Diterjemahkan dari bahasa Inggris ke bahasa Indonesia - www.onlinedoctranslator.

com

Lihat diskusi, statistik, dan profil penulis untuk publikasi ini di: https://www.researchgate.net/publication/333269758

Penerapan Pemodelan dan Simulasi Absorpsi Okular Mekanistik untuk

Memahami Dampak Sifat Formulasi terhadap Bioavailabilitas Oftalmik pada
Kelinci: Studi Kasus Menggunakan...

Artikel di dalam Jurnal AAPS · Juli 2019

DOI: 10.1208/s12248-019-0334-x

KUTIPAN BACA
10 242

19 penulis, termasuk:

Jianghong Fan Michael B. Bolger

Universitas Toronto Universitas California Selatan
38 PUBLIKASI 975 KUTIPAN 113 PUBLIKASI 4.252 KUTIPAN

LIHAT PROFIL LIHAT PROFIL

Viera Lukacova Eleftheria Tsakalozou

Simulasi Plus Universitas Carolina Utara di Chapel Hill
70 PUBLIKASI 1,354 KUTIPAN 37 PUBLIKASI 394 KUTIPAN

LIHAT PROFIL LIHAT PROFIL

Beberapa penulis publikasi ini juga mengerjakan proyek terkait ini:

Proyek OrBiTo Lihat proyek

Pengembangan VAKSIN PMK Lihat proyek

Semua konten yang mengikuti halaman ini diunggah oleh Suresh Narayanasamy pada 18 Maret 2021.

Pengguna telah meminta peningkatan file yang diunduh.

Jurnal AAPS (2019) 21: 65DOI:
10.1208/s12248-019-0334-x

Artikel Penelitian

Penerapan Pemodelan dan Simulasi Absorpsi Okular Mekanistik untuk

Memahami Dampak Sifat Formulasi Terhadap Bioavailabilitas Oftalmik
pada Kelinci: Studi Kasus Menggunakan Suspensi Dexamethasone

Maxime Le Merdy,1 Jianghong Fan,1,6 Michael B. Bolger,2 Viera Lukacova,2 Jessica Spires,2
Eleftheria Tsakalozou,1 Vikram Patel,3 Lin Xu,3 Sharron Stewart,3 Ashok Chockalingam,3
Suresh Narayanasamy,3 Rodney Rouse,3 Murali Matta,3 Andrew Babiskin,1 Darby Kozak,4 Stefani Choi,5
Lei Zhang,5 Robert Lionberger,5 dan Liang Zhao1

Diterima 29 Oktober 2018; diterima 11 April 2019; diterbitkan online 20 Mei 2019

Abstrak. Mengembangkan model matematika untuk memprediksi perubahan bioavailabilitas okular

dan farmakokinetik karena perbedaan sifat fisikokimia formulasi suspensi mata topikal
kompleks penting dalam pengembangan produk obat dan penilaian peraturan. Di sini, kami
menggunakan data tinjauan farmakologi klinis FDA yang diterbitkan, data farmakokinetik kelinci
in-house, dan literatur yang dihasilkan untuk suspensi mata deksametason untuk menunjukkan
bagaimana model Penyerapan dan Transit Kompartemen Okular mekanistik oleh GastroPlus™
dapat digunakan untuk mengkarakterisasi kinerja farmakokinetik obat okular pada kelinci untuk
formulasi suspensi. Model ini digunakan untuk menggambarkan farmakokinetik non-linier yang
bergantung pada dosis (0,01 hingga 0,1%) dalam jaringan mata dan mengkarakterisasi dampak
viskositas (1,67 hingga 72,9 cP) dan ukuran partikel (5,5 hingga 22 m) padain vivo penyerapan
dan disposisi obat mata. Analisis sensitivitas parameter (ukuran partikel suspensi hipotetis: 1
hingga 10 m, viskositas: 1 hingga 100 cP) menunjukkan bahwa interaksi antara sifat formulasi
dan pembersihan fisiologis melalui drainase dan laju pergantian air mata di kompartemen
prekorneal mendorong ketersediaan hayati obat okular. Penghapusan cepat partikel
tersuspensi obat dari kompartemen pra-kornea membuat dampak ukuran partikel relatif tidak
penting terhadap modifikasi viskositas. NSin vivo penyerapan okular adalah (1) viskositas tidak
sensitif ketika viskositas tinggi dan dampak viskositas pada pra-

Bahan pelengkap elektronik Versi online artikel ini (https://doi.org/

10.1208/s12248-019-0334-x) berisi materi tambahan, yang tersedia
untuk pengguna yang berwenang.
1 Divisi
Metode Kuantitatif dan Pemodelan, Kantor Penelitian
and Standards, Office of Generic Drugs, Center for Drug Evaluation
and Research, Food and Drug Administration, 10903 New
Hampshire Avenue, Silver Spring, Maryland 20993, USA.
2 Simulations Plus, Inc., 42505 10th Street West, Lancaster, California
93534, AS.
3 Divisi Ilmu Regulasi Terapan, Kantor Farmasi Klinis
cology, Office of Translational Sciences, Center for Drug Evaluation
and Research, Food and Drug Administration, 10903 New
Hampshire Avenue, Silver Spring, Maryland 20993, AS.
4 Divisi Kinerja Terapi, Kantor Penelitian dan
Standards, Office of Generic Drugs, Center for Drug Evaluation and
Research, Food and Drug Administration, 10903 New Hampshire
Avenue, Silver Spring, Maryland 20993, USA.
5 Balai Penelitian dan Standar, Balai Obat Generik, Pusat
untuk Evaluasi dan Penelitian Obat, Administrasi Makanan dan Obat-
obatan, 10903 New Hampshire Avenue, Silver Spring, Maryland 20993,
AS.
6 Kepada siapa korespondensi harus ditujukan. (surel:
Jianghong.fan@fda.hhs.gov )

