Diterjemahkan dari bahasa Inggris ke bahasa Indonesia - www.onlinedoctranslator.

com

Bioavailabilitas sistemik dari tetes mata

atropin 1% yang diaplikasikan secara
okular
Timo Kaila1, Juha-Matti Korte2 dan K. Matti Saari2
1Departemen Farmakologi dan Farmakologi Klinis dan 2 Departemen
Oftalmologi, Universitas Turku, Turku, Finlandia

ABSTRAK.
Tujuan: Untuk menyelidiki dasar farmakologis efek sistemik dari obat tetes mata ditinjau sebelumnya (Kentala 1991).
atropin, kami memperkirakan ketersediaan hayati larutan atropin 1% oftalmik Sekitar dua pertiga atropin
pada sukarelawan sehat. dimetabolisme di hati (Kalser & McLain
Metode: Dalam studi crossover acak kami memberikan 0,3 mg atropin baik secara 1970). Ekskresi urin adalah rute utama
intravena atau okular kepada enam sukarelawan sehat. Konsentrasi plasma dari eliminasi pada manusia (Kalser 1971).
enansiomer atropin yang aktif secara biologis, 1-hiossiamin, ditentukan Dasar dari efek antikolinergik sistemik
menggunakan uji pengikatan kolinoseptor muskarinik. dari obat tetes mata atropin adalah
absorpsi l-hiossiamin dari mata ke dalam
Hasil: Area rata-rata di bawah kurva dari nol hingga tak terhingga (AUC0–≤) untuk
sirkulasi sistemik. Kurangnya literatur
1-hyoscyamine adalah 1,862∫0,580 Mg/L ¡ jam setelah intravena, dan 1,092∫0.381MII
tentang bioavailabilitas sistemik obat tetes
¡ jam setelah pemberian okular (rata-rata∫sd, nΩ6), masing-masing. Bioavailabilitas
mata atropin terutama disebabkan oleh
rata-rata adalah 63,5∫28,6% (rata-rata∫SD, tidakΩ6; min 19%, maks 95%). Perbedaan
fakta bahwa kadar l-hiossiamin plasma
antarindividu yang besar mencirikan fase penyerapan dan eliminasi kinetika 1-
setelah aplikasi atropin okular berada di
hiossiamin. Waktu paruh terminal (t1/2B) dari 1-hyoscyamine dalam plasma tidak
bawah batas deteksi teknik analitik biasa.
terpengaruh oleh rute pemberian obat. Karena kinetika enansiomer atropin aktif
Kesimpulan: Bioevailabilitas sistemik 1-hyoscyamine cukup besar dan dapat dan tidak aktif berbeda satu sama lain
menjelaskan efek samping antikolinergik sistemik yang dilaporkan terkait dengan (Kentala et al. 1990), pengukuran
penggunaan klinis obat tetes mata atropin. bioavailabilitas harus dilakukan dengan
menggunakan metode pengukuran yang
Kata kunci: agen antikolinergik - atropin - bioavailabilitas - enansiomer - hyoscyamine - lebih disukai enansiomer aktif biologis, l-
cholinoceptor muskarinik - uji pengikatan radioligand. hiossiamin.
Dalam penelitian ini kami menentukan
Acta Oftalmol. Pindai. 1999: 77: 193–196 konsentrasi lhyoscyamine plasma
hak cipta C Pemindaian Acta Ophthalmol 1999. ISSN 1395-3907 menggunakan uji pengikatan radioligand
yang sensitif. Bioavailabilitas sistemik l-
hyoscyamine diperkirakan dengan
pemberian 0,3 mg atropin secara acak dan

