksigen? Alam Rev
Nephrol 6:83–95. doi:10.1038/nrneph.2009.211
15. Hoffman RP, Hausberg M, Sinkey CA, Anderson EA (1999)
Hiperglikemia tanpa hiperinsulinemia menghasilkan aktivasi
saraf simpatik dan vasodilatasi pada manusia normal.
J Komplikasi Diabetes 13:17–22
16. Vinik AI, Maser RE, Mitchell BD, Freeman R (2003) Neuropati
otonom diabetes. Perawatan Diabetes 26:1553–1579
17. Ewen S, Ukena C, Linz D, Schmieder RE, Böhm M, Mahfoud F
(2013) Sistem saraf simpatik pada penyakit ginjal kronis.
Curr Hypertens Rep 15(4):370–376. doi:10.1007/s11906-
013-0365-0
18. Rosengård-Bärlund M, Bernardi L, Sandelin A, Mäkinen VP, Forsblom
C, Groop PH, FinnDiane Study Group (2011) Pemberian oksigen
jangka pendek mengembalikan sensitivitas baroreflex yang tumpul
pada pasien dengan diabetes tipe 1. Diabetologia 54(8):2164–2173.
doi:10.1007/s00125-011-2195-4
19. Loimaala A, Huikuri HV, Kööbi T, Rinne M, Nenonen A, Vuori I (2003)
Latihan olahraga meningkatkan sensitivitas baroreflex pada
diabetes tipe 2. Diabetes 52(7):1837–1842
20. Madden KM, Lockhart C, Potter TF, Cuff D (2010) Latihan aerobik
mengembalikan sensitivitas barorefleks arteri pada orang dewasa yang
lebih tua dengan diabetes tipe 2, hipertensi, dan hiperkolesterolemia.
Clin J Sport Med 20:312–317. doi:10.1097/JSM.0b013e3181ea8454
21. Mancia G, Fagard R, Narkiewicz K, Anggota Gugus Tugas et al
(2013) Pedoman ESH/ESC 2013 untuk pengelolaan hipertensi
arteri: Gugus Tugas untuk pengelolaan hipertensi arteri dari
European Society of Hypertension (ESH) dan dari European
Society of Cardiology (ESC). J Hipertensi 31(7):1281–1357. doi:
10.1097/01.hjh.0000431740.32696.cc
22. Stevens PE, Levin A (2013) Penyakit Ginjal: Meningkatkan Hasil
Global Anggota Kelompok Kerja Pengembangan Pedoman
Penyakit Ginjal Kronis. Evaluasi dan manajemen penyakit ginjal
kronis: sinopsis penyakit ginjal—meningkatkan hasil global
pedoman praktik klinis 2012. Ann Intern Med 4, 158(11):825–30.
doi:10.7326/0003-4819-158-11-201306040- 00007
23. Laude D, Elghozi JL, Girard A et al (2004) Perbandingan berbagai
teknik yang digunakan untuk memperkirakan sensitivitas baroreflex
spontan (studi EuroBaVar). Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol
286(1):R226–R231
24. Bernardi L, De Barbieri G, Rosengård-Bärlund M, Mäkinen VP, Porta
C, Groop PH (2010) Metode baru untuk mengukur dan
meningkatkan konsistensi nilai sensitivitas baroreflex. Clin Auton
Res 20:353–361. doi:10.1007/s10286-010-0079-1
25. Bertinieri G, Di Rienzo M, Cavallazzi A, Ferrari AU, Pedotti A,
Mancia G (1985) Sebuah pendekatan baru untuk analisis
baroreflex arteri. J Hipertensi 3:S79–S81
26. Pagani M, Somers V, Furlan R et al (1988) Perubahan regulasi
otonom yang diinduksi oleh latihan fisik pada hipertensi ringan.