1550-7416/19 /0400-0001/0 # 2019 Asosiasi Ilmuwan Farmasi Amerika

65 Halaman 2 dari 11
waktu tinggal kornea mencapai kapasitas sistem fisiologis maksimum atau (2) sensitif
viskositas ketika viskositas di bawah batas tertentu. Studi ini memperkuat pemahaman
kita tentang interaksi antara faktor fisiologis dan sifat fisikokimia formulasi oftalmik dan
dampaknya terhadapin vivo kinerja PK obat okular pada kelinci.
KATA KUNCI: bioekivalensi; deksametason; PBPK mata; ukuran partikel; simulasi; viskositas.
PENGANTAR
Badan Pengawas Obat dan Makanan AS (FDA) telah melakukan
upaya besar untuk mendorong pengembangan obat generik dan
meningkatkan akses obat generik untuk produk obat yang bekerja
secara lokal selama Amandemen Biaya Pengguna Obat Generik (GDUFA)
periode I (1). Upaya ini terus berlanjut di bawah GDUFA II. Produk obat
mata digunakan untuk mengobati patologi okular lokal pada manusia
seperti glaukoma, peradangan, atau infeksi. Pengembangan produk
obat generik mata menghadapi tantangan yang signifikan karena bagian
yang aktif secara farmakologis mencapai tempat kerja sebelum
memasuki sirkulasi sistemik dan biasanya menghasilkan tingkat yang
sangat rendah hingga tidak terdeteksi dalam sirkulasi sistemik. Oleh
karena itu, pendekatan bioekivalensi (BE) tradisional dengan konsentrasi
obat sistemik untuk obat yang diberikan secara oral biasanya tidak dapat
diterapkan.2).
FDA dapat merekomendasikan in vivo dan/atau in vitro
pengujian untuk menetapkan BE produk obat mata tertentu.
Pemilihan metode,in vivo atau in vitro pengujian, tergantung
pada informasi yang dikumpulkan oleh penelitian, metode
analisis yang tersedia, dan sifat produk obat. Secara umum,
pengujian BE harus menggunakan pendekatan yang paling
akurat, sensitif, dan dapat direproduksi untuk menunjukkan
kesetaraan. Pendekatan yang berbeda, mulai dari kombinasiin
vitro karakterisasi, studi farmakokinetik humor aqueous (PK),
dan/atau studi titik akhir farmakodinamik (PD)/klinis telah
direkomendasikan untuk menunjukkan BE untuk produk mata
tergantung pada bahan aktif farmasi produk obat (API), bentuk
sediaan, indikasi, mekanisme kerja , dan pemahaman ilmiah
tentang pelepasan dan disposisi obat di mata (3). Namun, titik
akhir PD dan studi PK dalam humor akuos membebankan biaya
pengembangan yang tinggi, membatasi pengembangan obat
generik mata. Sesuai Buku Oranye (4), sekitar setengah dari
obat mata yang dipasarkan saat ini memiliki pesaing generik
dan sebagian besar adalah solusi mata, yang memerlukan
penelitian lebih lanjut di bidang ini untuk mengurangi
hambatan perkembangan dan peraturan.
Suspensi mata adalah dispersi dari API yang terbagi halus
dan relatif tidak larut membentuk partikel tersuspensi dalam
pembawa berair. Ukuran partikel (PS) dan viskositas
diidentifikasi sebagai elemen formulasi kunci yang
mempengaruhi biodistribusi okular zat obat (5). Karakterisasi
elemen formulasi ini bersama elemen lain seperti pH atau berat
jenis telah direkomendasikan dalam tiga pedoman BE spesifik
produk FDA untuk suspensi mata sebagaiin vitro hanya
pendekatan (yaitu, in vivo studi tidak diperlukan untuk
pendirian BE) (6-8). Untuk mendukung keputusan peraturan
untuk suspensi mata, serta untuk produk obat baru, pemodelan
dan simulasi dapat digunakan untuk memperkuat pemahaman
kita tentang interaksi antara semua aspek penting untuk
formulasi mata.
Model farmakokinetik berbasis fisiologis (PBPK) pertama kali
diperkenalkan pada 1970-an untuk mendukung obat-obatan
Jurnal AAPS (2019) 21: 65
pengembangan dari praklinis ke uji klinis karena dapat mengurangi
biaya yang luar biasa dan tingkat pengurangan pengembangan
obat (9). Ada potensi besar untuk pemodelan PBPK okular untuk
memberikan wawasan tentang partisi obat di jaringan mata yang
tidak dapat diakses dan/atau menantang untuk diambil sampelnya
pada manusia. Sepengetahuan kami, model berbasis fisiologis
pertama yang dapat menggambarkan profil waktu konsentrasi
okular dalam jaringan yang berbeda pada kelinci dikembangkan
pada akhir 1970-an untuk disposisi pilocarpine pada pra-kornea dan
humor berair (10,11). Pada tahun 1986, Hui dan Robinson
menerbitkan model spesifik untuk suspensi pilocarpine dan
fluorometolone, menggabungkan pembubaran obat, drainase obat
pra-kornea dan eliminasi aliran air mata dalam fase padat dan
larutan, dan difusi pasif dari epitel kornea ke aqueous humor.12).
Proses ini juga ditangkap dalam upaya pemodelan lainnya (13).
Variasi pH cairan air mata di kompartemen pra-kornea dimasukkan
untuk memperhitungkan dampak pH air mata pada kelarutan obat
dari waktu ke waktu.14). Model yang berfokus pada administrasi
intravitreal senyawa dengan berat molekul kecil dan makromolekul
baru-baru ini dikembangkan (15-17). Dampak pengikatan melanin
pada pengiriman obat okular dimodelkan oleh Rimpelädkk. (18).
Studi lain memodelkan hubungan antara humor berair dan paparan
plasma (19). Walengadkk. baru-baru ini melaporkan studi mereka
menggunakan model lima kompartemen yang menggambarkan
ruang sobek untuk perhitungan bioavailabilitas (20). Namun,
masing-masing penelitian ini berfokus pada distribusi obat hanya
dalam jumlah terbatas jaringan okular dan hanya membahas aspek
perilaku formulasi yang terbatas. Oleh karena itu, model berbasis
fisiologis okular yang diterbitkan hingga saat ini mungkin tidak
cukup untuk mengatasi dampak karakteristik formulasi, seperti
ukuran partikel (PS), distribusi PS (PSD), dan viskositas pada
biodistribusi obat mata dan paparan sistemik. Oleh karena itu,
melalui hibah 5U01FD005211, Kantor Obat Generik di FDA AS
bekerja sama dengan Simulation Plus, Inc. untuk memajukan PBPK
okular dan pemodelan absorpsi mekanistik dengan memperluas
basis pengetahuan yang ada untuk absorpsi dan disposisi obat
okular.
Tujuan artikel ini adalah untuk mendemonstrasikan penerapan
PBPK okular dan pemodelan penyerapan mekanistik dalam
GastroPlus™ dalam memprediksi dampak karakteristik formulasi
oftalmik pada disposisi obat pada mata kelinci menggunakan
suspensi deksametason (Dex) sebagai obat model.
Dex adalah molekul lipofilik yang diresepkan untuk kondisi
peradangan mata. Suspensi mata Dex pertama kali disetujui
pada tahun 1962 (nama produk: MAXIDEX®) oleh FDA AS (21).
Itu kemudian tersedia di pasar dalam kombinasi dengan
tobramycin dalam dua produk: TOBRADEX® (22) dan TOBRADEX
ST® (23) dengan karakteristik formulasi yang berbeda.
Banyaknya data FDA dan literatur internal tentang Dex di mata
kelinci menjadikannya obat uji yang ideal untuk penelitian kami.
Studi ini mencakup (1) studi PK pada kelinci untuk
menyelidiki distribusi Dex pada jaringan okular dan plasma
setelah pemberian TOBRADEX ST secara unilateral.®
Jurnal AAPS (2019) 21: 65 Halaman 3 dari 11 65

di mata kelinci; (2) verifikasi PBPK okular yang dikembangkan persiapan sampel, dan analisis sampel, penulis ingin merujuk
dan model penyerapan mekanistik pada kelinci menggunakan pembaca ke manuskrip yang baru-baru ini diterbitkan oleh
profil waktu konsentrasi Dex dalam jaringan okular dan plasma Chockalingam dkk. (24,25).
yang berbeda untuk beberapa formulasi dengan karakteristik
produk yang berbeda; dan (3) investigasi dampak PS, PSD, dan
Pengembangan Model
viskositas terhadap disposisi obat pada mata kelinci.