A tropine tetes mata digunakan untuk memproduksi

midriasis dan sikloplegia yang

bertahan lama di mata (Brown 1990). Dalam
literatur tidak ada data yang dipublikasikan
tentang bioavailabilitas sistemik dari agen
antikolinergik okular yang dioleskan pada
manusia, meskipun obat ini sering
menghasilkan efek samping sistemik, seperti
mulut kering atau penghambatan keringat,
dan kadang-kadang juga efek samping yang
lebih parah, seperti gangguan pada fungsi
mental dan jantung (Brown 1990; Baker &
Farley 1958). Pada anak-anak bahkan kasus
kematian telah dianggap berasal dari
toksisitas sistemik dari obat tetes mata
atropin (Hoefnagel 1961).
Atropin adalah alkaloid belladonna
yang terdiri dari dua enansiomer, l-
hyoscyamine dan d-hyoscyamine. Hanya l-
enansiomer yang berikatan dengan afinitas
tinggi pada reseptor asetilkolin muskarinik,
yang aktif secara biologis dan bertanggung
jawab atas efek samping terapeutik dan
antikolinergik atropin (Brown 1990). Setelah
pemberian rasemat d,l-atropin, tidak ada
konversi antara dua enansiomer yang terjadi
selama dan setelah penyerapan (Kentala
1991). Atropin adalah senyawa yang kuat dan
dikenal sebagai antagonis aksi kolinoseptor
muskarinik manusia pada konsentrasi plasma
kurang dari 100 pg/ml (Brown 1990; Lahdes
et al 1988;. Kentala et al 1990).
Metabolisme atropin telah
silang baik sebagai injeksi bolus intravena
atau sebagai tetes mata 1% yang ditanamkan
di mata sukarelawan yang sehat.
Bahan dan metode
Subyek dan desain studi
Enam mahasiswa kedokteran yang sehat, satu
laki-laki dan lima perempuan, memasuki
penelitian setelah memberikan persetujuan
tertulis mereka. Usia mereka bervariasi antara
24 dan 29 tahun (rata-rata 25,5∫2,2 tahun) dan
berat antara 56 dan 75 kg (rata-rata 64,3∫7kg).
Data demografi subjek ditunjukkan pada Tabel
1. Semua subjek ditentukan dalam kesehatan
umum yang baik pada:

193
Tabel 1. Data demografi para relawan. mencapai maksimum (tmax) dicatat dari
kurva konsentrasi-waktu individu plasma.
Subjek Seks Umur thn Berat kg Tinggi (cm
Area di bawah kurva konsentrasi plasma
A Perempuan 24 68 170 (AUC) dari waktu nol hingga tak terhingga
B Perempuan 29 56 165 dihitung menggunakan aturan trapesium
C Perempuan 24 67 179 linier. AUC dari waktu terakhir diukur
D Perempuan 27 60 170 konsentrasi 1-hyoscyamine hingga tak
E Perempuan 24 60 173 terbatas dihitung menggunakan
F pria 24 75 192 kemiringan konsentrasi log plasma vs
Berarti 25.5 64.3 174.8 kurva waktu di ter-
SD 2.2 7.0 9.6 fase eliminasi minimum (CT B). NS

bioavailabilitas atropin okular (F)

dihitung dengan membandingkan AUC
0–≤ nilai untuk intravena dan

dasar dari riwayat medis, pemeriksaan
fisik, elektrokardiogram (EKG) dan tes
keamanan laboratorium rutin termasuk
hemoglobin darah, kreatinin serum,
serum alanin transaminase dan glukosa
darah puasa. Sebelum memulai
penelitian, protokol penelitian dan
formulir persetujuan tertulis telah
disetujui oleh Komisi Gabungan Etika
Universitas Turku dan Rumah Sakit
Pusat Universitas Turku.
Penelitian dilakukan dengan menggunakan
rancangan crossover randomized. Para
sukarelawan berpuasa dari tengah malam dan
tidak merokok pada hari-hari pengujian. Asupan
alkohol dan penggunaan obat apa pun dilarang
selama 48 jam sebelum sesi. Subyek datang dua
kali berbeda ke laboratorium. Sebuah kanula
intravena dimasukkan ke dalam vena lengan
bawah untuk pengambilan sampel darah.
Setelah pengacakan, subjek menerima 0,3 mg
atropin baik dalam 0,3 ml atropin sulfat
intravena (suntikan Atropin 1 mg/ml, Leiras
Pharmaceuticals, Turku, Finlandia) yang
diberikan sebagai injeksi bolus ke vena lengan
bawah yang berlawanan, atau dalam 30Ml
larutan tetes mata atropin sulfat 1% (Tetes mata
Oftan Atropin 10 mg/ml, Star Pharmaceuticals,
Tampere, Finlandia) ditanamkan secara sepihak
ke cul-de-sac bawah mata. Tetes mata
diberikan dengan Finnpipette yang dapat
disesuaikan (Labsystems Co., Helsinki,
Finland) untuk penggunaan laboratorium.
Interval dua minggu disimpan antara
pemberian obat intravena dan okular.
Sampel darah vena sebanyak 5 ml diambil
untuk analisis l-hiossiamin pada menit ke
3, 5, 8, 10, 15, 20, 30 dan 50, dan
1, 1 1/2, 2, 3, 4, 5, 6, 7 dan 8 jam setelah
pemberian obat. Konsentrasi l-
hyoscyamine plasma dianalisis dengan
radioreceptor binding assay (RRA) yang
mengukur pengikatan obat pada neuronal
muscarinic cholinoceptors (Lahdes et al.
1988). Batas deteksi uji pengikatan
radioreseptor untuk l-hiossiamin dalam
plasma adalah 20 pg/ml. Koefisien variasi
intra-assay dan interassay (CV) dalam
kisaran konsentrasi 20-2000 pg/ml kurang
dari 10%.
Tekanan darah sistolik dan diastolik
dan denyut jantung dicatat dengan alat
pengukur otomatis
(sphygmomanometer BP-203 M II,
Nippon Kohnen Co., Japan).
Perhitungan kinetik
Konsentrasi plasma maksimal (Cmax)
dan waktu yang sesuai untuk
AUC0–≤matakan100.
atropin okular: FΩ
AUC0–≤iv
Total clearance (CL) diperoleh dari
Dosis
rumus CLΩ . Waktu paruh untuk
AUC≤
fase eliminasi terminal (t1 2B) NS
dihitung menggunakan dua atau tiga model
eksponensial dari model pencocokan kuadrat
terkecil log-linear dalam perangkat lunak SIPHAR
(SIMED, Creteil, Prancis).
Analisis statistik
Parameter yang diukur diberikan dalam
teks sebagai sarana∫SD (nΩ6). Perbedaan
denyut jantung dan tekanan darah antara
kelompok pemberian intravena dan okular
diuji secara statistik menggunakan analisis
varians (ANOVA). Pengaruh pengukuran
berulang dalam pengujian yang berbeda
serta interaksi efek ini dengan variabel
pengelompokan diuji menggunakan
analisis pengukuran berulang.
Perhitungan dalam pengukuran berulang
ANOVA dilakukan dengan prosedur model
linier umum. Perbedaan dianggap
signifikan pada p∞0,05.

