TUGAS FARMAKOTERAPI II KELOMPOK I

OBSTRUKSI DAN DEPOSISI INTRABULAR

1. PROTEIN MEILOMA

1. Pengertian

Mieloma Multipel (MM) adalah salah satu keganasan sel plasma, proliferasi sel plasma
dalam sumsum tulang tidak terkontrol. Penyakit ini ditandai dengan adanya lesi litik tulang,
penimbunan sel plasma dalam sumsum tulang dan adanya protein monoklonal dalam serum dan
urin. Manifestasi klinis MM heterogen, bisa karena adanya massa tumor, penurunan sekresi
immunoglobulin, gangguan hematopoesis, penyakit osteolitik, hiperkalsemia dan disfungsi
ginjal. Sel myeloma merupakan akumulasi malafungsi atau kanker dari plasma sel. Plasma sel
banyak terdapat pada sum-sum tulang belakang dan merupakan bagian dari sistem imun yang
bertanggung jawab dalam produksi antibodi yang berupa imunoglobulin. Myeloma akan
menghasilkan imunoglobin abnormal yang disebut protein monoclonal.

2. Keruskan

Multiple myeloma terjadi saat sel plasma abnormal (myeloma) di sumsum tulang tumbuh
dan berkembang dengan sangat cepat, serta merusak sel-sel sehat, seperti sel darah merah, sel
darah putih, dan keping darah, yang ada di sekitarnya.

3. Mekanisme

Mekanismekerja pada MM masihtidakbegitujelas, diduga sebagai imunomodulator,anti

inflamasi dan antiangiogenik. Thalidomide ini mempengaruhi baik langsung maupun tidak
langsung dalam mencegah adhesi dan proliferasi sel-sel myeloma, diduga menghambat
angiogenesis dengan cara mencegah pembentukan pembuluh darah kecil dengan menghambat
pelepasan faktor-faktor pertumbuhan (hepatic growth factor,vascular endothelial growth factor,
basic fibroblast growthfactor) yang mana semuanya ini mempunyai peran penting dalam
angiogenesis dari sel-sel plasma.Pengaruh secara langsung merangsang apoptosis atau kematian
G1 selama siklus sel,yang diaktifasi oleh sitotoxic T (CD8) dan NK sel dan menyebabkan
lisisnya sel plasma,menghambat interaksi sel ke sel dan menghambat pelepasanIL- 6 (yang
merupakan faktor pertumbuhan mayor yang menyebab kanproliferasi dan kelangsungan hidup
selama).
4. Pengobatan

Multiple myeloma tidak bisa disembuhkan. Pengobatan akan dilakukan jika pasien merasakan
gejala. Pengobatan bertujuan untuk mengendalikan perkembangan sel-sel kanker, mencegah
komplikasi, dan meredakan keluhan dan gejala.
5. Cara pengobatan

Tidak ada pencegahan khusus untuk multiple myeloma. Namun, ada beberapa hal yang bisa
dilakukan untuk menurukan risiko terjadinya kondisi ini, yaitu:

 Lakukan kontrol secara berkala ke dokter, terutama bila Anda sudah pernah terdiagnosis
MUGS atau memiliki gangguan pada sistem imun.
 Patuhi standar keamanan yang telah ditetapkan saat bekerja, terutama bila Anda sering
terpapar bahan kimia.
 Terapkan pola makan sehat dan seimbang, terutama dengan mengonsumsi makanan sehat
dan memiliki kandungan gizi yang seimbang.
 Jaga berat badan dalam rentang ideal, yaitu dengan menerapkan pola makan yang sehat
dan rajin berolahraga.

2. ASAM URAT

1.Pengertian

Asam urat adalah produk akhir atau produk buangan yang dihasilkan dari
metabolisme pemecahan purin. Asam urat merupakan antioksidan manusia , pada jumlah
berlebihan dalam darah dan akan mengalami pengkristalan dan dapat menimbulkan gout. Asam
urat mempunyai peran sebagai antioksidan bila kadarnya tidak berlebihan dalam darah, namun
bila kadarnya berlebih.Asam urat akan berperan sebagai prooksidan.Kadar asam urat dapat
diketahui melalui hasil pemeriksaan darah dan urin . konsentrasi asam urat > 6,5 mg / dL (yang
merupakan ambang rata-rata definisi berbasis gender 6,0 mg / dL pada wanita dan 7,0 mg / dL
pada pria.