GastroPlus™ (versi 9.6 Simulation Plus Inc., Lancaster,

METODE
di vivo Studi Kelinci
Penelitian ini dilakukan di FDA White Oak Federal Research
Center setelah menerima persetujuan dari White Oak Federal
Research Center Animal Care and Use Committee. Chockalingam
dkk. baru-baru ini menggambarkan desain penelitian secara rinci (
24). Secara singkat, kelinci dibagi secara acak menjadi tujuh
kelompok dengan enam ekor kelinci di setiap kelompok. Semua
kelinci diperlakukan dengan 30 L TOBRADEX ST® 0,05% dalam satu
mata (kanan). Setelah berangsur-angsur, tidak ada kebocoran
suspensi dosis dari mata yang diamati. Setelah administrasi
TOBRADEX ST®, kelinci di-eutanasia dengan pemberian larutan
euthanasia berbasis pentobarbital (0,22 mL/kg IV) secara intravena
di vena telinga segera diikuti dengan pengambilan darah dan
jaringan mata (kornea, konjungtiva, dan aqueous humor) sebagai
prosedur terminal pada 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, dan 8 jam. Sehubungan
dengan pengambilan sampel,
CA, USA) digunakan untuk simulasi komputer dari
biodistribusi Dex di jaringan mata kelinci. Struktur model
mengintegrasikan model dua kompartemen mamalia yang
mencerminkan disposisi sistematis Dex, sebuah Ocular
Compartmental Absorption & Transit (OCAT)™) model yang
menggambarkan penyerapan dan disposisi obat okular
(lihat Bahan Tambahan untuk detail), dan Penyerapan &
Transit Kompartemen Lanjutan (ACAT™) model untuk
menangkap penyerapan usus Dex setelah dicerna melalui
drainase nasolakrimalis (Gbr. 2). 1). Parameter masukan
untuk senyawa (Tabel1) diperoleh dari literatur atau
dipasang untukin vivo data.
Profil waktu konsentrasi plasma Dex yang dipublikasikan
setelah pemberian iv 25 dan 250 g/kg pada kelinci Selandia Baru
(BB= 3 hingga 3,5 kg) (34) digunakan untuk mendefinisikan model
struktural PK kompartemen dan parameter kompartemen pusat
dan perifer menggunakan PKPlus™ modul dalam GastroPlus™.
Kriteria AIC, fitting data, dan presisi estimasi parameter digunakan
untuk memilih model terbaik.

Gambar 1. Struktur model yang digunakan untuk menggambarkan farmakokinetik Dex

setelah pemberian suspensi Dex secara unilateral. OCAT, Transit Penyerapan
Kompartemen Mata; ACAT, Transit Penyerapan Kompartemen Lanjutan. Silakan merujuk
kebahan pelengkap sehubungan dengan struktur dan persamaan model OCAT
65 Halaman 4 dari 11 Jurnal AAPS (2019) 21: 65

Tabel I. Rangkuman Nilai Parameter yang Diimplementasikan dalam Model OCAT-PBPK Dex

Parameter Definisi Nilai Satuan

Sifat fisikokimia dex

Berat molekul 392A g/mol
logP(netral) Afinitas Dex untuk lingkungan lipofilik 1.94B -
pKa Keasaman asam lemah 12.4B -
fu Fraksi tidak terikat dalam plasma 19.8C %
B/P Rasio konsentrasi darah terhadap plasma 0.93C
Paplikasi (Caco-2) Permeabilitas Dex melintasi monolayer sel Caco-2 1.14D × 105cm/dtk
Kelarutan (pH 7) Jumlah maksimum Dex yang terlarut dalam air 0,089e mg/mL
Karakteristik formulasi
Perumusan TOBRADEX ST®F TOBRADEX®F
Kekuatan (Dex) 0,05% 0,1%
Viskositas 72,7 1.7 cP
Berarti PS 3.87 3.08 m
Parameter kompartemen pusat dan perifer
CL Izin sistemik 2.13* L/jam

k12 Kecepatan konstan dari kompartemen sentral ke periferal 0,685* jam1

k21 Kecepatan konstan dari kompartemen perifer ke sentral 0,649* jam1
VC Volume kompartemen sentral 1,07* L/kg
V2 Volume kompartemen periferal 1.13* L/kg
Parameter OCAT
PermKornea Permeabilitas kornea 6G × 106 cm/dtk
PermPenghubung Permeabilitas konjungtiva 0,5** × 106 cm/dtk
PermAq.H. Permeabilitas humor akuos 5.25** ×106 cm/dtk
PermICB Permeabilitas ICB 1** ×103 cm/dtk
PermSlera Permeabilitas sklera 1.52H ×105 cm/dtk
Permkoroid Permeabilitas koroid 4.95H ×104 cm/dtk
Permretina Permeabilitas retina 4.95H ×104 cm/dtk
PermVH Permeabilitas humor vitreus Laju 6.5H ×106 cm/dtk
SARkoroid absorpsi sistemik koroid Laju 0,74H ×103 1/dtk
SARretina absorpsi sistemik retina Laju 1.20H ×103 1/dtk
SARPenghubung absorpsi sistemik konjungtiva Laju 3.29H ×102 1/dtk
SARICB absorpsi sistemik ICB 5.84H ×102 1/dtk
TF Laju aliran air mata 1.12Saya L/menit
DRTOBRADEX ST Tingkat drainase yang digunakan untuk memperhitungkan dampak viskositas untuk TOBRADEX ST® 0.1J min1
DRTOBRADEX Tingkat drainase yang digunakan untuk memperhitungkan dampak viskositas untuk TOBRADEX® 0.4J min1

A (23)
B (26)
C (27)
D (28)
e (29)
F (30)
G (31,32)
H Diperkirakan menggunakan prediktor ADMET di GastroPlus™ 9.6
Saya Nilai default di GastroPlus™ 9.6
J (33)
* Berasal dari iv data fit
* * Parameter yang dioptimalkan