Meja 2. Parameter farmakokinetik 1-hyoscyamine setelah aplikasi intravena dan okular dari 0,3 mg atropin.

AUCiv AUCmata CLiv CLmata

T21betaiv T21betamata Cmaxmata Tmaxmata
Subjek ng/ml ¡ H ng/ml ¡ H F% ml/menit/kg ml/menit/kg (H) (H) hal/ml min

A 1.56 1.25 80 2.4E-05 2.9E-05 4.1 2.7 275 30

B 1.67 1.12 67 2.7E-05 3.9E-05 4.3 2.9 330 60
C 1.86 0.36 19 2E-05 1E-04 2 1.5 166 5
D 1.15 1.09 95 2.8E-05 2.8E.05 3.6 3.6 265 8
E 1.51 1.21 80 2.8E-05 3.6E-05 1.3 2 345 60
F 3 1.2 40 1.1E-05 1.1E-05 2.5 2 355 3
Berarti 1.79 1.02 63.5 2.3E-05 4E-05 2.97 2.45 288.33 27.67
SD 0,64 0.33 28.6 6.5E-06 3.1E-05 1.22 0,76 72.91 26.85

Bioavailabilitas sistemik (F) dihitung dengan menggunakan rumus: F%ΩAUCmata/AUCiv ¡ 100.

Izin (CL) mengacu pada izin total, CLΩD/AUC. T1 2 beta mengacu pada waktu paruh dalam fase terminal kinetika eliminasi plasma. NS

waktu paruh atropin okular adalah perkiraan, karena pola penyerapan obat yang kompleks tidak memungkinkan penentuan parameter yang tepat. Cmaksimal mengacu
pada konsentrasi plasma maksimal dan Tmaksimal mengacu pada waktu yang diperlukan untuk mencapai Cmaksimal setelah aplikasi okular.

194
 dan interval kepercayaan 95% adalah
antara 1,7 dan 4,2 setelah pemberian
intravena dan antara 1,7 dan 3,2 setelah
pemberian okular. Setelah aplikasi obat
okular fase penyerapan sistemik
kompleks mengganggu estimasi nilai
paruh terminal.
Tidak ada perbedaan yang signifikan
secara statistik dalam sistolik (pΩ0,49) dan
diastolik (pΩ0,70) tekanan darah dan
detak jantung (pΩ0,25) antara kelompok
perlakuan intravena dan okular pada
tingkat waktu yang berbeda.
Demikian pula, tidak ada perbedaan yang
signifikan secara statistik dalam sistolik (pΩ
0,59) dan diastolik (pΩ0,20) tekanan darah
atau detak jantung (pΩ0,20) antara tingkat
waktu yang berbeda di dalam kelompok
perlakuan (Gbr. 2. ANOVA).