Pada umumnya Penyakit asam urat merupakan kondisi yang bisa menyebabkan gejala nyeri
yang tak tertahankan, pembengkakan, serta adanya rasa panas di area persendian. Semua sendi di
tubuh berisiko terkena asam urat, tetapi sendi yang paling sering terserang adalah jari tangan,
lutut, pergelangan kaki, dan jari kaki. Umumnya, penyakit asam urat dapat lebih mudah
menyerang pria, khususnya mereka yang berusia di atas 30 tahun.

Pada wanita, penyakit asam urat ini dapat muncul setelah terkena menopause. Rasa sakit
yang dialami pengidap asam urat dapat berlangsung selama rentang waktu 3-10 hari, dengan
perkembangan gejala yang begitu cepat dalam beberapa jam pertama. Sering kali orang salah
kaprah dan menyamakan penyakit asam urat dengan rematik. Padahal, rematik adalah istilah
yang menggambarkan rasa sakit pada persendian atau otot yang mengalami peradangan.

2. Kerusakan

erusakan asam urat pada ginjal saat Asam urat menumpuk, lama-kelamaan akan
terbentuk batu ginjal. Jika hal ini terus dibiarkan, penumpukan batu ginjal ini dapat mengganggu
fungsi ginjal dan akhirnya menyebabkan gagal ginjal.

Pada umumnya , kerusakan asam urat terjadi pada sendi . Bahaya asam urat jika tidak
segera diobati dapat menyebabkan kerusakan sendi, terutama saat serangan asam urat terjadi
secara berkepanjangan. Akibatnya, jaringan sendi akan rusak secara permanen dan dapat
mengakibatkan sendi menjadi bengkok hingga tidak dapat bergerak kembali. Apabila sendi rusak
secara permanen, satu-satunya cara untuk mengobatinya adalah dengan operasi.

3. Mekanisme

Mekanisme asam urat mengakibatkan kerusakan ginjal adalah melalui fruktosa.

Fruktokinase dinyatakan terutama dalam tubulus ginjal proksimal dan dalam hati . Asam urat
Meningkatkan kemampuan fruktosa untuk meningkatkan cadangan lemak, yang dianggap
sebagai mekanisme yang mendasari hubungan antara kadar asam urat, Sindrom metabolik, dan
penyakit hati yang berlemak. Ditemukan bahwa fruktosa, Ketika dimetabolisme oleh
fruktokinase, menghasilkan baik oksidan dan asam urat, yang menginduksi cedera tubulus
proksimal.

Secara khusus,fruktosa mensimulasikan chemokine monocyte chemotactic protein-1

dalam sel tubulus proksimal, yang meningkatkan keberadaan makro dan monosit yang
Menyebabkan kerusakan nefropati .Asam urat diketahui dapat menyebabkan disfungsi endotel,
proliferasi sel Otot polos pembuluh darah, peningkatan sintesis IL-6, dan penurunan produksi
Oksida nitrat, yang semuanya dapat berkontribusi untuk perkembangan penyakit Ginjal kronis.
Bahkan, kadar asam urat telah meningkat pada Populasi hipertensi yang meningkatkan risiko
perkembangan penyakit ginjal pada orang-orang sindrom, Metabolik, dan orang-orang dengan
penggunaan diuretik kronis . Dengan demikian, asam urat telah ditunjukkan pada manusia untuk
dapat mempengaruhi fungsi endotel, meningkatkan Risiko hipertensi, dan mungkin
meningkatkan risiko nefropati.

4. Pengobatan

Pengobatan asam urat yang dilakukan memiliki tiga sasaran utama yakni untuk
meringankan gejala asam urat , mencegah serangan kembali terjadi dan melihat jenis gejala
hingga tingkat keparahan penderita . Biasanya obat herbal , dan obat allopurinol
 5. Cara penanganan/pencgahan

1. Menghindari makanan yang mengandung zat purin tinggi.

2. Perbanyak minum air putih.
3. Tidak mengonsumsi minuman beralkohol.
4. Kurangi minum kopi
5. Konsumsi buah yang memiliki antioksidan tinggi.
6. Menghindari obesitas.
7. Rutin berolahraga.