Asumsi berikut dibuat untuk model OCAT: (1) dosis
yang diberikan tidak hilang dari mata karena meluap (24);
(2) partikel suspensi Dex tidak memicu lakrimasi berlebihan.
Diameter partikel maksimum 10 m digunakan untuk analisis
sensitivitas parameter karena PS lebih besar dari ini
dianggap menghasilkan iritasi dan ketidaknyamanan okular
(5). Untuk verifikasi model, Schoenwalddkk.'Penelitian ini
menggunakan tiga suspensi deksametason dengan PS rata-
rata berkisar antara 5,5 hingga 22 m. Para penulis
menyatakan bahwa suspensi Dex dengan PS yang lebih
besar tidak menyebabkan robekan dalam penelitian
berdasarkan pengamatan mereka (35).
PS (rata-rata = 3,87 m; SD = 1,46) dan viskositas (=
72,9 cP) digunakan untuk menggambarkan karakteristik
formulasi TOBRADEX ST® (30). Model disolusi Lu, Frisela, dan
Johnson dipilih (36). Laju drainase (DR) digunakan untuk
memperhitungkan perbedaan viskositas antara formulasi
berdasarkan hubungan yang ditentukan antara DR dan
viskositas (33). DR disetel ke 0,1 menit1 untuk
memperhitungkan viskositas 72,9 cP untuk TOBRADEX ST®.
Epitel kornea dan permeabilitas stroma (6 E−6 cm/s)
dipilih berdasarkan data literatur (31,32). Konjungtiva,
humor berair, dan permeabilitas ICB dioptimalkan di
GastroPlus™ dengan secara bersamaan memasang
Jurnal AAPS (2019) 21: 65
mengamati profil waktu konsentrasi mata dan plasma Dex.
Volume maksimum pra-kornea ditetapkan menjadi 35 L
untuk memperhitungkan volume air mata fisiologis (5 L) (13
) ditambah volume pemberian TOBRADEX ST® (30 L). Obat
dalam fase padat dan larutan di pre-kornea dibersihkan
melalui DR dan aliran air mata (Gbr. 1).1).
Selama simulasi, setelah pemberian tetes mata Dex 30 L,
volume kompartemen pra-kornea meningkat menjadi 35 L dan
secara bertahap menurun kembali ke volume fisiologis (5 L).
Kelebihan cairan diangkut dari pre-kornea ke duktus
nasolakrimalis. Dinamika air mata juga dapat membersihkan
produk obat padat dan larutan dari pre-kornea ke dalam duktus
nasolakrimalis. Model mengasumsikan proses orde pertama,
diberikan oleh persamaan berikut (Gbr.1),
--
Tingkat nasolakrimal ¼ DR - CVTVfisik th tf - C D1NS
di mana DR dan TF adalah konstanta laju aliran drainase dan air
mata,C adalah konsentrasi obat pra-kornea, VT adalah volume
pra-kornea sesaat, dan Vfisik adalah volume dasar dari pra-
kornea (37).
Karena kurangnya informasi tentang transporter yang
mungkin berpotensi terlibat dalam transportasi Dex di mata kelinci,
model OCAT yang dikembangkan hanya mengasumsikan distribusi
pasif dan tidak menyertakan proses transpor aktif di mata kelinci
untuk Dex. Telah dilaporkan bahwa tidak ada metabolit Dex yang
terdeteksi pada humor aqueous dan vitreous kelinci, retina, badan
siliaris, iris, koroid, kornea, lensa, atau sklera dari kelinci dan
monyet hingga 24 jam pasca-dosis (38). Oleh karena itu, model
OCAT yang dikembangkan tidak menyertakan pembersihan
metabolik untuk Dex di mata.
Verifikasi Model
Model OCAT yang dikembangkan diverifikasi dengan
menggambarkan dosis PK non-linier dalam jaringan okular
dan dengan mengkarakterisasi dampak viskositas dan PS
pada in vivoabsorpsi dan disposisi okular obat. Kumpulan
data berikut digunakan untuk verifikasi model (Tabel
Tambahan1):
1. Dosis PK non-linier dalam humor aquos setelah
pemberian 0,01, 0,05, dan 0,1% suspensi TOBRADEX
ST® seperti yang dilaporkan dalam tinjauan dan
evaluasi farmakologi/toksikologi NDA-50818 (39).
2. Data humor akuos setelah pemberian TOBRADEX®
(Dex, 0,1%/tobramycin, 0,3%) dengan viskositas 1,67
cP dan TOBRADEX ST® (Dex, 0,01%/tobramycin, 0,3%)
dengan viskositas 72,9 cP digunakan untuk
memverifikasi kapasitas model untuk memprediksi
dampak viskositas pada penyerapan dan disposisi
okular. Data juga dari tinjauan dan evaluasi
farmakologis/toksikologi NDA-50818 (39).
3. Schoenwald dkk. menyelidiki efek PS pada
bioavailabilitas oftalmik suspensi Dex pada kelinci (
35). Profil waktu konsentrasi Cornea Dex untuk tiga
suspensi dengan PS rata-rata 5,5, 11,5, dan 22 m
(Dex, 0,1%, viskositas ~ 1 cP) digunakan untuk
verifikasi model.
Halaman 5 dari 11 65
Perlu dicatat bahwa nilai DR yang berbeda digunakan dalam
model untuk menjelaskan perbedaan viskositas antara formulasi,
misalnya menggunakan 0,1 menit1 dari DR untuk memperhitungkan
viskositas 72,9 cP untuk TOBRADEX ST®, saat menggunakan 0,4
menit1 DR untuk memperhitungkan viskositas 1,67 cP untuk
TOBRADEX®, berdasarkan hubungan antara viskositas dan DR yang
didefinisikan oleh Patton dkk. (33).
Analisis Sensitivitas Parameter
Dampak PS dan viskositas pada Dex Cmaksimal, AUC0➔T, dan
Tmaksimal di kornea kelinci, humor berair, dan plasma dinilai
menggunakan analisis sensitivitas parameter (PSA) di
GastroPlus™. Dampak PSD pada Cmaksimal dan AUC0➔T dalam
humor akuos juga dinilai menggunakan PSA.
HASIL
Farmakokinetik Sistemik dan Mata Dex pada Kelinci
Data konsentrasi plasma Dex setelah pemberian iv pada
kelinci paling baik dipasang ke dalam model dua kompartemen
(Tambahan Gambar. 1). Di seluruh rentang dosis yang diselidiki
(25 hingga 250 g/kg), Dex menunjukkan PK sistemik linier yang
ditandai dengan volume distribusi pada keadaan tunak 2,21 L/
kg dan pembersihan sistemik 2,13 L/jam.
Profil waktu konsentrasi Dex in-house di kornea,
konjungtiva, aqueous humor, dan plasma setelah
pemberian topikal tunggal 30 L TOBRADEX ST® 0,05%
dalam satu mata kelinci ditunjukkan pada Gambar. 2 (24).
Dex cepat diserap, dengan konsentrasi maksimal diamati
sekitar 30 menit di semua jaringan mata setelah pemberian
topikal. Seperti yang diharapkan, paparan relatif lebih tinggi
di kornea setelah pemberian topikal Dex. NSCmaksimal di
kornea (11 g/mL) sekitar 215 kali lipat lebih tinggi daripada
di aqueous humor (0,051 g/mL). DeksametasonCmaksimal
dan AUC dalam aqueous humor yang diperoleh dalam penelitian
kelinci kami konsisten dengan nilai yang diamati (dalam dua kali
lipat) di NDA 50818 (39), mempertimbangkan variasi dalam
pemberian obat, pengumpulan sampel, akurasi metode analitis,
presisi, dll. Tingkat Dex yang lebih rendah secara signifikan dalam
humor berair mungkin terkait dengan fakta bahwa itu adalah
senyawa lipofilik, dengan kelarutan air yang terbatas. Dalam studi
kelinci yang dilakukan oleh FDA, konsentrasi Dex ditentukan oleh:C
maksimal jauh lebih tinggi pada kornea (11,0 ± 4,2 g/g) dan badan iris-
siliaris (0,441 ± 0,295 g/g) dibandingkan dengan konjungtiva (0,896
± 1,03 g/g) dan retina (0,0545 ± 0,0282 g/g), masing-masing
mengikuti berangsur-angsur topikal Dex (24), menunjukkan bahwa
jalur kornea dan konjungtiva / skleral berkontribusi pada
penyerapan okular deksametason dan jalur kornea adalah rute
utama penyerapan intraokular untuk Dex. Tingkat Dex intraokular
secara signifikan lebih tinggi daripada di plasma, dan eliminasi
sistemik relatif lebih lambat daripada eliminasi obat di kornea,
konjungtiva, atau aqueous humor. Model OCAT-PBPK yang
dikembangkan secara bersamaan memprediksi PK Dex di kornea,
konjungtiva, aqueous humor, dan sumur plasma, seperti yang
ditunjukkan pada Gambar.2. Model OCAT-PBPK yang dikembangkan
selanjutnya diverifikasi dengan menggunakanin vivo data kelinci
setelah pemberian suspensi Dex dengan kekuatan, PS, atau
viskositas yang berbeda. Nilai parameter model akhir disediakan di
TabelSaya.
65 Halaman 6 dari 11 Jurnal AAPS (2019) 21: 65

Gambar 2. Profil waktu konsentrasi Dex di dalam kornea, konjungtiva, aqueous humor, dan
plasma setelah pemberian 30 L TOBRADEX ST secara unilateral® 0,05% di mata kelinci (n = 6).
Titik mewakili data yang diamati yang diperoleh dalam penelitian hewan kami (24); garis
mewakili prediksi model dan bilah kesalahan mewakili standar deviasi dari data yang diamati

