223
PENDEI(ATAN DIAGNOSTIK TUMOR PADAT
BudiDarmawan Machsoos
PENDAHULUAN
Diagnosis tumor padat bertujuan mengidentifikasi jenis
tumor padat yang diderita dengan cara pemeriksaan
tertentu secara lege artis. Menegakkan diagnosis suatu
tumor padat adalah sangat penting walaupun tidak selalu
mudah dan harus dilakukan sebelum memberikan terapi/
penatalaksanaan tumor padat itu sendiri. Berbagai upaya
klinik yang meliputi pendekatan multidisipliner diperlukan
secara rutin untuk menegakkan diagnosis tumor padat.
Atas dasar azas manfaat dan memudahkan cara kerja di
klinik serta efisiensi tenaga dan biaya, maka pembahasan
pendekatan diagnostik tumor padat selanjutnya
difokuskan pada: pemeriksaan klinis, pemeriksaan
laboratorium, pemeriksaan patologi anatomi, pemeriksaan
penunjang lain, pentahapan (staging) tumor padat, tata
cara penulisan diagnosis tumor padat dan status
penampilan (petformance status ) pasien.
DEFINISI
Tumor padat adalah bentuk benjolan yang abnormal dalam
tubuh, yang disebabkan oleh berbagai macam penyakit,
seperti penyakit keganasan (neoplasma), infeksi, dll. Dalam
arti khusus tumor padat di sini didefinisikan sebagai
benjolan yang disebabkan oleh penyakit keganasan
(neoplasma); dan neoplasma ganas secara umum disebut
kanker. Dalam pembahasan selanjutnya pada bab ini yang
dimaksud tumor padat adalah tumor padat ganas.
PEMERIKSAAN KLINIK
Pemeriksaan klinik disini adalah pemeriksaan rutin yang
biasa dilakukan dengan cara anamnesis dan pemeriksaan
1407
fisik, yaitu: inspeksi, palpasi, perkusi, auskultasi, recla/
toucher, d11. Pemeriksaan ini sangat penting, karena dari
hasil pemeriksaan klinik yang dilakukan secara teliti,
menyeluruh, dan sebaik-baiknya dapat ditegakkan
diagnosis klinik yang baik pula. Pemeriksaan klinik yang
dilakukan harus secara holistik.
Anamnesis tentang keluhan kanker pada seorang
pasien, dapat bermacam-macam mulai dari tidak ada
keluhan sampai banyak sekali keluhan, bisa ringan sampai
dengan berat. Kanker stadium dini pada umumnya tidak
menimbulkan keluhan/gej ala apapun. Keluhan/gej ala yang
timbul biasanya bergantung pada lokasi tumor pada
organ, stadium lanjut dari tumor, dan penyulit yang
ditimbulkannya. Lokasi tumor pada organ vital seperti:
otak, mediastinum, paru, hepar, pankreas, ginjal, dll akan
lebih cepat menimbulkan keluhan/gejala yang khas. Begitu
juga stadium dari tumor; semakin lanjut stadium tumor,
semakin banyak timbul keluhan/gejala akibat tumor padat
itu sendiri atau akibat penyulit yang ditimbulkannya.
Apabila ditemukan tumor padat di dalam atau di petmukaan
tubuh yang jumlahnya banyak (multiple), maka perlu
ditanyakan tumor mana yang timbul lebih dahulu.
Tujuannya adalah untuk memperkirakan origin daifimor
padat.
Pemeriksaan fisik sebagaimana dilakukan secara rutin
di klinik juga perlu dilakukan pada pasien tumor padat.
Pemeriksaan fisik ini sangat penting sebagai data dasar
keadaan umum pasien dan keadaan awal tumor padat
tersebut saat di diagnosa. Selain pemeriksaan umum,
pemeriksaaaan khusus terhadap tumor padat tersebut perlu
dideskripsikan secara teliti dan rinci. Untuk tumor padat
yang letaknya berada di atau dekat dengan permukaan
tubuh, jika perlu dapat digambar topografinya pada organ
tubuh supaya mudah mendeskripsikannya. Selain itu juga
perlu dicatat: (1). Ukuran tumor padat, dalam 2 atau 3
dimensi, (2). Konsistensinya, (3). Adaperlekatan atau tidak
1408 ONKOI]OGIMEDIK

dengan organ di bawahnya atau kulit di atasnya. Jika ada dari biopsi tumor padat atau dari spesimen operasi. Ada
komplikasi lokal jugaperlu dicatat, misalnya terdapat ulkus beberapa cara biopsi yang sering dilakukan, yaitu: 1).
di atasnya, tanda-tanda infeksi, abses, retraksi, dll. Biopsi insisi, yaitu mengambil sebagian kecil jaringan
Pemeriksaan klinis juga mempunyai peranan penting tumor padat dengan menggunakan pisau bedah; 2). Biopsi
dalam memperkirakan apakah tumor pacrt tersebut jinak eksisi (biopsi in toto), yaitu mengambil seluruh tumor secara
atau ganas (Tabel 1). eksisi. Untuk tumor jinak, tindakan ini sekaligus sebagai
terapi; 3). Biopsi truncut, yaitu mengambil sebagian
jaringan tumor dengan alat biopsi khusus berbentuk jarum
besar yang dapat memotong dan mengambil jaringan
Karakteristik Tumor Jinak Tumor Ganas tumor; 4). Biopsi aspirasi dengan jarum (Needle Aspiration
Batas tumor Jelas Tidak jelas Biopsy), yaitu mengambil sebagian kecil jaringan tumor
Kapsul Jelas Tidak jelas/ pseudo kapsul
Kecepatan tumbuh Umumnya lambat Umumnya cepat
padat dengan cara disedot menggunakan jarum yang
lnfiltrasi Tidak ada Ada, bahkan merupakan ditusukkan kedalam jaringan tumor. Dapat dilakukan
ciri khas
Nekrosis/ ulserasi Sangat iarang Sering dengan jarum besar (arum no 18 atau jarum Jamshidi),
Struktur jaringan Khas Tidak khas, sering sulit atau jarum halus (jarum nomer 23), atau menggunakan
menunjukkan menentukan
Bentuk sel asal jaringan asal jaringan jarumkhusus (arumMn Silverman); 5). Biopsi endoskopi,
Warna inti sel Uniform Polikromasi yaitu mengambil sebagian kecil jaringan tumor dengan
Warna sitoplasma Normal Hiperkromasi/ polikromasi
Rasio Normal Hiperkromasi/ polikromasi menggunakan endoskop.
nukleus/plasma Normal Naik
Metastase Tidak ada Sering
Setelah bahan sediaan PA diperoleh, selanjutnya
Residif Jarang Sering diproses melalui beberapa cara agar dapat dipotong sangat
Efek sistemik Jarang, kecuali Sering
tumor endokrin
halus. Proses tersebut antara lain: sediaan bektt (Vries
c'oupe). parffine block, plastic coupe, dll dan dilakukan
pengecatan sesuai tujuan pemeriksaan.
Pemeriksaan PA ini sangat pentin-s dalam menentukan
jenis tumor padat, dan selanjutnya akan sangat berguna
PEMERIKSAAN LABORATOBIUM
untuk menentukan tindakan terapi apa yang akan diberikan
Pemeriksaan laboratorium rutin untuk menunjang kepada pasien. Pemeriksaan PA ini antara lain
diagnosis tumor padat penting dilakukan dengan tujuan dipergunakan untuk menentukan:
untuk mengetahui keadaan pasien apakah ada penyulit
. Diagnosis patologi atau morfologi yang dicrasarkan
kanker atau penyakit sekunder, danjuga untuk persiapan padahasil pemeriksaan mikroskopis, dan sekaligus bisa
terapi yang akan diiakukan baik itu tindakan bedah maupun untuk menentukan jaringan asal tumor padat apakah
tindakan medik. Beberapa pemeriksaan yang perlu berasal dari j aringan : Epithel, embri onal, mesenkim, atau
dilakukan, antara lain: campuran.
a. darahlengkap f. faalhemostatik k. asamurat . Sifat tumor: Jinak, Ganas, karsinoma in situ.
b. urin lengkap g. protein serum 1. serum . Derajat diferensiasi sel. Ada 4 derajat, yaitu:
imunoglobulin - G1 = diferensiasi baik(well dffirentiatuA
C. tes fungsi hati h. alkali fosfatase m. dll - G2 = diferensiasi sedang (moderately dffirentiated)
(t. tes fungsi ginjal i. elektrolit serum - G3 = diferensiasi jelek(poorly dffirentiatefi
e. gula darah j. LDH - G4= Tanpa diferensiasi (undifferentiated ataLL
anaplastic)
Pada kasus limfoma maligna, pemeriksaan LDH yang
meningkat dapat menggambarkan massa tumor dan laju Pada umumnya derajat keganasan tumor padat sesuai
ganti, terutama pada limfoma yang bersifat agresif. dengan derajat diferensiasi sel. Makin jelek derajat
Sedangkan hiperurikemia pada kasus yang sama selain diferensiasi sel, makin ganas tumor padat tersebut.
merupakan manifestasi laju ganti limfoma agresif, juga . Stadium Penyakit. Penentuan stadium penyakit juga
ditemukan pada limfoma derajat keganasan rendah yang penting artinya, karena stadium ini sangat menentukan
ekstensif. Pada kanker lain seperti keganasan kolorektal, prognosis pasien. Beberapa stadium dari kanker dapat
peningkatan LDH diikutkan dengan prognosis. ditentukan dari pemeriksaan PA. Untuk lebih jelasnya
dapat dilihat pada staging tumor padat di bawah.

PEM ERIKSAAN PATOLOGI ANATOMI

PEMERIKSAAN PENUNJANG LAIN
Pemeriksaan Patologi Anatomi (PA) ialah pemeriksaan
morfologi tumor, meliputi pemeriksaan makroskopi dan Pencitraan (lmaging)
mikroskopi. Bahan untuk pemeriksaan PA dapat diperoleh Pemeriksaan imaging yang diperlukan untuk membantu
PENDEKATAN DIAGNOSTIK TUMOR PADAT 1409

menegakkan diagnosis tumor padat (radiodiagnosis) USG (Ultrasonografi), yaitu pemeriksaan dengan
banyak jenisnya mulai dari yang konvensional sampai menggunakan gelombang suara. Contoh: USG
dengan yang canggih, dan untuk efisiensi harus dipilih abdomen, USG urologi, mammosografi, d11.

sesuai dengan kasus yang dihadapi (Tabel 2). Pada tumor CT-scan (Computerized Tomography Scanning).
padat yang letaknya profunda dari bagian tubuh atau Contoh: Scan kepd.a, thoraks, abdomen, whole bod1,
organ, pemeriksaan diperlukan untuk tuntunan (guiding) scan, dl],,.

pengambilan sampel patologi anatomi, misal cucuk jarum/
fine needle aspiration Diopsl (FNAB) atau biopsi lainnya.
Selain untuk membantu menegakkan diagnosis,
pemeriksaan imagingjuga berperan dalam menentukan stag-
ing dari tumor padat. Beberapa pemeriksaan imaging
tersebut antara lain:
. Radiografi polos atau radiografi tanpa kontras. Contoh:
X-foto tengkorak, leher, toraks, abdomen, tulang,
mammografi,dll.
. Radiografi dengan kontras. Contoh: Saluran cerna
bagian atas, bronkografi, Colon in loop, kistografi, dll.
MRI (Magnetic Resonance Imaging). Merupakan alat
scanning yang masih tergolong baru dan pada
umumnya hanya berada di Rumah sakit besar. Alat ini
menggunakan magnet inti sel, terutama ion hidrogen.
Hasilnya dikatakan lebih baik dari CT.
Sintigrafi atau sidikan Radioisotop. Alat ini merupakan
salah satu alat scannning dengan menggunakan isotop
radioaktif, seperti: Iodiumrsl, Technetium ee, dll. Contoh:
scinfigrafi tiroid, tulang, otak, d11.
RIA (Radio Immuno As.say), untuk mengetahui petanda
itmor (tumor marker).

Penanda Tumor (Tumor Marker)

Penanda tumor (PT) ata:u tumor marker ialah molekul pro-
Organ yang
Jenis Radiodiagnosis tein berupa enzrm, hormon, dll yang dalam keadaan nor-
Diperiksa
1 Otak Ro tengkorak, CT, Ventrikulografi, mal tidak atau sedikit sekali diproduksi oleh sel tubuh. PT
Angiografi merupakan salah satu penunjang pemeriksaan kanker
2 lVielum Ro tulang vertebrae, l\4ielografi
3 Srnus Maksilaris Ro Tengkorak, Water, CT tertentu, baik untuk skrining, menegakkan diagnosis.
4 Mulut Ro Tengkorak, Water, CT prognosis, perrantauan hasil pengobatan danjuga deteksi
Nasofaring Ro Tengkorak (lateral, basis),
Water, CT, MRI Bone scan, Ro kekambuhan. Untuk tujuan skrining, diagnosis, maupun
toraks untuk menilai hasil pengobatan, maka harus dipilih
b Laring Laringografi CT
penanda tumor yang memiliki sensitifitas dan spesifisitas
7 Tiroid USG, Scan I"' uptake yang tinggi. Tetapi perlu diingat bahwa hingga saat ini
8 Paru Ro toraks (PA, lateral), CT, belum ditemukan PT tunggal yang memiliki sensitifitas dan
bronkografi, PET Scan
9 Mediastinum Ro toraks, CT
spesifisitas yang tinggi. Pemeriksaan kombinasi PT berupa
'10 Payudara lvlammografi, USG, Ro toraks, panel pemeriksaan tertentu, untuk jenis tumor tertentu,
bone scan, CT
11 Esofagus
dapat meningkatkan sensitivitas dan spesifisitas
UGI, CT
12 Lambung, Duodenum UGI, CT diagnostik (Tabel 3).
13 Kolon, Rekto-sigmoid Colon in loop, CT, Ro toraks Pada umumnya pemeriksaan penanda tumor pertama /
14 Hepar USG, CT
awal dilakukan sebelum terapi untuk menunjang diagno-
15 Pankreas USG, CT, IVIRI
sis dan atau untuk memperoleh data awal kadar PT yang
16 Ginjal lVP, CT, Angiografi diperlukan untuk pemantauan berikutnya. Secara umum
17 Vesika Urinaria
jadwal pemeriksaan PT berikutnya dalam rangka
USG, Kistografi
pemantauan atau deteksi kekambuhan adalah: (1). Antara
18 Prostat USG, Kistografi, CT
2-10 hari setelah tindakan, (2). Setiap 3 bulan selama 1-2
19 Uterus, Ovari-um, USG, CT abdomen, Ro toraks tahun pertama, (3). Setiap 6 bulan pada tahun ke 3-5, (4).
Serviks
20 Jaringan lunak Ro polos, CT, l\4Rl
Bila secara klinis ada dugaan residif atau metastasis, (5).
Bila ada peningkatan kadar PT, pemeriksaan diulang + 4
21 Pembuluh darah Angiografi, MRI
22, Pembuluh limfe Limfografi minggu kemudian. Dalam hal pemantauan, interpretasi hasil
23, Kelenjar limfe Limfografi, USG, CT pemeriksaan tidak didasarkan pada hasil satu kali
24 Tulang Ro tulang, Scintigrafi ,CT
25 Otot CT, MRI pengukuran tetapi pada trend peningkatan atau penurunan
Keterangan: kadar PT tersebut.
Cf = Computerized tomography
UGI = UpperGastro lntestinal
MRI = Magnelic Resonance lmaging
IYP = lntra Venous Pyelography
USG = Ultresonography
PENTAHAPAN TUMOR PADAT
PET = Positron Emission Tomography
Ro = ROntgen Pentahapan tumor padat ialah penentuan stadium dari
tumor padat, meliputi penentuan letak topografi tumor
t4t0 OI\KOI-OGIMEDIK

Pemantauan Tx, Deteksi

Skrining Diagnosis Prognosis
kekambuhan

Payudara ER, PR, HER.2 CA 15-3, CEA, IVCA, CA27.29

Ovarium cA 125, CA72-4 CEA, Ca 125
Testis AFP, P-HCG, LDH AFP, P.HCG, LDH AFP, p-HCG, LDH
Kolorektal CEA CEA, CA 1 9-9
Prostat PSA PSA PSA PSA
Paru NSE, SCC, Ct1fra21-1 NSE, Cyfra 21-1,CEA
Tiroid Kalsitonin, Tiroglobulin Kalsitonin, Tiroglobulin
Koriokarsinoma p-HCG
Neuroblastoma NSE, VIVA, Katekolamin NSE
Hati AFP AFP, PIVKA II AFP
Pankreas CA 19-9, CEA cA 19-9 cA 19-9
Lambung cA72-4, CA 19-9 cA72-4, CEA
Nasofaring lgA anti EBV-VCA & EA lgA anti EBV-VCA lgA anti EBV-VCA
Esofagus CEA, SCC
Serviks HPV Typing SCC

primer, ekstensinya ke organ sekitar, dan ada tidaknya Sistem TNM (Stadium TNM)
metastasenya ke organ lain. Mengetahui stadium tumor Sistem ini pertamakali diperkenalkan oleh seorang sarjana
padat sangat penting artinya untuk menentukan tindakan Perancis Piere de Noix, kemudian dipergunakan dan
terapi apa yang akan diberikan dan juga prognosis disempurnakan oleh UICC (Union Internationale Contre
penyakit. Beberapa cara menentukan stadium dari tumor le Cancere), dan sejak 1958 sistem ini dipergunakan secara
padat, antara lain berdasarkan: (1). Letak topografi tumor luas di berbagai belahan dunia.
beserta ekstensi dan metastasenya dalam orya\ (2)' Sistem Sistem TNM berdasarkan 3 kategori, yaitu: T
ini
TNM, (3). Pentahapan menurut AJCC (American Joint (Tumor primer), N (Nodul regional, metastase ke kelenjar
Committee on Cancer), dan (4). Berdasarkan kesepakatan limfe regional), dan M (Metastase jauh). Masing-masing
para ahli (konvensi). kategori tersebut dibagi lagi menjadi subkategori untuk
melukiskan keadaan masing-masing kategori dengan cara
memberi indeks angka dan huruf dibelakang I N, dan M,
Stadium Tumor Padat Berdasarkan Letak yaitu:
Topografi, Ekstensi, dan Metastasenya Dalam Organ . T=TumorPrimer
. Stadium lokal: peftumbuhannya masih terbatas pada - Indeks angka: Tx, Tis, T0, T1,T2, T3, dan T4'
organ semula tempatnya tumbuh. - Indeks huruf: T1a, Tlb, Tlc, T2a,T2b,T3b, dst
Karsinoma in situ: pertumbuhannya masih terbatas . N = Nodul, metastase ke kelenjar regional.
intra epitelial, intraduktal, intra lobuler. Istilah ini hanya - Indeks angka: N0, Nl, N2, danN3.
dikenal pada tumor ganas epitelial. - Indeks huruf: Nla, Nlb, N2a, N2b, dst
Infiltrasi lokal atau invasif: Tumor padat telah tumbuh . M = Metastase organ jauh
melewati jaringan epitel, duktus, atau lobulus, tetapi - Indeks angka: M0, Ml
masih dalam organ yang bersangkutan (pengertian - Indeks huruf: Mx
patologi: telah melewati stratum papilare atau membrana Tiaptiap indeks angka dan huruf mempunyai arti klinis
basalis) atau telah menginfiltrasi jaringan sekitarnya sendiri-sendiri untuk tiap jenis atau tipe tumor padat. Jadi
(pengertian klinis: sudah ada perlekatan dengan organ arti indeks untuk karsinoma payudara tidak sama dengan
sekitarnya). karsinoma nasofaring, dsb. Pada umumnya arti sistem TNM
. Stadium metastase regional: Tumor padat telah tersebut adalah sebagai berikut:
metastase ke kelenjar limfe yang berdekatan (kelenjar . Kategori T = Tumor Primer.
limferegional) - Tx = Syarat minimal menentukan indeks T tidak
. Stadium metastase jauh: Tumor padat telah terpenuhi.
metastase pada organ yang letaknya jauh dari tumor - Tis = Tumor in situ
primer. - T0 = Tidark ditemukan adanya tumor primer
Secara klinis kadang-kadang dipakai dua istilah di - Tl =Tumordenganf maksimal<2cm
atas sekaligus untuk menyebutkan stadium tumor padat - T2=Tumordenganfmaksimal2-5cm
yaitu Stadium lokoregional, oleh karena pada - T3 = Tumor dengan f maksimal >5 cm
kenyataannya sering ditemukan stadium lokal dan - T4=Tumorinvasikeluarorgan.
regional secara bersamaan pada waktu dilakukan . Kategori N = Nodul, metastase ke kelenjar regional.
pemeriksaan klinis. - N0 = Nodul regional negatif
PENDEKATAN DIAGNOSTIK TUMOR PADAf, t4tl
- N1 = Nodul regional positif, mobil (belum ada Pentahapan Berdasarkan Kesepakatan Para
perlekatan) Ahli(Konvensi)
- N2 = Nodul regional positif, sudah ada perlekatan Beberapa jenis tumor padat stagingnya didasarkan pada
- N3 = Nodus jukstaregional atau bilateral. kesepakatan para ahli dibidangnya masing-masing.
. Kategori M = Metastase organ jauh Beberapa contohnya antara lain:
- M0 = Tidak ada metastase organ jauh . StadiumDukes, untukkarsinomakolorektal
- M1 = Ada metastase organ jauh . StadiumAnnArbor, untuklimfomamaligna
- Mx = Syarat minimal menentukan indeks M tidak . Stadium FIGO, untuk karsinoma serviks dan tumor
terpenuhi. ginekologi
. Stadium Jewett, untuk karsinoma bladder (kantung
Pentahapan Menurut AJCC (American Joint kencing)
Committee on Cancerl
. American staging for prostate cancer, untuk kanker
Setelah sistem TNM diperkenalkan dan dipakai secara luas prostat
pada tahun 1958, kelompok para ahli yang menangani
. Staging melanoma maligna menurut Clark, dan Breslow,
kanker di USA, pada tahun 1959 juga mengemukakan suatu dlt.
skema pentahapan kanker yang merupakan penjabaran
lebih lanjut dari sistem TNM. Kelompokpara ahli tersebut
semula bernama: The American Joint Committe for TATA CARA PENULISAN DIAGNOSIS TUMOR
Cancer Staging and End Results Reporting (disingkat: PADAT
AJC). AJC tersebut kemudian berubah nama pada tahun
1980 menjadi American Joint Committee on Cancer Setelah semua pemeriksaan yang diperlukan untuk
(disingkatAJCC). Tujuan pembuatan skema staging kanker diagnosis telah lengkap, maka selanjutnya penegakkan
tersebut adalah agar lebih praktis dan lebih mudah diagnosis tumor padat hendaknya ditulis selengkap-
pemakaiannya di klinik. Buku manual stadium kanker lengkapnya, meliputi: (1). Organ asal tumor padat
(Manualfor Staging of Cancer) edisi satu hasil kerja AJCC (origin-nya), (2). Histopatologi, dan (3). Stadiumnya.
dipublikasikan pertama kali pada tahun 1977 dan diperbarui Tumor primer pada umumnya diberi nama berdasarkan
setiap beberapa tahun, sehingga pada tahun 2002 sudah nama organ atau jaringan tempat tumor padat tersebut
dikeluarkan edisi 6 yang sampai saat ini dipakai secara pertama kali tumbuh. Namun ada beberapa tumor padat
luas. diberi nama berdasarkan nama sarjana yang pertamakali
Staging menurutAJCC ini pertama harus menentukan menemukan atau melaporkan jenis tumor tersebut
T,N,M dari tumor padat tersebut sesuai ketentuan yang (eponim), antara lain: Limfoma Burkitt, Limfoma Hodgkin
ada, dan selanjutnya dikelompokkan dalam stadium (keduanya merupakan keganasan kelenjar limfe), Tumor
tertentu yang dinyatakan dalam angkaRomawi (I-IV) dan Wilm (nefroblastoma, keganasan pada ginjal), Tumor
angka Arab (khusus untuk stadium 0). Lebih mudahnya, Brenner (tumor ovarium, dapat ganas atau jinak), Sarkoma
sebagai contoh dapat dilihat staging kanker payudara Ewing (tumor ganas tulang), dll.
menurutAJCC pada Tabel 4. Selain itu sebaiknyajuga disebutkan status penampilan
pasien (performance status) saat diagnosis ditegakkan,
untuk tujuan persyaratan sebelum dilakukan tindakan
terapi dan sekaligus untuk evaluasi perkembangan keadaan
umum pasien selama dan sesudah terapi diberikan.
Stadium Deskripsi TNM
Stadium 0 Tis N0 M0
Stadium I T1 NO MO STATUS PENAMPILAN PASIEN
Stadium llA TO N1 MO
T1 Nl MO
12 N0 M0 Status penampilan pasien juga perlu ditetapkan sejak
Stadium llB 12 N1 M0 diagnosis tumor padat ditegakkan. Hal ini sangat berguna
T3 NO MO
untuk menilai base line status penampilan pasien sejak
Stadium lllA TO N2 MO
T1 N2 MO diagnosis ditegakkan dan perubahannya selama
T3 Nl MO pengobatan, maupun selesai pengobatannya. Pada
T3 N2 MO
umumnya status penampilan pasien ditampilkan dalam
Stadium lllB 14 N0 M0
14 N1 M0 bentuk skala tertentu. Beberapa diantaranya yang sering
14 N2 M0 dipakai adalah Skala Karnofsky, Skala Zlbrod (ECOG =
Stadium lllC Sembarang T N3 M0
Eastern Cooperative Oncology Group) seperti terlihat
Stadium lV SembarangT SembarangN M'1
dalam Thbel 5,6,dan7.
L4t2 ONKOI.OGIMEI'IK

REFERENSI

Skala Deskripsi Ampi R. Penanda hrmor: prinsip umum dan aplikasi klinis' Informasi
100% Tidak tampak sakit Laboratorium. 2005:.2:3 -5.
90% Aktivitas normal dengan sedikit tandatanda penyakit AJCC staging systems [on line]. Available at: http://wwwtraining'seer'
80% Aktivitas normal dengan upaya; tandatanda penyakit cancer. gov/module-staging-cancer/unit03-sec03-
70% Tidak dapat beraktivitas normal tapi mampu part00-ajcc.html. Akses: tatggal 2l Nopember 2005'
mengurus diri sendiri Bakornas HOMPEDIN. Kanker payudara. Panduan tata laksana
60% Kadang-kadangmembutuhkanbantuan
kanker tumor padat dalam hal kemoterapi. Iakarta;2005' p' 4-
5Oo/o Memerlukan bantuan cukup banyak
40% Sering memerlukan bantuan 22.
30% Tidak dapat bergerak sendiri; butuh perawatan Bresalier RS. Malignant & premalignant lesions of the colon ln:
khusus Friedman SL, McQuaid KR, Grendell JH, editors' Current diag-
ZOYI Sangat lemah;dapat memerlukan perawatan rumah nosis & treatment in gastro-enterology. 2nd edition' Boston:
sakit McGrawHill; 1996. P. 422-8.
1Oo/o Sakit berat, membutuhkan perawatan rumah sakit
L, Haffty BG Doroshow JH, et al' Breast cancer overview
Jardine
risk factors, screening, genetic testing, and prevention ln: Pazdur
RP, Coia LR, et al, editors. Cancer management: a

multidisiplinary approach medical, surgical, and radiation

oncology. 8th edition. New York: United Business Media; 2004'
Skala Deskripsi p.i65-88.
Skeel RT. Systemic assessment of the patient with cancer and
0 Asimptomatik; aktivitas normal
1 Simptomatik tetapi ambulatori penuh long-term medical complications of treatment' In: Skeel RT'
2 Simptomatik; di tempat tidur <50% waktunya editor. Handbook of cancer chemotherapy' 6th edition'
3 Simptomatik; di tempat tidur >50% waktunya; tapi Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2003' p' 26-9'
tidak imobilisasi Sukardja IDG. Onkologi klinik. 2nd edition. Surabaya: Airlangga
100% imobilisasi
University Press; 2000. p.133-208.
Sturgeon C. Practice guidelines for tumor markers in the clinic'
Clinical Chemistry. 2000;48:115 1-9.