3. OKSALAT

1. Pengertian

Asam Oksalat adalah Asam oksalat merupakan senyawa kimia yang memiliki rumus
H2C2O4, yang nama sistematisnya adalah asam etanadioat. Asam organic yang terdapat pada
senyawa ini relatif lebih kuat. Kekuatan asam senyawa ini 10.000 kali lebih kuat dari asam
asetat.

Asam dikarboksilat yang sangat sederhana ini biasa digambarkan dengan rumus HOOC-COOH.
Dalam senyawa ini, yang dikenal sebagai oksalat ada pada anionnya. Nama lain dari oksalat
adalah agen pereduktor. Asam oksalat akan membentuk endapan yang tak larut bila direaksikan
dengan banyak ion logam. Salah satu contoh dari reaksi ini adalah kalsium oksalat (CaOOC-
COOCa).

2. Mekanisme

Di dalam tubuh, asam oksalat berperan dalam proses metabolisme, yaitu untuk mengikat
mineral dan membuatnya lebih mudah diserap serta diedarkan ke seluruh tubuh. Selain itu, asam
oksalat juga berperan dalam proses perbaikan sel-sel tubuh dengan cara membentuk RNA.

Selain terkandung dalam berbagai jenis makanan atau minuman di atas, asam oksalat juga dapat
terbentuk dari sisa metabolisme vitamin C atau asam askorbat.

Setelah dikonsumsi, asam oksalat akan membentuk ikatan dengan mineral dan membentuk
senyawa lain. Sebagai contoh, jika terikat dengan kalsium, oksalat akan membentuk senyawa
yang disebut kalsium oksalat. Sementara itu, jika terikat dengan zat besi, oksalat akan
membentuk zat besi oksalat.
Pembentukan senyawa ini sebagian besar terjadi di usus besar, tetapi juga bisa terjadi di ginjal
dan saluran kemih. Normalnya, senyawa ini akan dikeluarkan dari dalam tubuh melalui tinja atau
urine.

Namun, apabila jumlah asam oksalat berlebihan di dalam tubuh, mineral-mineral yang berikatan
dengan zat tersebut akan mudah mengendap atau mengkristal. Hal ini dapat meningkatkan risiko
terjadinya berbagai masalah kesehatan.

3. Kerusakan

a. Meningkatkan risiko terjadinya batu ginjal .

Ketika jumlah asam oksalat berlebihan, kalsium akan membentuk ikatan dengan zat
tersebut. Pada saluran kemih, kalsium oksalat yang jumlahnya terlalu banyak dapat
mengkristal atau mengendap sehingga membentuk batu ginjal.

b. Menghambat penyerapan nutrisi

Oksalat yang jumlahnya berlebihan dapat menyebabkan penyerapan nutrisi di dalam usus
menjadi terganggu. Hal ini dikarenakan oksalat mudah terikat dengan nutrisi dan
berbagai mineral.Sebagai contoh, bayam kaya akan zat besi, kalsium, dan asam oksalat.
Meski bergizi tinggi, asupan asam oksalat yang berlebihan pada bayam dapat membentuk
ikatan dengan zat besi dan kalsium, sehingga kedua mineral tersebut tidak dapat diserap
oleh tubuh.

c. Menyebabkan terjadinya penumpukan oksalat

Penumpukan zat asam oksalat di dalam tubuh bisa menyebabkan kondisi yang disebut
hiperoksaluria. Kondisi ini terjadi ketika jumlah asam oksalat di dalam tubuh terlalu
banyak sehingga menumpuk di berbagai bagian tubuh, seperti ginjal, tulang, dan
pembuluh darah.Penumpukan asam oksalat ini bisa terjadi karena kelainan genetik,
gangguan fungsi usus, atau akibat asupan asam oksalat dan vitamin C yang berlebihan.
Ketika seseorang mengalami hiperoksaluria, ia akan berisiko tinggi mengalami gangguan
pada organ ginjal, seperti batu ginjal dan gagal ginjal.

d. Menimbulkan efek interaksi obat

Asam oksalat di dalam tubuh bisa menimbulkan efek interaksi obat. Ini artinya
penumpukan asam oksalat bisa mengganggu efektivitas pengobatan terhadap penyakit
tertentu. Beberapa contoh obat yang dapat berinteraksi dengan asam oksalat adalah
acyclovir, aspirin, cimetidine, dan pantoprazole. Asam oksalat juga dapat berinteraksi
dengan antibiotik, seperti cefadroxil dan tetracycline.
 4. Penanganan oksalat pada ginjal

Pasien yang menderita penyakit ginjal mnghindari konsumsi makanan yang mengandung
asam oksalat dan makanan yang tinggi dengan kadar oksalatnya.