Diskusi
Ini adalah studi pertama yang memperkirakan
bioavailabilitas sistemik dari 1% tetes mata
atropin pada manusia. Bioavailabilitas sistemik
1-hyoscyamine pada sukarelawan penelitian ini
bervariasi antara 19 dan 95% dengan
bioavailabilitas rata-rata 64%. Variasi antar
individu yang besar mungkin disebabkan oleh
fakta bahwa jumlah obat yang cukup besar
mudah meluap dari kantung konjungtiva pada
saat pemberian obat tetes mata. Kami mencoba
untuk mengurangi kerugian obat yang
disebabkan oleh overflow dengan menerapkan
hanya 30M1 volume larutan atropin 1% oftalmik,
menggunakan mikropipet.

Oleh karena itu, bioavailabilitas rata-rata 64%

dari 1-hyoscyamine yang ditemukan dalam
Gambar 1. Kinetika atropin plasma pada subjek A, B, C, D, E dan F setelah pemberian intravena penelitian ini kemungkinan akan melebihi
(lingkaran terbuka) dan okular (kotak tertutup) 0,3 mg atropin. Konsentrasi plasma 1-hyoscyamine praktik klinis di mana ukuran rata-rata tetes
diberikan dalam skala logaritmik sebagai unit pg/ml. mata dapat melebihi 40. M1. Tingkat eliminasi
terminal 1-hyoscyamine dalam plasma setelah
pemberian dosis intravena dan okular adalah
l-hyoscyamine selalu terdeteksi dalam
Hasil plasma. Perbedaan antarindividu dalam
serupa (Gbr. 1).
Subjek kami tidak secara spontan
Bioavailabilitas sistemik dari komponen tingkat, tingkat dan durasi absopsi obat melaporkan efek samping sistemik setelah
atropin aktif biologis, 1-hiossiamin, sangat okular yang besar. Fase penyerapan pemberian atopin intravena atau okular.
bervariasi antar subjek. Ketersediaan okular awal berlangsung sekitar satu Kami tidak dapat mendeteksi efek atropin
hayati berkisar antara 19 hingga 95%, jam. Nilai Cmax setelah dosis okular pada detak jantung atau tekanan darah.
dengan nilai rata-rata 63,5∫28,6% (rata- berkisar antara 166 hingga 355 pg/ml, Kurangnya efek mungkin karena dosis
rata∫SD, tidakΩ6). Kurva waktu konsentrasi dan nilai tmax dari 3 hingga 60 menit rendah atropin (0,3 mg) dan fakta bahwa
1-hyoscyamine plasma individu setelah (Tabel 2). Selama fase terminal eliminasi relawan dalam penelitian ini adalah orang
pemberian dosis intravena dan okular obat dari plasma, tingkat l-hiossiamin dewasa muda yang sehat, yang diketahui
disajikan pada Gambar. 1, dan beberapa secara mengejutkan serupa setelah lebih resisten dibandingkan orang tua dan
parameter farmakokinetik disajikan pada pemberian dosis intravena dan okular anak-anak terhadap efek samping
Tabel 2. (Gbr. 1), meskipun perbedaan antar antikolinergik dari atropin. (Brown 1990;
Tidak ada l-hyoscyamine yang terdeteksi individu dalam tingkat eliminasi besar. Kentala dkk. 1990; Kentala dkk. 1989).
dalam plasma pada sampel awal. Sudah tiga Waktu paruh rata-rata l-hyoscyamine Efek jantung dari atropin terkait erat
menit setelah dosis intravena dan okular, untuk fase eliminasi terminal berkisar dengan konsentrasi 1-hiossiamin
bagaimanapun, jumlah yang terukur antara 1,3 hingga 4,3 jam (Tabel 2), plasma (Kentala et al. 1990). Pada