Skala Zubrod Skala KarnofskY

0 100 %
1 85 Yo

2 65%
J 40%
4 15 0/

ASPEK SELULAR DAN MOLEKULAR tr(ANKER
PENDAHULUAN
Kanker adalah penyakit di mana sel-sel ganas "beranak-
pinak" berupa keturunan yang bersifat ganas pula.
Pewarisan bakat ganas ini, atau yang biasa disebut dengan
istilah fenotip, memberi petunjuk kuat pada kita bahwa
kelainan mendasar sifat ganas ini berada pada gen sel
kanker tersebut. Pelbagai kajian petanda genetik, seperti
translokasi 9;22 yang menghasilkan kromosom
Philadelphia pada leukemia granulositik/mieloid kronik,
menunjukan bahwa sel-sel kanker ini berasal dari satu sel
yang kemudian membentuk satu kelompok sel yang
homogen, yang disebut sebagai klor. (clone).
Di samping sifat ganas yang berasal dari translokasi
kromosom, sifat ganas juga dapat berasal dari gen yang
secara norrnal terdapat di dalam sel. Gen-gen semacam
disebut sebagai proto-onkogen, yang kemudian oleh
karena mutasi somatik berubah menjadi onkogen. Onkogen
inilah yang kemudian mengubah perangai sel dari normal
menjadi sel kanker. Contoh dari proto-onkogen ini adalah
H-ras (rat sarcoma- associated sequence, Harvey) yang
pertama kali ditemukan pada gen virus penyebab sarkoma
pada tikus oleh Harvey.
Proses onkogenesis juga dapat terjadi oleh virus
melalui beberapa cara. tergantung jenis virusnya.
t ran sfo rmin g r e t r ov iru s e s, no nt r an sfo rmin g
dan virus DNA. Transfurming retrovlruses menginsersi
provirus pada sisi hulu suatu proto-onkogen sel pejamu.
Dalam proses replikasi virus berikutnya terjadi
penggabungan proto-onkogen sel pejamu ke dalam genom
virus. Selanjutnya ekspresi proto-onkogen dikendalikan
sepenuhnya oleh virus yang infeksinya bersifat menetap
ini. Mekanisme onkogenesis non-transforming
retroviruses terjadi oleh karena virus-virus dalam kelompok
ini menginsersi provirus berdekatan dengan proto-
onkogen sel pejamu dan provirus ini berperan
224
Bambang Karsono
promoter atalu enhancer yarag kuat. Sebagaimana kita
ketahui bersam a promoter dan enhancerberperan penting
dalam proses transkripsi suatu gen. Onkogen pada virus
DNA memang berasal dari virus itu sendiri, onkogen pada
virus ini memang dibutuhkan secara hakiki oleh virus ini
untuk replikasi dan mentransformasi sel pejamu. Virus DNA
menghasilkan protein-protein yang dapat memaksa sel
pejamu memasuki fase S siklus sel.
BIOLOGI SELULAR DAN MOLEKULAR KANKER
Menurut Hanahan dan Weinberg terdapat enam perubahan
fisiologik mendasar yang secara bersama-sama
memungkinkan tumbuh dan berkembangnya sel-sel ganas,
ini perubahan-perubahan sebagai berikut:
. Mandiri dalam hal sinyal-sinyal pertumbuhan
. Tidak sensitif terhadap sinyal-sinyal penghambat
pertumbuhan (anti pertumbuhan)
. Mampu menghindar dari apoptosis Qtrogrammed cell
death)
. Berkemampuan replikasi yang tak terbatas
. Kemampuan angiogenesis yangberkesinambungan
. Mampu menyusup ke jaringan lain dan bermetastasis
Setiap perubahan fisiologik di atas tidak lerdapatpada
r e t r ov i ru s e s
sel-sel asal sel-sel ganas dan didapat selama perubahan
bertahap dari sel-sel normal menjadi sel-sel ganas.
MANDIRI DALAM HAL S!NYAL.SINYAL
PERTUMBUHAN
Murphy dan Adrian mengkultur galur sel kanker pankreas
dalam media tanpa serum. Mereka mendapatkan bahwa
tingkat proliferasi sel lebih tinggi bila media tidak sering
sebagai diganti dibandingkan bila media sering diganti atau dikultur
t4t3
l4t4
bersama-sama dengan penghambat tyrosine kinase
reseptor F,GF (ep ide rmal g row th factor) ata.u penghambat
MEK (MAPK/ERK kinase). Selain itu aktivitas ERK
(extracelular regulated protein kinase) I du2 dan kadar
mRNA dari c7 un dar, c-fos meningkat bermakna bila dikultur
berkesinambungan dalam media bebas serum.
Serum pada media kultur sel binatang, termasuk sel
manusia tertentu, berfungsi sebagai penyedia pelbagai
senyawa polipeptida faktor pertumbuhan. Faktor-faktor
pertumbuhan ini berperan sebagai pengatur, yang tak
tergantikan, pertumbuhan dan diferensiasi sel dan sebagai
sarana komunikasi antar sel.
Mitogen activated protein kinase (MAPK) adalah
sekelompok protein yang diaktifkan oleh berbagai
rangsang ekstraselular dan berfungsi menyampaikan
sinyal rangsang tersebut ke inti sel. Salah satu keluarga
dari MAPK ini adalah extracelular regulated protein
kinase (ERK) 1 dan 2;, kedua protein ini diaktifkan secara
kuat oleh EGF dan PDGF (platelet derived growthfactor)
melalui jalur Ras/Raf/NIAPK. Kelompok protein kedua pada
MAPK adalah kelompok yang salah satu anggotanya
c-Jun-N-terminal Kinase (JNK), protein ini suatu enzim
yang mampu mengaktifkan AP-1 (activator protein-l)
yaitu suatu faktor transkripsi. Sinyal yang diterima reseptor
akan diteruskan ke inti sel melalaui kaskade Ras-+Erkl/
2, c-Fos atau Rac+ JNK, c-Jun dan selanjutnya
heterodimer c-Jun/c-Fos bertindak sebagai faktor
transkripsi. Faktor transkripsi AP-l sebenarnya suatu
kelompok protein yang terdiri atas 2 keluarga yaitu
keluarga c-Jun yang terdiri atas c-Jun, JunB dan JunD.
Sedangkan keluarga yang lain adalah c-Fos yang terdiri
dari c-Fos, FosB, Fra-l dan Fra-2. Stimulasi EGF akan
menyebabkan transkripsi gen c-fos. MAPK juga dapat
mengakibatkan transkripsi gen c-jun.
Dengan demikian Murphy dan Adrian membuktikan
bahwa galur sel kanker pankreas dapat hidup dan tumbuh
dalam media kultur tanpa dukungan faktor pertumbuhan
dari serum. Fakor pertumbuhan yang berperan di sini EGF
karena dapat dihambat oleh penghambat tyrosine kinase
EGF. Kemudian sinyal EGF ini melalui jalur Ras+
MAPK-;Ap-1 sampai ke inti sel, oleh karena terdapat
peningkatan kadar ERK1 dan ERK2 di samping peningkatan
kadarmRNA c-jun dan c-fos. Kesimpulan galur sel kanker
pankreas dapat memsintesis sendiri EGF yang
dibutuhkannya.
Secara in vivo ketidaktergantungan sel kanker terhadap
faktor pertumbuhan dari sel lain dapat dilihat pada mieloma
multipel (MM). Interleukin-6 (Il-6) merupakan faktor
pertumbuhan utama yang terlibat dalam kelangsungan
hidup sel-sel MM manusia. Namun demikian ternyata
dapat dibuat galur sel mieloma manusia(human myeloma
cell line = HMCL) dari setiap pasien MM tahap akhir dan
galur sel ini tidak membutuhkan Il-6 untuk kelangsungan
hidupnya, dengan perkataan lain sel-sel mieloma pada
pasien MM tahap akhir dapat membuat sendiri Il-6 untuk
ONKOI.OGIMEDIK
kelangsungan hidupnyao. Frassanito dan kawan-kawan
meneliti sel mieloma denganJlow cytometry, sel mieloma
didefinisikan sebagai sel mononuklear sumsum tulang yang
positif untuk CD38 dan positif untuk syndecan-1 (CD138).
Ternyata pada sel-sel CD38+ dan syndecan-1+ ini
ditemukan Il-6 intrasitoplasmik. Gejala ini membuktikan
bahwa sel-sel mieloma menghasilkan sendiri n-6 atau biasa
disebut gejala autokrin.
TIDAK SENSITIF TERHADAP SINYAL.SINYAL
PENGHAMBAT PERTUMBUHAN
Sinyal-sinyal penghambat pertumbuhan bekerja melalui
siklus sel, oleh karena pada siklus sel inilah sel diatur kapan
berproliferasi, berdiferensiasi atau masuk ke fase diam
(quiescent atau Go).
Siklus sel adalah suatu proses yang tertata amat teratur
untuk menggandakan dan menebarkan informasi genetik
dari satu generasi sel ke generasi yang berikutnya. Selama
proses ini berjalan, DNA harus digandakan secara tepat
dan salinan kromosom harus dibagikan tepat sama jumlah
pada kedua sel anak yang terbentuk. Siklus sel dapat
dibedakan menjadi beberapa tahap yang terpisah jelas
yartu:
' Gr(BaP 1) suatu interval atau celah antara mitosis (fase
M) dan sintesis DNA (fase S). Selama fase G, ini sel
dapat mengalami stimulasi dari berbagai mitogen dan
faktor pertumbthan (growth factor) ekstraselular
. Selanjutnya sel memasuki fase S, pada fase ini DNA
digandakan dengan cara membuat salinan
komplemenny a (c omp lement ary c o py)
' G, (TaP 2) adalah interval atau celah antara
penyempumaan sintesis DNA (fase S) dan mitosis (fase
M)
. Fase M ditandai dengan
- Pembentukan benang-benang mitotik yang terpisah
pada kedua kutub sel
- Pemisahan khromatid menjadi dua bagian yang
sama persis dalam kualitas dan kuantitas (two sis-
ter chromatids)
- Pembelahan sel
Dalam pengaturan proliferasi sel tahap G,/S memegang
peranan terpenting. Pada lebih kurang sepertiga akhir fase
G, terdapat suatu periode yang disebut restriction point-
Restriction point sebenmrrya hanya merupakan salah satu
dari pos pemeriksaan (checkpoint) yang terdapat dalam
siklus sel. Peraturan siklus sel menetapkan bahwa harus
dapat dipastikan semua langkah dalam setiap fase sudah
benar-benar sempurna selesai pada waktu memasuki fase
berikutnya. Untuk itu beberapa pos pemeriksaan (check-
point) pemantau keutuhan DNA ditempatkan secara
strategis di akhir fase G, dan pada ambang peralihan fase
GrlI\4 guna mencegah gerak maju atau perambatan siklus
ASPEK SELUI.AR DAI\ MOLEKULAR KANKER
pada sel yang mengalami mutasi atau kerusakan. Restiction
point ini dikawal oleh protein RB (pRB, retinoblastoma),
pRB bertindak memantau keutuhan DNA. Dalam keadaan
tidak terfosforilasi pRB mengikat protein lain yaitu E2F.
E2F adalah suatu faktor transkripsi. Bila DNA dalam
keadaan utuh maka terjadi fosforilasi pRB oleh CDK4/CDK6
(cyclin dependent kinase), akibat fosforilasi pRB, maka
pRB tidak dapat lagi mengikatB2F. E2F yang terlepas akan
menyebabkan transkripsi beberapa gen termasuk di
antaranya gen untuk cyclinE, cyclinE ini dibutuhkan sel
untuk menembus restriction point. Beberapa protein dapat
menghambat fosforilasi pRB, protein-protein itu antara lain
p53, pl6INKa', p19o* danp2l. p53 bekerja mengaktifkan
p2 I dan p ada gilir anny a p2l men ghambat CDK4/ 6. p I 9*
bekeia dengan cara menginaktivasi MDM2, inaktif MDM2
tidak dapat menghambat p53 sehingga p53 dapat
mengaktifkan p2 1 . p I 6NKa" bekerj a langsung menginaktivasi
CDK4|6 sehingga tidak dapat memfosforilasi pRB. Apabila
terjadi kerusakan DNA maka siklus sel akan dihambat
terutama di G,, bila kerusakan DNA tak mungkin diperbaiki
maka sel akan melakukan apoptosis.
Kerusakan DNA akan mengaktifkan ATM (ataxia-
te langie ctasia mutatecf , suatu phosphoinositide-3-kinase
yang dapat memfosforilasi asam amino serine pada p53,
sehingga terjadi aktifasi p53. Ke hilir aktifasi p53 ini
menghambat fosforilasi pRB sehinggaE2F tetap rerikat
pada pRB yang berarti siklus sel ditahan pada fase G,.
Aktivasi ATM akibat kerusakan DNA juga dapat
mengaktifkan protein yang disebut HuCdsl. Pada
gilirannya aktifasi HuCds 1 akan menghambat CDK1, pro-
tein yang mendorong siklus sel dari G, ke M, sehingga
siklus sel ditahan pada fase G, dan itu berarti mitosis
dihambat.
Sinyal-sinyal yang berasal dari TGF-p (transfurming
growth factor B) mengendalikan berbagai proses selular
seperti proliferasi, identifikasi, differensiasi, apoptosis dan
pembentukan dalam embriogenesis. Umumnya sinyal-
sinyal dari TGF-B ini mempunyai efek negatif terhadap
pertumbuhan sel, oleh karena itulah tidak mengherankan
bila inaktifasi jalur sinyal TGF-B berperan dalam tumor
genesis. Ikatan TGF-p sebagai ligand terhadap reseptomya
akan mengakibatkan hetero-dimerisasi reseptor TGF-p.
Selanjutnya reseptor ini akan memfosforilasi Smad4, Smad4
terfosfosforilasi akan membentuk dimer dengan Smad4
inaktif dan tertranslokasi ke inti seI. Di dalam inti sel dimer
Smad4 akan bekerja menghambat ekspresi c-myc dan
meningkatkan ekspresi protein-protein inhibitor siklus sel
baik dari keluarga INK maupun dari keluarga KIP.
TGF-B mampu menghambat proliferasi sel-sel epitel,
endotel, hematopoietik dan beberapa jeins sel-sel
mesenkhim. Hambatan proliferasi ini dapat langsung yaitu
terhadap CDK fase G,, yaitu CDK4/6 dan juga CDK2.
Hambatan terhadap CDK4/6 terjadi melalui pengaktifan
penghambat CDK baik dari keluarga NK4 (inhibitor CDK4
yang terdiri dari p15, p16, p18 dan p19) maupun dari
t4t5
keluarga KIP (kinase inhibitory protein yang terdiri dari
p2l, p27 dan p57). Ke hilir hambatan terhadap CDK4|6
berarti menghambat fosforilasi pRB, lanjut ke hilir lagi
berarti tidakmampu melepaskan E2F yang diperlukanuntuk
mentranskripsi gen-gen yang dibutuhkan untuk menembus
restriction point.Hambatan secara tidak langsung berupa
mengurangi fungsi gerl c-myc, yaitu dengan cara
menghambat transkripsinya, padahal protein c-Myc (hasil
dari gen c-myc) berperan menghambat pl5INru. p15NKb ini
sendiri berfungsi menghambat aktifasi CDK4/ 6 y angberrti
menghambat laju siklus sel di fase G,. Jadi stimulasi TGF-
B akan mengakibatkan peningkatan kadar pl5NKb sehingga
aktivitas CDK4/6 berkurang yang berarti pRB tidak
terfosforilasi dan ke hilir ini berarti restriction point G,
tidak dapat ditembus. Sinyal-sinyal dari TGF-p juga
berperan dalam gerak maju siklus sel dari G, ke M.
Peranan TGF-B pada pertumbuhan kanker dapat dilihat
pada pengaruh ekspresi reseptor TGF-B pada patogenesis
KSS atau SCC (karsinoma sel skuamosa ataLt squamous
cell carcinoma) leher dan kepala. Tingkat diferensiasi KSS
dan kecenderungan infiltrasi KSS temyata dipengaruhi
oleh tingkat ekspresi reseptor TGF-p Makin buruk tingkat
diferensiasi dan makin cenderung untukberinfiltrasi maka
makin sedikit pula ekspresi reseptor TGF-p dipermukaan
sel.
Pada kanker buli-buli berkurangnya ekspresi gen TGF-
B, berkaitan erat dengan derajat keganasan tinggi kanker
buli-buli dan tingkat penyakit lanjut. Sedangkan kehilangan
ekspresi reseptor TGF-p berdampak pada derajat penyakit
(grade) yang lebih tinggi, tingkat penyakit (stage) yang
lebih tinggi, metastasis kelenjar getah bening, progresi
penyakit dan tingkat kelanjutan hidup yang lebih rendah.
MAMPU MENGHINDAR DARI APOPTOSIS
Berbagai sinyal kematian fisiologik, sebagaimana juga
berbagai cedera sel yang patologik, dapat memicu proses
apoptosis yang terprogram secara genetik. Sedangkan
wujud pelaksanaan sinyal kematian ini ke hilir terbagi
menjadi 2 jalw utama yaitu jalur Caspase dan jalur
kerusakan organel selular, dan organel selular yang paling
banyak diketahui dalam kaitan dengan apoptosis ini adalah
mitokondria. Oleh karena anggota keluarga protein Bcl-2
berada pada posisi hulu dalam peristiwa kerusakan sel
yang irreversibel dan oleh karena sebagian besar
peranannya dalam peristiwa tersebut terpusat pada
mitokondria, maka anggota keluarga protein Bcl-2 ini
berperan menentukan dalam membuat keputusan apakah
suatu sel akan mati atau tetap terus hidup.
Proto-onkogenbcl-2 semula ditemukan pada limfoma
sel B (B cell lymphoma) dengan t( 14; I 8). Anggota keluarga
protein Bcl-2 ini ternyata ada yang bersifat pro-apoptotik
seperti Bax, Bak dan Bcl-X., dan sebaliknya adapula yang
bersifat anti-apoptotik atau pro-.rrr?ival seperti Bcl-2 dan
L4t6
Bcl-Xr. Protein keluarga Bcl-2 ini mempunyai zl hrrah
domain pada setiap anggotanya, keempatdomaln itu BH1
(Bcl-2 homology),BH2, BH3 dan BH4. Setiap anggota
keluarga Bcl-2 anti-apoptotik selalu memptnyai domain
BH4 sebaliknya anggota keluarga Bcl-2 pro-apoptotik
justru tak mempuryaa domainBHL in\. DomainBH3 diyakini
berperan penting sebagai domain kematian pada anggota
keluarga pro-apoptotik. Anggapan ini dibenarkan oleh
ditemukannya anggota keluarga protein Bcl-2 yang hanya
memiliki domain BH3 saja seperti Bad dan Bid yang
keduanya ternyata bersifat pro-apoptotik. Semua anggota
keluarga protein ini mampu berdimerisasi baik homo maupun
heterodimer sehingga diyakini bahwa proses dimerisasi ini
akan dapat mengakibatkan netralisasi efek masing-masi ng.
Terbukti memang rasio antara pro-apoptotik dan
anti-apoptotik dapat menentukan apakah akan terjadi
apoptosis atau tidak. Anggota keluarga protein Bcl-2 anti-
apoptotik terdapat sebagai bagian yang terpisalrkan (bagian
integral) dari membran mitochondria, sedangkan anggota
keluarga pro-apoptotik terdapat di dalam sitosol atau
sitoskelet.
Sinyal kematian mengakibatkan Bax atau Bak
(pro-apoptotik) berubah bentuk stereometriknya sehingga
memaparkan amino terminusnya dan melepaskan sebagian
dari asam-asam amino pada sisi amino terminus ini.
Perubahan ini mengakibatkan Bax atau Bak dapat
bergabung dengan membran mitokondria dan menjadi
bagian integralnya serta dapat mengalami dimerisasi. Rasio
antara Bax, Bak dan Bcl-X. (pro-apoptotik), yang telah
terintegrasi di membran mitochondria, di satu sisi dengan
Bcl-2 dan Bcl-X. (anti-apoptotik), yang memang bagian
integral membran mitokondria, di sisi lain inilah yang akan
menentukan nasib suatu sel untuk mengalami apoptosis
atau tidak.
REFERENSI
Butel JS. Viral carcinogenesis: revelation of molecular mechanism
and etiology of human disease Carcinogenesis; 2000;21: 405
426
Banin S, Moyal L, Shieh S-Y, Taya ! Anderson CW, Chessa L'
Smorodinsky NI, Prives C, Reiss Y, Shiloh Y, Ziv Y. Enhanced
phosphorylation of p53 by ATM in response to DNA damage.
Science, 1998; 281: 161 4-11
Brown AL, Lee C-H, Schwarz JK, Mitiku N, Piwnica-Worms H,
Chung JH. A human Cds-1 related kinase that function down-
stream of AIM protein in cellular response to DNA damage.
Proc Natl Acad Sci, 1999;96 3745-50
Bryan R! Hussain SA, James ND, Jankowski JA, Wallace DMA.
Molecuiar pathway in bladder cancer: partl. Brit J Urol Intern,
2005: 95: 485-90.
ONKOI.OGIMEDIK
Cooper GM, Hausman RE. Growth of animal cells in culture In: The
cell. A molecular approach. 3'd edition Washington, ASM
Press;2004.p.29-33
Canman CE, Lim D-S, Cimprich KA, Taya Y, Tamai K, Sakaguchi
K, Appella E, Kastan MB, Siliciano JD. Activation of the AfM
kinase by ionizing radiation and phosphorylation of p53 Sci-
ence, 1998; 281: 16'77-1919
De Cesare D, Jacquot S, Hanauer A, Sassoni-Corsi P. Rsk-2 activity
is necessary for epidermal growth factor-induced phosphoryla-
tion of CREB protein and transcri.ption of c-fos gene. Proc
Natl Acad Sci; 1998, 95 12202-'7
Donovan J, Slingerland J. Transforming growth tactor-B and breast
cancer . Cel1 cycle arrest by transforming growth factor-p and
its disruption in cancer Breast Cancer Res, 2000; 2: 116-21
Frassanito MA. Cusmai A. Iodice G, Dammacco F Autocrine
interleukin-6 production and highly malignant multiple
myeloma: relatlon with resistance to drug-induced apoptosi:
Blood, 2001; 97: 483-89
Gross A, McDonnell JM, Korsmeyer SJ. BCL-2 family members and
the mitochondria in apoptosis. Gen Develop; 1999, l3: 1899 -
191 I
Hill RP. Tannock IF. Introduction to cancer biology In: Tannock
IF. Hill RP The basic science of oncology. 3'd edition. 1998.
\4cGrau-Hill. Neu York: I- 5
Hanahan D. Rreinberg RA The hallmark of cancer Cell: 2000. 100:
51 -70
Israels ED, Israels LG. The cell c1'cle Oncologist 1000: 5: -:10-1-i
Murphy LO, Cluck MW Lovas S, Otuo. F. Murphr RF Schalll A\'.
Permert J, Larsson J, Knezetic JA, Adrian TE. Pancreatic can-
cer cells require an EGF receptor-mediated autocrine pathwal'
for proliferation in serum free condition Brit J Cancer; 2001,
84: 926 - 935
Manson MM, Holloway KA, Howells LM, Hudson EA, Plummer
SM, Squires MS, Prigent SA. Modulation of signal-rransduction
pathways by chemopreventive agents Biochem Soc Transc;
2000.28:7 - 12
N{urakami \{. Lri \1. Tba H Fra-1-positive autoregulatorl loop
triggered b1' mitogen-actirated protein kinase (\{APK) and
Fra-2 phosphorylation sites by MAPK. Cell Growth Differ:1999'
10:333-42
Muro-Cacho CA, Anderson M, Cordero J, Mubos-Antonia T.
Expression of transforming growth factor A type lI receptor in
head and neck squamous cell carcinoma. Clin Cancer Res, 1999;
5: 1243-48
Shi Massagu6 J Mechanism of TGF-d signalling lrom cell mem-
!
brane to the nucleus Cell. 2003; 685 700
Wamer BJ. Blain SW, Seoane J, Massagu6 J Myc downregulation by
transforming growth factor A required for activation of the
pl4INKb Gl arest pathway Mol Cel Biol, 1999; 19: 5973-22.
Weinberger RA. Oncogenes and the molecular biology of cancer J
Cell Biol, 1983; 97: 1661 1662
Zhang X-G, Gu J-J, Lu Z-L, Yasukawa K, Yancopoulos GD, Turner
K, Shoyab M, Taga T, Kishimoto T, Bataille R, Klein B Ciliary
Neurotropic Factor, Interleukin 11, Leukemia Inhibitory Fac-
tor, and Oncostatin M are growth factors for human myeloma
cell lines using the Interleukin 6 signal transducer gpl30. J Exp
Medl1994, 111: 1331 -42.
 225
TEKNIK.TEKNIK BIOLOGI MOLEKULAR
DAN SELULAR PADA KANKER
Bambang Karsono
PENDAHULUAN
Berkembangnya kemampuan teknik pemeriksaan di bidang
biologi molekular telah mendorong perubahan yang cepat
dalam kemampuan membuat diagnosis kelainan genetik.
Di masa yang lampau kelainan genetik didiagnosis secara
deduktif dari manifestasi fenotipnya.. yaitu den-uan kriteria
klinis dan pemeriksaan biokimiawi. Kriteria klinis senngkali
meragukan, di samping itu kelainan genetik kadang-kadang
butuh waktu lama baru bermanifestasi. Pemeriksaan
biokimiawi juga sering membingungkan dan kadang perlu
tindakan invasif. Kriteria klinis dan uji biokimiawi jelas tak
mungkin untuk medeteksi carrier kelainan genetik dan
membuat diagnosis kelainan genetik secara antenatal.
Keterbatasan yang penting dari metoda diagnostik
molekular adalah perubahan genetik yang
melatarbelakangi penyakit keturunan seringkali amat
heterogen. Kita tahu bahwa mutasi pada gen ini dapat
berupa, delesi suatu wilayah (region) kromosom, delesi
gen, delesi exon, duplikasi rangkaian nukleotida, insersi
suatu rangkaian nukleotida dan mutasi titlk (point
mutation). Apapun bentuk mutasi genetiknya yang pasti
mutasi ini menyebabkan hilangnya fungsi gen tersebut.
Dalam taraf molekular kadang-kadang kelainan gen ini
seragam seperti misalnya pada penyakit sel bulan sabit
(sickle cell), namrn dapat juga amat heterogen seperti
misalnya pada fibrosis kistik.
BEBERAPA ISTILAH BIOLOGI MOLEKULAR
Untuk dapat memahami metoda pemeriksaan biologi
molekular, maka dalam paragraf ini akan drlelaskan beberapa
pengerlian yang lazim digunakan dalam biologi molekular.
L417
Enzim endonuklease restriksi adalah enzim yang
dihasilkan oleh sel prokaryote yang dapat mengenali
rangkaian basa tertentu dalam DNA heliks ganda, contoh
EcoRI yang berasal dari E. coli serotipe RI dapat mengenali
rangkaian basa GAAITC dan memotong DNAheliks ganda
di antara G dan A pada rangkaian tersebut.
DNA polymerase adalah enzim yang dapat menggunakan
dan merubah deoksinukleotida-5'trifosfat menjadi
deoksinukleotida-5' monofosfat dan merangkaikannya ke
ujung terminal -OH 3' dari primer DNA.
Nukleotida adalah suatu senyawa yang terdiri dari gula,
dapat berupa ribosa pada RNA atau deoksiribosa pada
DNA, basa yang dapat berupa basa purin yaitu adenin dan
guanin dan basa pirimidin yaitu sitosin dan timin (uridin
sebagai ganti timin pada RNA) serta fosfat.
dNTP, merupakan kependekan dari deoksi nukleotida
trifosfat. Nukleotida di sini dapat berarti adenin, guanin.
sitosin atau timin. Oleh enzim DNA polimerase akan dirubah
menjadi deoksimonofosfat dan dirangkaikan menjadi
untaian DNA.
Oligonukleotida adalah segmen rantai tunggal DNA yang
seringkali berasal dari DNA synthesizer.
Primer,suatu oligonukleotida yang merupakan pasangan
komplemen dari segmen kecil DNA rantai tunggal atau
RNA. Primer digunakan dalam reaksi PCR untuk mensintesis
kopi pasangan komplemen dari template DNA atau
templateRNA.
Upstream primer adalah primer yang berpasangan dengan
segmen DNA pada ujung 5' dari template strand DNA.
Sedangkan downstream primer berpasangan dengan ujung
5' dari coding strand DNA atau jika dilihat dari template
strand, pada ujung 3'.
1418
Probe atau Pelacak DNA adalah potongan DNA yang
berlabel dan digunakan untuk mengidentifikasi rangkaian
urutan basa yang merupakan pasangan komplemennya di
dalam genom, kromosom atau sel.
BEBERAPA PENYAKIT AKIBAT KELAINAN GEN
Mutasi titik terjadi pada kodon ke- 6 gen B globin, yaitu
adenin digantikan oleh timin, sehingga terjadi penggantian
asam amino asam glutamat oleh valin pada protein p globin.
Kelainan pada protein p globin ini berakibat pada
terbentuknya sel bulan sabit.
Penggantian basa guanin oleh adenin pada basa ke
169 1 gen faktor V mengakibatkan penukaran asam amino
ke 506 pada protein faktor V dari arginin menjadi glutamin.
Protein faktor V dengan kelainan ini menjadi resisten
terhadap pemecahan oleh protein C dan protein S.
Resistensi faktor V ini secara klinis menimbulkan trombosis
vena dan emboli paru-paru.
Pada leukemia granulositik kronik dikenal kelainan yang
disebut khoromosom Ph. Pada kromosom Ph' ini
sebenarnya terjadi perpindahan yang bersifat resiprokal
antara sebagian dari gen abl di kromosom 9 dan sebagian
gen bcr di kromosom 22 sehingga terbentuk gen chimera
yaitu gen BCR-ABL. Sedikitnya ada dua varian gen BCR-
ABL ini yaitu varian yang membentuk protein p210 dan
varian yang membentuk protein p190.
Ketiga penyakit di atas menggambarkan 2 jenis mutasi
genetik yang berbeda ekstrim namun maknanya secara klinis
sama saja. Substitusi basa pada suatu gen tentu saja tidak
akan merubah ukuran gen tersebut, namun demikian dapat
merubah bentuk stereoskopis dari segmen DNA rantai
tunggal gen tersebut. Selain itu perubahan dalam susunan
basa menyebabkan perubahan pula pada trtik potong enzim
restriksi endonuklease terhadap segmen DNA rantai tunggal
dari gen tersebut. Kedua perubahan ini dapat dimanfaatkan
untuk mendeteksinya. Pada gen BCR-ABL jelas terdapat
perbedaan ukuran gen chimera dengan gen yang asli.
Perbedaan ukuran inilah yang digunakan untuk menemukan
mutasi tersebut.
Sel-sel limfosit B dalam proses maturasinya dari
limfoblas menjadi prolimfosit dan limfosit mengalami proses
rearrangmenl pada gen yang membentuk imunoglobulin
baik pada heavy chain maupun pada light chain. Proses
rearrangment ini bersifat unik dalam proses maturasi
setiap sel B, sehingga susunan gen imunoglobulin ini pada
setiap sel Bpun unik. Gen imunoglobulin unlutk heavy
chainberasal dari 50 gen kelompok variabel (VH gene), 30
gen kelompok diversity gene (DH gene) dan 6 gen dari
kelompok joining gene (JH gene). Oleh karena demikian
banyak gen yang mengalami rearrangment dalam gen
imunglobulin heavy chain (IgH) ini, maka wajar bila variasi
hasll rearrangment inipun sangat besar, sehingga
ONKOI-OGIMEDIK
kemungkinan untuk 2 sel B memiliki has7l rearrangment
yang sama sangat kecil. Dengan perkataan lain IgH dapat
menjadi sidik jari bagi setiap sel limfosit B. Apabila sebuah
sel limfosit B kemudian tumbuh menjadi satu klon yang
besar, entah oleh karena keganasan atau oleh karena respon
terhadap antigen, maka dengan sendirinya setiap sel B
dalam klon tersebut mempunyai sidik jari gen IgH yang
sama. Dan oleh karena jumlahnya besar maka klon ini tentu
lebih mudah terdeteksi dibandingkan dengan sel B yang
tidak tumbuh menjadi klon. Keadaan inilah yang digunakan
untuk mendeteksi adanya pertumbuhan sel B monoklonal
secara molekular.
TEKNIK PEMERIKSAAN DALAM BIOLOGI
MOLEKULAR
Elektroforesis adalah suatu cara untuk memisahkan
molekul bermuatan listrik berdasarkan perbedaan massa
dan muatan listriknya di dalam suatu medan listrik. Makin
basar massanya maka makin lambat molekul ini bergerak,
sebaliknya makin besar muatan listriknya makin cepat
molekul ini bergerak. Agar pemisahan ini dapat terlihat
jelas maka molekul yang akan dipisahkan ini harus
diletakkan dalam suatu zona teftentu dan mulai bergerak
dari satu titik yang sama. Sebagai zona pemisahan dipakai
2 macam media yaitu gel agar atau gel poliakrilamid,
sedangkan molekul yang diperiksa dapat berupa protein
atau asam nukleat (DNA atau RNA).
Polymerase chain reaction (PCR) adalah suatu metoda
in vitro untuk mensintesis suatu rangkaian DNA spesifik
secara enzimatis dengan menggunakan sepasang primer