Tinjauan dan evaluasi farmakologis/toksikologi FDA untuk
TOBRADEX ST® (NDA 50818) menunjukkan PK non-linear Dex
yang bergantung pada dosis dalam humor berair diamati
setelah pemberian tiga kekuatan TOBRADEX ST secara
unilateral®: 0,01, 0,05, dan 0,1% (39) (Gbr. 3a). Sekitar 11, 82,2,
atau 91,1% dari jumlah total obat berada dalam fase padat
untuk TOBRADEX ST® 0,01, 0,05, atau 0,1% kekuatan, masing-
masing. Karena drainase nasolakrimalis yang konstan dan
aliran air mata di kompartemen pra-kornea, diharapkan jumlah
Dex yang lebih besar dalam fase padat akan dibersihkan
melalui drainase nasolakrimalis dan aliran air mata untuk
kekuatan TOBRADEX ST yang lebih tinggi.®. Mekanisme ini
menjelaskan paparan humor berair non-linier yang diamati
pada kelinci. Model OCAT yang dikembangkan menggabungkan
drainase nasolakrimal dan mekanisme pembersihan aliran air
mata untuk partikel padat di kompartemen pra-kornea dan oleh
karena itu, berhasil memprediksi dosis non-linearitas yang
diucapkan untuk suspensi Dex yang diamati dalam humor
berair (Gbr. 4b).3a).
mempengaruhi absorpsi dan klirens obat pra-kornea. TOBRADEX®
0,1% dan TOBRADEX ST® 0,05% memiliki viskositas masing-masing
1,67 dan 72,9 cP. Viskositas yang lebih tinggi dapat melawan
kehilangan obat melalui drainase dan efek pergantian air mata dan
selanjutnya meningkatkan bioavailabilitas obat okular meskipun
ada perbedaan kekuatan awal.
Penyesuaian parameter DR dalam model OCAT-PBPK
untuk memperhitungkan perubahan viskositas di antara
formulasi sudah cukup untuk menangkap dampak
viskositas pada metrik PK okular (Gbr. 2b). 3b). Simulasi
berbasis model menunjukkan volume pra-kornea kembali
ke volume fisiologis (5 L) setelah 12 menit untuk formulasi
viskositas rendah (DR = 0,4) dibandingkan dengan sekitar 30
menit untuk formulasi viskositas tinggi (DR = 0,1) setelah
pemberian unilateral dari 30 L TOBRADEX® 0,1% atau
TOBRADEX ST® 0,05% di mata kelinci. Waktu yang
dibutuhkan untuk volume pra-kornea untuk kembali ke
volume fisiologis mungkin merupakan faktor penting untuk
penyerapan dan disposisi API okular.

Dampak Karakteristik Formulasi pada Dex Ocular Ukuran partikel

Absorption and Disposition
Viskositas
Perbedaan viskositas tetes yang ditanamkan dapat
mempengaruhi waktu tinggal obat pra-kornea dan selanjutnya
PS mempengaruhi laju disolusi partikel yang berada di
kantung konjungtiva dan selanjutnya mempengaruhi
bioavailabilitas okular. Schoenwalddkk. melakukan penelitian
pada kelinci untuk menyelidiki dampak PS pada bioavailabilitas
okular dari suspensi Dex 0,1% (35). Hasil mereka
Jurnal AAPS (2019) 21: 65 Halaman 7 dari 11 65

Gambar 3. a Farmakokinetik non-linear Dex dalam humor berair. Dex yang diamati (titik merah) atau simulasi
(segitiga hitam)Cmaksimal dan AUC dalam aqueous humor untuk tiga dosis TOBRADEX ST® (0,01, 0,05 dan 0,1%)
dinormalisasi dengan pengamatan atau simulasi Cmaksimal dan AUC dari TOBRADEX ST® 0,01% (38); B panel kiri:
waktu yang dibutuhkan untuk volume pra-kornea kembali ke volume fisiologis (5 L, garis hitam) setelah
pemberian topikal dengan viskositas tinggi (72,9 cP, garis padat) dan viskositas rendah (1,67 cP, garis putus-
putus ) formulasi. Panel kanan: humor berair yang diamati dan disimulasikanCmaksimal dan AUC0➔3 setelah
pemberian sepihak 30 L TOBRADEX® 0,1% (D50 = 3 m, = 1,67 cP) atau TOBRADEX ST® 0,05% (D50 = 4 m, = 72,9 cP)
dalam satu mata kelinci. Tingkat drainase digunakan dalam model OCAT untuk memperhitungkan dampak
viskositas (38); C profil waktu konsentrasi kornea yang diamati dan disimulasikan setelah pemberian unilateral
pada satu mata kelinci 30 L tiga formulasi Dex 0,1% dengan PS yang berbeda (D50 = 5,5, 11, 22 m) (34)

menunjukkan bahwa ketika ukuran partikel rata-rata meningkat
dari 5,75 menjadi 11,5 dan menjadi 22 m, kecepatan dan tingkat
penetrasi obat ke dalam kornea menurun. Model OCAT Dex
yang dikembangkan secara akurat menangkap dampak PS
padain vivo Performa PK okuler Dex dan paparan kornea Dex
yang diprediksi meningkat saat PS menurun (Gbr. 4b). 3c).
Schoenwalddkk. tidak memberikan informasi tentang
kekentalan dari ketiga formulasi tetapi menggunakan formulasi
serupa yang mengecualikan zat pengubah kekentalan. Nilai DR
1 ditetapkan dalam model OCAT untuk ketiga formulasi untuk
memperhitungkan dampak viskositas, yang mengasumsikan
bahwa viskositas ketiga formulasi akan rendah dan serupa.
Analisis Sensitivitas Parameter
Viskositas dan Ukuran Partikel
Angka 4 menunjukkan bahwa Cmaksimal, AUC0➔T, dan T
maksimal Dexdi kornea, aqueous humor, dan plasma sebagai
fungsi PS dan viskositas. Viskositas formulasi Dex dalam kisaran
1 hingga 100 cP digunakan untuk analisis sensitivitas, karena
kisaran tersebut mencakup viskositas TOBRADEX® 0,1% dan
TOBRADEX ST® 0,05%. Diameter partikel maksimum 10 m
digunakan untuk simulasi karena PS lebih besar dari ini dapat
menimbulkan iritasi dan ketidaknyamanan okular (5).
65 Halaman 8 dari 11 Jurnal AAPS (2019) 21: 65

Gambar 4. PSA untuk mempelajari dampak mean PS (0,5 < D50 < 10 m) dan viskositas (1 < Vis < 100 cP) pada Dex Cmaksimal dan AUC0➔T Rasio T/R dan Tmaksimal
di kornea, aqueous humor, dan plasma setelah pemberian sepihak 30 L suspensi oftalmik 0,05% pada mata kelinci. Lingkaran abu-abu
mewakili produk referensi, TOBRADEX ST®. Vis adalah singkatan dari Viskositas

Paparan dex okular tampaknya sangat sensitif terhadap perbedaan
viskositas formulasi. Penurunan 2,5 kali lipat dalamCmaksimal
dan AUC di kornea dan humor berair diamati ketika viskositas
menurun dari 72,9 menjadi 1,67 cP, sedangkan Cmaksimal dan AUC of
Dex di kornea dan aqueous humor hanya sedikit meningkat ketika
PS dikurangi dari 10 menjadi 1 m. Perubahan dalamCmaksimal dan
AUC Dex dalam plasma tidak sensitif terhadap perubahan PS dan
viskositas. NSTmaksimal di kornea dan aqueous humor diperpanjang
Yang terakhir dapat melawan kehilangan obat melalui drainase dan
efek pergantian air mata, sehingga memperpanjang waktu tinggal
obat pra-kornea. Efek viskositas pada jaringan okularTmaksimal
mencapai dataran tinggi ketika nilai viskositas lebih besar dari 40
cP, menunjukkan bahwa dampak viskositas pada waktu tinggal pra-
kornea mencapai kapasitas sistem fisiologis maksimum pada saat
itu. Ketika viskositas lebih rendah dari 40 cP, sedikit lebih lamaT
maksimal di kornea diprediksi dengan peningkatan PS. Namun,Tmaksimal

dengan peningkatan viskositas. dalam humor berair tidak diubah dengan mengubah PS.
Jurnal AAPS (2019) 21: 65 Halaman 9 dari 11 65