4. ASIKLOVIR

1. Pengertian

Asiklovir, merupakan salah satu obat antivirus. Obat ini digunakan terutama untuk
pengobatan infeksi virus herpes simpleks, cacar air, dan herpes zoster. Penggunaan
lainnya untuk pencegahan infeksi sitomegalovirus setelah transplantasi dan infeksi karena
virus Epstein-Barr. Rumus asiklovir C8H11N5O3.

Obat ini tersedia dalam bentuk tablet 200 mg dan 400 mg.Acyclovir tablet tidak
membunuh virus di dalam tubuh, melainkan hanya menurunkan kemampuan virus
menggandakan diri. Virus akan dibunuh oleh daya tahan tubuh penderita sendiri.Dengan
mengonsumsi obat ini, risiko perkembangan dan penyebaran virus dapat ditekan. Selain
untuk mengatasi infeksi virus, aciclovir atau acyclovir juga digunakan untuk mencegah
infeksi virus pada orang-orang dengan daya tahan tubuh yang lemah.Obat acyclovir sirup
tidak tersedia di Indonesia. Selain obat minum dalam bentuk tablet, acyclovir (asiklovir)
juga tersedia dalam bentuk suntikan, cream, dan salep mata.

2. Mekanisme asiklovir

acyclovir dimulai saat acyclovir masuk ke dalam sel, kemudian dikonversi menjadi
acyclovir monofosfat oleh enzim thymidine kinase yang diproduksi virus. Hal inilah yang
menjelaskan bagaimana acyclovir dapat bersifat selektif dan tidak menganggu replikasi
sel normal.

Acyclovir monofosfat akan dikonversi menjadi acyclovir difosfat oleh enzim guanylate
kinase. Acyclovir difosfat akan dikonversi menjadi acyclovir trifosfat oleh enzim-enzim
intrasel. Acyclovir trifosfat akan berikatan dengan enzim DNA polymerase virus. Hal ini
dimungkinkan karena acyclovir trifosfat bersifat sebagai analog nukleosida. Acyclovir
trifosfat memiliki afinitas tinggi terhadap DNA polymerase virus. Proses ini
menyebabkan terminasi replikasi DNA virus.

Waktu paruh eliminasi acyclovir adalah 2,5 – 3,3 jam pada pasien dengan fungsi ginjal
normal. Waktu paruh pada pasien anuria adalah 19,5 jam. Hemodialisis mengeliminasi
33-60% obat ini. Dialisis peritoneal hanya mengeliminasi dalam jumlah sangat
sedikit.Acyclovir diekskresikan melalui filtrasi glomerulus dan sekresi tubulus
ginjal.Ekskresi mayoritas dalam bentuk utuh. Kurang dari 15% ekskresi dalam bentuk
metabolit, yaitu 9-karboksi-metoksimetilguanin.

3.kerusakan asiklovir pada ginjal

*Pada Gangguan Fungsi Ginjal

Terjadi karena kristal acyclovir tidak larut dan dapat menumpuk di tubulus ginjal.
Umumnya muncul pada individu yang mendapatkan terapi acyclovir intravena.
Pencegahan efek samping ini dilakukan dengan memastikan pasien tidak dehidrasi. Urin
output minimal 75 ml/jam. Solusi lain adalah dengan memberikan infus secara pelan.

Gejala toksisitas sistem saraf umumnya muncul pada pasien yang memang memiliki
kelainan fungsi ginjal. Gejala yang dapat timbul adalah tremor, delirium, halusinasi,
mioklonus, dan koma. Terapi toksisitas hanya bisa dengan hemodialisis.

*Interaksi Obat

Pemberian bersamaan dengan obat nefrotoksik lainnya (seperti amfoterisin B, neomisin,

atau siklosporin) meningkatkan risiko nefrotoksisitas. Probenecid dan cimetidine
menurunkan eliminasi acyclovir, diduga akibat kompetisi dengan reseptor pada tubulus
ginjal. Pemberian bersamaan dengan zidovudine dapat menyebabkan somnolen.