oligonukleotida yang berhibridisasi dengan rantai DNA
yang berhadapan dan mengapit suatu wilayah tertentu di
DNA sasaran. Teknik ini pertama kali ditemukan oleh
Mullis pada tahun 1985. PCR pada saat ini umumnya
dilakukan di blok pemanas dai thermal cycler, alat ini
berfungsi untuk merubah-rubah suhu sesuai dengan
langkah dan siklus PCR. Langkah-langkah dalam PCR
dimulai dengan denaturasi pada suhu 94'C selanjutnya
langkah annealing pada suhu 55'C dan terakhir ekstensi
pada suhu 72"C, ketiga langkah ini disebut satu siklus,
selanjutnya siklus ini diulang-ulang sampai 25-40 kali. Pada
Iangkah denaturasi DNA rantai ganda dipisahkan menjadi
rantai tunggal, selanjutnya pada langkah annealing primer
berhibridisasi dengan DNA rantai tunggal dan akhirnya
pada saat ekstensi primer mengalami polimerisasi dengan
bantuan enzim DNA polimerase. DNA polimerase yang
dipakai dalam reaksi ini bersifat tahan terhadap suhu tinggi
sehingga tidak kehilangan aktivitasnya walaupun terkena
suhu tinggi pada langkah denaturasi. DNA polimerase
yang tahan panas ini berasal dari suatu bakteri
termoasidofilus yaitu Thermus aquaticus yang diasingkan
dari mata air panas di Yellowstone National Park.
TEKNIK.JTEKNIK BIOLOGI MOLEKULAR DAN SELULAR PADA KANKER
PCR juga dapat dilaksanakan dengan bahan
pemeriksaan RNA, teknik ini disebut RIPCR (Reverse
trans criptas e-PCR). Mula-mul a dilakukan yang disebut
first strand synthe.sis yaitu membuat kopi pasangan
komplemen DNA dengan RNA sebagai cetakan(template).
DNA rantai tunggal pertama ini kemudian menjadi cetakan
untuk proses PCR biasa. First strand synthesis
dilaksanakan dengan mengunakan enzim reverse tran-
scriptase yang berasal dari Avian Myeloblastosis yirus
(AMV) atau dari Moloney murin leukemia virus (MuLV).
Teknik Southern blot mula-mula diperkenalkan oleh
E.M. Southern pada tahun 1975, pada saat itu ia
memindahkan fragmen DNA yang telah dipisahkan secara
elektroforesis ke membran nitroselulosa lalu divisualisasi
dengan pelacak DNA radioaktif. Secara prinsip teknik
Southern blot meliputi 3 pekerjaan yaitu: pertama,
elektroforesis terhadap DNA untuk memisahkan fragmen-
fragmen DNA berdasarkan ukurannya. Kedua, fragmen
DNA yang telah terpisahkan tadi ditransfer ke suatu
penyangga padat dalam hal ini membran baik nitroselulosa
maupun nilon, dengan tetap mempertahankan
keterpisahannya tersebut. Terakhir, fragmen DNA yang
sudah berada dalam fase padat ini kemudian divisualisasi
dengan pelacak DNA. Teknik ini kemudian dikembangkan
untuk RNA dan disebut Northern blot dan untuk protein
disebut sebagai Western blot.
Teknik single strand conformation polymorphism
(SSCP) pertamakali dikemukan oleh Orita dan karvan-kawan
pada tahun 1989 untuk menguji saring polimorhsme DNA.
Mutasi titik, insersi dan delesi pada suatu fragmen DNA
cukup mampu untuk merubah bentuk stereoskopis
(=konformasi) fragmen DNA rantai tunggal sehingga
merubah juga kecepatan migrasinya dalam elektroforesis.
Kecepatan migrasi DNA yang akan diuji dibandingkan
dengan kecepatan migrasi DNA yang telah diketahui tidak
mengalami mutasi (wild bila ternyata ditemukan
perbedaan jauh migrasi dalam
^,pe), elektroforesis,maka itu
berarti DNA yang diuji telah mengalami mutasi. Untuk
mengetahui jenis mutasi memang tidak dapat dengan
memakai teknik SSCP, untuk itu diperlukan sekuensing.
BEBERAPA CONTOH PEMERIKSAAN BIOLOGI
MOLEKULAR DALAM KLINIK
Untuk menemukan translokasi t(.9q;22q) pada leukernia
granulositik kronik atau leukemia limfoblastik akut selain
dengan cara karyotyping dapat juga dilakukan dengan
teknik biologi molekular. Translokasi gen bcr (bre akpoint
cluster region) pada kromosom22ke gen abl (Abelson)
pada kromosom 9 menyebabkan terbentuknya gen baru
yaitu gen BCR-ABL yang tentu saja memiliki karakteristik
yang berbeda dengan karakteristik masing-masing gen
asalnya. Ada dua cara untuk mendeteksi translokasi ini
t4t9
secara biologi molekular.
Cara pertama adalah dengan memanfaatkan perbedaan
titik potong pada untaian DNA yang terdapat di gen chi-
mera dan yang terdapat pada masing-masing gen asalnya
oleh enzim endonuklease restriksi. Setelah DNA dipotong
dengan enzim tersebut lalu dilakukan elektroforesis,
selanjutnya dilakukan transfer Southem ke membran nilon
atau nitroselulosa. Pelacak DNA yang dapat dibeli secara
komersial hanya akan berhibridisasi dengan potonganan
DNA yang berasal dari gen BCR-ABL dan tidak akan
berhibridisasi dengan potongan DNA yang berasal
masing-masing gen asal. Jadi bila ditemukan hibridisasi
pelacak DNA maka itu berarti terjadi translokasi, demikian
pula sebaliknya. Dengan teknik in dapat dibuktikan bahwa
titik pisah yang terdapat pada gen bcr sedikitnya ada 2
tempat, yang diduga berhubungan dengan jenis krisis
blastik yang terjadi pada pasien LGK.
Cara kedua adalah dengan teknik RT-PCR. Teknik ini
memanfaatkan perbedaan yang terjadi pada transkripsi
DNA gen menjadi mRNA, mRNA yang barasal dari fusi
gen BCR-ABL tentu berbeda urutan basanya dengan
urutan basa mRNA yang berasal dari transkripsi masing-
masing gen asal. Dengan menggunakan primer yang hanya
dapat beranneal dengan gen fusi, maka tentu saja bila
fusi tak terjadi tak ada produk RT-PCR. Dengan
menggunakan 2 pasang primer yang berbeda tefiryata
dapat ditemtkan 2 jenis fusi gen BCR-ABL yang
tergantung dari letak titik pisah pada gen bcr. Keduajenis
gen fusi tersebut menghasilkan produk RT-PCR yang
berbeda ukurannya yaitu masing-masing berukuran 456
bp dan 385 bp. Pemeriksaan molekular untuk gen BCR-
ABL ini bermanfaat untuk melihat sisa penyakit minimal
(mirrinml residual disease=mrd) pada pasien LGK yang
mendapat transplantasi sumsum tulang, di samping itu juga
untuk memantau terjadinya relaps atau kegagalan tumbuh
transplant.
Salah satu penyebab trombosis vena dalam adalah
faktor V yang resisten terhadap protein C yang teraktifasi
(APC resistant Faktor Y APC = activated protein C) atalu
yang disebutjuga faktor V Leiden. Penyakit ini relatifbaru
ditemukan yaitu pada tahun 1993. Prevalensinya di
kalangan donor darah di Canada cukup tinggi yuttr 5.37o,
sedangkan di kalangan orang Indonesia diduga tidak ada.
Diagnosis pasti penyakit ini hanyalah dengan pemeriksaan
molekular. Dengan teknik PCR gen faktorV ini diamplifftasi,
produk amplifikasinya kemudian diinkubasi dengan enzim
endonuklease restriksi. Hasil digesti dengan enzim tersebut
kemudian dielektroforesis. Gen faktor V normal(wild tlpe)
memberikan hasil 3 buah pita dengan ukuran 163 bp, 49 bp
dan 3l bp. Mutasi homozigot pada gen ini akan
menampakkan pita elektroforesis berukuran 200bp dan 49
bp. sedangkan mutasi heterozigot akan menampakkan
keempat pita kombinasi dari wild type dan mutont yairu
200 bp, 163 bp, 49 bp dan 37 bp. Seorang pasien trombosis
r420
vena yang ditemukan mengalami mutasi gen faktor V ini
mungkin perlu mendapat terapi antikoagulan seumur hidrip
oleh karena risiko untuk mengalami rekurensi lebih tinggi
daripada pasien tanpa mutasi gen.
Rearrangemenl gen IgH yang bersifat unik untuk setiap
sel limfosit B ini juga bersifat monoklonal baik pada sel
normal maupun pada penyakit-penyakit li mfoproliferatif.
Pemeriksaan reatangenTenr ini dilakukan terhadap segmen
gen IgH yang diapit oleh primer untuk wilayah V dan
wilayah J. dengan sepasang prirner ini didapatkan produk
PCR yang berukuran 100-120 bp. Pemeliksaan diawali
dengan proses PCR, kemudian hasil PCR dielektloforesis
di gel agarose untuk mencari prta yang bemkuran I00- I2t)
BCR
m-bcr N4-bcr 3-bcr
BCR-ABL
e1 a2
b2a2
b3a2
19a2
Gambar 1. Gen baru (BCR-ABL) sebagai akibat fusi 2 gen (ABL
dan BCR)
Gambar 2. Prinsip amplifikasi DNA dengan prosedur PCR (polymerase chain
reaction)
OIIKOI.OGIMEDIK
bp tersebut di atas. Bilapemeriksaan ini dilakukan terhadap
pasien keganasan limtbsjt B seperti limfoma malignum sel
B, LLA dan MM sebelurn dilakukan pengobatan, maka
pemeriksaan ulang sesudah pengobatan dapat digunakan
sebagai cara untuk mendeteksi mrd.
Gen BRCA- I pertama kali ditemukan pada tahun 1 994
oleh Miki dan kawan-kawan. Mereka menemukan gen ini
terletak pada kromosom 17q (lengan panjang kromosom
l7) dan mempengaruhi kerentanan seseorang terhadap
kanker payudara dan indung telur. Sejak penemuannya ini
telah banyak dilakukan per.relitian tentang dampak mutasi
gen ini pada pembawanya. Prevaiensinya dikalangan
pasien kenker payudara dan kanker iudung telur bervariasi.
dikalangan pasien kanker payudara tanpa riwayat penyakit
kanker payudara namun terdiagnosis kanker ini pada usia
kurang dari 35 tahun, prevalensinya sekitar 107o, namun
demikian prevalensi mutasi gen ini pada pasien dengan
liwayat keluarga kanker payudara dan indung telur
mcncapai 40clc. Seseorang dengan mutasi gen BRCA-1
mernpunyai risiko sampai usia 70 tahun untuk terkena
kankel pal,udala sebesar 8JC/c dar untuk terkena kanker
rndung telur sebesar 4-l?t. Selain itu mutasi ini juga
meningkatkan risiko seseoraug untuk terkena kanker kolon
dan prostat. Pemeriksaan mutasi gen BRCA-1 diawali
dengan amplifikasi exon-exon tertentu dari gen BRCA- I
ini dengan teknik PCR. Hasil PCR diteliti mutunya dengan
pemeriksaan elektroforesis agarose. Bila hasil PCR baik
rnaka. hasil PCR ini didenaturasi lalu dielektroforsis kembali
dalam suasana ternaturasi dan dalarn suhu tertentu di gel
poliakrilamid. teknik ini disebut SSCP (single .rtrutd
conJorntation pohtnttrph rsrir). Mrrtasi akan merubah
TEKNIK-TEKNIK BIOLOGI MOLEKULAR DA}I SELULAR PADA KANKER
konformasi bentuk DNA rantai tunggal (dalam keadaan
terdenaturasi) sehingga berbeda dengan konformasi wlld
type, dan ini berakibat perbedaan migrasi pada
elektroforesis. Pemeriksaan SSCP ini digunakan sebagai
uji saring untuk menemukan mutasi gen, untuk penentuan
tipe mutasi harus dilakukan sekuensing.
REFERENSI
Anonymous. Southwestern medical genetics and dysmorphology
glossary. http://lwaber.swmwd edu/glossarl.htm
Anonymous. The source for discovery Protocols and applications
guide 3'd edition,Promega corporation, 1996
Cross NCP Detection of BCR-ABL in hematological malignancies
by lrPCR. In Cotter FE.(ed). Methods in molecular medicine.
molecular diagnosis of cancer Hun'rana Press Inc. Totowa NJ.
1966, pp 25 - 36.
Davis L, Kuehl M, Battey J Basic methods in molecular biology.
Second edition. Appleton and Lange 1994
Erlich HA (ed). PCR technology. Principal and applications tbr
DNA amplification. M Stockton press 1989, pp 1 5.
Evans H, Sillibourne J. Detection of the BCR-ABL gene in CML/
ALL patients. Promega Notes Mag 51 , 1996: 2l - 23.
Ford D, Easton DF, Bishop DT, Narod SA, Goldgar DE, Breast
Cancer Linkage Risks of cancer in BRCA 1 mutation carriers
Larcet 343, 1994: 692 - 5.
Friedman LS, Ostermeyer EA, Szabo CI, Dowd P, Lynch ED, Rowell
SE, King M-C. Confirmation oi BRCAl by analysis of germline
mutations linked to breast and ovarian cancer in ten families.
Nature Genetics 8: 399 ,104. 199.1
Hames BD. One dimensional polyacrylamidegel electrophoresis
In:Hames BD, Rickwood D Ge1 electrophoresis of protein. A
practical approach 2"d edition, IRL Press Oxfor d, 1990, pp 1 -
14'7.
Korf B. Molecular diagnosis (first of two parts). Molecular Medi-
cine. N Engl J Med 332, 1995: 1218 - 20.
Koster T, Rosendaal FR, de Ronde H, Bridt E, Vandenbroucke JP,
Bertina RM. Venous thrombosis due to poor anticoagulant
responsto activated protein C: Leiden Thrombophilia Stucly.
Lancer 342, 1993: 1503 - 6
Lodish H, Baltimore D, Berk A, Zipursky SL, Matsudaira P, Damell
J. Mole-cular Cell Biology. Sientific American Books. WH.
Freeman and Coy, New York, 1995.
Langston AA, Malone KE, Thompson JD, Daling JR, Ostrander
EA. BRCA 1 mutation in population-based sample of young
women with breast cancer N Eng J Med. 334, 1996: 137 42.
t42l
Lee DH, Henderson PA, BJajchman MA Prevalence of lactor V
Leiden in Canadian blood donor population. Can Med Assoc J
155. 1996: 285 - 9I
Maniatis T, Fritsch EF, Sambrook J Molecular cloning. A Labora-
tory Manual Cold Spring Harbor Laboratory 1982
Morris SW, Daniel L, Ahmed CMI, Elias A, Lebowitz P. Relation-
ship of bcr breakpoint to chronic phase duration, survival, and
blast crisis lineage in chronic myelogenous leukemia patients
presenting in early chronic phase. Blood 7-5, 1990: 2035 - 4l
Maloum K, Pritsch O, Dighiero G. Minimal residual disease
detection in B-cell malignancies by assesing IgH rearrangement
Hematol Cell Ther 39, 1991:1 19 - 24.
Miki Y, Swensen J, Shattuck-Eidens D, Futreal PA, et al. A strong
for the breast and ovarian cancer susceptibility
candidate gene
BRCA l. Science, 266, 1991:66 -'71.
Ridker PM. Hannekens CH, Lindpaintner K, Stampfer MJ, Eisenberg
PR, Miletich JP Mutation in gene coding for coagulation factor
V and the risk of myocardial infarction, stroke, and venous
thrombosis in apperently healthy men. N Engl J Med 332,
1995: 912 1.
Rees DC, Cox M, Clegg JB. World distribution of factor V Leiden.
Lancet 346, I995: 1133 4.
Ruteshouser EC, Huff V Blotting assays. Cancer Buil 47, 1995: 268
- 7t.
Schmid M, Schalasta G. A rapid and reliable PCR based method for
detecting the blood coagulation factor V Leiden mutation
Biochemica 1991 (3): 12 - 5.
Schwartz RS Jumping genes and the immunoglobulin V gene
system N Engl J Med 333, 1995:
Saiki RK The design and optimization of the PCR. In: Erlich HA
(ed). PCR technology. Principal and applications for DNA
amplification M Stockton press 1989, pp 7 - 16.
Simioni P, Prandoni P, Lensing AWA, Scudeller A, Sardella C, Prins
MH, Vllalta S, Dazzi F, Girolami A. The risk of recurrent venous
thromboembolism in patients with an Arg506-to-G1n mutation in
gene for factor V (factor V Leiden). N Engl J Med 336, 1997:
399 - 403
Simard J. Tonin P, Durocher F, Rommens J, et al. Common origins
of BRCA 1 rnutations in Canadian breast and ovarian cancer
families. Nature Genetics 8. 1994: 392 - 8.
Taylor GR Polymerase chain raection: basic principles and
automation In McPherson MJ, Quirte P, Taylor CR (eds), PCR
1 Practical Approach Oxford University Press 7'h reprint 1996,
ppl-14.
Trainor KJ. Brisco MJ, Wan JH, Neoh S, Grist S, Morley AA Gene
rearrangement in B- and T- Lymphoproliferative Disease
Detected by the Polymerase Chain Reaction. Blood 78, no. 1'
1991: 192 - 6.
 226
PENANDA TUMOR DAN APLII(ASI KLINIK
Ketut Suega, I made Bakta
PENDAHULUAN
Karsinogenesis adalah suatu proses multi langkah yang
berlangsung lama melibatkan akumulasi gen yang
mengalami kelainan sampai timbulnya lesi kanker pada
tubuh. Deteksi tumor fase awal merupakan masalah yang
penting bagi para onkologist oleh karena pada fase inilah
terapi diharapkan memberikan hasil maksimal. Seperti
diketahui penyebab primer dan faktor yang mengawali
proses karsinogenesis adalah adanya defek pada proto-
onkogen, gen supresor dan beberapa gen esensial lainnya.
Defek tersebut tidak saja dianggap sebagai faktor
patogenetik tapi juga sebagai penanda tumor oleh karena
mutasi DNA (defek genetik) yang terdeteksi pada cairan
biologis tubuh merupakan petunjuk adanya pertumbuhan
tumor.
Penanda tumor (PT) adalah suatu molekul atau proses
ataupun suatu substansi yang dapat diukur dengan suatu
pemeriksaan (assay) baik secara kualitatif maupun
kuantitatifpada kondisi prakanker dan kanker. Perubahan
kadar tersebut dapat diakibatkan oleh tumor maupun oleh
jaringan normal sebagai respon terhadap tumor. Definisi
yang lebih umum dari PT adalah suatu alat yang dapat
membantu para klinisi untuk menjawab perlanyaan sekitar
masalah kanker dan istilah PT sering digunakan secara
umum sekali. Terlepas dan definisi mana yang dipakai, PT
sendiri dapat berupa DNA, mRNA, protein, atau bagian
dari protein (seperli proses dari proliferasi, angiogenesis,
apoptosis, dan lainnya). PT dapat ditemukan dalam jumlah
yang banyak Calam darah atau urin pasien dengan kanker
dan dapatjuga dijumpai dalam darah dan urin pasien yang
tidak menderita kanker. Di samping itu jaringan, air liur,
cairan tubuh dan sel sendiri dapat dipakai sebagai bahan
untuk pemeriksaan PT.
PT banyak digunakan dalam klinik dalam rangka
menambahkan informasi yang diperlukan sehingga dapat
t422
membantu dalam pengambilan keputusan klinik suatu
penyakit. Ada banyak jenis PT, beberapa diantaranya
hanya diproduksi oleh satu jenis tumor sedang ada PT
yang sama dibuat oleh beberapa jenis tumor. Pemeriksaan
PT dapat dilakukan dengan melibatkan model binatang
atau dengan menggunakan tes imunohistokimia.
Perkembangan di bidang pemeriksaan PT sangat pesat dan
beberapa pemeriksaan yang canggih dan baru seperti
microarrays, serial analysis of gene expression (SAGE)
dan mass spectrometry , stldi proteomlcs untuk mengetahui
proteom dari setiap sel, terus dikembangkan walupun
beberapa diantaranya hanya digunakan untuk keperluan
rlset saJa.
IDENTIFIKASI PENANDA TUMOB
Sejarah perkembangan PT dimulai sejak ditemukannya
pertama kali oleh Henry Bence-Jones pada tahun 1846
endapan protein dalam kencing yang diasamkan dari
seorang pasien mieloma multipel dan sampai saat ini masih
digunakan sebagai salah satu tanda adanya imunoglobulin
rantai ringan, dan sejak saat itu telah ditemukan makin
banyak PT yang potensial. PT yang pertama kali digunakan
sebagai alat untuk mendeteksi adanya kanker adalah
human chorionic gonadotopin (HCG). HCG digunakan
untuk mengetahui adanya kanker dari jaringan plasenta
yang disebut gestational trophoblastic neoplasia ( GTN
). Beberapa tumor testis dan ovarium juga memproduksi
HCG oleh karena berasal dari sel germinal. Dalam
perkembangan selanjutnya banyak sarjana dalam
melakukan risetnya berusaha menemukan suatu PT yang
dapat mendeteksi semua kanker hanya dengan satu jenis
tes.
Pada tahun 1965 Dr. Joseph Gold menemukan suatu
substansi dalam darah pada pasien dengan kanker kolon
PENANDA TUMOR DAN APLIKASI KLINIK
yang disebut carcino embryonic antigen (CEA). Sejaktahun
1970 tes darah telah makin berkembang untuk mendeteksi
adanya PT, diberikan label numerik seperti misalnya CA 19-
9 untuk kanker kolorektal dan kanker pankreas, CA 15-3
untuk kanker payudara, dan CA 125 untuk kanker ovarium.
Dan banyak lagi yang ditemukan akan tetapi
penyelidikannya tidak dilanjutkan oleh karena tidak
memberikan manfaat yang lebih baik dibandingkan dengan
PT yang sudah ada. Namun demikian sampai saat ini belum
ditemukan target utama dari penelitian tentang PT ini yaitu
menemukan PT yang dapat mendeteksi adanya lesi
prakanker. Tidak saja PT ini tidak cukup sensitif akan tetapi
juga tidak spesifik untuk satu jenis tumor saja. Seperti
misalnya pasien dengan kanker paru atau payudara akan
mempunyai kadar CEA yang tinggi, walaupun CEA
merupakan penanda adanya tumor kolon.
Tidak seperti penemuan obat-obat baru sampai pada
pengesahannya sebagai obat standar, prosedur untuk
pemeriksaan PT mulai dari penelitian laboratorium sampai
aplikasi klinik belum ditentukan denganjelas. Khususnya
apabila pemeriksaannya menggunakan bahan jaringan dan
dengan tujuan untuk menentukan PT yang bersifat prediktif.
Untuk mengatasi hal ini setelah melalui beberapa kali
pertemuan dan konsensus mengenai karakteristik dan
aplikasi klinik dari PT maka National Cancer Institute
merekomendasikan suatu strategi untuk menentukan suatu
PT. Penanda biologis dengan potensi diagnostik dan
prediktif tersebut mula-mula akan diperiksa pada tas.r T )'ang
terdiri dan pilot study. Pada fase ini metode yang dipakai
tersebut akan dites menggunakan material baik yang berasal
dari jarinean normal maupun jaringan tumor untuk
mengctal-rul pelubahan kadar molekul yang bersangkutan.
Apabila pemeriksaan cukup meyakinkan baik secara
kualitatif maupun kuantitatif, kemudian dilakukan studi fase
II yang merupakan studi retrospektif dengan menggunakan
sampel klinik yang sudah ditentukan untuk mendapatkan
nilai kiinik PT yang potensial. Setelah itu akan diikuti dengan
fase III dengan studi komfirrnasi menggunakan sekelompok
pasien dan fase IV yang merupakan fase validasi kadar PT
dengan melakukan studi terbuka pada banyak institusi
seperti pada trial klinik.
PT dan tumor antigen mempunyai peran yang
menjanjikan di dalam aplikasi kUnik akan tetapi dengan
teknologi yang terdahulu belum dapat menentukan lokasi
dari protein tersebut sehingga belum dapat dengan tegas
menggambarkan asal dari tumornya. Dahulu penemuan
suatu PT merupakan suatu produk sampingan dari suatu
studi, bukan suatu tujuan utama dari riset. Pada
perkembangan terakhir ini ditemukan 2 jenis teknologi
untuk mengidentifikasi PT yaitu serial analysis of gene
expression ( SAGE ) danmicroarray analysis. Akan tetapi
kedua cara ini mempunyai keterbatasannya dalam mengenal
PT. Yang utama adalah adanya kenyataan bahwa
perbedaan kadar pada level nRNA tidak sepenuhnya
1423
mencerminkan adanya perbedaan pada kadar proteinnya.
Protein merupakan target yang digunakan baik sebagai
diagnosis maupun target terapi sehingga diperlukan suatu
konfirmasi dari masing kandidat PT di tingkat ekspresi
proteinnya. Salah satu studi dengan menggunakan SAGE
pada kanker kolorektal telah berhasil menghitung ekspresi
gen yang bertanggung jawab. Buckhaulst et al., berhasil.
mengidentifikasikan penanda dini dari kanker kolorektal
melalui perbandingan ekspresi gen pada adenoma, kanker
kolon dan epitel kolon normal yang berasal dari pasien
dengan familial adenomatosis polyposis. Pada studi ini
didapatkan 20 transkrip protein dengan peningkatan kadar
hampir 20 kali pada adenoma dan kanker kolon
dibandingkan dengan epitel normal. Enam diantaranya
dapat dipergunakan sebagai PT oleh karena dia dapat
mengkode protein permukaan. Studi lain dengan SAGE
dapat membedakan antara adenocarcinoma dan squdmous
cell carcinoma pada kanker paru. Namun demikian
diperlukan studi lanjutan untuk dapat menggunakan PT
yang baru sebagai alat untuk menegakkan diagnosis
penyakit.
PT yang ideal adalah PT yang sangat spesifik artinya
dia hanya ada pada tumor tersebut dan juga perlu
sensitifitas yang tinggi artinya dapat mendeteksi tumor
pada kondisi prakanker. Akan tetapi sampai saat ini belum
ada satupun PT yang ideal dan pemeriksaan hanya satu
jenis PT tidak dapat dipakai sebagai pegangan untuk
diagnosis suatu tumor oleh karena: 1. kadar PT dapat
meningkat pada pasien tanpa kanker; 2. kadar PT tidak
meningkat pada setiap pasien kanker, lebih-lebih pada
kanker stadium dini; 3. banyak PT meningkat kadarnya
pada berbagaijenis tumor. Akan tetapi kadar PT akan sangat
berguna apabila digunakan bersama-sama dengan
pemeriksaan rontgen dan tes darah lainnya untuk
menegakkan diagnosis kanker pada individu yang
diketahui mempunyai risiko tinggi untuk kanker.
KLASIFIKASI PENANDA TUMOR
Banyak macam penggolongan yang dapat ditemukan
mengenai PT. Berdasarkan aspek kliniknya maka PT dapat
dibedakan menjadi: screening, prognosis, predictive dan
monitoring markers.
Screening Markers
Penandaini merupakan bagian dari penanda diagnosis.
Hal yang penting diperhatikan pada penanda ini adalah
sensitivitas dan spesifisitas dari PT dalam menunjang
diagnosis. Untuk dapat berfungsi sebagai penanda yang
dapat mengenal tumor pada fase awal maka PT yang
bersangkutan harus mempunyai sensitivitas dan
spesifisitas yang tinggi. Namun demikian, tergantung dari
jenis tumor tingkat sensitivitas dan spesifisitasnya dapat
1424
bervariasi. Sebagai contoh skrining untuk tumor kolon
memerlukan spesifisitas yang tinggi oleh karena semua
pasien dengan tes positif akan menjalani pemeriksaan
kolonoskopi suatu prosedur invasifdan mahal. Sebaliknya
pada kanker payudara walaupun dengan spesifisitas yang
tidak terlalu tinggi asalkan di sertai dengan sensitivitas
tinggi tetap dapat diterima karena akan dilanjutkan dengan
pemeriksaan mammography yang dianggap murah dan
lebih mudah. Hal ini akan mengurangi jumlah pasien yang
menjalani pemeriksaan sekaligus memastikan mereka yang
dengan tes positif (sensitivitas) harus menjalani
pemeriksaan lanjutan. Di samping hal itu, prevalensi kanker
yang bersangkutan juga dapat menyebabkan tingkat
spesifisitas suatu tes dapat diterima sebagai tes skrining.
Seperti misalnya penelitian pada kelompok pasien dengan
risiko tinggi maka hasil nilai prediksi positif akan tinggi,
oleh karena hasil positifpalsu lebih banyak pada populasi
yang tidak diteliti. Akan tetapi perlu diingat bahwa disini
sensitivitas tidak mempunyai pengaruh yang besar dan
hal ini dapat diatasi misalnya dengan melakukan
pemeriksaan PT lain yang tidak ada hubungannya dengan
PT yang pertama.
Sampai saat ini hanya ada 2 jenis PT yang diterima
sebagai tes skrining yaitu PSA, yaitu suatu PT untuk
mendiagnosis kanker prostat dan pemeriksaan hemoglo-
bin pada feses untuk skrining kanker kolon. PSA
mempunyai sensitivitas yang tinggi tapi spesifisitas yang
kurang. Hal ini dapat diterima karena pemeriksaan biopsi
prostat dianggap prosedur yang relatif mudah. Namun
demikian banyak usaha baru yang dilak-ukan dalam rangka
menemukan suatu bahan lain yang dapat dikombinasikan
dengan PSA untuk meningktkan spesifisitas. Suatu kit
pemeriksaan darah tersamar pada feses dengan spesifisitas
yang tinggi telah dipasarkan walaupun sensitivitasnya
masih belum maksimal.
Salah satu kesulitan tes skrining ini adalah tingkat
kepatuhan pasien. Untuk meningkatkan kepatuhan pasien
syarat tes skrining haruslah tidak terlalu invasif dan
prosedur yang tidak rumit sehingga bisa mudah dikerjakan.
Di samping tentu saja hasil pemeriksaan PT yang
bersangkutan akan membawa keuntungan yang lebih pada
pasien yaitu tingkat kesembuhan yang tinggi.
Prognostic Markers
Penanda ini akan memberikan informasi mengenai hasil
pengobatan dan juga tentang tingkat keganasan dari
tumornya. Umumnya penanda ini dievaluasi pada saat
pemberian terapi perlama pada masing individu. Salah satu
contoh PT yang dapat memberikan informasi prognosis
yang banyak digunakan di klinik adalah tPA(urokinase-
type plasminogen activator) dan PAI-1 ( plasminogen
activator inhibitor type-l) pada kanker payudara. PT ini
merupakan yang pertama dilakukan validasi denganlevel
of evidence yang tinggi. Kombinasi kedua PT ini dapat
ONKOI.TOGIMEDIK
menggambarkan prognosis pasien dengan kanker payudara
berdasarkan risk-group nya khususnya pada kasus yang
node-negative. Penanda lainnya yang juga mendapat
validasi dan evaluasi yang konsisten sebagai penanda
prognosis adalah proliferation marker thymidine label-
ling index juga untuk kanker payudara.
Beberapa hal yang perlu untuk diperhatikan sebelum
menetapkan suatu PT sebagai penanda prognosis adalah
PT ini sebaiknya hanya dievaluasi pada pasien yang tidak
menerima terapi sistemik setelah pemberian terapi loko-
regional, oleh karena pemberian terapi sistemik akan
mempengaruhi perjalanan penyakit secara signifikan. Hal
yang kedua adalah PT yang berkaitan langsung dengan
perjalanan dari suatu tumor tidak akan memberi manfaat
klinik. Manfaat dari penanda prognosis dan juga lainnya
tergantung dari apakah hasilnya akan mempengaruhi
penatalaksanaan selanjutnya. Misalnya pada pasien
dengan kemampuan yang sangat terbatas tentunya
penentuan prognosis tidak akan memberikan manfaat
maksimal.
Predictive Markers
Predictive markers memprediksi respon terapi sedangkan
p ro g no s tic marke r s memprediksi terj adinya kekambuhan
atau progresi dari penyakitnya. Akan tetapi banyak
penanda mempunyai kedua sifat tersebut. Pada kanker