Partikel tersuspensi dihilangkan dari film air mata melalui drainase
hidung dan efek pergantian air mata diangkut ke saluran pencernaan
dan kemudian diserap ke sirkulasi sistemik. Oleh karena itu, plasmaT
maksimal dipengaruhi secara signifikan oleh PS, dengan PS yang lebih
besar menghasilkan waktu yang lebih lama Tmaksimal.
Distribusi ukuran partikel
PS dan PSD dari suspensi oftalmik adalah sifat formulasi
kritis yang dipengaruhi oleh proses pembuatan. Meskipun
pemrosesan dapat digunakan untuk menyesuaikan PS dan PSD
akhir, secara umum, PSD produk suspensi oftalmik mikronisasi
dapat digambarkan sebagai distribusi log-skewed. Seperti
disebutkan sebelumnya, laju disolusi partikel yang berada di
kantung konjungtiva dan dengan demikian bioavailabilitas
okular. Oleh karena itu, analisis sensitivitas parameter
dilakukan untuk menyelidiki dampak PSD pada Dexin vivo
absorpsi dan distribusi okular.
Enam formulasi uji hipotetis dengan PSD berbeda dirancang
untuk analisis sensitivitas in silico (Tabel II). Formulasi uji memiliki
rata-rata diameter partikel yang sama, D10 serupa, tetapi memiliki
nilai D90 yang berbeda dibandingkan dengan TOBRADEX ST® 0,05%.
Hasil simulasi menunjukkan bahwa sekitar dua kali lipat
peningkatan D90 dalam formulasi uji menimbulkan peningkatan
marjinal dalam humor akuos Dex.Cmaksimal dan rasio T/R AUC 1,00
hingga 1,06. Temuan ini menunjukkan bahwa nilai D90 yang
berbeda dalam kisaran yang dapat diterima untuk formasi oftalmik
mungkin bukan faktor penting yang mempengaruhiin vivo
Penyerapan dex okular.
DISKUSI
Evaluasi BE untuk produk generik oftalmik tergantung
pada pemahaman mekanisme penyerapan okular. Sifat
fisikokimia formulasi oftalmik berdampak pada penyerapan
okular dan selanjutnya mempengaruhi kecepatan dan sejauh
mana obat mencapai tempat kerja. Sepengetahuan kami, ini
adalah artikel pertama yang menggunakan model OCAT-PBPK
yang sepenuhnya diverifikasi yang menyelidiki dampak sifat
fisikokimia suspensi mata padain vivo penyerapan obat okular
dan disposisi pada kelinci. Model ini memberikan pemahaman
yang lebih baik tentang mekanisme penyerapan okular dan
bagaimana sifat fisiokimia formulasi oftalmik berdampak pada
penyerapan okular dan
Tabel II. Pengaruh Distribusi PS terhadap Dex Cmaksimal dan Rasio T/R
AUC dari Enam Formulasi Uji Hipotetis. Referensi Dex
Produk adalah TOBRADEX ST® 0,05% dengan D90 dari 7,76
Aqueous humor
Formulasi D90 T/R Cmaksimal T/R AUC
R 7.76 1.00 1.00
T1 8.76 1.01 1.01
T2 9.76 1.01 1.02
T3 10.8 1.03 1.02
T4 12.8 1.04 1.04
T5 14.8 1.05 1.05
T6 16.8 1.07 1.06
selanjutnya mempengaruhi kecepatan dan sejauh mana
obat mencapai tempat aksi okular. Secara khusus, tempat
kerja Dex adalah segmen anterior bola mata (21-23).
Pemahaman tersebut dapat membantu dalam
pengembangan dan penilaian regulasi suspensi obat mata.
Suspensi mata adalah dispersi zat obat yang terbagi halus dan
relatif tidak larut dalam pembawa berair yang mengandung zat
pendispersi, pembasah, dan pengawet yang sesuai. Dalam
penelitian ini, kami fokus pada bagaimana PS, PSD, dan viskositas,
sebagai atribut formulasi kritis, memengaruhi pelepasan obat,
pembersihan, dan penyerapan okular. Model OCAT Dex
dikembangkan dalam GastroPlus™ untuk penelitian ini berhasil
memprediksi dampak PS dan viskositas pada in vivo Performa PK
dex okular setelah penggabungan pembersihan melalui drainase
lakrimal dan pergantian air mata di kompartemen prekorneal pada
kedua fase obat: padat dan larutan. Studi kami menunjukkan bahwa
peningkatan PSD yang disebabkan oleh peningkatan proporsi
partikel tersuspensi terbesar tidak berdampak signifikan pada
paparan okular. PS adalah faktor penting yang menentukan
bioavailabilitas okular: simulasiCmaksimal dan AUC di kornea secara
bertahap menurun dengan meningkatnya PS. Saat PS meningkat
dari 5,5 menjadi 11 m dan dari 11 menjadi 22 m,Cmaksimal menurun
masing-masing sebesar 21% dan 26%, dan AUC masing-masing
menurun sebesar 19% dan 25%. Hasil simulasi juga menunjukkan
bahwa semakin besar PS, semakin besar jumlah obat yang hilang
dari kompartemen pre-kornea (data tidak ditampilkan). Oleh karena
itu, dengan meningkatnya PS, baik kecepatan dan tingkat obat yang
diserap ke dalam jaringan mata menurun. Faktor paling penting
yang mempengaruhi bioavailabilitas obat okular adalah
pembersihan partikel dari kompartemen pra-kornea. Memang,
waktu untuk mencapai pembubaran lengkap dari bahan
tersuspensi mungkin lebih lama dari waktu tinggal partikel dalam
air mata. Diameter partikel yang lebih kecil, mendorong laju disolusi
yang lebih cepat akan menguntungkan penyerapan API, tetapi
pengurangan laju eliminasi partikel dari permukaan okular memiliki
dampak yang lebih besar pada bioavailabilitas okular.
Sama Tmaksimal di kornea untuk suspensi Dex dengan PS 5, 11,
atau 22 m diprediksi dengan menggunakan model OCAT yang
dikembangkan dalam penelitian ini, dengan asumsi bahwa
viskositas tidak terpengaruh dengan mengubah PS rata-rata. Hasil
ini konsisten dengan penelitian yang diterbitkan sebelumnya pada
kelinci oleh Schoenwalddkk. menunjukkan bahwa PS tidak
berdampak pada kornea Tmaksimal, yang terjadi sekitar 15 menit
untuk suspensi Dex dengan PS 5, 11, atau 22 m (35). Huidkk. juga
melaporkan bahwa Tmaksimal dalam aqueous humor untuk suspensi
fluorometolone dengan PS yang berbeda serupa untuk semua
formulasi (12). Ini tidak konsisten dengan apa yang biasanya kita
harapkan tentang dampak PS padaTmaksimal untuk bentuk sediaan
oral, di mana PS yang lebih besar umumnya akan menyebabkan T
maksimal karena laju disolusi yang lebih lambat. Di kompartemen pra-
kornea, hilangnya partikel obat dikendalikan oleh besarnya drainase
dan pergantian air mata. Laju disolusi partikel obat dan laju
absorpsi API melalui kornea harus lebih cepat daripada laju
kehilangan produk obat dari permukaan mata agar terjadi
akumulasi obat pada okular. Oleh karena itu, begitu laju disolusi
menurun ke laju partikel dikeluarkan dari kantung konjungtiva,
partikel di cul-de-sac tidak akan tersedia untuk diserap.
Studi kelinci yang dipublikasikan (39) dan hasil simulasi kami
semuanya hanya menunjukkan peningkatan sedang (kurang dari
65 Halaman 10 dari 11
tiga kali lipat) dalam konsentrasi aqueous humor dengan
peningkatan sepuluh kali lipat dalam kekuatan dosis suspensi