4.Penanganan asiklovir pada ginjal

Pasien yang menderita penyakit ginjal menghindari konsumsi obat yang mengandung
asiklovir.
 5. METOTREKSAT

1. Pengertian

Methotrexate atau metotreksat secara farmakologi merupakan obat penghambat enzim

dihidrofolat reductase, yang berfungsi mengubah asam dihidrofolat menjadi tetrahidrofolat. Pada
akhirnya obat ini dapat mengganggu pertumbuhan sel ganas tanpa menyebabkan kerusakan
permanen pada jaringan normal. Metotreksat memiki karakteristik yang khas dibandingkan
dengan obat kanker lainnya, yaitu metotreksat mempunyai rentang dosis yang sangat lebar (3mg-
33600 mg/m2).

Metotreksat (MTX) merupakan asam 4-amino-N10 methyl pteroylglutamat. Secara struktur

MTX sangat menyerupai asam folat, yang merupakan substrat alamiah untuk enzim dihidrofolat
reduktase. MTX secara kompetitif menghambat enzim tersebut,2 MTX digunakan secara luas
untuk terapi pada berbagai kondisi dermatologi. Walaupun awalnya digunakan untuk psoriasis,
ternyata obat tersebut juga efektif untuk vaskulitis jaringan ikat, penyakit bulosa, serta gangguan
limfoproliferatif.1,2 Meskipun banyak ditemukan obat baru, termasuk obat biologis yang
disebutkan merupakan saingan MTX, MTX tetap menjadi pilihan yang populer di kalangan
dokter spesialis kulit dan kelamin, terutama di negara berkembang karena harga yang murah
serta efektivitas dan keamanan cukup baik

2. Mekanisme Metotreksat

Terdapat dua tipe mekanisme aksi MTX, yaitu sebagai antiproliferasi yang diperantarai oleh
jalur yang dipengaruhi folat dan antiinflamasi yang disebabkan oleh peningkatan kadar
aminoimidazole carboxamide ribonucleoside (AICAR). Pada akhirnya, multiplikasi DNA akan
dihambat di beberapa tempat. MTX hanya akan aktif pada fase-S dari siklus sel.

Pada dosis rendah, MTX bersifat anti-inflamasi poten yang dimediasi oleh jalur yang terpisah
dari jalur antagonis folat.1,2 Pada mekanisme ini, terjadi inhibisi pada enzim transformylase
AICAR. Hal tersebut akan meningkatkan jumlah AICAR, yang menyebabkan peningkatan kadar
adenosin. Adenosin merupakan komponen antiinflamasi poten, yang akan menghambat
kemotaksis, faktor sitokin termasuk tumor necrosis factor-α (TNF-α) dan mengurangi regulasi
molekul adhesi interseluler.

3. Kerusakan

Injeksi dari metotreksat akan mempengaruhi beberapa organ tubuh terutama pada ginjal sebesar
99%. Metotreksat akan melewati pembuluh darah dimana ketika sel darah menangkap gugus
dari metotreksat, metotreksat akan berperan sebagai analog dari asam folat lalu bersaing dengan
reseptor folat kemudian masuk ke jalur asam folat. Memasuki sel melalui mekanisme transpor
aktif dan difusi terfasilitasi di dalam sel kemudian diubah menjadi polyglutamate MTX oleh
sintase folypolyglutamyl. Polyglutamate MTX reversibel menghambat reduktase dihydrofolate
tetapi juga menghambat enzim lainnya, terutama sintase timidilat dan 5-aminoimidazole 4-
karboksamida ribonucleotide (AICAR) transformylase. Folat berkurang
Folat berkurang(tetrahydrofolate [THF]) yang terlibat dalam sintesis de novo dari prekursor
purin dan pirimidin. Setelahitu mensintetis AMP dan GMP yang kemudian membentuk sintesis
DNA dan RNA .Kemudian menyebabkan poliferasi sel atau perbanyakan sel. Sel darah terutama
leukosit yang membawametotreksat akan menghambat terjadinya inflamasi secara perlahan-
lahan. Kemudian leukosit yangmengandung Polyglutamate MTX akan memetabolisme obat
dengan respon yang maksimal. Selain ituefek samping dari metotreksat adalah GI stress dan
hepatotoksik. Kontribusi dari efek samping lainnya yaitu mereduksi enzim Methylen
Tetrahidrofolat Reductase (MTHFR). Enzim MTHFR berfungsi sebagaipemberi informasi
mengenai banyaknya metotreksat yang terkandung dalam darah