payudara, penanda yang banyak diteliti sebagai predic-
tive marker adalah reseptor hormon steroid. EF.(estrogen
receptor ) dan PgR ( proges'terone receptor) dapat
memprediksi respons terapi hormonal. Pasien yang
berespons dengan dengan terapi hormonal mempunyai
korelasi positif dengan kadar ER pada tumor primer dan
pada kasus yang lanjut, keberhasilan terapi lebih banyak
dijumpai pada kasus dengan tumor dengan kadar ER dan
PgR yang tinggi.
Selama hampir 20 tahun keberadaan dari ER dan PgR
pada tumor primer merupakan petunjuk utama bagi para
klinisi untuk mengobati kanker yang recurrenl dengan terapi
hormonal. Akan tetapi status reseptor hormonal ini tidak
sepenuhnya dapat memprediksi mana pasien yang akan
memberi respons ataukah resisten dengan terapi
hormonal. Pada pemberian terapi hormonal adiuvant pada
kanker payudara dengan ER positif hanya memberi respons
sekitar 20-257o saja. Oleh karena itu banyak para sarjana
masih meneliti biological predictive marker yang lainya
sebagai target potensial di masa depan seiring dengan
berkembangnya teknologi pemeriksaan yang makin canggih.
Monitoring Markers
Penanda ini dapat digunakan pada beberapa keadaan.
Pertama, PT yang sudah baku dapat dipakai untuk
memonitor manfaat atau respons terapi yang diberikan.
Artinya perubahan dari status penyakitnya juga diikuti
dengan perubahan dari kadar PT. Juga dapat digunakan
PENANDA TUMOR DATI APLII(ASI KLINIK
sebagai alal follow-up setelah pemberian terapi awal
dengan tujuan melihat awitan timbulnya dan beratnya
recurrent disease. Pengukuran kadar PT untuk evaluasi
terapi sering dipakai sebagai surrogate end point dai
manfaat terapi tersebut. PT jenis ini jelas sangat bermanfaat
untuk pergantian dan pemilihan terapi lainnya apabila tidak
dijumpai adanya respons terhadap terapi yang diberikan
atau adanya toksisitas obat sehingga pasien terhindar dari
paparan obat terlalu lama.
Pada pasien kanker sel germinal, alfa fetoprotein dan
HCG dipakai sebagai alat monitor deri keberhasilan terapi.
Sedang pada pasien dengan kanker saluran cerna, CEA
dan CA 19-9 digunakan sebagai alat untuk mengetahui
kekambuhan penyakit setelah terapi awal. Hal yang sama
pada kanker ovarium, CA 125 umumnya dipakai untuk
mengetahui adanya proses kekambuhan. Namun perlu
untuk diingat, agar PT klas ini mempunyai manfaat klinik
yang jelas, harus dapat dibuktikan bahwa dengan
(ilakukannya deteksi dini akan meningkatkan kemampuan
hidup pasien. Pada kanker payudara ternyata tidak
didapatkan manfaat dengan mengukur kadar PT secara
reguler pada follow-up selelah terapi primer sehingga
pemeriksaan PT pada fase ini tidak direkomendasikan
walaupun hasil yang didapatkan dapat merupakan alat
monitor yang berguna selama terapi sistemik pada kanker
payudara yang mengalami kekambuhan.
Berdasarkan spesifitasnya maka PT dapat dibedakan
menjadi: tumor specific proteins, non-specific dan cell
specific protein overexpressed in malignant cell.
Tumor Specific Proteins
PT spesifik hanya diekspresikan oleh sel tumor tertentu.
Sebagai contoh adalah apa yar,g dikenal sebagai fusion
proteins yang mempakan penggabungan antara onkogen
yang bertanggung jawab pada proses malignansi dengan
gen promotor yang lain. Sebagai akibatnya adalah produksi
protein yang aktif yang merupakan klon yang malignan.
Kromosom Philadelphia adalah salah satu contoh fusion
protein yang merupakan penanda yang cukup spesifik
untuk lekemia mieloid kronik. Dengan melakukan DNA
sekuensing dapat direkombinasikan fusion g ene s sehingga
dapat diciptakan atau bahkan dirusaknya gen yang
bertanggung jawab pada suatu proses keganasan.
Non Specific Proteins
Protein onkofetal adalah salah satu contoh PT yang
walaupun tidak terlalu spesifik akan tetapi cukup berguna.
Protein ini diekspresikan selama pertumbuhan embriologis
dan juga pada sel kanker. Protein oncofetal yang paling
sering digunakan sebagai PT adalah CEA yang
diekspresikan oleh semua sel kanker saluran cerna dan sel
kanker lainnya. Protein lainnya adalah alfa fetoprotein
yang dijumpai pada sel kanker hati dan juga pada kanker
testis dan ovarium.
1425
Cell Specitic Protein Overexpressed in
Malignant Cells
Beberapa jenis protein diekspresikan secara berlebihan
oleh sel kanker tertentu yang sebenarnya merupakan
ekspresi dari sel yang mengalami diferensiasi normal
sehingga kadarnya dalam serum relatif lebih tinggi pada
pasien dengan kanker. Hal ini dapat dilihat pada kasus
kanker prostat dimana didapatkan peningkatan konsentrasi
dari PSA Qtrostate spesific antigen).
B erdasarkan struktur biologis PT dapat dibedakan antara
protein markers dan DNA markers; Protein marker sudah
lebih dahulu dikenal dan banyak digunakan dalam klinik.
Walaupun jumlahnya akan makin meningkat dengan
ditemukannya teknologi proteonomik, tapi hanya sedikit
yang masih akan digunakan. Protein yang pertama kali
dikenal dan digunakan dalam praktek klinik adalah alfa
fetoprotein, yang kemudian diikuti oleh CEA, CA 125, PSA,
dan lainnya. Sedang DNA markers adalah defek genetik
yang bertanggung jawab atas terjadinya proses
karsinogenesis. Seperti diketahui proses karsinogenesis
adalah proses multi langkah yang berlangsung lama akibat
adanya akumulasi dari gen yang mengalami defek pada saat
terjadinya proses pembelahan sel, perbaikan DNA"maupun
proses apoptosis. Dengan kemajuan pengetahuan mengenai
mekanisme karsinogenesis, diketahui bahwa beberapa
kelainan gen tadi dapat dipakar sebagai petunjuk adanya
proses malignansi sehingga digunakan sebagai PT untuk
diagnosis kanker. Defek genetik sebagai PT merupakan klas
terbaru dan mempunyai potensi diagnostik yang baik.
Properti Penanda protein Penanda DNA
Karakter Tidak ada Absolut
universal
Onko spesifitas Relatif Absolut
Spesifitas Tinggi Tidak ada secara
Janngan virtual
Stadium deteksi Tumor yang Sel-sel yang terinisial
berkembang
Asal Sel-sel hidup Sel-sel yang mati
Materi klinis Darah Tumor, alami
(kebanyakan) urin
Secara umum kedua jenis PT ini dapat saling
melengkapi dalam rangka menegakkan diagnosis adanya
tumor. Beberapa karakteristrk dai DI''IA markers irri adalah
dia adalah universal artinya ditemukan pada hampir semua
sel kanker yang bersangkutan, berbeda dengan penanda
protein yang tidak didapatkan pada semua tumor. Penanda
DNA bersifat sangat oncospesific artinya dia merupakan
produk dari proses karsinogenesis (direct cause and
effect relationship in carcinogenesis), sedang penanda
protein dapat merupakan penanda dari proses diferensiasi
t426
normal dari sel yang mengalami maturasi, sehingga pro-
tein mungkin dapat dideteksi pada kondisi patologis
Iainnya. Namun demikian penanda DNA tidak dapat
menggambarkan asal jaringan (lokasi), tidak seperti hal
penanda protein. Penanda DNA sangat potensial dalam
memprediksi fase awal dari proses pembentukan kanker,
tapi hal ini masih perlu penelitian lebih lanjut. Penanda
protein akan makin meningkat kadarnya dengan
berkembangnya sel kanker tersebut akan tetapi pada
penandaDNA justru konsentrasinya akan makin meningkat
dengan makin banyak proses apotosis atau nekrosis yang
terjadi pada sel kanker tersebut, yang akan melepaskan
DNA dari sel ke ruang ekstra seluler.
PENANDA TUMOR
Banyakjenis PT yang tersedia secara komersial akan tetapi
tidak semuanya bermanfaat secara klinik. Ada juga PT yang
hanya digunakan oleh para peneliti di dalam riset sehingga
tidak tersedia di laboratorium komersial dan hanya apabila
diketahui mempunyai nilai klinik maka PT yang
bersangkutan akan dapat diperiksakan pada laboratorium
klinik. Berikut beberapa PT yang sering digunakan di klinik.
Alfa Fetoprotein (AFP)
AFP biasanya didapatkan pada fetus yang sedang
tumbuh, bayi baru lahir dan perempuan hamil, mempunyai
kadar tertinggi sekitar 15 ug/l setelah tahun pertama dari
kehidupan dan akan meningkat pada kelainan hati dan
keganasan lainnya. Protein ini diproduksi oleh hati bayi
dan yolk sac.Peningkatan kadar AFP lebih dari 100 ng/ml
paling sering dijumpai pada kanker sel germinal dan kanker
hati primer, akan tetapi juga meningkat pada kanker
lambung, kolon, pankreas dan paru yaitu sekitar 20Vo.Kadat
AFP dijumpai lebih tinggi pada 2/3 pasien kanker
hepatoselular. Kadar normal AFP tidak lebih dari 20 ngl ml,
kadarnya meningkat sesuai dengan peningkatan ukuran
tumor. Dalam sirkulasi waktu paruh AFP adalah 3,5- 6 hari .
Pada tumor kecil kadarnya bisa lebih kecil dari 20 ng/ml.
AFP juga meningkat pada hepatitis akut dan kronis tapi
kadarnya tidak lebih dari 100 ng/ml, tapi tidak meningkat
pada penyakit kolestasis.
Hu man Chori on ic Gonadotropin (HCG)
HCG dalam keadaan normal disekresikan oleh jaringan
plasenta dan mencapai kadar teftinggi pada umur kehamilan
60 hari. Hormon ini terdiri dari 2 subunityaitt alpha sub-
unit dan beta subunit, dengan waktu paruh sekitr 12-24
jam. Kadar normal HCG adalah 1-5 nglml dan sedikit
meningkat pada perempuan pasca menopause (sampai l0
ng/ml). Kadar yang tinggi dari HCG dapat ditemukan pada
kehamilan mola, korio karsinoma. Peningkatan kadar HCG
dapat juga dijumpai pada adenokarsinoma pankreas,
ONKOI.OGIMEDIK
tumor sel islet, kanker usus kecil dan besar, hepatoma,
lambung, paru, ovarium, payudara dan kanker ginjal.
Untuk pemeriksaan penanda tumor biasanya
diperiksakan HCG intak dan beta subunit HCG karena
ada jenis tumor yang hanya memproduksi subunit beta
saja. Beberapa peneliti mendapatkan hubungan antara
kadar HCG dengan ukuran tumor dan prognosisnya.
Peningkatan HCG juga ditemukan pada laki-laki dengan
tumor mediastinum (mediastinal germ cell neoplasm).
Hormon ini dapat dideteksi di darah dan urin. Karena
HCG tak dapat menembus sawar darah otak maka rasio
kadar HCG antara cairan sebrospinal dan serum >1:60
menunjukkan kemungkinan adanya metastase ke
serebral.
Carcino Embryonic Antigen (CEA)
CEA diproduksi selama perkembangan bayi dan setelah
lahir produksi CEA akan berhenti dan tak terdeteksi pada
orang dewasa normal. CEA ditemukan pertama kali pada
adenokarsinoma kolon pada tahun 1965. CEA
dimetabolisme di hepar dengan waktu paruh sekitar l-8
hari. Beberapa penyakit hati dan obstruksi biliaris akan
menghambatklirens nya sehingga akan terjadi peningkatan
kadarCEA.
CEA adalah PT yang digunakan untuk pasien dengan
kanker kolorektal. Kadar di atas 5 u/ml sudah dianggap
abnormal. Kadar yang tinggi juga dijumpai pada kanker
paru, payudara, pankreas, tiroid, hati, serviks dan kandung
kemih. Dalam kondisi normal kadar CEA meningkat pada
perokok. Kadar CEA akan meningkat setelah kankernya
sendiri terdeteksi sehing-ua CEA tidak digunakan sebagai
alat diagnostik.
CEA adalah satu-satunya penanda yang sudah
digunakan sebagai alat monitoring kanker kolorektal
selama >20 tahun, dan pemeriksaan serial lebih
direkomendasikan untuk mendeteksi rekurensi kanker
kolorektal pasca tindakan bedah. Peningkatan kadar CEA
setelah tindakan dihubungkan dengan adanya
kekambuhan dari tumornya.
Cancer Antigen 15-3 (CA 15'3)
CA 15-3 pertama kali digunakan pada kanker payudara.
Kadarnya hanya meningkat kurang lebih 107o pada kasus
yang dini tapi akan meningkat sampai 75Vo pada kanker
yang sudah lanjut. Kadar normal CA 15-3 adalah sekitar 25
u/ml, dan kadar setinggi 100 u/ml bisa dideteksi pada
perempuan yang tidak menderita kanker. CA 15-3 juga
meningkat pada kanker lainnya seperti kanker pankreas,
paru, ovarium dan hati. Pada hepatitis dan sirosis juga
ditemukan kadar CA l5-3 yang meningkat. Sampai saatini
ada beberapa PT yang dapat digunakan untuk kanker
payudara, seperti : CEA< MCA, CA 549, BR 21-29 dan
BRMA. Penanda lainnya seperli CYFRA21.1, TPA, TPS
dan c-erbB atau HER-2/ neu.
PENA}IDA TUMOR DAI\ APLII(ASI KLINIK
Cancer Antigen 125 (CA 125)
CA 125 adalah PT standar untuk kanker epitelial ovarium.
Kadar referensi yang banyak dianut adalah 0-35 ku/L, namun
hampir 99vo perernpuan normal pascamenopause
mempunyai kadar <20 kU/L. Kadar antara 100 kU/L dan lebih
dapat dijumpai pada perempuan pramenopause pada saat
menstruasi. Lebih dari 907o pasien mempunyai kadar CA
125 lebih dari 30 u/ml apabila kanker sudah lanjut. CA 125
sedang diteliti sebagai alat untuk skrining diagnosis oleh
karena kadarnya meningkat apabila penyakitnya hanya
mengenai ovarium. Akan tetapi masalahnya banyak
perempuan dengan kadar >30 U/mI tidak didapatkan dengan
kanker ovarium. Kadar yang tinggi juga ditemukan pada
perempuan dengan endometriosis, pada kanker paru dan
individu yang mempunyai kanker sebelumnya. Kadar CA
125 yang meningkat juga ditemukan pada kondisi
nonmalignan seperli penyakit hati, fibroid, kista ovarium,
dan peritonitis.
Cancer Antigen 19-9 (CA 19-9)
CA 19-9 dijumpai pada epitel lambung bayi, saluran usus
halus dan hati serta pankreas bayi serta pada serum pasien
dengan keganasan. Walaupun CA 19-9 pertama kali
dilakukan untuk kanker kolorektal, akan tetapi saat ini
diketahui penanda ini lebih sensitifuntuk kanker pankreas.
Dan saat ini dianggap sebagai PT yang terbaik unruk kanker
pankreas. Dia tidak bisa untuk mendeteksi kasus awal karena
kadar CA 19-9 yang meningkat menandakan kasus tersebut
sudah lanjut. Kadar abnormal CA 19-9 adalah di atas 37 tl
ml. CA l9-9 juga dapat meningkat pada kanker saluran cerla
jenis lainnya seperli kanker duktus biliaris. Kadar yang
meningkat juga dapat dilihat pada hepatitis, sirosis,
pankreatitis dan kelainan saluran cema lainnya. Keadaan
ikterus akan mempengaruhi spesifisitas' CA 19-9, karena
pada kondisi dengan ikterus didapatkan kadar CA l9-9 yang
meningkat sehingga CA 19-9 kurang sensitif dalam
mendeteksi kanker pankreas fase awal dan hanya 557o pasien
kanker pankreas dengan kadar CA 1 9-9 yang tinggi apabila
masatumor<3 cm.
Prostate Specitic Antigen (PSA)
Dalamkondisi normalkadarPSA <3 ng/ml padalaki dewasa.
PSA diproduksi di sel prostat dan kadar di atas 4 nglml
ditemukan pada penyakit prostat baik kasus malignan
maupun kasus jinak seperti prostat hiperplasia. Walaupun
diganosis pasti dari kanker adalah biopsi tapi dengan
melihat kadar PSA akan memberikan informasi penting
tentang kondisi pasien. PSA satu-satunya PT yang sudah
diakui sebagai alat skrining untuk kanker prostat.
Pemeriksaan PSA terdiri dari PSA.free dan PSA act yang
merupakan kompleks antara PSA dengan alpha-1
antichymotrypsin. PSA act mertpakan rasio antara total
PSA dengan PSAfree, dan digunakan untuk membedakan
antara kasus jinak seperti prostat hipertrofi dengan kanker
1427
prostat. Kadar di baw ah 4 nglmT menunjukan tidak adanya
lesi malignan sedang kadar di atas 10 ng/m1 menandakan
lesi kanker, sedang nilai antara 4- l0 ng/ml merupakan area
abu-abu yang masih memerlukan pemeriksaan tambahan
atau serial PSA. Disini dapat dimintakan pemeriksaan PSA
free. Kadar PSA free yang meningkat jarang diikuti oleh
adanya kanker, dan kadar PSAfree lebih besar 25Vo dari
total PSA umumnya merupakan lesi jinak. DibawahI5To
kemungkinan suatu kanker meningkat di atas 20Vo dan
apabila < l)Vo maka kemungkinan kanker meningkat
menjadi sekitar 30-60Vo. Umumnya kadar di atas 4 ng/ml
mengharuskan tindakan biopsi prostat dan kadar >20 ngl
ml menunjukkan kanker sudah menyebar dan biasanya
tidak bisa disembuhkan.
Banyak faktor lain yang mempengaruhi kadar PSA yaitu
umur tua akan cenderung mempunyai kadar yang lebih
tinggi. Demikian pula pada pasien BPH ( benign prostate
hypertrophy). Kadar PSA berkorelasi linier dengan
pertumbuhan tumor, makin besar jaringan tumor makin
tinggi peningkatan kadar PSA. Terapi hormonal juga dapat
mempengaruhi sekresi PSA dan hal ini sangat ditentukan
oleh aktivitas androgen. Pada pasien kanker prostat yang
sudah mendapat terapi bedah atau radiplerapi
menunjukkan peningkatan kadar PSA merupakan tanda
adanya rekurensi. Setelah terapi seharusnya kadar PSA
adalah 0. Demikian halnya, kadar PSA seharusnya
menurun setelah pasien mendapat terapi yang efektif dan
kadarnya meningkat apabila tumornya tetap berkembang'
Beta 2-M i croglobul i n (B2M)
B2M merupakan protein yang berhubungan dengan
membran luar dari banyak sel termasuk sel limfosit' Dia
merupakan unit kecil dari molekul MHC klas I dan
diperlukan untuk transpor rantai berat klas I dari retikulum
endoplasmik ke permukaan sel. Pada kadar yang kecil B2M
dapat ditemukan pada serum, urin dan cairan spinal orang
normal. B2M meningkat pada leukemia limfoblastik akut,
leukemia kronik, mieloma multipel dan beberapa limfoma.
Pada pakreatitis juga didapatkan kadar B2M yang
meningkat. Pada mieloma multipel B2M sangat baik untuk
menentukan prognosis. Pasien dengan kadar >3 ng/ml akan
mempunyai prognosis yang lebih jelek.
Bladder Tumor Antigen (BTA)
BTA dijumpai pada urin pasien dengan kanker kandung
kemih. Dan bersama dengan NMP 22 digunakan sebagai
tesuntuk memonitor rekurensi kanker. Hal ini belum banyak
digunakan ,masih dilakukan studi lanjutan. Akan tetapi
banyak ahli masih menganggap sitoskopi lebih baik dari
pada penanda ini.
Cancer Antigen 27.29 (CA27.291
CA ini juga dipakai untuk kanker payudara, akan tetapi dia
tidak lebih baik dari pada CA 15-3. Akan tetapi dia lebih
t428
jarang positif pada individu yang sehat. Kadar normal
biasanya kurang dari 38-40 u/ml. Penanda ini ternyatajuga
dapat meningkat pada kanker yang lain.
HER-2/neu (c-erbB-2)
HER-2/neu merupakan penanda yang ditemukan pefiama
kali pada sel kanker payudara dan dapat dilepaskan ke
sirkulasi darah. Protein ini dijumpai pada permukaan sel
epitel dan berfungsi sebagai reseptor untuk faktor
pertumbuhan sel. Pada sel kanker protein ini akan
kehilangan respon normalnya untuk faktor regulator lainnya
sehingga akan menyebabkan kontrol regulasi terhadap
suatu sel hilang dan timbulah kanker.
HER-2/neu jtga dapat dijumpai pada kanker lain. Dia
hanya digunakan untuk meramalkan prognosis. Perempuan
dengan kanker payudara dengan penanda ini tidak akan
memberikan respons baik dengan kemoterapi dan
mempunyai prognosis yang jelek. Umumnya penanda ini
tidak diperiksa melalui darah tapi memeriksa sel kankemya
dengan menggunakan immunohistochemistry atau
pewarnaan khusus pada jaringan kankernya. Pemeriksaan
lainya yaitu dengan ELISA untuk menghitur kadarnya
dalam darah,/serum. Kadar normal dalam darah adalah di
bawah 450 fmoVrnl.
Lipid Associated Sialic Acid in Plasma (LASA-P)
LASA-P telah diteliti sebagai penanda pada kanker
ovarium dan kanker lainnya. Namun belum menunjukkan
mafaat yang besar sehingga penggunaannya sudah mulai
ditinggalkan.
NMP22
NMP22 merupakan protein yang ditemukan pada urin
pasien kanker kandung kemih. Awalnya digunakan untuk
follow-up pasien dengan kanker kandung kemih untuk
menghindari pemeriksaan sistoskopi yang berulang.
Pemeriksaan ini sudah mulai ditinggalkan karena tidak
sensitif.
Neuron Spesific Enolase (NSE)
NSE disekresi oleh sel saraf dan sel neuroendokrin
susunan sarafpusat dan tepi. Peningkatan kadar NSE > l2
ng/ml biasanya dianggap abnormal. NSE kadang dipakai
untuk kanker paru khususnya pada kanker sel kecil.
Protein ini didapatkan lebih baik dari pada CEA untuk
follow-up pasien kanker sel kecil. Penanda ini juga
ditemukan pada beberapa tumor neuroendokrin yaitu
karsinoid, neuroblastoma, kanker medula tiroid, tumor
Wilm's dan pheo chromo cytoma.
Thyroglobulin (hTG)
Thyroglobulln diproduksi oleh kelenjar tiroid dan
kadarnya meningkat pada kelainan tiroid. Apabila kanker
ONKOITOGIMEDIK
tiroid telah diangkat dan kadar thyroglobulin meningkat
di atas 10 nglml maka dapat diduga terjadi kekambuhan.
Kadar ini juga dapat diikuti untuk mengevaluasi hasil terapi
pada kanker tiroid yang metastase. Kadar hTG yang
meningkat juga dapat dijumpai pada tumor Wilm's.
s-100
S-100 berhubungan dengan melanoma malignan. Pada
studi awal diketahui terjadi peningkatan pada hampir semua
pasien dengan melanoma malignan. Hal ini sedang diteliti
dan tes pemeriksaan S-100 masih pelajari.
Can cer A nti ge n 7 2-4 (C A 7 2-4)
CA 72-4 merupakan tes yang relatif baru untuk kanker
ovarium dan kanker yang berasal dari saluran cerna. Tidak
Iebih baik dari CA 125 tapi dapat menambahkan nilai diag-
nosis dan hal ini masih dalam penelitian lanjutan.
Squamous Cell Carcinoma Antigen (SCC)
SCC pertama kali di identifikasi pada kanker serviks. Ini
merupakan penanda dari kanker sel squmous yang dapat
terjadi pada serviks, kepala dan leher, paru dan kulit. Kadar
dari SCC dapat dipakai membantu menetapkan stadium
dari karsinoma dan menentukan respon terapi (4,19)
Beberapa pemeriksaan penanda lainnya dapat
digunakan sebagai petunjuk adanya lesi kanker, seperti
misalnya pemeriksaan metabolit katekolamin pada kasus
neuroblastoma, hormon adrenokortikotropik dan anti-
diuretik hormon pada kasus kankel paru sel kecil. Alpha 2
macroglobulin dapat berikatan dengan PSA dan kompleks
ini dapat digunakan pada kanker prostat. Kadar ferjtin yang
tinggi juga dihubungkan dengan beberapa jenis kanker
seperti kanker testis, neuroblastoma, iimfoma Burkitt's,
leukemia dan kanker laring. Pada kanker nasofaring
didapatkan bahwa DNA EBV ( Epstein Barr Virus ) dalam
plasma dapat digunakan sebagai PT baik sebelum, selama
maupun sesudah terapi diberik;rn.
APLIKASI KLINIK PENANDA TUMOR
Penggunaan PT di klinik ditujukan terutama untuk mendapat
informasi tambahan yang dapat mempengaruhi
penatalaksanaan suatu penyakrt. Namun ditegaskan bahwa
tidak dapat dijamin bahwa suatu metode pemeriksaan PT
dalam darah atau jaringan akan memberikan hasil yang sama
dengan metode yang berbeda. Demikian pula hasil dari suatu
pemeriksaan akan sangat ditentukan oleh komposisi
spesimen, prosesing dari jaringan yang akan diperiksa,
spesifisitas'dan desain dari alat ukur yang dipakai, jenis
antibodi pada assay immunometric dan yang penting juga
adalah evaluasi statistik terhadap data yang didapat
(preanalytical, analytical dan post analytical aspect).
PENANDA TUMOR DAi\ APLIKASI KLINIK
PT akan sangat berguna dalam evaluasi dan
penatalaksanaan beberapa kondisi klinik seperti penentuan
risiko suatu tumor, skrining tumor, diferensial diagnosis,
menentukan prognosis dan monitoring perjalanan suatu
tumor.
Strategi skrining akan sangat efisien apabila dilakukan
pada populasi dengan risiko tinggi terhadap munculnya
suatu tumor yang diperkirakan, dan dengan makin majunya
pengetahuan dimana beberapa gen yang diduga sudah
dapat diidentifikasikan maka estimasi risiko timbulnya
kanker akan makin tepat. Skrining PT akan makin
bermanfaat apabila tersedia pilihan terapi yang dapat
menurunkan tingkat morbiditas dan mortalitas dari kanker
yang bersangkutan, Pada situasi dimana hasil dari
pemeriksaan histopatologis meragukan, PT mungkin dapat
membantu membedakan antara jaringan yang jinak dengan
ganas, antara keganasan hematologi dengan keganasan
yang berasal dari epitel atau jaringan mesensimal dan
bahkan dapat membedakan tipe jaringan dengan jenis
lainnya. Walaupun awalnya PT dipelajari untuk dapat
mendeteksi tumor pada fase dini, namun sampai saat ini
hanya PSA yang diterima sebagai penanda dini dari suatu
kanker ( kanker prostat ). Pada pasien dengan kadar CA
125 tinggi diduga mempunyai kanker ovarium walaupun
massa ovariumnya tidak terlalu jelas bisa di identifikasi.
Banyak para peneliti meragukan manfaat pemeriksaan
PT sebagai alat skrining tumor fase dini oleh karena tidak
spesifiknya PT yang bersangkutan. Akan tetapi hal ini
nampaknya dapat diatasi dengan melakukan pemeriksaan
kombinasi antara beberapa PT sekaligus sehingga
meningkatkan daya spesifisitas. Peneliti Jepang
mendapatkan hasil yang dapat menilai dengan adekuat
risiko timbulnya kanker pada sekelompok orang yang
sebelumnya nomal. Dengan mengkombinasikan 3 macam
klas PT yaitu tumor- specific tumor markers , tumor-asso-
ciated tumor markers dan growth-related tumor markers
assays.
Prognosis pada pasien dengan tumor primer ataupun
metastase adalah suatu prediksi suatu kondrsi tumor di
kemudian hari baik dengan pengobatan maupun tanpa
pengobatan. Menurut McGuire dan Clark faktor
prognosis dibagi menjadi 2 katagori yaitu I'aktorprognostik
yang meramalkan adanya kekambuhan atau progresi dari
penyakitnya dan faktor prediktif yang meramalkan adanya
respons atau resisten terhadap terapi yang diberikan. Suatu
PT bisa bersifat keduanya yaitu prognostik (kemungkinan
kekambuhan dan atau progresi) dan prediktif
(kemungkinan bermanfaat terhadap terapi yang diberikan).
Sebagai contoh adalah pada pasien kanker payudara
dengan ER- negative yang tidak mendapat terapi akan
mempunyai risiko kekambuhan yang lebih tinglri
dibandingkan dengan pasien dengan ER-positive, diduga
disebabkan oleh ER berhubungan dengan metastase atau
potensi overgrowth. Pada kasus ini ER adalah faktor
prognostik. Pada kasus lain pemberian tamoksifen (anti
1429
estrogen) Iebih efektif dalam mencegah rekurensi dari
kanker payudara yang ER-positive dlbanditgkan dengan
ER-negative. Disini PT ER adalah faktorprediktif terhadap
efek tamoksifen.
Selama dalam terapi dan fase follow-up selanjutnya
pemeriksaan PT dapat dipakai sebagai alat untuk
memonitor pasien. Baik untuk mendeteksi kekambuhan
tumor primer setelah mendapat terapi maupun untuk
melihat efektifitas hasil pengobatan. Banyak perempuan
dengan kanker payudara diperiksakan setiap tahun CA
15-3 untuk mendeteksi rekurensi kankernya sebelum
gejalanya timbul, namun hal ini masih banyak
dipertanyakan manfaatnya. Umumnya peningkatan kadar
CA 15-3 terjadi bersamaan dengan munculnya gejala.
Demikian pula halnya dengan pemeriksaan CEA pada
kanker kolon sehingga ASCO tak merekomendasikan
penggunaan PT ini untuk monitor kasus dengan kanker
kolon, kecuali untuk melihat respons terapi pada kanker
kolon stadium lanjut.
Kebanyakan para klinisi berpendapat manfaat PT
terbesar adalah untuk memonitor pasien kanker stadium
lanjut yang sedang mendapat terapi. Dimana akan lebih
mudah untuk memeriksa PT dibandingkan melakukan
pemeriksaan lainnya seperti scaning, X-ray dan
pemeriksaan invasif lainnya. Kalau kadar PT menurun
umumnya merupakan tanda dari keberhasilan terapi.
demikian sebaliknya apabila kadarnya meningkat maka
terapi harus diganti. Namun perlu diingat kadang terjadi
peningkatan kadar PT pada saat terjadinya kematian dari
sel kanker terutama pada kanker yang sensitif terhadap
kemoterapi.
Akhirnya pemeriksaan PT hanya akan menjadi efektif
apabila hasilnya dapat mempengaruhi penatalaksanaan
pasien sehingga rnenghasilkan perbaikan klinik yang
nyata. Sebaliknya apabila PT yang bersangkutan tidak
dapat memberikan manfaat baik dalam lama hidup,
kualitas hidup pasien ataupun aspek ekonominya
tentunya PT yang bersangkutan tidak layak untuk
diteruskan. Akan tetapi walaupun belum tersedianya
modalitas terapi untuk suatu tumor tertentu, pemeriksaan
PT tetap akan memberi manfaat dikemudian hari seiring
dengan perkembangan terapi dimasa depan. Karena
pengetahuan tentang PT akan membuka peluang
dikembangkannya suatu pendekatan baru berdasar atas
pengenalan molekul protein dari PT tersebut. Demikian
pula PT akan memberi nilai klinik yang tinggi apabila dia
dapat mengambarkan suatu proses bilogis dari
berkembangan suatu tumor.
Panduan untuk Penanda Tumor
Perlu untuk diketahui bahwa panduan atau guideline tidak
selalu bisa memenuhi setiap perubahan yang terjadi pada
setiap pasien. Dia tidak dimaksudkan untuk memaksakan
seorang klinisi pada suatu kondisi individu tertentu tapi
lebih merupakan suatu petunjuk secara lebih umum. Dan
1430 ONKOI.OGIMEDIK