Dex. Ini mungkin karena sejumlah besar obat (terlarut dan tidak
larut) dikeringkan sebelum diserap ke dalam kornea. Jumlah
yang lebih besar dari obat yang tidak larut yang ada di
kompartemen pra-kornea mengarah ke jumlah yang lebih
besar dari obat yang tidak larut yang dibersihkan melalui efek
drainase dan pergantian air mata. Oleh karena itu, konsentrasi
obat suspensi okular tidak mencerminkan obat yang tersedia
untuk diserap. Sebaliknya, konsentrasi obat dalam larutan mata
mencerminkan konsentrasi obat dalam larutan yang segera
tersedia untuk penyerapan kornea. Misalnya, peningkatan linier
konsentrasi humor berair diamati dengan peningkatan
kekuatan dosis larutan pilocarpine (dari 5 × 104 ke 102 M) (40).
Meskipun peningkatan proporsional dalam paparan humor
akuos tidak dapat dicapai melalui peningkatan dosis suspensi
mata, paparan sistemik yang tidak diinginkan tampaknya
sangat meningkat dan berpotensi menyebabkan masalah
keamanan sistemik.41).
Untuk memperpanjang waktu tinggal pra-kornea, upaya telah
dilakukan untuk meningkatkan viskositas suspensi Dex. Memang,
TOBRADEX ST® (tobramycin/dexamethasone ophthalmic suspension
0.3%/0.05%, 72,9 cP) memiliki viskositas yang lebih tinggi dan
konsentrasi Dex yang lebih rendah dibandingkan dengan TOBRADEX®
(suspensi oftalmik tobramycin/dexamethasone 0,3%/0,1%, 1,67 cP),
tetapi secara farmakokinetik relatif sama. Viskositas yang lebih
tinggi dapat melawan kehilangan obat melalui drainase dan efek
pergantian air mata dan selanjutnya meningkatkan bioavailabilitas
obat mata. Berdasarkan simulasi yang dilakukan menggunakan
model PBPK okular yang dikembangkan, ketika viskositas suspensi
mata Dex lebih besar dari 40 cP, dampak viskositas pada waktu
tinggal pra-kornea mencapai kapasitas sistem fisiologis maksimum
dan dengan demikian peningkatan viskositas lebih lanjut tidak akan
lagi membaik. bioavailabilitas obat mata. Ketika viskositas lebih
rendah dari 40 cP, maka paparan obat mata berkurang dengan
cepat dengan penurunan viskositas. Analisis sensitivitas parameter
menunjukkan bahwa metrik PK plasma tidak sensitif terhadap
perubahan PS dan viskositas formulasi dibandingkan dengan metrik
PK aqueous humor. Dengan demikian, PK plasma tampaknya bukan
pengganti yang dapat diandalkan yang mencerminkan perubahan
tingkat dan tingkat penyerapan Dex di tempat kerja okular.
Keterbatasan pendekatan pemodelan PBPK okular saat ini
termasuk ketidakmampuan untuk secara akurat
menggabungkan proses fisiologis/biologis tertentu dan
menangkap dampaknya pada disposisi obat okular. Misalnya,
dampak kecepatan kedipan pada dinamika retensi obat di
permukaan mata, yang berbeda antar spesies, tidak ditangkap
ke dalam platform yang digunakan di sini. Model OCAT-PBPK
belum mampu melakukan prediksi murni untuk API baru yang
tergabung dalam formulasi baru. Studi ini menunjukkan
bagaimana platform dapat digunakan untuk memprediksi
dampak atribut formulasi kunci pada bioavailabilitas okular
setelah OCAT dioptimalkan dan diverifikasi menggunakan data
praklinis. Selain itu, akan lebih sulit untuk memodelkan
disposisi obat di jaringan okular posterior (misalnya, retina,
koroid, humor vitreus) di atas jaringan okular anterior (
misalnya, kornea dan konjungtiva) karena kurangnya in vitro
informasi mengenai permeabilitas jaringan ini. Akhirnya,
platform pemodelan tidak memberikan kemampuan untuk
menggambarkan dampak penyakit pada disposisi obat okular.
Jurnal AAPS (2019) 21: 65
Sebagai kesimpulan, kami telah berhasil mengembangkan
dan memverifikasi model OCAT untuk Dex dan telah
menyelidiki dampak kekuatan produk obat, PS, PSD, dan
viskositas padain vivo paparan okular untuk suspensi oftalmik
pada kelinci. Alat ini dapat mendukung pengembangan obat
dan memberikan pemahaman yang lebih baik tentang dampak
modifikasi formulasi pada:in vivo kinerja produk obat mata.
Memperluas penerapan model OCAT yang dikembangkan saat
ini ke bentuk sediaan mata tambahan, seperti salep mata, dan
mengembangkan ekstrapolasi dari model kelinci ke manusia
telah dimulai sebagai bagian dari penelitian FDA yang sedang
berlangsung.
KEPATUHAN DENGAN STANDAR ETIKA
Penafian Artikel ini mencerminkan pandangan penulis dan tidak boleh
ditafsirkan untuk mewakili pandangan atau kebijakan FDA.
REFERENSI
1. Pusat Evaluasi dan Penelitian Obat. Amandemen biaya
pengguna obat generik [Internet]. [dikutip 14 Desember 2018].
Tersedia dari:https: //www. fda. gov / F or I ndustry / U ser F
ees / GenericDrugUserFees/default.htm. Diakses 30 April 2019.
2. AS. FDA. Bioavailabilitas dan studi bioekivalensi untuk produk obat
yang diberikan secara oral—pertimbangan umum [Internet]. 2003.
Tersedia dari:https://www.fda.gov/media/87219/download. Diakses
30 April 2019.
3. Choi SH, Lionberger RA. Studi klinis, farmakokinetik, dan in vitro
untuk mendukung bioekivalensi produk obat mata. AAPS J.
2016;18(4):1032–8.https://doi.org/10.1208/s12248-016-9932-z.
4. Buku oranye: produk obat yang disetujui dengan evaluasi kesetaraan
terapeutik [Internet]. [dikutip 14 Desember 2018]. Tersedia dari:
https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/ob/. Diakses 30 April
2019.
5. Ali Y, Lehmussaari K. Perspektif industri dalam penghantaran obat
mata. Adv Drug Delivery Rev. 2006 15 Nov;58(11):1258–68.
6. AS. FDA. Draft Pedoman Deksametason; Tobramisin [Internet]. 2016.
Tersedia dari:https://www.accessdata.fda.gov/ drugsatfda_docs/
psg/Dexamethasone Tobramycin_ophthalmic suspension NDA
50818 RV Feb 2019.pdf.. Diakses 30 April 2019.
7. AS. FDA. Panduan konsep tentang Nepafenac [Internet]. 2016.
Tersedia il ab dari rom:https : //www. ac ces sda ta. f da . gov /
drugatfda_docs/psg/Nepafenac_ophthalmic suspension
0.1_RLD 0021862_RV12-16.pdf. Diakses 30 April 2019.
8. AS. FDA. Panduan draft Loteprednol Etabonate [Internet]. 2018.
Tersedia dari:https://www.accessdata.fda.gov/ drugsatfda_docs/
psg/Loteprednol Etabonate_draft_Ophthalmic tetes susp_RLD
020583_RCO2-18.pdf. Diakses 30 April 2019.
9. Sager JE, Yu J, Ragueneau-Majlessi I, Isoherranen N. Pemodelan
dan simulasi pendekatan farmakokinetik berbasis fisiologis
(PBPK): Tinjauan sistematis model yang diterbitkan, aplikasi,
dan verifikasi model. Pembuangan Metab Narkoba.
2015;43(11):1823–37.
10. Sieg JW, Robinson JR. Studi mekanistik pada permeasi transkorneal
dari pilocarpine. J.Pharm Sci. 1976;65(12):1816–22.