Hipertensi 12 (6): 600–610
27. Pinna GD, Maestri R (2001) Keandalan estimasi fungsi transfer
dalam analisis variabilitas kardiovaskular. Med Biol Eng Comput
39:338–347
28. Raupach T, Bahr F, Herrmann P et al (2008) Pernapasan lambat
mengurangi sympathoexcitation pada penyakit paru obstruktif
kronik. Eur Respir J 32:387–392
29. Spallone V, Ziegler D, Freeman R, Bernardi L, Frontoni S, Pop-
Busui R (2011) Neuropati otonom kardiovaskular pada diabetes:
dampak klinis, penilaian, diagnosis, dan manajemen. Diabetes
27(7):639–653. doi:10.1002/dmrr.1239
30. Gautschy B, Weidmann P, Gnadinger MP (1986) Tes fungsi otonom
yang terkait dengan usia dan jenis kelamin pada pria normal. Klin
Wochenschr 64:499–505
31. Levey AS, Stevens LA, Schmid CH, CKD-EPI (Kolaborasi
Epidemiologi Penyakit Ginjal Kronis) dkk (2009) Persamaan baru
untuk memperkirakan laju filtrasi glomerulus. Ann Intern Med
150(9):604–612
32. American Diabetes Association (2006) Standar perawatan medis pada
diabetes—2006. Perawatan Diabetes 29:S4–S42
33. Schlaich MP, Socratous F, Hennebry S et al (2009) Aktivasi
simpatik pada gagal ginjal kronis. J Am Soc Nephrol
20(5):933–939. doi:10.1681/ASN.2008040402
34. Koomans HA, Blankestijn PJ, Joles JA (2004) Simpatik hiperaktif
pada gagal ginjal kronis: panggilan bangun. J Am Soc Nephrol
15(3):524–537
35. Pruijm M, Hofmann L, Vogt B et al (2013) oksigenasi jaringan
ginjal pada hipertensi esensial dan penyakit ginjal kronis. Int
J Hypertens 2013. ID Artikel 696598. doi:10.1155/2013/696598
36. Schlaich MP, Hering D, Sobotka P et al (2012) Pengaruh
denervasi ginjal pada aktivasi simpatik, tekanan darah, dan
metabolisme glukosa pada pasien dengan hipertensi resisten.
Fisiol Depan 3:10. doi:10.3389/fphys.2012.00010
37. Bisognano JD, Bakris G, Nadim MK et al (2011) Terapi aktivasi
baroreflex menurunkan tekanan darah pada pasien dengan
hipertensi resisten: hasil dari double-blind, randomized,
123

uji coba penting rheos terkontrol plasebo. J Am Coll Cardiol
58:765–773. doi:10.1016/j.jacc.2011.06.008
38. Krum H, Schlaich M, Whitbourn R et al (2009) denervasi simpatis
ginjal berbasis kateter untuk hipertensi resisten: keamanan
multisenter dan studi kohort bukti prinsip. Lancet
373(9671):1275–1281. doi:10.1016/S0140-6736(09)60566-3
39. Esler MD, Krum H, Sobotka PA, Schlaich MP, Schmieder RE, Böhm M.
SymplicityHTN-2 Investigators (2010) Denervasi simpatis ginjal pada
pasien dengan hipertensi yang resistan terhadap pengobatan (The
Symplicity HTN-2 Trial): uji coba terkontrol secara acak . Lancet
376(9756):1903–1909. doi:10.1016/S0140-6736(10) 62039-9
40. Bhatt DL, Kandzari DE, O'Neill WW, SYMPLICITY HTN-3
Investigators et al (2014) Uji coba terkontrol denervasi ginjal
untuk hipertensi resisten. N Engl J Med 370:1393–1401. doi:10.
1056/NEJMoa1402670
41. Dimitropoulos G, Tahrani AA, Stevens MJ (2014) Neuropati
otonom jantung pada pasien diabetes mellitus. Diabetes
Dunia J 15, 5(1):17–39. doi:10.4239/wjd.v5.i1.17
123
Akta Diabetes
42. Pousset F, Copie X, Lechat P et al (1996) Efek bisoprolol pada variabilitas
denyut jantung pada gagal jantung. Am J Cardiol 77:612–617
43. Kontopoulos AG, Athyros VG, Didangelos TP et al (1997) Pengaruh
pemberian quinapril kronis pada variabilitas denyut jantung pada
pasien dengan neuropati otonom diabetik. Perawatan Diabetes
20:355–361
44. Wheatley CM, Baldi JC, Cassuto NA, Foxx-Lupo WT, Snyder EM
(2011) Kontrol glikemik mempengaruhi difusi membran paru-
paru dan saturasi oksigen pada subjek terlatih dengan diabetes
tipe 1: konduktansi membran alveolar-kapiler pada diabetes
tipe 1. Eur J Appl Physiol 111(3):567–578. doi:10.1007/
s00421-010-1663-8
45. Guzzardi MA, Iozzo P (2011) Jantung berlemak, kerusakan jantung,
dan peradangan. Rev Diabet Stud 8(3):403–417. doi:10.1900/RDS.
2011.8.403
46. Soni SS, Gowrishankar S, Kishan AG, Raman A (2006) Penyakit
ginjal non diabetes pada diabetes mellitus tipe 2. Nefrologi
(Carlton) 11(6)::533–537