juga dia tidak seutuhnya inclusive pada semua metode
penanganan pasien yang ada, sebaliknya tidak juga
mentabukan terapi lainnya yang jelas memberikan hasil
yang sama. ASCO menganggap kepatuhan pada
guideline tertentu hanyalah bersifat sukarela (v oluntary').
Keputusan akhir mengenai penggunaan guideline
tergantung dari penilaian klinik dari seorang dokter
berdasarkan kebutuhan dari pasiennya. Di samping itu
perlu diperhatlkart guideline biasanya dibuat atas dasar
pemberian pengobatan di dalam konteks praktis klinik
sehingga tidak dimaksudkan pada konteks penelitian yang
umumnya dilakukan untuk mengetahui suatu terapi
inovatif dan baru.
Clinical guideline bukanlah statu magic bullet bagi
para klinisi akan tetapi hanya memberikan salah satu
pilihan tambahan untuk memperbaiki kualitas hidup
pasien. Petunjuk penggunaan PT ini dibuat melalui
penilaian kritis dan sistematik dari literatur ilmiah oleh
para ahli dari banyak disiplin ilmu, nasional maupun
internasional. Rekomendasi penggunaan PT merupakan
bagian dari penatalaksanaan menyeluruh dari seorang
pasien kanker karena kontribusi dan pemeriksaan PT tidak
dapat diintepretasikan tersendiri.
Berikut disajikan salah satu guideline praktis dari
penanda tumor dengan indikasinya pada jenis tumor yang
bersangkutan yang direkomendasikan oleh group panelis
dari beberapa negara. (dikutip :34)
PROSPEK PENANDA TUMOR
Banyak PT baru yang sedang diteliti dan dikembangkan
sebagai suatu penanda tumor yang potensial di masa yang
akan datang. Dengan perkembangan tehnologi pemeriksaan
dengan menggunakan antibodi monoklonal makin banyak
saja penemuan tentang molekul yang berkaitan dengan
proses karsinogenesis pada tahap awal, baik pada darah
maupun pada sel kankemya sendiri. Perubahan kromosom,
baik delesi, duplikasi maupun lainnya telah diketahui dan
mungkin akan menjadi penanda yang potensial. Di samping
itu banyak laboratorium yang mencari kelainan genetik
untuk mendeteksi adanya kanker. Kita ketahui semua
kanker akan mempunyai kelainan DNA, suatu molekul yang
mengatur setiap fungsi sel tubuh. Dengan mengetahui
kelainan DNA dalam darah, urin, atau sel tubuh maka para
ilmuwan akan dapat mengenal proses perkembangan
kanker pada stadium awal sekali. Saat ini telah berkembang
suatu studi yang baru yang disebut sebagai proteomics
yaitu studi tentang protein complement yag komplit atau
sl;allr proteom dari sel. Dengan teknologi pro teomic akan
memungkinkan kita untuk mengenal perubahan protein
akibat suatu proses penyakit dengan akurasi yang tinggi.
Dan keuntung an lain p r o t e o nti c s t udy' ini adalah identihkasi
protein yang mempakan produk akhir yang bertanggung
jawab terhadap keseluruhan proses tersebut (biological
endproducts).