11. Himmelstein KJ, Guvenir I, Patton TF. Model farmakokinetik awal
serapan dan distribusi pilocarpine di mata.
J.Pharm Sci. 1978;67(5):603–6.
12. Hui HW, Robinson JR. Pengaruh laju disolusi partikel pada
bioavailabilitas obat okular. J.Pharm Sci. 1986;75(3):280–7.
13. Worakul N, Robinson JR. Farmakokinetik / farmakodinamik mata.
Biofarm Eur J Pharm. 1997;44(1):71–83.
14. Deng F, Ranta VP, Kidron H, Urtti A. Model farmakokinetik umum
untuk dosis obat mata yang diberikan secara topikal
Jurnal AAPS (2019) 21: 65
formulir. Farmasi Res. 2016;33(11):2680–90.https://doi.org/10.1007/
s11095-016-1993-2.
15. del Amo EM, Vellonen KS, Kidron H, Urtti A. Pembersihan intravitreal
dan volume distribusi senyawa pada kelinci: prediksi in silico dan
simulasi farmakokinetik untuk pengembangan obat. Biofarm Eur J
Pharm. 2015;95(Pt B):215–26.
16. Lamminsalo M, Taskinen E, Karvinen T, Subrizi A, Murtomäki
L, Urtti A, dkk. Model farmakokinetik yang diperluas dari mata
kelinci untuk injeksi makromolekul intravitreal dan
intracameral: analisis kuantitatif jalur eliminasi anterior dan
posterior. Farmasi Res. 2018;35(8):153.
17. Hutton-Smith LA, Gaffney EA, Byrne HM, Maini PK, Gadkar
K, Mazer NA. Farmakokinetik okular dari antibodi terapeutik yang
diberikan melalui injeksi intravitreal: estimasi permeabilitas retina
menggunakan model semi-mekanistik 3-kompartemen. Mol
Farmasi. 2017;14(8):2690–6.https://doi.org/10.1021/
acs.molpharmaceut.7b00164.
18. Rimpel AK, Reinisalo M, Helinen L, Grazhdankin E, Kidron
H, Urti A, dkk. Implikasi pengikatan melanin dalam pengiriman obat
okular. Adv Drug Delivery Rev. 2018;126:23–43.
19. GM Rumput, Lee VH. Sebuah model untuk memprediksi humor berair dan
farmakokinetik plasma obat-obatan yang diterapkan secara okular.
Investasikan Oftalmol Vis Sci. 1993;34(7):2251–9.
20. Walenga RL, Babiskin AH, Zhang X, Absar M, Zhao L, Lionberger
RA. Dampak sifat fisikokimia kendaraan pada prediksi berbasis
pemodelan bioavailabilitas emulsi oftalmik siklosporin dan
waktu putus film air mata. J Farma
Sci. 2019;108(1):620–9.
21. AS. FDA. MAXIDEX®- suspensi oftalmik deksametason pada l
abel [ I nter net ] . Tersedia dari:https : / /
www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2017/
013422s045lbl.pdf. Diakses 30 April 2019.
22. AS. FDA. TOBRADEX® (tobramycin and dexamethasone
ophthalmic suspension) label [Internet]. Tersedia dari:https://
www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/
2003/50592slr032_tobradex_lbl.pdf. Diakses 30 April 2019.
23. AS. FDA. TOBRADEX® ST (tobramycin / dexamethasone
ophthalmic suspension) label [Internet]. Tersedia dari:https://
www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2009/
050818lbl.pdf. Diakses 30 April 2019.
24. Chockalingam A, Xu L, Stewart S, Le Merdy M, Tsakalozou E, Fan J,
dkk. Protokol untuk evaluasi produk obat mata topikal di
kompartemen yang berbeda dari jaringan mata segar dalam model
kelinci. J Pharmacol Toxicol Methods [Internet] 2018. [ dikutip 2 0 1
8 Des 1 7 ] ; Tersedia dari :http : / / www.sciencedirect.com/science/
article/pii/S105687191830697X.
25. Matta MK, Narayanasamy S, Thomas CD, Xu L, Stewart S,
Chockalingam A, dkk. Metode UPLC-APCI-MS/MS yang sensitif
untuk penentuan deksametason dan penerapannya dalam
studi distribusi jaringan okular pada kelinci setelah pemberian
topikal. Metode Anal. 2018 24 Mei;10(20):2307–16.
26. Deksametason [Internet]. [dikutip 14 Desember 2018]. Tersedia dari:
https://www.drugbank.ca/drugs/DB01234. Diakses 30 April 2019.
Lihat statistik publikasi
Halaman 11 dari 11 65
27. Obach RS. Prediksi pembersihan manusia dari dua puluh
sembilan obat dari data pembersihan intrinsik mikrosomal
hati: pemeriksaan pendekatan waktu paruh in vitro dan
pengikatan nonspesifik ke mikrosom. Obat Metab Dispos Biol
Fate Chem. 1999;27(11):1350–9.
28. Yamashita S, Furubayashi T, Kataoka M, Sakane T, Sezaki H,
Tokuda H. Kondisi yang dioptimalkan untuk prediksi
permeabilitas obat usus menggunakan sel Caco-2. Eur J Pharm
Sci. 2000;10(3):195–204.
29. Barry BW, El Eini DI. Pelarutan hidrokortison, deksametason,
testosteron dan progesteron oleh surfaktan polioksietilen
rantai panjang. J. Farmakohol. 1976;28(3):210–8.
30. Choi Stephanie, Wu Yang, Kozak Darby, Zheng J. Karakterisasi
fisikokimia Tobradex dan Tobradex ST dalam kondisi fisiologis.
Baltimore; 2017.
31. Prausnitz MR, Noonan JS. Permeabilitas kornea, sklera, dan
konjungtiva: analisis literatur untuk pengiriman obat ke mata.
J.Pharm Sci. 1998;87(12):1479–88.
32. Hahne M, Zorn-Kruppa M, Guzman G, Brandner JM, Haltner-
Ukomado E, Wätzig H, dkk. Pravalidasi konstruksi kornea
manusia sebagai alternatif untuk kornea hewan untuk studi
penyerapan obat in vitro. J.Pharm Sci. 2012;101(8):2976–88.
https://doi.org/10.1002/jps.23190.
33. Patton TF, Robinson JR. Evaluasi okular kendaraan polivinil
alkohol pada kelinci. J.Pharm Sci. 1975;64(8):1312–6.
34. Hosseini K, Matsushima D, Johnson J, Widera G, Nyam K, Kim
L, dkk. Studi farmakokinetik deksametason disodium fosfat
menggunakan rute pengiriman intravitreal, subkonjungtiva,
dan intravena pada kelinci. J Ocul Pharmacol Ada.
2008;24(3):301–8.
35. Schoenwald RD, Stewart P. Pengaruh ukuran partikel pada
bioavailabilitas oftalmik suspensi deksametason pada kelinci.
J.Pharm Sci. 1980;69(4):391–4.
36. Lu AT, Frisella ME, Johnson KC. Pemodelan disolusi: faktor-faktor yang
mempengaruhi laju disolusi serbuk polidispersi. Farmasi Res.
1993;10(9):1308–14.
37. SimulasiPlus. GastroPlus 9.6 manual. 2018.https://doi.org/
10.17226/25305.
38. TGA. Laporan Penilaian Publik Australia untuk deksametason
[Internet]. 2016. Tersedia dari:https://www.tga.gov.au/sites/
default/files/auspar-dexamethasone-161025.docx. Diakses 30
April 2019.
39. AS. FDA. Ulasan Farmakologi NDA 50-818 [Internet]. 2009.
Tersedia dari:https://www.accessdata.fda.gov/
drugsatfda_docs/nda/2009/050818s000pharmr.pdf. Diakses 30
April 2019.
40. Makoid MC, Robinson JR. Farmakokinetik pilocarpine yang
dioleskan di mata kelinci albino. J.Pharm Sci. 1979;68(4):435–
43.
41. Farkouh A, Frigo P, Czejka M. Efek samping sistemik dari tetes
mata: perspektif farmakokinetik. Klinik Oftalmol.
2016;10:2433–41.
Catatan Penerbit Springer Nature tetap netral sehubungan dengan klaim
yurisdiksi dalam peta yang diterbitkan dan afiliasi institusional.