4. Cara Penanganan

 Methotrexate dalam bentuk suntik akan diberikan oleh dokter atau petugas medis di
bawah pengawasan dokter. Suntikan bisa dilakukan secara intramuskular,
intravena, intrathecal, atau dimasukkan ke dalam infus ke pembuluh darah. Selalu ikuti
anjuran dokter selama menjalani pengobatan dengan obat ini.
 Konsumsi tablet methotrexate sesuai dosis yang telah dianjurkan oleh dokter. Hindari
menambah atau mengurangi dosis tanpa sepengetahuan dokter.
 Methotrexate dalam bentuk tablet sebaiknya dikonsumsi sebelum makan. Cuci tangan
sebelum dan sesudah memegang tablet. Telan tablet secara utuh dengan bantuan segelar
air putih. Hindari mengonsumsi obat dengan susu. Jika mengalami sakit perut, maka
sebaiknya tablet methotrexate dikonsumsi setelah makan.
 Obat ini perlu dikonsumsi dengan teratur agar efektif. Jika lupa mengonsumsi obat segera
hubungi dokter.
 Sebelum hingga sesudah menjalani pengobatan dengan methotrexate, Anda mungkin
perlu rutin menjalani Rontgen dada, tes fungsi hati atau ginjal, pemeriksaan reaksi kulit,
atau tes darah lengkap. Hal itu dilakukan agar perkembangan kondisi dan efektivitas obat
dapat selalu terpantau.
 Tablet methotrexate perlu disimpan dalam wadah tertutup di tempat yang sejuk dan
kering. Hindarkan obat dari paparan sinar matahari langsung serta jauhkan obat ini dari
jangkauan anak-anak.
6. SULFONAMIDA

1. Pengertian

Sulfonamida merupakan obat antibiotik yang di anggap sebagai bakteriostatik

yang berfungsi untuk menghambat biosintesis bakteri asam folat yang dibutuhkan untuk
pertumbuhan sel. Sulfonamida memiliki cara kerja antimikroba terhadap organisme
gram positif dan gram negatif yang menyebabkan infeksi bakteri. Contoh sediaan
sulfonamida yaitu Sulfadiazin tablet 500 mg.

Sulfonamida memiliki efek samping yang serius yaitu reaksi toksisitas. Beberapa efek
merugikan yang perlu diperhatikan pada sulfonamida ini adalah mual dan muntah, pusing
dan gangguan psikis, perifer neuritis dari pemberian secara intramuskular dan hematuria,
dan kemungkinan kerusakan pada tubulus ginjal yang muncul akibat terapi secara
intravena dengan natrium gram dari senyawa sulfonamida.

2, Mekanisme sulfonamida

Mekanismenya bagaimana: mekanisme cara kerja sulfonamida dengan cara

mengikat dan menghambat enzim tertentu yang disebut dengan dihydropteroate(DHPS).
Sulfonamida bekerja dengan cara mengganggu terbentuknya asam folat pada bakteri.
Asam folat merupakan nutrisi yang dibutuhkan oleh bakteri sebagai pembentuk menjadi
asam nukleat, DNA, dan RNA yang membuat bakteri agar dapat berkembang biak. jika
bakteri tidak dapat berkembang biak dengan baik, maka proses pembentukan asam folat
terganggu.

Sufonamida mempunyai struktur yang mirip dengan asam para aminobenzoat

(PABA), suatu asam yang diperlukan untuk biosintesis koenzim asam dihidropteroat
dalam tubuh bakteri atau protozoa

3. Kerusakan

Sulfonamida mengobati pada bagian infeksi ginjal, saluran kemih, kandung

kemih, dan paru-paru.

4. penanganan sulfonamide terhadap ginjal

Sulfonamida golongan antibiotik yang bersifat bakteriostatik yang digunakan

untuk mengatasi penyakit akibat infeksi bakteri, seperti infeksi kandung kemih, bronkitis,
gagal ginjal, gagal jantung, prostatitis, dan kondisi lainnya.