A.Tumor Sel Germinativum

ACBI AJCC EAU EGPT ESMO NACB SIGN
AFP dan hCg untuk
Skrining NN NNN
Diagnosis /deteksi YY YYY
Pentah apan/progno s is YYYY YYY
Mendeteksi rekurensi YYY YYY
Memantau terapi YYY YYY
AFP untuk diagnosis yang berbeda dari NSGCT YY YY
LDH untuk
Diagnosis/deteksi YY YYY
Pentahapan/pro gnosi s YY YYY
Mendeteksi rekurensi YY YYY
Memantau terapi YY YYY
B. Kanker Kolorektal
ACBI ACJJ ASCO EGPT ESMO NACB SIGN SOR
CEA untuk
Skrining NNN N NNN
Diagnosis/deteksi NNN N NNN
Pentahapan/prognosi s YYY YNY
Mendeteksi rekurensi cYY d YNY"
Memantau terapi cYY d YNY"
Skrining untuk metastase hepatik YY Y Y"

C. Kanker Payudara
ACBI AJCC ASCO EGPI NACB SOR
Pengukuran ER dan PR
Pada semua lesi primer Y Y Y
Untuk memilah terapi endokrin Y Y Y
Ekspresi lebih HER-2/neu (c-erbB-2)
Untuk memilah pasien terpi herceptin
 PENANDA TUMOR DAN APLIKASI KLINIK t43t

CA15-3 or 8R27.29 for

SkriningNNNN
Diagnosis/deteksiNNNN
Prognosis/prediksiNNNNN
Follow-up/pemantauantreaPTent Y N y y y
CEA untuk
SkriningNNNN
Diagnosis/deteksiNNhNyi
Prognosis/prediksiNNyNyi
Follow up/pemantauan teaPTent N y yk yi

D, Kanker Ovarium
ACBI AJCC EGPT ESMO NACB SOR
CAl25 untuk
SkriningNNr NN
Diagnosis/deteksi N Nr N Nr y
Pentahapan/prognosisYNyyyy
Deteksirekurensi y y y y y
Memantauterapi y y y y
CEA atau CAl9.9 jika CAl25 tidak meningkar pada
Diagnosis y
AFP dan hCG untuk menyingkirkan diagnosis tumor y
sel germinal pada wanita muda

E. Kanker Prostat
ACBI ACS AJCC AUA EAU EGPI NACB
PSA untuk
Skrining (dengan DRE) N y, y^ y. y
Sebagai alat bantu diagnosis (dengan DRE) Y Y y y y y
PrognosisNYNfy
Memantau pasien setelah diagnosis Y Y y yq
% bebas: Total PSA
sebagai diagnosis pembantu ketika PSA Y y y
4-10 pg/L and DRE negatif
Pemeriksaan kanker prosrat N
Kisaran rujukan spesitik umur N y
F. Paru, Neuroendokrin, dan Kanker Tiroid

Kanker paru BTA EGPI NACB

NSE pada diagnosis yang berbeda y
CYFRA 21-1, CEA, dan/arau NSE sebagai follow-up
and pemantauan terapi y
Tumor-tumor neuroendokrin
Katekolamin urin, asam vanililmandalat.
dan/atau asam homovanilat sebagai petunjuk
feokromositoma aod neuroblastom y
Kalsitonin untuk mendiagnosis dan memantau
Tiroid rnedulari karsinoma Y y
Kanker tiroid
Tiroglobulin Y y

N- not recomntended: Y, recomrnended. Ruang kosong menunjukkan bahwa aplikasi tidak dipertimbangkan dan/atau rekomendasi dijanjikan.
bACBI, A,rsociation of Clinical Biochemists
in lreland: ESMO, European Society of Medical Oncology'. NSGCT, nonseminomatous germ cell
tumor: LDH, lactate dehydrr)genase: EF' estrogen receptor'. PR, progesterone receptor: ACS, America Cancer Socient): AIJA, American
Urological Association: BTA, British Thyroid Association.
'Manfaat pemeriksaan CEA meragukan.
'LPemeriksaan laboratorium dibatasi pada pasien dengan sangkaan gejala.
'Manfaat pemeriksaan CEA meragukan karena tidak menunjukkan manfaat kelangsungan hidup.
lHanya jika netastasis hati diindikasikan
secara klinis.
rJika penyakit tidak dapat diukur segera, peningkatan Ca15-3 atau BR 27 29 bisa digunakan untuk menduga
kegagalan terapi
hMungkin berguna untuk diagnosis dini
metastasis jauh.
rHanya jika CEA meningkat, dan CA 15-3 tidak meningkat.
lJika penyakit tidak dapat diukur segera, peningkatan CEA mungkin bisa digunakan untuk menduga kegagalan
terapi.
t432
kUntuk deteksi dini pada pasien karsinoma stadium II atau
rPada perempuan pasca menopause, membantu dalam diagnos.is diferensial masa pelvis jinak dan ganas
.Jika dikombinasi dengan sonografi transvagina, CAl25 bisa menjadi prosedur untuk deteksi dini kanker ovarium pada perempuan
sindrom
kanker ovarium herediter.
"Pemeriksaan setiap tahun dimulai pada laki-laki usia 50 tahun dengan harapan hidup paling sedikit 10 tahun.
oBerdasarkan permintaan, keputusan skrining populasi harus menunggu hasil studi acak prospektif yang menunjukkan pengaruh skrining pada
hasil.
pSistem penentuan stadium TNM diperbaiki dengan penambahan skor PSA dan gleason, tetapi inklusi menunggu hasil studi PSA telah
berperan
dalam penentuan stadium pada pasien menunjukkan stadium
meningkat.
qTerapi tambahan ditawarkan jika PSA meningkat.
Potensi dari diagnostik gen yang dipakai sebagai alat
skrining pada tumor ataupun pada keseluruhan sel yang
mengandung gen yang rusak bukanlah suatu yang mudah
dan memerlukan penelitian lebih lanjut. Perlu dibedakan
kerusakan sel yang tedadi pada ketuaan, mengingat proses
ketuaan sendiri merupakan akumulasi dari kerusakan gen
yang sangat berpotensi untuk muncul dimasa yang akan
datang sebagai suatu tumor yang manifes. Namun
kenyataannya hal tersebut memang tidak mudah dikenali.
Oleh karena itu perlu ditingkatkan sensitivitas dari penanda
DNA dan dikembangkan suatu teknik untuk menghitung
penanda DNA tersebut. Hanya dengan penghitungan
penanda DNA (suatu panel dari penanda awal dan penanda
Ianjut lebih baik dari hanya penanda tunggal) dalam daralt
akan memungkinkan untuk mendeteksi fase awal dari tu-
mor. Demikian pula dengan data kuantitatif dapat dilakukan
perbandingan dengan data dari klinik lainya, untuk
memonitor progresi penyakit pada individu terlentu, dan
mendeteksi adanyaprogesi dari tumor dengan menghitung
panel PT tersebut.
RINGKASAN
PT adalah alat yang penting bagi para klinisi untuk
membantu memberikan informasi mengenai deteksi awal
suatu tumor, estimasi prognosis pasien. memprediksi
respons terapi dan monitoring penyakit. Namun sebuah
PT sebelum diakui bermanfaat secara klinik harus melalui
suatu studi validasi dan penilaian kualitas pada beberapa
tingkatan. Suatu penanda harus terbukti memberi manfaat
lebih pada pasien, meningkatkan kualitas dan menurunkan
biaya perawatan pasien sebelum diaplikasikan dalam
praktek klinik sehari-hari. Ada banyakjenis penanda dan
manfaatnya akan lebih baik apabila dilakukan pemeriksaan
serial dan kombinasi dibandingkan hanya dengan
pemeriksaan tunggal. Yang perlu juga diperhatikan adalah
kualitas dan prosedur dari pemeriksaan, karena
pemeriksaan dengan metode yang lain akan mendapatkan
ONKOI.OGIMEDIK
III yang telah diterapi sebelumnya yang secara klinis bebas penyakit.
dengan
Tk setelan biopsi prostat yang asimtomatik dan selalu ditelusuri hanya jika PSA
hasil yang beda sehingga perlu dilakukan standarisasi.
Dengan perkembangan teknologi kedokteran yang pesat
diharapkan di masa depan suatu penanda yang ideal bisa
ditemukan yaitu penanda yang dengan sensitivitas dan
spesifitas tinggi, mudah dan murah pemeriksaannya.
REFERENSI
American Cancer Society Tumor Markers Available at: httpl'll
www.google.com. Accessed I 5/01/05.
Anonim Current Cancer Marker. Available at: http:/l
wrvw.google.com Accessed 0410?,105.
Buckhaults P, Rago C. StCroix B Secreted and Cell Surface Genes
Expressed in Benign and Malignant Colorectal Tumors Cancer
Res 2001: 61: 6996 0l
Biclart JN{. Thuillier F. Augereau C. Chalas J. DaverA. Jacob N, et al
Kinetic of Serum Tumor Marker Concentrations and Useful-
ness in Clinical Monitoring. Clin Chem 1999:.45:1695-701
Bast RC, Rirvdin P, Hayes Dfl Bates S, Frische H, Jessup JM, et al
2000 Update of Recommendation for the Use of Tumor Mark-
ers in Brcast and Colorectal Cancer: Clinical Practice Guidelines
of the American Society of Clinical Oncology Asco Special
Article. J Clin Oncol 2001;19:1865-78.
Baselga J. Is Circulating HER-2 More Than Just a Tumor Marker'/
Editorial. Clin Cancer Res 2001;1:2605-'7.
Cordon-Cordo C. p53 and RB: Simple Interesting Correlates or
Tumor Markers of Critical Predictive Nature? J Clin Oncol
2004:22:915-7.
Cancer Center Staff. Tumor Marker Tests. Available at: http://
www.google com. Accessed 04102105
European Group on Tumor Markers . Tumour Markers in Gern Cel1
Cancer-EGTM Recommendations Available at: http://
www.google.com. Accessed 04102105.
European Group on Tumor Markers Tumour Markers in Breast
Cancer-EGTM Recommendations Available at: http://
www.google.com. Accessed 04102105
European Group on Tumor Markers Tumour Markers in Lung
at: http://
Cancer-EGTM Recommendations. Available
www.google.com. Accessed 04102105
Fritsche HA. Serum Tumor Markers for Patient Monitoring: A
Case-Oriented Approach Illustrated with Carcinoembryonic
Antigen. Clin Chem 1993;39:2431-4.
PENANDA TUMOR DAI\ APLIKASI KLINIK
Hayes DF, Bast RC, Desch CE, Fritsche H, Kemeny NE, Jessup JM,
et a[. Tumor Marker Utility Grading System: a Framework to
Evaluate Clinical Utility of Tumor Markers. Special Article. J
Natl Cancer Inst 1996;88:1456-66.
Harbech N, Kates RE, Schmit HM. Clinical relevance invasion
lactors Urokinase type Plasminogen Activator and Plaminogen
Activator Inhibitor type-1 for individualized therapy decision
in primary breast cancer is greatest when used in combination.
J Clin.Oncol.2002; 19: 1000-07
Kobayashi T, Kawakubo T. Prospective Investigation of Tumor
markers and Risk Assessment in Early Cancer Screening.
Available at: http://www.google com. Accessed 04/02105.
Hermeking H. Serial Analysis of Gene Expression and Cancer.
Current Opinion in Oncology 2003;15:44-9
Lichtenstein AV, Potapova GI. Genetic Defects as Tumor Markers.
Moleculer Biology 20031,31 :159-69.
Lindblom A, Liljegren A Tumour Markers in Malignancies. Clinical
Review. BMJ 20O0:32O:424-7.
Loging W! Lirl A, Siu IM, Loney TL, Wikstrand CJ, Marra MA,
Prange C Indentifying Potential Tumor Markers and antigens
by Database Mining and Rapid Expression Screening. Letter.
Genome Research 2000:1 0: 1393 -1402.
Norderson NJ Tumor Markers. Available at: htrp://www.google.com.
Accessed 04102105.
Phillips L Tumor Markers. Available at: http://www.google.com.
Accessed 3ll01/05
Perkins GL. Slater ED. Sanders GK, Prichard JG. Serum Tumor
Markers. Am Fam Physician 2003;68:1075-82
European Group on Tumor Markers Tumour Markers in Gas-
trointestinal Cancers-EGTM RecommendaLions Available at:
http:i/www google.com Accessed 04102105
L433
Riley RD, Heney D, Jones DR, Sutton AJ, Lambert PC, Abrams KR,
et al. A Systemic Review of Molecular and Biological Tumor
Marker in Neuroblastoma. Review. Clin Cancer Res 2004;10:4-
t2.
Srinivas PR, Verma M, Zhao Y, Srivastava. Proteomics for Cancer
Biomarker Discovery. Clin Chem 20021,48:1160-9.
Smith JF. Tumor Markers. Available at: http://www.google.com
Accessed 15/01/05.
Smith RA, Cokkinides Y Eschenbach AC, Levin B, Cohen C,
Runowich CD, et al. American Cancer Society Guidelines for
the Early Detection of Cancer Ca Cancer I Clin 2002;52:8-22.
Schrohi AS, Holten-Andersen M, Sweep F, Schmitt M, Harbeck N,
Foekens J, et al. Tumor Markers from Laboratory to Clinical
Utility Review Molecular & cellular proteomics 2.6 2003:378-
81 .
Sidransky D. Emerging molekuklar markers of cancer. Nature Rev.
Cancer 2002; 2:210-19
Sturgeon C. Practice Guidelines for Tumor Marker Use in the
Ciinic. Cancer Diagnostic: Review. Clin Chem 2002;48:ll5l-9.
Shoterlersuk K, Khorpraset C, Sakdikul S, Pornthanakasem W,
Voravud N, Mutirangura A. Epstein-Barr Virus DNA in Serum/
Plasma as a Tumor Marker for Nasopharyngeal Cancer. Clin
Cancer Res 2000;6:1046-51.
Sturgeon C. Practice Guidelines for Tumor Marker Use in the Clinic.
Clin Chem.2002: 48: l15l-9
Torosian MH. The Clinical Usefulness and Limitations of Tumor
Markers Surg Gynnecol Obstet 1988;166:561-19.
Varsney D, Zhou YY, Giller SA, Alsabel R. Determination of HER-
2 status and Chromosome 17 Polysomy in Breast Carcinoma
Comparing Hercep test and Pathvysion. Am.J Clin Pathol. 2004;
121:70-77
 227
PENGGUN MTN OBAT.OBATAN
ANTIKOAGULAN ANTITROMBOLITIK,
TROMBOLITIK DAN FIBRINOLITIK
Soenafto
PENDAHULUAN
Penghentian perdarahan spontan yang disebabkan
robeknya pembuluh darah disebut hemostasis. Peristiwa
ini sangat kompleks, dan melibatkan banyak faktor dimulai
dari pembuluh darah, trombosit dan faktor-faktor
pembekuan yang ada dalam plasma darah. Hasil akhir
peristiwa ini ialah terbentuknya fibrin. Tahap pembekuan
darah dalam garis besarnya melalui: (1) pembentukan
tromboplastin, (2) pembentukan trombin dari protrombin,
(3) pembentukan fibrin dari fibrinogen.
Peristiwa terjadinya bekuan guna menutup bagian
pembuluh darah yang rusak adalah suatu peristiwa
fisiologik normal, namun bila bekuan yang timbul
mengakibatkan aliran darah ke jaringan terganggu atau
tersumbat, akan terjadi suatu penyakit (trombosis). Dalam
hal ini diperlukan obat yang dapat mencegah atau
melarutkan trombus.
Obat yang dimaksud, tergolong: antikoagulan,
antitrombotik, trombolitik dan fibrinolitik.
OBAT ANTIKOAGULAN
Obat antikoagulan ialah obat atau golongan obat yang
kerjanya menghalangi pembekuan darah. Menurut cara
kerjanya dikenal dua macam antikoagulan yaitu: a).
langsung (direk) pada pembekuan darah dan antitrombin
III baik in vivo in Vitro dan contoh untuk ini
maupun
adalah heparin dan, b). yang tak langsung (indirek)
mempunyai khasiat menghambat pembekuan darah dengan
memutuskan hubungan antara faktor pembekuan yang
t434
dibentuk di hati yang memerlukan adanya vitamin K. Faktor
pembekuan tersebut ialah faktor II, V[, IX dan X. Obat
yang tergolong kelompok ini hanya bekerja in vivo,
termasuk di sini ialah golongan antikoagulan oral.
HEPARIN
Heparin untuk pertama kali diisolasi dari hati anling. Zat
tersebut terdiri dari banyak asam glukuronat (26Vo) dan
glukosamin (23Vo). Sekarang heparin dapat diisolasi dari
sel maupun jaringan yai1ut: mast cell dan mukosa usus,
paru dan dinding pembuluh darah. Tentang banyaknya
zat tersebut dalarn jaringan berbeda dari spesies satu
dengan yang lain. Pada manusia jumlahnya sedikit.
Beberapa pabrik farmasi telah memproduksi zat tersebut
dari paru lembu/sapi atau dari mukosa usus babi.
Seperti diterangkan di atas heparin merupakan
mukopolisakarid (glukosaminoglikan) yang terdiri dari
glukosamin sulfat dan asam glukuronat atau iduronat. la
membentuk suatu ikatan asam organik dengan muatan
listrik negatif.
Fungsi fisiologi heparin belum jelas, diperkirakan
berkaitan dengan fungsimast cell,metabolisme lemak, dan
pemeliharaan sifat nontrombogenik sel endotel permukaan
pembuluh darah. Heparin bersifat antikoagulan langsung.
Aksi untuk mengadakan gangguan terhadap perkembangan
aktivitas tromboplastin ini tampak terjadi baik invivo
maupun in vitro. Secara tak langsung heparin bekerja
sebagai kofaktor plasma. Kofaktor heparin atau antitrombin
III adalah suatu alfa 2 globulin dan suatu inhibitor
protease yang dapat menetralisir beberapa faktor
PENGGUNAAII OBATOBAIAN AI\TIKOAGULAN AIYTITROMBOLITIK
pembekuan yang telah diaktifkan yaitu XIIa, kalikrein, IXa,
Xa, Ila dan XIIIa. Pengaruh ini lebih dipercepat dengan
adanya heparin. Meskipun antitrombin III diperkirakan
menginaktifkan trombin, namun plasma protein lain juga
ikut terpengaruh.
Ada petunjuk bahwa antitrombin III berperan dalam
menghambat pengaktifan faktor XI dan heparin
mempercepat reaksi ini. Jadi heparin dapat menurunkan
aktivitas antitrombin III, hal demikian akan tampak pada
pasien yang mendapatkan pengobatan baik secara terus
menerus maupun terputus-putus. Karenanya pengobatan
standar untuk penyakit-penyakit tromboemboli
memerlukan suatu modifikasi guna mencegah seminimal
mungkin akan kekurangan antitrombin III selama
pengobatan berlangsung.
Perlu diingat bahwa selain heparin, terdapat pula obat
lain yang mempunyai pengaruh terhadap penurunan kadar
antitrombin IIL Obat kontrasepsi yang mengandung
estrogen dapat juga menurunkan kadar antitrombin III.
Selama terj adi penjendalan, trombosit akan
menghasilkan faktor trombo sit 4. Zat ini dapat menetralisir
pengaruh heparin. Fungsi fisiologisnya belum diketahui.
Ikatan antara faktor trombosit 4 dengan heparin
memudahkan penumpukan trombin dan pembentukan
jendalan. Pengaruh lain suntikan heparin ialah dapat
membersihkan plasma lipid pada pasien dengan plasma
keruh (lipemia). Hasil reaksi ini adalah, pengeluaran darah
dari ikatan jaringan enzim-enzim lipid hidrolisis. Salah saru
enzim yaitu lipoprotein lipase, menghidrolisasi trigliserid
dari kilomikron-kilomikro n dan v e ry I ow de n s ity I ip o p r o -
tein yang terikat pada sel sel endotel kapiler menj adi asam
lemak dan bagian bagian gliserid.
Nasib, Penyerapan dan Pengeluaran
Heparin kurang mempunyai kemampuan menembus
membran karena molekulnya besar. Juga tidak diserap oleh
usus dan tidak dapat menembus plasenta. Demikian pula
bila heparin diberikan pada ibu yang menyusui bayi,
heparin tak ditemukan dalam air susu. Bila heparin
disuntikkan intravena, pengaruh antikoagulannya mudah
lenyap dari darah, karena waktu paruh tergantung dari
dosis yang diberikan. Dari percobaan pemberian heparin
dengan dosis 100, 400, dan 800 unit/kg berat badan yang
diberikan intravena, tampak bahwa waktu paruh aktivitas
antikoagulasi kurang lebih berturut-turut sekitar 1,2, dan
3jarn.
Heparin di dalam tubuh akan dimetabolisasi dalam hati
oleh enzim heparinase, dan hasil metabolit yang inaktif
dikeluarkan bersama urin. Heparin sendiri dapat pula
ditemukan dalam urin setelah pemberian dosis besar
rntravena.
Waktu paruh aktivitas antikoagulan heparin dapat
memanjang lebih dari normal pada pasien dengan
gangguan faal ginjal dan sirosis hati. Untuk pasien dengan
t435
emboli paru diperlukan dosis heparin besar karena obat
ini cepat dibersihkan dari darah.
Cara Pemberian dan Dosis
Heparin dapat disuntikkan intravena maupun subkutan,
dan j angan diberikan intramuskular.
Obat yang tersedia biasanya berbentuk sebagai
heparin sodium injection USP. Penggumpalan darah in
vitro dapat dicegah dengan kadar 1 unit/ml darah dalam
badan. Pemberian 10.000 unit bolus heparin intravena pada
pasien seberat 70 kg akan menghasilkan kadar awal
heparin kurang lebih 3 unit/ml darah, dan aktivitas
antikoagulan lenyap dengan waktu paruh 1,5 jam.
Pengobatan intravena secara berulang adalah baik. Dosis
awal 10.000 unit diik-uti dosis ulang 5.000 unit sampai 10.000
unit tiap 4 atau 6 jam. Indikasi penggunaan heparin akan
dibahas kemudian.
Efek Samping, Toksisitas
Efek samping biasanya jarang terjadi. Bila hendak memberi
heparin pada pasien, perlu diketahui obat apa yang
diminum. Demikian pula mengenai riwayat alergi terhadap
jaringan hewan. Sebaiknya dicoba dulu dengan 1.000 unit.
Reaksi hipersensitif dapat berupa: menggigil, demam,
urtikaria, dan renjatan anafilaktik. Efek samping yang
mungkin timbul ialah:
. Teqadinya rambut rontok sampai botak yang sifatnya
reversibel.
. Osteoporosis sampai patah tulang pernah dilaporkan
pada pasien yang mendapatkan heparin 15.000 unit tiap
hari selama 6 bulan.
. Perdarahan merupakan komplikasi utama pemberian
heparin. Perdarahan dapat dikurangi dengan kontrol
yang cermat pada dosis yang diberikan. Efek
antikoagulan perlu dimonitor dengan tes waktu
pembekuan.
. Trombositopenia dapat terjadi setelah pemberian hep-
arin, karena itu penghitungan trombosit harus sering
dilakukan.
Kontraindikasi
Hipersensitivitas terhadap heparin, pasien dengan
perdarahan aktif, hemofilia, purpura trombositopenik,
perdarahan intrakranial, endokarditis bakterial, tuberkulosis
aktif, meningkatkan permeabilitas kapiler, ulkus traktus
gastrointestinalis, hipertensi berati kemungkinan abortus
dan karsinoma alat dalam.
Heparin harus ditunda pada dan sesudah operasi mata,
otak atau medula spinalis.
Antidotum
Kerja heparin dapat dinetralisir oleh protamin sulfat.
Pemberiannya intravena secara pelan pelan. Diberikan
1436
sebagai larutan satu persen dan diperhrtungkan 1 sampai
1,25 mg protamin per mg heparin, dan jangan melebihi 100
mg dalam waktu 24 jam. Kelebihan dosis protamin
memberikan efek antikoagulan.
ANTIKOAGULAN ORAL
Yang termasuk dalam kelompok obat ini ialah kelas
kumarin (bishidroksikumarin) dan Indandion
(Fenindion). Sejumlah obat golongan kumarin ini telah
dapat disintesis. Strukturnya mirip vitamin K yang
sintetik. Diperkirakan kerja golongan antikoagulan ini
kompetitif terhadap vitamin K, sehingga faktor-faktor
pembekuan yang membutuhkan vitamin K dalam
pembentukannya akan terganggu. Faktor-faktor tersebut
ialah: faktor II, faktor VII, faktor IX dan faktor X. Jadi
obat antikoagulan oral tidak bakerja secara langsung.
Mereka tidak mempengaruhi pembekuan in vitro, tapi
in vivo. Gangguan pembekuan ini tidak berlangsung
segera setelah meminum obat, melainkan tergantung dari
penyusutan atau hilangnya faktor-faktor pembekuan
yang bersangkutan, dimana masing masing mempunyai
waktu paruh yang berbeda. Yang hilang pertama adalah
faktor VII karena waktu paruhnya terpendek kemudian
diikuti berturut turut oleh IX, X dan akhirnya II. Dengan
demikian efek antikoagulan baru nyata setelah masa
laten antara 12-24 jam. Sebaliknya demikian pula bila
terjadi perdarahan akibat dosis antikoagulan berlebihan,
make pemberian vitamin K tidak dapat segera
mengatasinya dan perlu diberikan transfusi plasma atau
darah segar.
Faktor-faktor yang Mempengaruhl Aktivitas
Terdapat beberapa faktor baik fisiologis maupun patologis
yang mempengaruhi peningkatan atau penurunan respons
terhadap obat antikoagulan oral. Faktor-faktor tersebut
berpengaruh terhadap efek biologis obat.
Beberapa faktor yang mempengaruhi obat antikoagulan oral
adalah:
. Faktor yang memngkatkan respons hipoprotrombinemia.
- Faktor yang mengakibatkan defisiensi vitamin K
(diet yang kurang, penyakit usus halus).
- Penyakit hati dengan berbagai etiologi.
. Keadaanhipermetabolikseperti: demam,hiperliroidisme
. diperoleh dalambentuk tab1et2,2,5,5,1,5,10 dan 25 mg.
Faktor yang menurunkan respons hipoprotrombinemia:
kehamilan sindrom nefrotik, uremia.
lnteraksi Obat
Terdapat beberapa macam obat yang dapat mengadakan
interaksi dengan obat antikoagulan. Pengaruhnya dapat
meningkatkan atau menurunkan respons antikoagulan
oral.
ONKOI.OGIMEDIK
. Yang meningkatkan respons: aspirin, fenilbutason,
oksifenbutason, metronidazol, moral hidrat, d-tiroksin,
steroid anabolik, kinidin dan glukagon.
. Yang mengurangi respons : barbiturat, griseofulvin,
vitamin K, vitamin C dosis tinggi dan
adrenokorlikosteroid.
Penyerapan, Nasib dan Pengeluaran
Obat antikoagulan oral diserap di usus. Kecepatan
penyerapan tergantung jenis obat. Warfarin lebih cepat
diserap dibandingkan dengan dikumarol. Di antara jenis
warfarin sendiri terdapat juga perbedaan. Bioav ailability
kalium warfarin pada manusia lebih rendah dari pada
natrium warfarin.
Obat golongan ini akan mengalami konjugasi di dalam
hati dan dikeluarkan dengan urin serta tinja.
Penanganan Pengaruh Toksik
Perdarahan merupakan hal yang tidak diinginkan pada
pemberian obat antikoagulan oral.
Pengobatan perdarahan karena pengaruh obat ini
ialah segera menghentikan obat dan memberikan vita-
min K, (fitonadion). Cara ini akan menghentikan
perdarahan ringan/kecil, dan waktu protrombin akan
menjadi normal dalam waktu 24 jam. Vitamin K3 dalam
hal ini tidak efektif. Bila perdarahan berat, diberi vita-
min K intravena paling sedikit 50 mg. Bila dengan cara
ini tidak menolong setelah beberapa jam, perlu segera
transfusi darah segar atau, fresh frozen plasma dan
penambahan vitamin K,
Bila pasien dengan antikoagulan oral akan menjalani
operasi, obat dapat dilanjutkan dengan penambahan vita-
min K, 2,5 mgtiap hari, dua hari menjelang operasi atau 5
mg pada hari menjelang operasi.
Alternatif lain bila pasien dengan warfarin akan
menj alani operasi, warfarin dap at dihentikan. S elanjutny a
diberi substitusi heparin dosis rendah menjelang operasi
sampai 5-7 hari setelah operasi. Kemudian kembali ke obat
semula.
Kontraindikasi sama dengan heparin, termasuk
panyakit hati, ginjal, dan defisiensi vitamin K.
Preparat dan Cara Pemberian
Warfarin sodium U.S.P. (Koumadin, Panwarfarin) dapat
Meskipun dianjurkan dosis awal antara 40-60 mg sebaiknya
hati-hati dengan dosis yang besar. Terapi dapat dimulai
dengan 10-15 mg; sedang dosis pemeliharuar'arrtara2-15
mg tiap hari.
Dicumarol U.S.P. (Bishidroksikumarin). Pada manusia
obat ini lambat dan tak sempurna diserap. Waktu paruh
tergantung dari dosis yang diberikan. Sering memberikan
gangguan gastrointestinal (mual, kembung, nyeri den
PENGGUNAAN OBATOBAIAN AI\TIKOAGULAT{ ANTITROMBOLITIK
diare). Dosis yang dianjurkan pada had pertame 300 mg,
hari kedua 200 mg den dosis pemeliharaan antara 25-150
mg disesuaikan dengan respons pengobatan yang
diukur dengan one stage prothrombin time. Kemasan
berupa tablet 25,50 dan 100 mg serta kapsul 25 dan
60 Mg.
Ansenokoumarol. Waktu paruh pada manusia sekitar
8 jam. Dosis yang dianjurkanpadahanpertama2S mg, hari
kedua 16 mg, selanjutnya dosis pemeliharaan tergantung
pada one stage prothrombin activity. Efek samping yang
pernah dilaporkan ialah iritasi gastrointestinal, dermatitis,
urtikaria dan alopesia.
Fenindion, U.S.P. (Hedulin). Obat ini banyak efek
sampingnya, dan toksis. Karenanya pemakaiannya tak
dianjurkan. Difenadion, U.S.P. (Dipaksin). Efek samping
berupa gangguan gastrointestinal yang ringan. Dosis awal
padahari perlama 20-30 mg, hari kedua 10-15 mg, dan dosis
pemeliharaan 2,5-5 mg setiap hari. Sediaan berupa tablet 5
mg.
Fenprokoumon, U. S.P. (Likuamar). Waktu paruh dalam
plasma adalah panjang yaitu 6 hari. Efek samping yang
dilaporkan ialah : nausea, diare dan dermatitis. Dosis hari
pertama 2l mg, hari kedua 9 mg dan dosis pemeliharaan
antara 0,5 6 mg tergantung one stage prothrombin time.
Tersedia dalam bentuk tablet 3 mg.
Anisindion. Penggunaan sangat terbatas. Hari pertama
diberikan 300 mg, hari kedua 200 mg, han ketiga 100 mg.
dan dosis pemeliharaan 2 10 mg setiap hari.
OBAT ANTITROMBOTIK
Cara kerja obat antitrombotik berbeda dengan obat
antikoagulan. Golongan yang perlama bekerjanya menekan
fungsi trombosit, sedangkan golongan kedua menekan
pembentukan atau fungsi faktor-faktor pembekuan. Yang
pertama digunakan terutama pada penyakit trombotik
arlerial, sedang yang kedua guna mengontrol gangguan
tromboembolik vena.
Kemanjuran obat antitrombotik dari pada obat yang
mencegah penggumpalan trombosit dapat diperlihatkan
dalam:
. Tes fungsi trombosit in vitro eks vivo (yaitu trombosit
yang berasal dari orang yang telah mendapat obat).
. Percobaan binatang. Yang tergolong obat antitrombotik
yaitu aspirin, sulfinpirazon, dipiridamol, dekstran 70 dan
75, dan klofibrat.
ASPIRIN
Obat ini mampumenghambat pengeluaran ADP dari
trombosit dan menghambat pembentukan prostasiklin dan
tromboksan AT Akibatnya trombosit tidak cepat
1437
menggerombol dan waktu perdarahan memanjang. Dosis
antar a 325 - 1300 mg memberikan pen garuh antitrombotik
dan waktu protrombin pun akan memanjang dengan
pemberian dosis tinggi ini. Sebaliknya dosis 100-300 mg
tidak mempunyai pengaruh.
Faktor faktor koagulasi (II, VII, IX dan X) menunjukkan
penurunan aktivitas pembekuan dengan dosis aspirin
antara 1.300-2.000 mg yang dapat dikoreksi dengan
pemberian vitamin K.
DIPIRIDAMOL
Obat ini berkhasiat vasodilator, yang dalam kombinasi
dengan warfarin menghambat terjadinya emboli pada
pasien dengan katup prostetik.
Dipiridamol sendiri secara klinis tidak mempunyai efek
menghambat ADP. Cara kerja obat ini menekan fungsi
trombosit dengan merangsang aktivitas prostasiklin atau
menghambat aktivitas siklik nukleotid fosfodiesterase,
dengan hasil meningkatkan kadarAMP siklik.
Dosis dipiridamol pada pasien dengan katup jantung
buatan ialah 400 mg setiap hari.
SUFINPIRAZON
Obat ini digunakan untuk tujuan urikosuria, dan di
sampingnya dapat menghambat fungsi trombosit dalam
hal kemampuannya melekat pada sel subendotel dan
sintesis prostaglandin.
Pengaruh menghambat agregasi trombosit baru tampak
18 jam setelah pemberian obat tersebut.
KLOFIBRAT
Merupakan obat hipolipidernik yang juga dapat
mengurangi perlekatan trombosit ln vttro.
DEKSTRAN 70 DAN DEKSTRAN 75
Dekstran in vitro tidak mempunyai pengaruh terhadap
fungsi trombosit dalam darah, namun waktu pembekuan,
polimerasi fibrin dan fungsi trombosit dapat terganggu in
vlvo. Infus dekstran harus hati-hati pada pasien dengan
edema paru, payah jantung dan fungsi ginjal yang
menurun. Hal ini disebabkan karena.dekstran dapat
meningkatkan tekanan osmotik koloidal. Ada
kontraindikasi untuk pasien anemia berat, trombositopenia
berat dan kadar fibrinogen yang menurun. Efek samping
yang mungkin timbul ialah urtikaria, sesak napas dan
hipotensi.
1438
OBAT TROMBOLITIK DAN FIBRINOLITIK
Streptokinase dan urokinase adalah protein yang telah
menunjukkan kemanjurannya guna pengobatan penyakit
tromboemboli akut. Mereka meningkatkan pemecahan
trombi dengan memacu perubahan plasminogen endogen
menjadi plasmrn (fibrinolisin), suatu enzim proteolitik yang
menghidrolisasi fibrin. Penggunaan obat ini harus oleh
tangan dokter yang berpengalaman banyak dalam
mengelola penyakit tromboemboli.
Obat tersebut diindikasikan pada emboli paru yang luas
dan tromboflebitis iliofemoralis yang berat.
Streptokinase (Streptase)
Dihasilkan dari Streptococcus betahemolyticus. Ia bekerj a
dengan cara interaksi dengan proaktivator plasminogen
hingga terbentuk kompleks yang mempunyai aktivitas pro-
tease dan mempercepat perubahan plasminogen menjadi
plasmin. Plasmin ini mampu menghancurkan fibrin yang
terjadi pada bekuan darah dan menurunkan fibrinogen dan
faktor V dan VII. Streptokinase dapat melarutkan bekuan
darah yang telah timbul. Bll.a zat tersebut diberikan pada
luka yang sudah menutup, akan terjadi perdarahan lagi.
Karena itu harus dicegah pemberian obat antikoagulan
dan obat yang mencegah aglutinasi trombosit bersamaan
dengan streptokinase atau urokinase.
Efek yang tidak diinginkan dengan pemberian strep-
tokinase ialah reaksi panas, reaksi alergi sampai anafilaksis.
Hal ini disebabkan karena terbentuknya antibodi terhadap
obat tersebut.
Obat ini telah digunakan dengan hasil baik untuk
pengobatan emboli paru akut dan trombosis vena yang
letaknya dalam. Biasanya dosis awal streptokinase adalah
250.000 U. Diberikan inffavena pelan pelan selama 30 menit,
kemudian dilanjutkan dengan 100. 000 I.U. setiap jam.
disesuaikan dengan waktu trombin. Pengobatan diteruskan
untuk 24 sampai 72 jam dan selalu dimonitor dengan waktu
trombin. Waktu trombin ini sebaiknya berkisar arrtaft 2
sampai 5 kali harga normal. Penggunaan lain yaitu pada
infarkmiokard akut.
Urokinase (Abbokinass)
Obat ini pertama kali diisolasi dari kencing manusia. Dibuat
dari kultur sel ginjal manusia. Zatini adalahenzimproteolitik
dan merupakan substrat alamiah yang mengaktifkan plas-
minogen menj adi plasmin.
Penggunaannya serupa dengan streptokinase.
Kontraindikasi pemakaian urokinase ialah : pada anak,
pasien yang baru sembuh dari luka trauma yang baru,
keganasan di viseral dan intrakranial, cerebrovasculer
accident yang baru, serta kehamilan. Dosis awal uroki-
nase sebanyak 4.400 l.U./kg, diberikan intravena selama
l0 menit, kemudian diteruskan dengan infus 4.400 LU/Kg.
setiap jam selama 12 jam dan selanjutnya diberi heparin
ONKOII)GIMEDIK
atau antikoagulan ora1. Selama pengobatan dengan
urokinase, tidak perlu memonitor dengan waktu trombin.
ANTIDOTUM UNTUK OBAT FIBRINOLITIK
Antidotum yang spesifik untuk menanggulangi kelebihan
dosis obat fibrinolitik (streptokinase, urokinase) ialah asam
aminokaproat.
Asam aminokaproat (Amicar) dapat diperoleh dalam
bentuk suntikan, sirup atau tablet. Dosis awal adalah 5 g
(oral atau iv) dilanjutkan dengan 1,25 gtiapjam sampai
perdarahan dapat dikendalikan. Dosis tidak boleh melebihi
30 g dalam wakn 24 jam. Penyuntikan intravena harus
dilakukan pelan-pelan guna menghindari kemungkinan
timbulnya hipotensi, bradikardia dan disritmia.
PEMAKAIAN OBAT ANTIKOAGULAN, ANTI-
TROMBOTIK DAN TROMBOLITIK
Obat obat tersebut digunakan untuk mencegah penyakit
tromboemboli. Telah digunakan untuk pengobatan
maupun pencegahan pada infark miokard, katup jantung
buatan, emboli jantung, emboli paru, tromboemboli
serebral, trombosis vena dalam pada waktu dan setelah
pembedahan. Untuk penggunaan obat obat tersebut harus
tersedia sarana laboratorium yang baik serta tenaga yang
berpengalaman. Monitorlng harus dilakukan guna
menghindari timbulnya bahaya perdarahan.
PEMERIKSAAN LABORATORIUM GUNA PENG-
AWASAN PEMAKAIAN OBAT ANTI KOAGULAN
Tujuan pemeriksaan laboratorium sebelum dan selama
pemakaian obat antikoagulan ialah menilai serta mencegah
dan sebaik mungkin mengurangi efek yang tidak
diinginkan atau guna mengetahui efektivitas pemberian.
Pemeriksaan sebelum menggunakan obat dimaksudkan
untuk menemukan kemungkinan kelainan hemostasis.
Pemeriksaan yang diperlukan :
. penentuan hemoglobin, trombosit
. pemeriksaan hapusan darah perifer
. pemeriksaan urin
. waktu pembekuan darah(Lee White)
. waktu tromboplastin parsial (PTT)
. one stage prothrombin time
. tes protrombin dan prokonvertin
. tes trombo (thrombo Test)
Guna memonitor pemakaian heparin disarankan
pemeriksaan PT! karena ini lebih peka dibandingkan waktu
pembekuan darah.
Untuk pasien dengan antikoagulan oral dimonitor
PENGGTJI.IAAN OBATOBI$AT{ AITITIKOAGULAN ANTTTROMBOLTTIK
dengan: tes one stage prothrombin time, tes protrombin
dan prokonvertin (Tes P dan P) dan tes trombo.
PENGENDALIAN EFEK PENGOBATAN
(THERAPEUTTC RANGq
Pengendalian dosis pemeliharaan perlu memperhatikan
hasil laboratorium.
. Waktu pembekuan hasilnyamtara2-2,5 normal.
. Kompleksprotrombinhasilnyawfiara2}-2l
. Tes trombo hasilnya antaru5-l5%o.
. Tes protrombin dan prokonvertin = 20
1439
REFERENSI
Buckler P, Douglas AS. Antithrombotic treat-ment. Brit Med J.
7983; 28'7:196.
Leavel BS, Thorup OA. Anticoagulants in fundamental. Hematol-
ogy. Fourth edition. 1976. p. 600.
O'Reilly RA. Anticoagulant, antithrombotic and thrombolytic drugs,
in Goodman & Gilman's. The pharmacological basic of thera-
peutics. 6th edition. New York: Mac Milian Pubi Go; 1980. p.
t34'7.
Schoder R, Biamino G, Enz Rudiger VIL, et al. Iniravenous short
term infusion of Streptokinase in acute myocardial infarction.
Circulation. 7983:67 :536.
Sharma CVRK, Gella G, Parisi AF, et al. Thrombolytic therapy. New
Eng J Med. 7982;306:1268.
 228
PERAN FLOW CYTOMETRIC
IMMUNOPHENOTYPING DI BIDANG
KEGANASAN HEMATOLOGI DAN ONKOLOGI
Cosphiadi Irawan, Zubairi Djoerban
PENDAHULUAN
Ketepatan diagnosis keganasan darah sangat tergantung
dari tiga parameter yang saling mendukung, yaitu:
morfologi, imunofenotip dan sitogenetika (sesuai dengan
rekomendasi WHO dan klasifikasi "FABlFrench
American British"). Beberapa kasus mungkin telah sangat
jelas diagnosanya berdasarkan morfologi selnya (sitologi)
atau jaringan (histologi) yang didukung pewarnaan
imunositokimia,ihistokimia; namun tidak sedikit pula yang
memerlukan kajian sitogenetik dan biologi molekular
terlebih bila akan mengkaji subklasifikasi, prognosis, hasil
pengobatan dan kemungkinan sisa minimal sel ganas
(" minimal residual diseaselMRD"); tulisan ini selanjutnya
akan menitik beratkan pada pembahasan peter ap an "fl ow
cytometric immunophenotyping" ( FCI ) pada keganasan
darah dan tumor padat.
"Imunophenotyping" sendiri berarti: mengenali
ifi c at i o n) dan men ghitun g (q u an t ifi c at i o n) anti-
(i d e nt
gen sel melalui "fluorochrome" yatg dilekatkan (labeled)
pada antibodi monoklonal yang spesifik terhadap anti-
gen dipermukaan atau sitoplasma (intra selular) dari sel
tertentu. Teknik ini dapat dikerjakan secara manual
dengan menggunakan mikroskop fluoresens atau dengan
alatJlow-cytometry (FAC-scan atalu Coulter) yang dapat
menilai dan menghitung sel sel satu persatu serta
menganalisa berbagai parameter karakteristik sel yang
kompleks secara simultan, obyektif dengan akurasi yang
tinggi. Untuk dapat memahami bidang imunophenotyping
dengan baik, maka pembahasannya tak dapat dilepaskan
dengan pengertian flow - cytomet ri danhalhal yang terkait
dengannya.
t440
APA ITU FLOW CYTOMETRY ?
Flow-cytometry adalah teknologi yang memungkinkan
pengukuran berbagai karakter fisik dari satu sel (single file
cell) secaru simultan/bersamaan .Pengukuran ini dilakukan
pada saat satu seUparlikel, bersama aliran air (fluid stream)
dengan kecepatan 500 sampai 4000 sel per detik melewati
sistem analisa oplik(apparalus) yang mampu melaporkan:
secara relatif ukuran (forward scatter), granularitas/
kompleksitas internal (side scatter) dan intensitas flurosens
dari sel tersebut pada saat berinteraksi dengan sinar laser.
Alat ini umumnya menggunakan sumber sinar LASER (/igizr
amplification by stimulated emission of radiation) dari
argon dengan panjang gelombang 488 nm yang akan
dieksitasi (menyerap energi) oleh flurokrom tertentu
(misahya: PerCP/Perkloroferidin, FTTC / fluoroisotiosianat,
PE/fikoeritrin ) yang kemudian melepaskan energi (emitting
photon) yang diserapnya melalui: getaran (vibration),
pelepasan panas (heat dissipation) dan dengan panjang
gelombang yang berbeda yang disebut fluoresens (FLl,
FL2 ata.u FL3) yang direkam oleh detektor optik berupa
energi sinyal yang akan diubah menjadi sinyal elektronik
serta dilaporkan berupa gambaran distribusi sel dan
enumerasi. (Gambarl)
Hal ini menjadikan imunofenotip dengan flow-
cytometry merupakan fase yang penting dalam menilai dan
menentukan diagnosis awal dan klasifikasi pasien dengan
leukemia akut; yang dalam perkembangannya berperan
pula untuk menentukan prognosis. rencana pengobatan
dan membantu mendeteksi adanya residu minimal penyakit
(MRD: minimal residual disease). Teknik ini dipergunakan
pula untuk melakukan enumerasi CD4 (sel T helper) ,CDB
PERAN FLO\il CTTOMETRIC IMMUNOPHENOTYPING
Gambar l.Terlihat suspensi "singld'sel yang tedokus oleh tekanan hidrodinamik dalam aliran cairan
dan di"interseksi" oleh laser ion argon, dimana sinyal yang dikeluarkan akan di tangkap oleh detektor
"forward /side scattel'(1)dan detektor multi emisi flurosens (2-4). Sinyal ini akan dikonversi dan
diamplifikasi menjadi data digital dan ditayangkan dalam layar computer. Sumber: Brown M. Clin Chem
2000
(sel T supresor), CD56(-)/NK sel, CD34 (sel induk),
retikulosit; dan pada tumor padat digunakan untuk
menganalisa siklus sel, tingkat proliferasi, DNA ploldy,
apoptosis dan monitor resistensi sel terhadap kemoterapi.
serta banyak lainnya. FCI dalam perkembangannya
merupakan alat yang berguna untuk menentukan diagnosa
berdasarkan fenotip baik secara selular dan juga
hematopatologi Berbagai spesimen yan-e dapat dipakai
dapat berasal dari darah tepi. aspirasi sumsum tuian g. core
biops1'. aspirasi j arum halus, sampel segar blopsi.l arin gan.
danjuga berbagai sampel dari cairan tubuh.
POPULASI SEL SUMSUM TULANG NORMAL
Sumsum tulang normal didominasi elemen matang dari
mielopoesis. Sel ini umumnya berukuran besar dan sangat
bervariasi dari kompleksitas sitoplasma dan inti sel,
sehingga dapat dibedakan dengan komponen lainnya
berdasarkan penyebaran cahayanya (light scatter).
Informasi yang lebih rinci didapat dengan dual parameter
RALS (rlghr angle light scatter) dan CD45 (antigen yang
dijumpai pada leukosit) dengan intensitas berbeda-beda
tergantung dari jenis selnya. Masing masing sel akan
menempati posisi tertentu dalam penampilan digitalnya
(Gambar 2), proses selanjutnya dengan melaktkan gating
(penilaian dan penghitungan kelompok sel tertentu)
berdasarkan koekspresi dari antibodi monoklonal tertentu
dapat diketahui jumlah dan jenis sel tersebut. Dengan
memahami prinsip diatas dan proses hematopoeisis
normal maupun yang patologis teknologi ini mampu
memberikan asupan yang sangat bermanfaat bagi seorang
klinisi dalam menentukan terapi, prognosis, monitor hasil
pengobatan dan banyak lainnya.
t44t
KEGANASAN HEMATOLOGI DAN
IMUNOFENOTIP
Pada dasarnya semuajenis sel darah berasal dari sel induk
(stem cell), yang kemudian berdiferensiasi dan
berproliferasi baik pada jalur mieloid atau limfoid; di bawah
kontrol sitokin seperti CFS (colony stimulating factors).
Sel-sel pendahulu Qtrecursor) dari jalur dan fase yang
berbeda akan mengekspresikan subset molekul yang
berbeda pada permukaan/membran selnya dan mungkin
juga sitoplasmik (intrasel) yang dapat merupakan penanda
khusus dari sel tersebut. Konsep inilah yang kemudian
didefinisikan/dikenal sebagai antigen CDI cluster of
differentiation. CD antigen ini berhubungan dengan
membran-plasma leukosit yang secara molekular mungkin
berhubungan dengan berbagai fungsi sel, seperti misalnya:
interaksi sel, reseptor sitokin, sinyal transduksi, ion
channels, transportasi, enzim, Ig, atau molekul adhesif.
Sejalan dengan diferensiasi sel pada jalurnya, maka CD
antigen ini akan berubah. Sebagai contoh sel induk mieloid
mengekspresikan CD34+ (merupakan penanda sel induk),
yang kemudian akan mengalami penurunan/menghilang
(down regulation) pada saat berdiferensiasi ke bawah
menjadi granulosit; dan mulai mengekspresikan CDl3, dan
CD33. Neutrofil matang akan memperlihatkan CDllb,
CD13, dan CD15, namun CD33 menghilang. Pada
keganasan limfoid atau mieloid, analisa tlow-cytometry
menggunakan panel mtibodi monoklonal dapat mendeteksi
secara spesifik dengan ketepatan mencapai 98% untuk
membedakan asal sel tersebut, selanjutnya karena
perannya yang penting pada leukemia akut, maka FCI akan
dibahas lebih mendalam dibanding jenis keganasan
lainnya. Sistim panel antibodi monoklonal yang digunakan
dari satu pusat kesehatan dengan yang lainnya, biasanya
t442 ONKOITOGIMEDIK