195

Gambar 2. Tekanan darah sistolik (panel kiri, bagian atas) dan diastolik (panel kiri, bagian bawah) dan denyut
jantung (panel kanan) setelah pemberian intravena (lingkaran terbuka) dan okular (lingkaran tertutup) 0,3
mg atropin (berarti SD dari enam sukarelawan di kedua kelompok)
konsentrasi plasma kurang dari 0,5 ng/ml l-
hyoscyamine dapat memperlambat denyut
jantung, sedangkan pada konsentrasi plasma
melebihi 1,0 ng/ml l-hyoscyamine mempercepat
denyut jantung melalui vagolisis (Volz-Zang et al.
1995; Wellstein & Pitschner 1988; Kanto et al. .
1990). Dalam subjek kami, bahkan konsentrasi
plasma l-hyoscyamine puncak setelah aplikasi
obat okular kurang dari 0,4 ng/ml (Gbr. 1).
Dalam penelitian ini baik aplikasi intravena
maupun okular dari 0,3 mg atropin
menunjukkan efek yang signifikan pada tekanan
darah atau denyut jantung. Dalam praktik klinis
biasa, satu tetes mata atropin 1% dapat
mengandung 0,5 mg atropin, jumlah obat yang
sesuai dengan dosis atropin preanestetik
parenteral yang direkomendasikan untuk orang
dewasa. Jika tidak ada tetes mata yang meluap
dari kantung konjungtiva, l-hyoscyamine yang
diserap secara sistemik dapat menghasilkan efek
samping sistemik pada anak-anak, orang tua
dan subjek yang sensitif terhadap blok reseptor
muskarinik. Ketika merawat pasien seperti itu
dengan obat tetes mata atropin, efek sistemik
yang cukup besar
196
bioavailabilitas l-hyoscyamine harus
diperhitungkan.
Kesimpulannya, setelah aplikasi tetes
mata atropin 1% bioavailabilitas
sistemik l-hyoscyamine cukup besar.
Perbedaan antarindividu yang besar
mencirikan fase penyerapan dan
eliminasi kinetika l-hiossiamin. Rute
okular pemberian atropin tidak
mempengaruhi kinetika eliminasi l-
hyoscyamine.
Didukung oleh hibah dari Leiras Co,
Turku, dan Paulo Foundation, Helsinki,
Finlandia.
Referensi
Baker JP & Farley JD (1958): Psikosis toksik
setelah tetes mata atropin. Sdr Med J 2:
1390–1392.
Brown JH (1990): Atropin, skopolamin, dan
obat antimuskarinik terkait. Dalam:
Goodman Gilman A, Rall TW, Nies AS,
Taylor P (eds). Dasar Farmakologi Terapi,
Edisi ke-8, hal.150–165. Perusahaan Penerbitan
Macmillan, New York.
Jerman E & Siddiqui N (1970): Atropin
toksisitas dari obat tetes mata. N Engl J Med 282:
689.
Hoefnagel D (1961): Efek toksik atropin
dan obat tetes mata homatropin pada anak-anak.
N Engl J Med 264: 168-171.
Kalser SC (1971): Nasib atropin pada manusia.
Ann NY Acad Sci 179: 667–683. Kalser SC &
McLain PL (1970): Atropin met-
abolisme pada manusia. Clin Pharmacol There 11:
214–227.
Kanto J, Piblajamäki K, Kaila T & Iisalo E
(1990): Penyerapan endotrakeal dan
respons denyut jantung atropin selama
anestesi. Eur J Anestesi 7: 31–36.
Kentala E (1991): Atropin dan skopolamin
premedikasi – Aspek farmakologis dan
penggunaan saat ini di Finlandia. Annales
Universitatis Turkuensis D 77: 1–89.
Kentala E, Kaila T & Kanto J (1989): Intra-
atropin otot pada orang tua: studi farmakokinetik
menggunakan uji radioreseptor dan beberapa
tanggapan farmakodinamik. Pharmacol Toksikol
65: 110-113. Kentala E, Kaila T, Iisalo E & Kanto J
(1990):
Atropin intramuskular pada sukarelawan
sehat: studi farmakodinamik. Int J Clin
Pharmacol Ada Toksikol 28: 9: 399–404.
Lahdes K, Kaila T, Huupponen R, Salminen
L & Iisalo E (1988): Penyerapan sistemik atropin
okular yang dioleskan secara topikal. Clin
Pharmacol Ada 44: 310–314.
Volz-Zang C, Waldhauser T, Schulte B & Palm
D (1995): Perbandingan efek atropin in vivo
dan ex vivo setelah pemberian oral dan
intramuskular pada manusia. Eur J Clin
Pharm 49: 45–49.
Wellstein A & Pitschner HF (1988): Kompleks
kurva dosis-respon atropin pada manusia
dijelaskan oleh fungsi yang berbeda dari M1-
dan M2-cholinoreceptors. Farmakol Arch
Naunyn-Schmiedeberg 338: 19–27.
Diterima pada 13 Februari 1998.
Diterima pada 25 September 1998.
Penulis yang sesuai:
Prof. KMSaari
Departemen Oftalmologi
Universitas Turku
Kiinamyllynkatu 4–8
FIN-20520 Turki
Finlandia