Gambar 2 . Dual parameter CD45/'side scatte/' memperlihatkan beberapa populasi , regio (r) A : Sesuai SSTL
normal dengan beberapa populasi normal, B : Limfoblast pada ALL C : CML dengan transisi krisis blas / mieloblas
meningkat dan reaktif precursor erithroid d: Keganasan rendah limfoproliferatif , sesuai dengan CLL

akan berbeda dalam tingkat spesifitasnya. Namun secara
diagnostik, panel tersebut harus terdiri dari minimal
kombinasi yang dapatmembedakan kelompok sel dan jenis
keganasannya (limfoid/mieloid,akut atau kronik, limfoma
sel B/T, sel plasma./mieloma multipel). Tentu saja hal ini
memerlukan seorang ahli penyakit darah dan kanker serta
patologi klinik yang berpengalaman; serta tergantung pula
dari dana yang tersedia, kemampuan pasien dan kebutuhan
penelitian.
KEGANASAN HEMATOLOGI
Sampai dengan saat ini telah diketahui setidaknya 247 CD
subset antigen yang mewakili perkembangan sel
pendahulu sampai dengan matang baik dari mieloid atau
limfoid. Dengan tetap mengacu pada kemampuan
diagnostik dari sudut morfologi, imunosito/histokimia dan
kariotip; beberapa acuan CD berikut akan disampaikan
pada masing masing keganasannya. Namun tetap harus
dicamkan, mengingat kesulitan untuk menyusun kriteria
baku yang kaku, kembali penulis mengutip pertemuanpanel
Amerika dan Canada tahun 1997 y ang merekomendasikan
pada semua kasus, interpretasi akhir FIC harus berkaitan
dengan keadaan klinis, morfologi, hasil laboratorium dan
studi lain yang dianggap sesuai.
Akut Mieloblas Leukemia/AML M0
Sel blastM0, secara imunohistokimia bereaksi negatif, dan
menempati posisi yang rendah pada CD45+ dan RALS
(side scatter) dan berhimpitan dengan daerah limfoblas.
Namun setidaknya akan bereaksi positif dengan minimal
satu penanda spesifik mieloid seperti: CD13+, CD33+ dan
CD11b+. Bila ditemui reaksi dengan mieloproksidase
(MPO) maka reaksi ini akan lebih sensitif dari pada
kombinasi CD13+ ataupun CD33+. Meskipun bereaksi
negatif terhadap penanda limfoid , namun dapat ditemui
pulakoekspresiCDT+ dan CD4+. M0 hampir selalubereaksi
positif terhadap HLA-DR dan CD34. Beberapa peneliti
melaporkan koekspresi CD7+ dan CD34+, memiliki
prognosis yang buruk karena berhubungan dengan
fenotip kebal terhadap pengobatan; M0 juga dilaporkan
PERAN FI.OW CTTOMETRIC IMMI,JNOPHENOTYPING
memperlihatkan kekerapan yang tinggi abnormalitas
sitogenetik, yang diantaranya berhubungan dengan
kromosom 5 dan 7.
AML M1
M1 mempunyai gambaran flow digital yang mrrip dengan
M0, dan mungkin sulit dipisahkan, kecuali adanya
penambahan side scatter karena adanya peningkatan
granularitas. (namun ini tidak definitif). M1 biasanya selalu
menampilkan CD 1 3+, CD3 3+ dan HLA DR+; namun CD34+
yang lebih rendah dari M0. Sebagian juga dapat ditemui
CD 1 5+ dan CD4+, namun lebih jarang dari M0
AML M2
Perbedaan yang menonjol antara Ml dan M2, adalah pada
M2 telah ditemui adanya pematangan dan menurunnya
persentase blast. CD45+ dan side scattermefirperlihatkan
gambaran yang tak terputus (kontinu) dari regional
mieloblas ke mieloid matang. Umumnya M2
memperlihatkan HLA DR+; adanya ekspresi CD19+ dan
CD 56+ pada M2 mungkin berhubungan dengan t (8;21)
yang merupakan prognosis yang baik pada pasien dewasa.
Pasien dengan morfologi M2 dan t (8;21), jarang ditemui
CD13-, CD14- dan CD33- dan MPO+. Sedang pada M3
akan ditemui penurunan CD45+ dan juga menurun serta
hilangnya HLA-DR pada kebanyakan kasus.
Pada M4 dan M5, keduanya memiliki kemiripan dari
segi fenotip, kecuali pada M4 CD34+ lebih banyak ditemui
dari pada M5. Fenotip yang penting pada keduanya adalah
CD13+, CD33+, HLA-DR, CD14+ dan CD15+. Pada
beberapa kasus M5 dapat ditemui CD56+. AML M6 jarang
ditemui dan belum teridentifikasi dengan baik;
CD34+,CD13, dan CD33 biasanya dapat ditemui,
sedangkan ekspresi CD45 dan side scatter dominan
menonjol pada daerah eritroid. AMLMT (megakarioblastik
leukemia) merupakan kurang dari lVo kasus AML dimana
diagnosa ditegakkan bila lebih dai 30Vo sel noneritroid
adalah megakarioblas (ini kadang sulit dikenali).Secara
imunofenotip dapat dikenali bila mengekspresikan CD61
(Gp IIIA) dan/atau CD41 (Gp IIb-IIIA). Secara keseluruhan
berdasarkan kriteria WHO/FAB, AML dibagi atas delapan
subtipe berdasarkan: morfologi, bereaksi positif terhadap
pewarnaan Sludar'blackB dan peroksidase; minimal secara
bervariasi mengekspresikan CD13, CD14, CD33, CD41
,CD61 dan glikoforin A. Beberapa senter menggunakan
CD45, CD34 dan CD7 sebagai penapis MRD. Beberapa
abnormalitas sitogenetik seperti t (8;21 atau 15;17), inversi
kromosoml6, abnormalitas 11q23 dapat digunakan untuk
menetapkan respon terapi dan prognosis.
Leukemia Limfoblastik: ALL (Akut lekemia
limfoblastik)
Klasifikasi WHO menetapkan bahwa klasifikasi ALL harus
t443
dilakukan dengan panel antibodi monoklonal dan bila
mungkin abnorrnalitas genetik
ALL precursor B: biasanya menunjukkan CD19+, CDl9a+
dan CD1 0+; negatif atau dim CD20; CD22 + padapermukaan
atau sitoplasma sel serla CD45 C) atau dim (intensitas antara
"bright" dan negatif). slg biasanya (-) dan CD34 sering
positif meskipun dianggap tak spesifik. Hal yang membantu
membedakan dengan limfoma adalah ekspresi TdT, CD13
dan atau CD33. Beberapa patokan diagnosa adalah bila
dijumpai ekspresi kuat CDl9 dan CD10 dengan TdT atau
CD34 positif atau densitas rendah CD45; ekspresi CD
lainnya dapat diabaikan. Bila CD10(-) , namun ditemui
ekspresi kuat CDl9 dan CD22,inipun dapat
dipertimbangkan diagnostik (dengan koekspresi TdT dan
CD34). Belakangan CDlgasebagai reseptor sel B (protein
permukaan sel) mulai muncul sebagai reagen diagnostik.
Untuk membedakan dengan sel B yang dapat meningkat
pada beberapa kasus (terutama pasien anak) digunakan
gambaran variatif ekspresi dari berbagai penanda di atas
dengan menggunakan analisa multi parameter.
ALL precursor T: memiliki karakter CD7+, CD5a+, dan
CD2+, namun CD3(-) atau dim untuk sitoplasma (cytCD3+).
Adanya CD4 dan CDS dapat dijumpai dalam berbagai
kombinasi (namun umumnya keduanya negatif atau
keduanya positif) dianggap parameter diagnostik. Demikian
pula dengan kombinasi CD3+ danTdT dan CD34+; untuk
yang terakhir hati hati bila sampel berasal dari mediastinal
anterior, karena timosit juga memberikan ekspresi yang
sarna.
Lekemia sel rambut (Hairy cell leukemia), dikenali denga
slg+; pada jenis rantai ringan sel B, penanda sel B akan
ditemui positif kuat (umumnya lebih dari sel B normal dan
sudah pasti lebih dari kelainan limfoproliferatif lainnya)
CLL sel B: memiliki karakterCDl9+, CD5+, CD20 tun CD22
dim dan slg dim terbatas pada rantai ringan.
Bilineage Leukemia Akut
Keadaan dimana ditemui selblastberasal dari dlua lineage
lalw yangberbeda, yang dapat berupa kombinasi mieloid
dan limfosit B atau T: atau berasal dari sel limfosit B dan T
dan bukan mieloid sama sekali. Cara termudah menentukan
adalah dengan FIC ,dimana alur mieloid akan bereaksi
terhadap MPO minimal 37o dari sel bla.st. Untuk sel I
cytCD3 (sitoplasma CD3) merupakan parameter diagnostik
dan cytCDT9a atau cytCD22 positif untuk sel B
Leukemia Akut Bifenotif
Suatu kedaan dimana sel biasr memiliki reaksi positif untuk
dua penanda spesifik dua alur yang berbeda; keadaan
yang lebih jarang adalah positif dengan tiga penanda
spesifik. Diagnosis dengan FIC diperlukan mftimal flow
cytometry analisa dua warna. Sel blast dapat menunjukkan
reaksi positif dengan MPO y-untuk mieloid-y dan cytCD3
1444
(limfositT) atau dengan cytCDT9a (limfositB). Variasi lain
adalah sel blast mengekspresikan cytCD3 dan cytCDT9a
atattCD22lcytCD22 untuk sel limfosit T/B yang nature.
Reaksi CD3 positif tidak bermakna cytCD3 positif. Keadaan
yang jarang sekali ditemui namun pemah dilaporkan adalah
sel b/asl menunjukkkan reaksi positif terhadap tiga penanda
spesifik mieloid, limfosit T dan B yaitu: MPO, cytCD3 dan
cytCDl9a/cytCD22.
Untuk keganasan sel plasma (misal: mieloma multipel)
selalu menunjul<katbright CD38+ dengan ekspresi cytlg,
CD45 juga kadang terekspresi lemah. Sedangkan untuk
sindrom mielodisplasia, meskipun terjadi peningkatan sel
blast (CD45 dan RALS, CD34 dan penanda pan rnieloid
lainnya) dapat dideteksi dengan FCI, namun diagnosis
MDS tak dapat hanya beranjak dari FCI saja.
Limfoma Maligna
Kemampuan FCI hampir menyamai teknik imunohistokimia,
namun dalam beberapa segi dapat lebih sensitif,
subjektifitas yang rendah dan hasil yang lebih cepat.
Namun sampai saat ini FCI belum menjadi patokan baku
diagnostik penyakit Hodgkin dan non Hodgkin (NHL),
dikarenakan beberapa kontroversi apakah klasifikasinya
cukup hanya dengan imofenotip saja. NHL umumnya
menunjukkan gambaran populasi sel B dengan ekspresi Ig
rantai ringan dan (sel B normal atau jinak menunjukkan
rasio: 607o:407o). Untuk sel T hal ini lebih sulit karena belum
disepakati penanda yang spesifik; namun pada umumnya
sel T maligna menunjukkan gambaran yang homogen dan/
atau ekspresi antigen asinkron, sementara sel T normal
lebih heterogen. Beberapa gambaran abnormal antigen
TCR(T cell receptor), CD3+ atau TCR tB dan TCR d dapat
drjumpai.
MRD
Kemampuan mikroskop cahaya mendeteksi adanya MRD
berkisar l/100 se1, sedangkan FIC meskipun
kemampuannya di bawah PCP. (polymera.se chain
reaction) namun telah mampu mendeteksi sampai kisaran
1 per 1000-100.000 sel , terutama dengan teknik analisa
multiparametrik. Kelebihan lain dari PCR adalah lebih
cepat dan sederhana dikerjakannya, data kuantitatif,
adekuat untuk kasus leukemia, serta biayanya lebih
murah. Sebagai contoh Ito et al, dengan menggunakan
dual parameter CD45 dan SSC daripada FSC dan SSC
telah mampu meningkatkan sensitivitas sampai
perl00.000 sel. Weir et al menggunakan kombinasi dua
analisa empat warna untuk melihat gambaran ekspresi
antigen SSTL normal; yang bila kemudian dilakukan pada
sampel ALL sel precursor B, mampu mendeteksi 81 dari
82 kasus (997o') yarrg berada diluar gambaran regional
normal, dan ini ajeg dengan MRD
ONKOLOGIMEDIK
FCI DI BIDANG ONKOLOGI
Perkembangan teknologilow cytometry dibidang onkologi
dilaporkan mencakup monitoring regulasi siklus sel,
apoptosis, berbagai rnekanisme resistensi terhadap obat
sitotoksik/MDR dan respon kemoterapi. Beberapa
mekanisme ektraselular seperti farmakokinetik obat
(distribusi, metabolisme dan ekstrasi) , adanya sel tumor
pada daerah sanctuaries (daerah dimana obat tak
terdistribusi) dan beberapa mekanisme biokimiawi
dipercaya memegang peranan terhadap kegagalan
kemoterapi. Beberapa mekanisme spesifik MDR dilaporkan
terhadap doksorubisin, vinkristin dan taksol.
Berapa fluorokrom seperti "kalsium probes. Kalsein,
Quin2" dapat memonitor "ffiux" obat oieh pompa MDR.
Deteksi beberapa protein yang berhubungan dengan
resistensi obat (MRP/rtulti drugs resistance associated
protein) telah dilaporkan pada beberapa keganasan seperti:
karsinorna paru (LRP) dan payudara (BRCP).
Untuk mempelajari gambaran siklus sel (G0/l - S-G2 M).
dipergunakan distribusi bivariat terhadap DNA conlerrr
dan ekspresi siklins D 1 . E. A dan B 1. Pada fase G0/1 DNA
sel sesuai dengan set satu unit. meningkat pada fase S
dan dua kali lipat fase G0/1 pada fase GIAI tdua unit).
Demikian pula terjadi perubahan ekspresi siklins pada
masing masing fase. Distribusi sel tehadap parameter ini
akan menempatkan sel pada subkompaftemen G0/1-S-atau
G2/M. Penilaian terhadap apoptosis sel dapat dilakukan
secara analisa bivarian dengan melihat "DNA strand
breaks" (FITC-deoksinukletida) dan DNA content
(propidium iodida) atau secara analisa nrultivariat
men gunal:an LS C ( /a lei' s c arut i t g .fl ot r c^, t orn e t r i c
r )
SIMPULAN
Flowcytomelry merupakan pemeriksaan yang sangat
berguna untuk menetapkan diagnosis dan memantau hasil
pengobatan dan deteksi minimal sel ganas terutama pada
keganasan hematologi, sedang perannya dibidan-q
onkologi banyak dilaporkan tentang analisa siklus sel.
apoptosis dan MDR. Analisa data dan interpretasi FCI
merupakan proses dua langkah, yang bersandar pertama
pada analisa multi parameter panel antibodi monoklonal
untuk membedakan sel normal dengan abnormal. Langkah
kedua adalah fenotip sel abnormal ini kemudian d4abarkan
1 (gating) berdasarkan adanya reaksi disertai intensitas
ekspresi berbagai antigen (permukaan/sitopiasma sel) dan
juga distribusi light scatter. Gambaran hasil keseluruhan
fenotip ini kemudian diinterpretasi mungkin berupa
diagnosis penyakit tertentu, atau mungkin mempersempit
diferensial diagnosa. Analisa dan sintesis ini harus
dimasukkan dalam pelaporannya.
PERAN FI.TOW CYTOMETRIC IMMUNOPHENOTYPING
REFERENSI
Marti GE, Stevenson MS, Bleesing JJH. Introduction to flow
cytometry. Seminin Hem.200l; 38(2):93 -8
Dunphy CH. Application of flow cytometry and imrrunohistochem-
istry to diagnostic hematopathology Arch Pathol Lab Med
2004:128 :10004 -1022
Chovath B, Sedlak J Hematopoietic cell differentiation antigen
(CD system 1997), cancer research relevance.
Neoplasma 1998;45,5: 273-6
McCoy JP. Basic principles of flow cytometry. HematolOncol Clin
N Am. 2002:16:229-13
Riley RS, Massey D, Cook CJ, et al. Immunophenotypic analysis of
acute lyrnphocytic leukemia. Hematol Oncol Clin N Am.2002;
t6:245- 89
Jennings D, Foon KA Recents advances in flow cytometry: appli-
cation to the diagnostic of hematology rnalignancy. Blood .1997:
90(8): 2863 - 92
Todd WM Acute myeloid leukemia and relnted condition. Hematol
Oncol Clin N Arr 20021 16:301 311
Daz)rnkiewicz Z, Smolewski P, Bedner E Use ol flow and laser
cytometry to study mechanis:n regulating cell cycle and
controlling cell death Hematol Oncol Clin N Am.2002; l6:
339 -.54
t445
Ortao A, Schimitz G, Brando, et al. Clinically usefull information
provided by the flow cytometry immunophenotyping of
hemalology malignancies: current status and future directions
Clinical Chemistry. 1999; 45(10): 1108 -71
Krishan A, Arya P Monitoring of cellular resistance to cancer
chemotherapy Hematol Oncol Clin N Am.2002; 16: 357 68
Borowitz MJ, Bray R, Gascoyne R, et al. US-Canadian consensus
recommendation on the immunophenotypic of hematologic
neoplasia by flow cytometry: data analysis and interpretation.
Cytometri .1991;30 : 236 -44
Stewzrrt CC, Behm FG, Carey JL. US-Canadian consensus
recommendation on the immunophenotypic of hematologic
neoplasia by flow cytometry: selection of antibody
combinations. Cytometry. 7997;30: 231 - 5
Stetler M, Stevenson, Braylan RC. FIow cytometric analysis of
lymphoma and lymphoprolif'eraiive disoders. Seminars in Hem
2001138: lll 21
Weir EG Borowitz MJ. F-low cytometry in diagnosis of acute
leukemia. Seminars in Hem. 2001: 38 : 124136
 229
PRINSIP DASAR TERAPI SISTEMIK
PADA KANKER
Abdulmuthalib
PENDAHULUAN
Modalitas pengobatan pada kanker secara umum terbagi
dua, yailu terapi lokal, berupa pembedahan dan radiasi,
dan terapi sistemik. Jenis terapi sistemik pada kanker
adalah kemoterapi dengan obat sitotoksik. terapi
hormonal, dan terapi biologi, atau target molekular.
Pengetahuan dan penerapan kemoterapi saat ini telah
berkembang dengan pesat, semenjak pertama kali
digunakannya mustar nitrogen untuk pasien dengan
keganasan hematologi pada tahun 1943. Perkembangan
pengetahuan dan aplikasi teknik-teknik baru di bidang
biologi molekular, sangat mendukung penemuan obat-
obat baru yang lebih efektif membun uh sel kanker dengan
efek samping yang makin minimal serta dapat membunuh
sel kanker yang resisten dengan obat kemoterapi
konvensional.
KINETIKA SEL DAN TRANSFORMASI KEGANASAN
Semua sel, baik yang normal maupun sel kanker, membelah
dalam diri dalam suatu siklus sel. Namun, sel-sel yang
normal di dalam tubuh berada pada keseimbangan antara
kecepatan sel-sel tersebut untuk membelah dan
rnembentuk sel-sel baru dengan kecepatan kematian sel.
Secara umum, sel-sel di dalam tubuh terbagi menjadi 3
kelompok (Gambar 1):
. kelompok sel yang aktif berproliferasi
. kelompok sel yang berdiferensiasi
. kelompok sel yang tidak aktif berproliferasi (G) yang
dapat masuk ke dalam siklus sel dengan stimulasi
tertentu.
Setiap sel memulai perlumbuhannya selama fase pasca-
mitotik (G,) dimana enzim-enzim yang penting untuk
t446
Gambar 1. Kelompok sel di dalam tubuh
produksi DNA, RNA, dan protein lain diproduksi. Fase ini
diikuti oleh fase sintesis DNA (S). Setelah sintesis DNA
lengkap, sel memasuki fase pra-mitotik (G,) dimana terjadi
sintesis protein dan RNA lebih lanjut. Fase ini diikuti oleh
fase mitosis (M) dimana pembelahan sel terjadi, satu sel
akan membelah menjadi dua sel. Sel kemudian memasuki
fase G, kembali. Sel yang berada pada fase G, dapat
memasuki fase istirahat (G).
Kanker muncul dari lesi genetik yang menyebabkan
pertumbuhan atau pembelahan sel yang berlebihan yang
tidak diiringi dengan kematian sel yang adekuat. Kegagalan
diferensiasi selular menyebabkan perubahan posisi selular
dan kapasitas untuk berproliferasi. Secara normal, sel-sel
akan dirangsang untuk memasuki siklus sel dari Go atau
tetap berada dalam siklus sel di bawah pengaruh sinyal-
sinyal tertentu seperti oleh faktor pertumbuhan, sitokin
dan hormon. Sel kemudian memasuki G, dan fase S setelah
melalui 'titik pemeriksaan' untuk memastikan bahwa
gen-nya siap melakukan replikasi, Enzim-enzim kinase
tergantung sikJin (cy clin- dep endent kinases, CDKs) adalah
enzim yang berperan mengatur perjalanan sel memasuki
setiap fase dalam siklus sel. Salah satu titik pemeriksaan
yang penting agar sel dapat memasuki fase S adalah yang
PRINSIP DASAR TERAPI SISTEMIK PADA KANKER
diatur oleh produk dari gen pensupresi tumor p53. Produk
gen ini merupakan inhibitor dari CDK 4 dan 6. Enzim CDK
4 dan 6 yang teraktivasi akan memfosforilasi produk gen
retinoblastoma (pRb). pRb yang terfosforilasi akan
melepaskan E2FS yang berperan dalam menyelesaikan
replikasi DNA selama fase S. Selama fase Gr, CDK2
bersama-sama dengan siklin A dan E memastikan bahwa
sintesis DNA yang benar telah lengkap. Sel selanjutnya
memasuki fase M di bawah pengaruh CDK1 dan siklin B.
Proliferasi sel kankerjuga diatur oleh proto-onkogen
yang dalam keadaan aktifakan menyebabkan perlumbuhan
sel. Proto-onkogen merupakan produk dari onkogen.
Onkogen dapat dibagi menjadi 2 kelompok, 1) onkogen
yang bekerja di sitoplasma untuk mengganggu sinyal faktor
pertumbuhan normal, seperti ras, raf, dan enzim tirosin
kinase dari src, erbB atat sis 2) onkogen inti, yang
mengubah kontrol transkripsi gen, seperti jum, fos, myc,
dan myb. Gen pensupresi tumor, seperti p53 dan pRb,
bekerja menghambat atau mencegah terjadinya
pertumbuhan sel yang tidak teratur akibat aktivitas
proto-onkogen tersebut.
Selanjutnya, kapasitas sel untuk membelah diatur oleh
aktivitas telomerase yang mengatur replikasi kromosom.
Kapasitas invasi dan metastasis dipengaruhi oleh
kerjasama antara metaloprotease matriks dan aktivator
plasminogen serta kapasitas untuk menarik sel stroma
pejamu pada tempat invasi meialuitumor-induced angio-
genesls.
DASAR BIOLOGI TERAPI SISTEMIK PADA
KANKER
Obat sitotoksik mempunyai efek primer pada sintesis atau
fungsi makromolekul, yaitu mempengaruhi DNA, RNA,
atau protein yang berperan dalam pertumbuhan sel kanker,
sehingga sel kanker menjadi mati. Oleh karena itu sebagian
besar obat sitotoksik tidak efektif terhadap sel-sel pada
Go, oleh karena sel-sel tersebut relatif inaktif, artinya tidak
ada sintesis makromolekul.
Kematian sel tidak terjadi pada saat sel terpapar dengan
obat. Seringkali, suatu sel harus melalui beberapa tahap
pembelahan sebelum kemudian mati. Oleh karena hanya
sebagian sel yang mati akibat obat yang diberikan, dosis
kemoterapi yang berulang harus terus diberikan untuk
mengurangi jumlah sel kanker. Terdapat hubungan terbalik
antara jumlah sel dan kurabilitas obat kemoterapi.
Berdasarkan model pada tikus, efek sitotoksik dari obat
antikanker bersifat logaritmik. Secara umum, suatu obat
diperkirakan membunuh sel tumor dalam fraksi yang
konstan bukan dalam jumlah yang konstan. Artinya, jika
suatu obat membunuh sel kanker sebanyak log 3, berarli
akan mengurangi tumor dari 1010 menjadi 107 sel. Dosis
yang sama juga akan mengurangi 10s sel tumor menjadi
102 sel.
t447
Jika terapi gagal membunuh galur sel yang sensitif, hal
ini disebabkan karena pada awalnya jumlah sel tumor asal
terlalu tinggi untuk dosis kuratif potensial dari obat
tersebut. Sel-sel kanker dapat terdeteksi secara klinis
setelah berjumlah 10e sel dan tidak akan menunjukkan
respons terhadap terapi setelah berjumlah 10r2 sel.
Kemoterapi membunuh sel-sel yang aktif membelah.
Model Gompertzian menunjukkan bahwa pertumbuhan
tumor tidak konstan. mula-mula akan tumbuh secara
eksponen sial kemudian perlumbuhannya melambat secara
eksponensial. Fraksi pertumbuhan puncak terjadi kira-kira
saat ukuran tumor 3J Vo dari ukuran maksimum. Berdasarkan
model ini, maka jika kemoterapi diberikan pada stadium
lanjut dimana fraksi pertumbuhannya rendah maka fraksi
sel yang terbunuh menjadi kecil Jadi, kemoterapi akan lebih
efektif bila dimulai sedini mungkin.
Model ini juga penting dalam pemberian terapi ajuvan.
Angka ketahanan hidup dan masa bebas penyakit tidak
dipengaruhi oleh jumlah residu sel kanker, apakah
populasinya I sel atau 1 juta sel, karena pertumbuhan
kembali populasi residu sel akan lebih cepat pada volum
yang kecil dibandingkan yang lebih besar.
OBAT SITOTOKSIK DAN SIKLUS SEL
Sebagian besar obat menunjukkan variasi toksisitas letal
pada sepanjang siklus sel. Sebagian besar antimetabolit
menimbulkan toksisitas letal hanya pada sel-sel yang
mensintesis DNA, di mana metotreksat dan doksorubisin
mempunyai toksisitas maksimum untuk fase S. Banyak
obat dari golongan ini juga menghambat onset atau
kelanjutan sintesis DNA dari sel yang lolos dari terapi.
Toksisitas letal pada suatu fase siklus sel tidak selalu
sinkron dengan mekanisme kerja suatu obat. Vinkristin dan
vinblastin diketahui menganggu pembentukan mitotic
spindle, menyebabkan terhentinya sel pada fase mit,r ris.
Namun, penelitian menunjukkan bahwa efek letal dari obat
ini terjadi ketil<a sel berada pada fase S, yaitu ketika
pembentukan mitoti.c spindle dimulai. Docetaxel dan
paclitaxel yang bekerja dengan distabilisasj tubulin
mempunyai efek letal pada siklus sel yang berbeda.
Docetaxel memberikan efek toksik maksimal pada fase S,
sedangkan pa clitaxe I merrtnjukkan penin gkatan toksisitas
pada sel-sel yang meninggalkan fase S melalui G2, masuk
ke fase M.
Obat sitotoksik dapat dikategorikiin menjadi 1). obat
yang efektif pada fase tertentu dari siklus sel Qthase-
specific drugs),2). obat yang efektifpada sel yang berada
pada siklus sel, namun tidak tergantung pada fase-nya
(cell cycle-specific drugs), dan 3). obat yang efektifbaik
saat sel berada pada siklus sel ataupun istirahat(cell cycle-
non specific drug,s).
Obat kategori pertama yang bekerja pada fase S
contohnya adalah antimetabolit (sitarabin, fluorourasil,
t448
gemsitabin, metotreksat, tioguanin, fludarabin) yang
mengganggu sintesis DNA atau inhibitor topoisomerase I
(topotecan) yang mengganggu struktur DNA. Obat yang
bekerja pada fase G2 adalah antibiotik (bleomisin), inhibi-
tor topoisomerase II (etoposid), serta stabilisator/
polimerisator mikrotubulus (paclitaxel). Obat yang bekerja
pada fase M dengan mengganggu segregasi kromosom
adalah golongan alkaloid vinka (vinblastin, vinkristin,
vindesin, vinorelbin).
Obat yang efektifitasnya tidak bergantung pada sel
berada di fase manapun adalah sebagian besar obat
alkilator (klorambusil, siklofosfamid, melfalan, busulfan,
dakarbazin, sisplatin, karboplatin) dan antibiotika
(daktinomisin, daunorubisin, doksorubisin, idarubisin).
Sebenarnya obat-obatan ini tidak benar-benar nonspesifik
karena mereka tetap menunjukkan efektivitas yang lebih
besar pada suatu fase dibanding fase yang lain, namun
derajatnya tidak sama dengan obat yang fase-spesifik.
Pemberian obat kategori ketiga serupa dengan
pemberian iradiasi foton, sehingga tidak tergantung apakah
sel berada pada siklus sel atau tidak. Contohnya mustard
nitrogen (mekloretamin) dan nitrosourea (karmustin,
lomustin).
KEMOTERAPI KOMBINASI
Pemberian obat sitotoksik tunggal dengan dosis yang
masih dapat ditoleransi secara klinis tidak dapat digunakan
untuk mengobati kanker, dengan beberapa kekecualian
seperti pada koriokarsinoma dan limfoma Burkit.
Kemoterapi kombinasi memberi beberapa keuntungan
sebagai berikut, 1)pemusnahan sel-sel kanker dapat terjadi
secara maksimal dengan kisaran toksisitas yang masih
dapat ditoleransi oleh tubuh pasien, 2)lebih luasnya kisaran
interaksi antara obat dan sel tumor dengan abnormalitas
genetik yang berbeda pada populasi tumor yang
heterogen, dan 3)kemoterapi kombinasi dapat mencegah
atau memperlambat tumbulnya resistensi obat selular.
Pemeriksaan obat-obat sitotoksik sebagai kombinasi
mengikuti panduan sebagai berikut:
Pertama, pilihan hanya pada obat yang terbukti
memberikan respons parsial sebagai obat tunggal. Obat
yang dapat menimbulkan respons komplit lebih disukai
dibandingkan yang hanya menimbulkan respons parsial.
Kedua, toksisitasnya tidak tumpang tindih dengan
toksisitas obat lain dalam kombinasi, sehingga dapat
minimalisasi efek letal serta dapat memaksimumkan
intensitas dosis.
TOLAK UKUR PENGOBATAN
Terapi sistemik yang diberikan kepada pasien dapat
diberikan dengan tujuan kuratif maupun paliatif.
ONKOI.OGIMEDIK
Pemberiannya saat ini dapat digolongkan menjadi empat
kelompok, yaitu: 1). terapi induksi primer untuk kanker di
mana kemoterapi merupakan satu-satunya cara
pengobatan yang efektif (misalnya limfoma, tumor Wilm,
rabdomiosarkoma embrional, kanker paru sel kecil) atau
kanker stadium lanjil;2). terapi neoajuvan, untuk pasien
dengan kanker terlokalisir namun ukurannya terlalu besar
untuk dilakukan pembedahan atau radiasi dengan
optimal; 3). terapi ajuvan, sebagai tambahan terapi lokal,
baik pembedahan atau radiasi, yang bertujuan
menghilangkan mikrometastasis; dan 4). pemberian
langsung pada lokasi tumor.
Terapi induksi primer untuk kanker stadium lanjut dan
metastatik diberikan sebagai terapi paliatif, untuk
memperbaiki kualitas hidup, menghilangkan gej alalsindrom
akibat tumor, serta memperpanjang masa progresihtas tu-
mor dan masa harapan hidup.
Terapi neoajuvan saat ini umumnya diberikan pada
pengobatan kanker anal, kandung kemih, payudara,
esofagus, larings, kanker paru non-sel kecil lokal lanjut,
dan sarkoma osteogenik. Untuk beberapa penyakit. seperti
kanker anal, gastroesofageal, larings dan kanker paru non-
sel kecil, manfaat klinis yang optimal akan terjadi bila
kemoterapi diberikan bersama dengan radioterapi, baik
bersama-sama atau berurutan.
Respons pengobatan dapat diukur dengan perubahan
obyektif dari ukuran tumor atau produk tumor, masa
ketahanan hidup dan respons subyektif. Tidak semua tolok
ukur ini dapat diukur untuk menilai respons pengobatan.
Pada pengobatan ajuvan, misalnya, tumor primer telah
diangkat, sehingga indikator utama keberhasilan
pengobatan, yaitu pengurangan ukuran tumor, tidak dapat
menjadi tolok ukur, Jadi pada kemoterapi ajuvan, masa
bebas kekambthan (relaps-free survival) dan masa
ketahanan hidup keseluruhan (overall survival) menjadi
tolok ukur akhir yang utama. Yang dimaksud dengan
r e lap s -fr e e s u rv iv al padakemoterapi aj uvan adalah waktu
yang dibutuhkan untuk tumbuhnya kembali sel-sel kanker
yang dapat terdeteksi secara klinis.
Regresi tumor secara obyektif dapat diukur dengan
pengurangan ukuran tumor atau produk tumor seperti
imunoglobulin pada limfoma. lrsi tumor awal dikategorikan
sebagai 'dapat diukur' (diameter terpanjang lebih dari 20
mm dengan teknik konvensional atau lebih dari 10 mm
dengan spiral CT scan) atau 'tidak dapat diukur' (lesi lebih
kecil atau benar-benar tidak terukur). Respons Komplit
didefinisikan sebagai tidak ditemukannya kembali tanda-
tanda tumor baik secara radiologis maupun biologis.
Respons Parsial adalah penurunan ukuran diameter
tumor sekurang-kurangnya 507o. Penyakit Progresif
adalah peningkatan diameter tumor sekurang-kurangnya
257o. Kriteria lain adalah Penyakit Stabil di mala
pengurangan ukuran tumor tidak memenuhi syarat untuk
respons parsial atau peningkatan ukuran tumor tidak
memenuhi syarat untuk kriteria penyakit progresif. Indikator
PRINSIP DASAR TERAPI SISTEMIK PADA I(AI\KER
1449

yang paling penting dari kualitas remisi komplit adalah

mas a bebas kekambuhan (r e lap s -fr e e s urv iv a l).
Karnofsky
Kriteria
Derajat Status Fungsional
POLA SENSITIVITAS KANKER TERHADAP (d i sederhan aka n )

KEMOTERAPI Aktivitas normal 100 Dapat melakukan

aktivitas normal, tidak
memerlukan
Kelompok I perawatan khusus
Kanker dengan sitostatika mutakhir menghasilkan efek (tidak ada gejala)
sitoreduktif yang cepat dan kesembuhan umumnya terj adi
90 Aktifitas normal
dengan gejala minimal
pada kanker yang secara intrinsik sensitif terhadap 80 Aktifitas normal
Ada gejala, cukup
kemoterapi sitostatika (contohnya: leukemia limfoblastik rawat jalan dengan usaha ekstra,
akut pada anak-anak, penyakit Hodgkin, beberapa jenis ada gejala penyakit
limfoma non-Hodgkin, kanker testis). 70 Tidak dapat bekerja,
dapat dirawat dl
rumah, perlu bantuan
untuk beberapa
Kelompok !l aktivitas
Kanker yang biasanya berespons baik pada saat permulaan <50% waktu harus 60 Kadang-kadang perlu
diberikan sitostatika namun kemudian sering berubah berbaring bantuan
menjadi refrakter terhadap sitostika berikutnya 50 Perlu bantuan dan
seringkali perawatan
(contohnya: kanker payudara, kanker paru sel kecil, kanker
medis
ovarium yang kambuh). >50% waktu harus 40 Tidak dapat merawat
berbaring diri sendiri,
memerlukan
Kelompok lll perawatan di rumah
Tumor yang secara intrinsik resisten terhadap hampir sakit, perjalanan
semua kemoterapi sitostatika (contohnya: melanoma penyakit dapat sangat
cepat
maligna)
30 Tidak dapat
beraktifitas sama
sekali, indikasi dirawat
di rumah sakit
FAKTOR.FAKTOR YANG HARUS
D!PERHATIKAN DALAM MELAKU KAN
Harus berbaring 20 Sangat sakit, perlu
terus-menerus dirawat di RS untuk
KEMOTERAPI pengobatan suportif
10 Sekarat
Faktor yang harus diperhatikan dalam merencanakan Meninggal 0 Meninggal
kemoterapi adalah pilihan rejimen pengobatan, dosis, cara
pemberian dan jadwal pemberian. Faktor yang harus
diperhatikan pada pasien adalah usia, jenis kelamin, dengan radioterapi), demensia, pasien tidak dapat datang
status sosioekonomi, status gizi, status penampilan (Tabel secara reguler, pasien tidak kooperatif, serta jenis tumornya
1), cadangan sumsum tulang, serta fungsi paru, ginjal, hati, resisten terhadap obat antikanker.
jantung dan adanya penyakit penyerta. Faktor yang
berhubungan dengan tumor adalah jenis dan derajat
histologi, tumor primer atau metastasis, lokasi metastasis, OBAT YANG DIGUNAKAN SEBAGAI TERAPI
ukuran tumor, serta adanya efusi. SISTEMIK PADA KANKER
Obat yang digunakan untuk terapi sistemik kanker terdiri
KONTRAINDIKASI dari beberapa macam golongan. penggolongan ini dapat
didasarkan pada cara kerjanya atau sumber obat tersebut
Kontraindikasi absolut adalah penyakit terminal (harapan
berasal. Beberapa contoh obat dan golongannya dapat
hidup sangat pendek), kehamilan trimester pertama,
dilihat pada Tabel2.
septikemia, dankoma.
Kontraindikasi relatif adalah bayi di bawah 3 bulan,
usia tua, terutama pada pasien dengan tumor yang tumbuh Obat Alkilator
lambat dan kurang sensitif terhadap kemoterapi; status Obat alkilator adalah obat yang membentuk ikatan dengan
penampilan buruk (kurang dari 40), terdapat gagal organ asam nukleat, protein, dan banyak molekul dengan berat
yang parah, metastasis otak (ika tidak dapat diobati molekul rendah. Obat ini merupakan senyawa elektrofil atau
1450
menjadi elektrofil di dalam tubuh untuk menghasilkan
molekul terpolarisasi dengan daerah bermuatan positif.
Molekul yang terpolarisasi ini kemudian dapat berinteraksi
dengan daerah yang kaya dengan elektron pada banyak
molekul selular. Mekanisme utama golongan obat ini adalah
interaksi antara molekul elektrofil dengan DNA. Interaksi
ini menyebabkan terjadinya reaksi substitusi, ikatan silang
(cross-linking), atau pemutusan untai DNA.
Obat alkilator berinteraksi dengan DNA, RNA, atau
protein yang telah terbentuk, sehingga obat golongan ini
merupakan obat yang tergolong tidak spesifik pada fase
tertentu, bahkan beberapa juga dapat aktif pada sel yang
tidak berada di siklus sel (cell cycle-nonspecific).
Obat Antimetabolit
Obat golongan ini adalah kelompok senyawa dengan berat
molekul rendah yang mempunyai efek antineoplasma
karena struktur atau fungsinya mirip dengan metabolit
yang secara alami terlibat dalam sintesis asam nukleat.
Obat ini bekerja dengan menghambat enzim-enzim penting
yang terlibat dalam sintesis asam nukleat atau
terinkorporasi ke dalam asam nukleat dan menghasilkan
kode genetik yang salah. Kedua mekanisme ini
menyebabkan penghambatan sintesis DNA dan akhimya
kematian sel. Oleh karena efeknya terutama pada sintesis
DNA, maka obat ini paling aktif pada sel yang aktif tumbuh
dan sebagian besar termasuk kategori fase-spesifik.
Produk Natural
Obat-obat ini dimasukkan ke dalam satu golongan bukan
berdasarkan cara kerjanya namun karena sumbernya yang
berasal dari produk natural. Golongan obat ini terdiri dari
beberapa jenis, yaitu a)Inhibitor mitotik (vinkristin,
vinblastin, vindesin,vinorelbin), aktivitasnya terutama
disebabkan karena efeknya terhadap protein mikrotubular
sehingga terjadi penghentian metafase dan inhibisi
mitosis. Jadi, berdasarkan cara kerjanya obat ini
digolongkan sebagai antimikrotubul; b)D eriv at P odophyl-
I um (etop o side, tenipo side), podofilotoksin semisintetik
ini dapat membentuk kompleks dengan enzim DNA
topoisomerase II, yaitu enzim yang penting untuk
menyelesaikan replikasi DNA. Interaksi ini menyebabkan
untai DNA terputus dan siklus sel terhenti pada fase S akan terjadi penurunan produksi testosteron oleh testis.
akhir dan G, awal; c). Camptothecin (irrnotecan,
topotecan), target primernya adalah DNA topoisomerase
I;d) Antibiotlft, merupakan senyawa antimikroba yang
diproduksi oleh Streptomyces sp., bekerja dengan
mempengaruhi fungsi dan sintesis asam nukleat; e) Enzim,
contohnya adalah asparaginase yang mengkatalisis
hidrolisis asparaginase menjadi asam aspartat dan amonia
sehingga sel ganas menjadi kekurangan asam amino
esensial yang penting bagi kehidupannya.
Produk natural yang merupakan antibiotik terbukti
sangat bermanfaat dalam pengobatan kanker dan efektif
OI\KOI.OGIMEDIK
pada berbagai jenis kanker. Obat golongan antibiotika
berdasarkan mekanisme kerjanya terbagi menjadi beberapa
jenis, 1) obat yang menyebabkan pembelahan DNA yang
tergantung topoisomerase II dan berinterkalasi dengan
untai ganda DNA, contohnya: daktinomisin, antrasiklin
(doksorubisin, daunorubisin, epirubisin, dan idarubisin),
mitoksantron; 2)obat yang menyebabkan fragmentasi untai
DNA, contohnya; bleomisin; 3)obat yang menyebabkan
reaksi ikatan silang antara untai komplementer DNA yang
mengganggu proses replikasi, contohnya mitomisin.
Produk natural, selain alkaloid vinka yang telah
disebutkan, yang termasuk golongan obat antimikrotubul
adalah taksan. Paklitaksel merupakan senyawa yang mula-
mula ditemukan, disusul oleh analognya yaitu dosetaksel.
Obat ini memiliki spektrum aktivitas antikanker yang luas
dan mempunyai mekanisme sitotoksisitas yang unik.
Paklitaksel berinteraksi dengan mikrotubul, tetapi tidak
seperti alkaloid vinka yang menghambat pembentukannya,
paklitaksel menstabilkan mikrotubul dan menghambat
pengrusakannya. Paklitaksel menciptakan keseimbangan
dinamis antara pembentukan dan pengrusakan mikrotubul.
Proses ,vang paling dipengaruhi oleh obat ini adalah
mitosis.
TERAPI HORMONAL
Sej ak dilaporkan pada tahun 1 895 bahwa ooforektomi dapat
memperlambat progresifitas kanker payudara, telah
diketahui peranan hormon dalam perkembangan kanker.
Estrogen, progestin, dan androgen diketahui berperan
dalam perkembanan kanker payudara dan endometrium.
Molekul yang terkait dengan famili reseptor steroid
saat ini merupakan target yang tepat untuk molekul kecil
dalam pengobatan kanker. Jika terikat dengan ligannya,
reseptor ini dapat mengubah transkripsi gen dan, pada
beberapa jaringan, dapat menginduksi apoptosis.
Glukokortikoid diberikan dengan dosis trnggi pada
leukemia dan limfoma, sehingga diharapkan terjadi
apoptosis pada sel tumor. Contoh lain adalah pengobatan
kanker prostat dengan dietilstilbesterol (DES). DES beke4a
seperti estrogen pada tingkat hipotalamus untuk
menurunkan produksi luteinizing hormone (LH), sehingga
Untuk mendapatkan efek supresi androgen testikuler
tersebut dapat pula diberikan obat agonis luteinizing hor'
mone-releasing hormone (LHRH) seperti leuprolide dan
goserelin. Obat lain adalah antagonis androgen yang
bekerja pada reseptor androgen, seperti flutamide atat
bicalutamide.
Terapi hormonal telah memberikan hasil yang
memuaskan pada pasien kanker payudara dengan reseptor
estrogen/progesteron positif. Sejak awal 1960-an, sewaktu
reseptor estrogen perlama kali ditemukan, diketahui bahwa
kanker payudara yang mempunyai reseptor estrogen atau
PRINSIP DASAR TERAPI SISTEMIK PADA I(AT{KER t45t

Golongan Sub-Golongan Obat Contoh Dosis Obat

Alkilator Mustar Nitrogen Siklofosfamid 4oo-2oo mg/m2 lV; 1oo mg/m'? Po qd

lfosfamid
Melfalan 8 mg/m2 qd x 5, PO
Klorambusil 1-3 mg/m'qd PO
Aziridin dan Tiotepa
Epoksida Mitomisin C 6-10 mg/m2 q6 minggu
Dianhidrogalaktitol
Alkil sulfonat Busulfan
Nitrosurea Karmustin (BCNU) 2OOmglmz lV; l50 mg/m'zPo
Lomustin (CCNU) 100-300 mg/m' PO
Semustin (metil
ccNU)
Hidrazin dan Prokarbazin 10 hari X 14
Turunan Triazin Dakarbazin 37 aril&15
Temozolomid 15 qd X 5 q28; atau
75 6-7 mgg
Antimetabolit Antifolat Metotreksat 15-30 mg/m'zPo atau lM qd X3-5
Raltitreksed
Pemetreksed
Analog pirimidin 5-fluorourasil (5-FU) 375 mg/m2 lV qd X5; 600 mg/m'z lV hr 1&8
Capecitabin 1250 mgtm2 PO bid 2 mgg, 1 minggu stop
Analog cytidine Sitarabin (cytosine 100 mg/m2 per hr qd X 7 dengan infus kontinyu;
arabinoside, ara-C) 103 g//m'lV bolus
Gemcitabine 1000 mg/m2 lV per minggu X 7
Analog purin 6-merkaptopurin (6- 75 mg/m'z PO atau s.d 500 mg/mz PO (dosis tinggi)
MP) 1-5 mg/kg per hari
Azatioprin 2-3 mg/kg per hr sampai 3-4 mgg
6tioguanin (6-TG)
lnhibitor Analog lrrnotecan 100-1 50 mg/m2 lV > 90 mnt q3-4 mgg atau 30 mg/m2
Topoisomerase Camptothecin Topotecan per hari > 120jam
20 mglm2 lV q3-4 mgg >30 mnt atau 1,5-3 mg/m2 q 3-4
mgg > 24 jam atau 0,5 mg/m2 per hari > 21 hari
Epipodofilotoksin Etoposide 1 00-150 mg/m2 lv qd X3-5 hr

Teniposide 150-2OO mg/m2 lV 2X seminggu,4 mgg

Antrasiklin Doksorubisin, 45-60 mg/m2 q3-4 mgg;10-30 mg/m2 per mgg; atau
Daunorubisin regimen infus kontinyu
Epirubisin '150 mg/m' lV q3 mgg
ldarubisin 10-15 mg/m'?q3mgg;10 mg/m2 lV qd X3
Lain-lain Mitoksantron 12 mg/m'zqd X3
Aktinomisin D 10-15 pg/kg per hr qd X 5 lV bolus
Antimikrotubul Alkaloid vinka Vinblastin 6-8 mg/m'z per mgg
Vinkristin 1-1,4 mglm'per mgg (maks 2 mg)
Vindesin
Vinorelbin 15-30 mg/m2 per mgg
Taksan Paklitaksel 175 mglm2 perlnfus 3 jam;135-175 mg/m' p-er infus 24
iam; 140 mg/m' per infus 96 jam; 250 mglm'per infus 24
Dosetaksel jam + G-CSF
60-75 mg/m'per infus 1 jam, q3 mgg
Platinum Sisplatin 75-100 mg/m'z per dosis lV q3-4 mgg
Karboplatin 365 mg/m' lV q3-4 mgg
(Paraplatin) 130 m6/m2 q3 mss > Zlam atau 85 mg/m2 q2 mgg
Oksaliplatin
(Eloksatin)
Lain-lain L-Asparaginase 25.000 lU/m'zq 3-4 mgg
Bleomisin
Terapi target lmatinib mesilat 400 mg/hr
Gefitinib 250 mg/hr
Trastuzumab lnisial: 4 mg/kg, infuse 90'. Dosis pemeliharaan: 2
mg/kg, infus 30'

BCNU: bischloroethylnitrosourea; CCNU: cyclohexylchloroethylnitrosourea; qd : setiap hari; PO: per oral; lV: intravena;
q: setiap; bid: dua kali sehari; mg: miligram; mgg:mrnggu
1452
reseptor progesteron memberikan hasil pengobatan yang
lebih baik. Tanpa reseptor, hasil pengobatan hormonal
kurang dari 5Vo, sedangkan yang reseptornya positif, 30-
4OVo,.bahkan hasil pengobatan 6O-707o bila tumornya
mempunyai kombinasi reseptor estrogen dan progesteron.
Obat antiestrogen, seperti tamoksifen, telah terbukti
dapat memperbuki outcome pada setiap stadium kanker
payudara dengan reseptor hormonal positif. Obat inhibitor
aromatase seperti anastro zol, letrozol, atau eksemestan juga
telah dilaporkan memberikan hasil yang baik dan merupakan
obat pilihan pada pasien pascamenopause, baik yang alamiah
maupun menopause buatan (pasca ablasi ovarium).
TERAPI DENGAN TARGET MOLEKULAR
Terapi dengan target molekular pada pengobatan kanker
adalah strategi pengobatan yang dirancang untuk
menghambat molekul spesifik yang terlibat dalam proses
transformasi keganasan atau mempengaruhi metastasis
sel-sel kanker. Terapi ini dapat ditujukan pada produk
onkogen yang terlibat secara langsung pada insiasi
transformasi keganasan, contohnya adalah imatinib untuk
pengobatan leukemia mielositik kronik. Selain itu dapat
ditujukan pada produk onkogen yang terlibat pada
stadium selanjutnya dari proses transformasi keganasan
(berperan dalam progresifitas tumor, tidak pada awal
pembentukan tumor), contohnya adalah trastuzumab
untuk pengobatan kanker payudara.
Obat yang digunakan untuk terapi ini terbagi atas
beberapa jenis. Molekul berukuran kecil dapat
menghambat enzim atau reseptor pertumbuhan yang
terlibat dalam pertumbuhan sel. Contohnya adalah imatinib
dan gefitinib. Obat penginduksi apoptosis bekerja melalui
interaksinya dengan protein yang terlibat proses
apoptosis. Contoh obat jenis ini adalah bortezomib yang
digunakan pada pengobatan mieloma multipel. Jenis lain
adalah antibodi monoklonal, vaksin kanker, inhibitor
angiogenesis. dan terapi gen.
EFEK SAMPING KEMOTERAPI
Obat sitotoksik menyerang sel-sel kanker yang sifatnya
cepat membelah. Namun, terkadang obat ini juga memiliki
efek pada sel-sel tubuh normal yang juga mempunyai sifat
cepat membelah seperti rambut, mukosa (selaput lendir),
sumsum tulang, kulit, dan sperma. Obat ini juga dapat
bersifat toksik pada beberapa organ seperti jantung, hati,
ginjal, dan sistem saraf. Berikut akan dibahas beberapa
efek samping yang sering ditemui pada pasien.
SUPRESI SUMSUM TULANG
Trombositopenia, anemia, dan leukopenia adalah efek
ONI(OI.OGIMEDIK
samping yang terjadi akibat kemoterapi. Sebagian besar
program pengobatan standar dirancang sesuai dengan
kinetika pemulihan sumsum tulang setelah paparan
kemoterapi. Beberapa tahun terakhir mulai diberikan faktor
perangsang koloni seperti faktor perangsang koloni-
makrofag (macrophage-colony stimulating factor, M-
CSF), faktor perangsang koloni-granulosit
(granulocyte-colony stimulating factor, G-CSF). Faktor
pertumbuhan ini mempunyai peran penting dalam
pemberian dosis intensif kemoterapi dengan mencegah
leukopenia sehingga mengurangi insidens infeksi dan
lamanya rawat inap.
Mukositis
Mukositis dapat terjadi pada rongga mulut (stomatitis),
lidah (glossitis), tenggorok (esofagitis), usus (enteritis),
dan rektum (proktitis). Umumnya mukositis terjadi pada
hari ke-5-7 setelah kemoterapi. Satu kali mukositis muncul,
siklus berikutnya akan terjadi mukositis kembali, kecuali
jika obat diganti atau dosis diturunkan. Mukositis dapat
menyebabkan infeksi sekunder, asupan nutrisi yang buruk,
dehidrasi, penambahan lama waktu perawatan, dan
peningkatan biaya perawatan.
Untuk mencegah terjadinya infeksi sekunder akibat
mukositis, maka kebersihan mulut harus dijaga. Pasien juga
harus diingatkan untuk berhati-hati dengan gigi palsunya
dan memilih sikat gigi yang bulunya halus. Setiap kali habis
makan, mulut harus dibersihkan dan berkumur dengan obat
antiseptik. Jika telah terjadi infeksi sekunder, apakah
disebabkan oleh jamur, herpes, atau bakteri, maka infeksi
harus diobati dengan obat yang sesuai.
Mual dan Muntah
Mual dan muntah terjadi karena peradangan dari sel-sel
mukosa (mukositis) yang melapisi saluran cerna. Muntah
dapat te{ adi secara akut, dalan0-24 jansetelah kemoterapi,
atau tertunda,24-96 jam setelah kemoterapi.
Setiap obat tidak sama derajatnya dalam menimbulkan
mual/muntah. Obat yang dapat sangat sering (>90%)
menyebabkan muntah contohnya sisplatin, dakarbazin,
mekloretamin, dan melfalan/arabinosa-C dosis tinggi. Obat
yang sering (60-90Vo) menimbulkan muntah contohnya
siklofosfamid, prokarbazin, etoposid, metotreksat, sisplatin.
Obat yang insidensnya sedang (30-6OVo) dalam
menimbulkan muntah misalnya doksorubisin, 5-
fluorourasil, karboplatin, ifosfamid, sitarabin, mitoksantron.
Obat yang sedikit menimbulkan muntah adalah alkaloid
vinka, 5-fluorourasil, bleomisin, etoposid. Obat yang
sangat jarang (<107o) menimbulkan muntah adalah
vinkristin, klorambusil, paklitaksel.
Prinsip dasar terapi antimual adalah, pertama,
singkirkan sebab lain mual dan muntah, kedua, evaluasi
obat kankeryang potensial membuatmuntah dan kemudian
pilih antimual yang sesuai, ketiga, obati beberapa hari
PRINSIP DASAR TERAPI SISTEMIK PADA I(ANKER
untuk mencegah muntah berkepanjangan, keempat,
kombinasi antimual akan memberikan pencegahan lebih
kuat, dan kelima, cegah muntah sebelurn pemberian obat
kemoterapi (premedikasi).
Obat yang dapat diberikan untuk mencegah mual/
muntah adalah deksametason 8 mg,2kalisehari (hari ke-1
dan 2) dilanjutkan 4 mg, 2 kali sehari (hari ke-3 dan 4) dan
metoklopramid 0,5 mglkg, 4 kali s'ehari, hari ke- I sampai 4.
Alternatif lain adalah ondansentron, hari ke-1 dan2, dan
proklorperazin, l5 mg, tiga kali sehari, hari ke-1 sampai 4.
Untuk mengantisipasi mual/muntah maka sebelum
kemoterapi dapat diberikan obat penenang seperti
lorazepam.
Selain pemberian obat, lingkungan di sekitar pasien
dan makanan harus diperhatikan. Pasien sebaiknya
ditempatkan di ruangan yang sejuk, makan makanan
dingin, hindari makanan yang pedas dan berbau
menyengat, makan dan minum dalam porsi yang sedikit
tetapi sering, hindari makan l-2 jam sebelum dan sesudah
kemoterapi, relaksasi dengan menonton televisi, bermain
game, atau membaca, tidur selamaperiode mual yang hebat,
menjaga kebersihan mulut serta berolahraga.
Diare
Diare disebabkan karena kerusakan sel epitel saluran cerna
sehingga absorpsi tidak adekuat. Obat golongan
antimetabolit adalah yang sering menimbulkan diare.
Pasien dianjurkan makan rendah serat, tinggi protein
(enteramin) dan minum cairan yang banyak. Obat antidiare
juga dapat diberikan. Sepertijuga diare karena sebab lain,
maka penggantian cairan dan elektrolit yang telah keluar
harus dilakukan. Pada pemeriksaan harus dilihat apakah
ada lecet perianal, jika ada harus segera diatasi agar tidak
memicuinfeksi.
Alopesia
Kerontokan rambut sering terjadi pada kemoterapi akrbat
efek letal obat terhadap sel-sel folikel rambut. Pemulihan
total akan terjadi setelah terapi dihentikan. Pada beberapa
pasien, rambut dapat tumbuh kembali pada saat terapi
masih berlangsung. Tumbuhnya kembali merefleksikan
proses proliferatif kompensatif yang meningkatkan jumlah
sel-sel induk atau mencerminkan perkembangan resistensi
obat pada jaringan normal.
lnfertilitas
Spermatogenesis dan pembentukan folikel ovarium
merupakan hal yang rentan terhadap efek toksik obat
1453
antikanker. Pria yang mendapat kemoterapi seringkali
produksi spermanya menurun. Biopsi testis menunjukkan
hilangnya sel-sel germinal pada tubulus seminiferus, hal
ini disebabkan karena efek obat terhadap sel-sel yang
berploriferasi cepat. Efek antispermatogenik ini dapat pulih
kembali setelah kemoterapi dosis rendah tetapi beberapa
pria mengalami infertilitas yang menetap.
Kemoterapi seringkali menyebabkan perempuan
pramenopause mengalami penghentian menstruasi
sementara atau menetap dan timbulnya gejala-gejala meno-
pause. Hilangnya efek ini sangat tergantung dari umur,
jenis obat yang digunakan, serta lama dan intensitas
kemoterapi. Biopsi ovarium menunjukkan kegagalan
pembentukan fol i kel ovarium.
REFERENSI
Blay JY, Cesne AL, Atberti L, Ray-Coquart L Targeted cancer
therapies. Bull Cancer. 2005;92 (2):E13-8.
Chu E, DeVita Jr VT. Principles of cancer management:
chemotherapy. In: DeVita Jr VT, Hellman S, Rosenberg SA,
editors. Cancer principles and practice of oncology. 6'h edition.
Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2001.p. 289-
3 02.
Doroshow JH Principles of medical oncology. In: Pollock RE,
Doroshow JH, Khayat D, Nakao A, O'Sullivan B, editors. UICC
manual of clinical oncology. 8th edition New Jersey: John Wiley
& Sons; 2004. p.245-62.
Kastan MB, Skapek SX. Molecular biology of cartcet: the cell cycle
In: DeVita Jr V! Hellman S, Rosenberg SA. Cancer principles
and practice of oncology 6'h edition. Philadelpl'ia: Lippincott
Williams & Wilkins; 2001. p 9l-102.
Liu G Robins HI. The natural history and biology of cancer, In:
Pollock RE, Doroshow JH, Khayat D, Nakao A, O'Sullivan B,
editors. UICC manuai of clinical oncology. 8th edition. New
Jersey: John Wiley & Sons; 2004. p. 1-18.
Moore MJ, Erlichman C. Pharmacology of anticancer drugs. In:
Tannock IF, Hil1 RP, editors. The basic science of oncology. 3'd
edition. New York: Mc Graw-Hill; 1998. p. 350-69.
Sausville EA, Longo DL. Principles of cancer treatment: surgery!
chemotherapy, and biologic therapy. In: Kasper DL, et al.
Harrison's principles of internal medicine. 16'h edition New
York: McGraw Hill; 2005. p. 464-81.
Skeel RT, Khleif SN. Biologic and pharmacologic basis of cancer
chemotherapy In: Skeel RT, editor. Handbook of cancer
chemotherapy. 6'h edition. Philadelphia: Lippincot William &
Wilkins:2003 p 3-25.
Skeel RT. Antineoplastic drugs and biologic response modifiers:
classification, use, and toxicity of clinically useful agents. In:
Skeel RT, editor. Handbook of cancer chemotherapy. 6th
edition. Philadelphia: Lippincot William & Wilkins; 2003. p.
53-156
 230
TEKNIK.TEKNIK PEMBERIAN KEMOTERAPI
Adiwijono

PENDAHULUAN . Dapat secara berobatjalan

Ada beberapa teknik pemberian kemoterapi.
Masing-masing teknik ditentukan oleh:
. Jenis keganasan yang diobati
. Lokasi dari pada keganasan tersebut di dalam tubuh
manusia.
. Jenis obat sitostatikayang diperlukan
Di bawah ini diuraikan masing-masing teknik pemberian
kemoterapi dan disertakan contoh-contoh seperlunya.
. Tidak perlu mengeluarkan biaya untuk obat-obat dan
alat infus, alat suntik dan biaya perawatan maupun
biaya pemondokan, dan lain-lain.
ETOPOSID ORAL
lndikasi
. Kanker ovarii yang kambuh setelah penggunaan
kemoterapi dengan platinum dan taksan.

KEMOTERAPI ORAL
Hal-hal yang Perlu Diperhatikan
. Periksa darah rutin lengkap sebelum mulai kemoterapi.
Beberapa Kasus yang Dapat Diobati Secara Bilajumlah sel neutrofil <1,5 x 10e/l ataujumlah tombosit
Oral <100 x 10e/1, kemoterapi ditunda I minggu. Kalau
. Untuk pengobatan kanker ovarii yang relaps setelah sesudah seminggu tidak membaik, hentikan kemoterapi.
pengobatan dengan platinum atau taksan. . Etoposid per oral potensial menimbulkan toksisitas yang
. Untuk pengobatan kanker kolorektal yang telah lanjut, sulit diramal, karena absorbsi di usus diantara individu
kanker payudara metastatik setelah gagal dengan sangat bervariasi. Risiko tinggi untuk terjadinya
antrasiklin dan taksan. toksisitas yang berat terjadi pada orang tua, status per-
. Untuk pengobatan leukemia limfositik kronik sel B dan formance yang jelek dan gangguan fungsi hepar dan
LNH derajat keganasan rendah dan lain-lain. ginjal. Alopesia biasanya berat.
. Nilai bersihan kreatinin dapat dihitung dengan rumus:
Obat yang Digunakan Cockroft- Gault
. Etoposid 1,04 (&) ata:u l,'13 (7o) x (140-umur) x BB
. Kapesitabin Bersihan kreatinin = -
. Fludarabin ;;;;;:;;;;;;
^,-:--
Kreatinin diekskresi lewat ginjal, etoposid tak perlu
Cara Pemberian dikurangi dosisnya pada insufisiensi renal yang ringan.
. Peroral Kalau insufisiensi renal sedang atau berat, jangan
digunakan etoposid.
Keuntungannya . Periksa fungsi hati, bila ada insufisiensi hati sedang
. Pemberian mudah sampai berat jangan digunakan etoposid.

1454
TEKNTKTEKNIK PEMBERIAN KEMOTERAPI
Dosis
Seri 1 .
. Etoposid 50 mg (dosis total) PO dua kali sehari,
hari l-7. (Peningkatan dosis hanya dilakukan bila
tidak ada toksisitas derajat 3 atau 4 setelah
seri 1.
Seri 2
. Etoposid 50 mg (dosis total) PO dua kali sehari , hari 1-
10. (Peningkatan dosis hanya dilakukan bila tak ada
toksisitas derajat 3 alat4 setelah seri 1).
Seri 3-6
. Etoposid 50 mg (dosis fatal) PO dua kali sehari, hari 1-
14.
Peningkatan dosis hanya dilakukan apabila tidak ada
toksisitas derajat 3 atat4 setelah seri 1 atau 2.
Cara Pemberian
. Per oral 2 x 1 tablet 50 mg sehari
Lama waktu yang diperlukan tiap seri 2l hari dan jumlah
seri biasanya 6 seri.
Efek Samping
. Supresi sumsum tulang, alopesia, nausea-vomitus,
mukositis, hand andfoot syndrome.
Anti Emetik
. Potensi emetogenik rendah. Dapat diatasi dengan
antiemetik apa saja sesuai kebutuhan.
KAPESITABIN ORAL
Mekanisme Kerja
. Kapesitabin adalah derivat fluoropirimidin karbamat
disajikan dalam bentuk preparat oral.
. Kapesitabinbersifatnonsitotoksik, selanjutnyadiubah
menjadi 5-FU yang bersifat sitotoksik, setelah itu baru
mengalami metabolisme.
. Perubahan menjadi 5-FU di dalam jaringan tumor,
dikatalisasi oleh enzim timidin fosforilase, karena itu
paparan jaringan normal terhadap 5-FU menjadi
minimal.
. Aktivasi yang selektif terhadap tumor, menyebabkan
kadar 5-FU dalam jaringan tumor jauh lebih besar
daripada dalam jaringan normal.
Indikasi
. Obatbarispertama (first line treatment)untukkanker
kolorektal yang telah lanjut; kanker payudara
metastatik yang telah gagal dengan antrasiklin dan
taksan.
1455
Beberapa Hal Penting Diperhatikan
Periksa darah rutin lengkap sebelum mulai kemoterapi.
Bila jumlah sel neutrofil <1500/mm3 atau trombosit
< 1 00.000/mm3 tunda dulu kemoterapi.
. Periksa tes fungsi hati. Bila kadar bilirubin >3x nilai
normal tertinggi atau transaminase (GOT, GPT) >2,5 x
nilai normal tertinggi tunda dulu kemoterapi.
Dosis dan Cara Pemberian
. 1250 kg/m2loral diberikan dua kali sehari bersama makan
pada hari 1-14 disusul 1 minggu tanpa obat, sehingga
satu siklus lamanya2I hari.
. Jumlah siklus: sampai terbukti bahwa penyakitnya jadi
progresif atau terjadi toksisitas yang berat.
. Berikan antiemetik sesuai kebutuhan.
Efek Samping
. Sistempencernaan: diare, mual, muntah, mukositis nyeri
di abdomen.
. Gangguan fungsi hati: peningkatan kadar bilirubin dan
enzlm transamlnase.
. Kulit: hand-foot syndrome (telapak tangan dan kaki
terasa gatal, sakit, bengkak, kemerahan), adanya bintik-
bintik di kulit, kulit kering dan gatal, dermatitis (radang
kulit).
. Alopesia (biasanya tidak terlalu berat).
.
Supresi sumsum tulang (biasanya tidak berat).
. Bila terjadi efek samping diatasi dengan menurunkan
dosis atau terapi simptomatik.
Kontraindikasi
. Hipersensitif terhadap Kapesitabin atau 5-FU.
. Insufisiensi ginjal yang berat (bersihan kreatinin <30
mVmenit). Bilabersihan kreatinin 30-50 mVmenit, dosis
diturunkan menjadi 75Vo dari dosis semula.
. Tidak boleh diberikan kepada perempuan hamil,
perempuan menyusui dan anak.
Untuk Hand Foot Syndrome Menggunakan
Skala Berikut:
Derajat 1. Mati rasa disastesia/paraetesia, gatal,
pembengkakan yang tak nyeri, atau eritema yang
menyebabkan rasa tak nyaman, tetapi masih bisa melakukan
aktivitas normal.
Derajat 2.Eitema yang nyeri dan pembengkakan tangan
atau kaki atau rasa tidak nyaman yang mengganggu
aktivitas.
Derajat 3. Deskuamasi yang basah, ulserasi, rasa panas,
nyeri yang hebat pada tangan dan kaki atau rasa tak
nyaman yang menyebabkan tidak dapat melakukan
aktivitas.
t4s6 ONKOI.OGIMEDIK

. Lama siklus 28 hari

. Jumlah siklus 6
Derajat Penyusunan
. Obatini menimbulkan rasa mual ringan, jadi dapat diatasi
Selama Masa
Toksisitas Dosis untuk dengan obat anti emetik biasa.
(Ncrc) Pengobatan
Siklus y.a.d.
Derajat 1 Pertahankan Dosis Semula Pertahankan
Dosis Semula Toksisitas
Derajat 2
. Netropenia trombositopenia, sering diikuti terjadinya
Muncul ke 1 Tunggu sampai derajat 0-1 100% febril neutropenia.
Muncul ke 2 Tunggu sampai derajat 0-1 75%
Muncul ke 3 Tunggu sampai derajat 0-1
Anemia hemolitik, j arang terj adi, tetapi bila terj adi berat.
Muncul ke 4 Hentikan pengobatan Limfopenia yang mungkin bertahan sampai 1 tahun atau
Derajat 3
lebih. Dapat terjadi infeksi: herpes zoster, herpes
Muncul ke 1 Tunggu sampai derajat 0-'1 75% simpleks, pneumosistis carinii, kandida, aspergilus dan
Muncul ke 2 Tunggu sampai derajat 0-1 500k lainlain.
Muncul ke 3 Hentikan pengobatan
Neurotoksis, terjadi pada 157o pasien dengan dosis
Derajat 4
Muncul ke 1 Tunggu sampai derajat 0-1 50o/o
standar. Bila dosis lebih dari dosis standar, dapat terjadi
atau hentikan pengobatan neurotosisitas yang berat dan fatal.
. Sindrom lisis tumor dapat terladi<O,5%o,tetapi bila terjadi
fatal dan takdapat dicegah dengan allopurinol dan hidrasi.
. Toksisitas yang lain: nausea, vomitus dan alopesia.
FLUDARABIN ORAL . Toksisitas dapat lebih berat pada orang tua atau pada
pasien yang tak ada respons terhadap terapi.

Penggunaan
. Untuk terapi CLL sel B yang resisten terhadap allq,lat-
ing agent, juga untuk NHL derajat keganasan rendah
yang kambuh.
Mekanisme Kerja
. Derivat purin nukkleosida
. Masuk sel melalui mekanisme transpor oleh nukleosida.
. Mengalami refosforilasi pada F-are-ATP melalui
deoksitidin kinase.
. Trifosfat diubah jadi DNA
. Menghambat ribonukleotida reduktase, DNA
polimerase, DNA primase, DNA ligase.
. Menyebabkan apoptosis.
Hal-hal yang Perlu Diperhatikan
. Beritahu bahwa pasien dapat berobat jalan.
. Sebelum pengobatan periksa kadar ureum, kreatinin dan
tes fungsi hati. Hati-hati pada pengobatan pasien
dengan disfungsi hati dan insufisiensi renal.
. Beritahu pasien untuk:
- Menghindari obat yang mengandung aspirin.
- Mengenali tanda-tanda dan gejala dari anemia dan
trombositopenia.
- Mengenali tanda-tanda sindrom lisis tumor dan
penting mempertahankan hidrasi.
- Mengenali tanda-tanda efek samping lainnya dan
usaha-usaha yang bisa dilakukan.
KEMOTEBAPI INTRAVENA
Obat-obat Sitostatika yang Digunakan Secara
lntravena
Banyak obat kemoterapi yang penggunaannya secara IV,
misalnya Siklofosfamid, Epirubisin, Vinkristin, 5-FU,
Metotreksat, Sitarabin dan lain-lain.
Cara pemberian kemoterapi secara fV diantaranya untuk
pengobatan kanker payudara, kanker kolorektal, limfoma
maligna, leukemia akut dan lain-lain. Cara pemberian
kemoterapi secara fV bervariasi, tergantung padajenis obat
maupun jenis keganasannya. Misalnya:
. Epirubisin, pemberian secara fV pelan-pelan.
. Siklofosfamid, dilarutkan dulu dalamlarutanNaCl 0,97o,
lalu disuntikkan secara IV pelan-pelan, atau dengan
infus drip selama 10-20 menit.
. Sitarabin dilarutkan dulu dalam 500 cc salin diberikan
secara infus drip selama 24 jam.
Karena obat-obat kemoterapi yang penggunaannya
secara IV banyak, dan indikasinyajuga berbeda-beda, maka
di sini disajikan satu contoh: pemberian kemoterapi pada
kanker payudara.
FEC (5-FLUOROURAStL, EPIRUBISIN,
srKLoFosFAMrD)

lndikasi
Dosis dan Cara Pemberian Kemoterapi kanker payudara baik sebagai terapi ajuvan,
. Fludarabin 40 mg/m2 per oral selama 5 hari. neoajuvan maupun kanker payudara yang sudah metastatis.
TEIO{IIGIE,KI\IIK PEMBERIAN KEMOTERAPI
Hal-hal yang Perlu Diperhatikan
. Pasien usia di atas 60 tahun atau ada riwayat penyakit
jantung, sebelum kemoterapi harus dilakukan
pemeriksaan ekokardiogram atau MUGA (multiple
gated acquisition test of cardiac output), :unttk
menjaminbahwa ventrikel kiri berfungsi baik.
. Gara Pemberian
Periksa fungsi hati. Jika ada insufisiensi hati, dosis
epirubisin dan 5-FU dikurangi.
. Periksa fungsi ginjal. Jika ada insufisiensi ginjal, kurangi
dosis siklofosfamid.
. Periksa darahrutin lengkap. Jikanetrofil <1500/mm3 atau
trombosit <100.000/mm3 tunda dulu kemoterapi.
. Berikan antiemetik yang kuat sebelum kemoterapi.
. Kontrol dosis kumulatif epirubisin, untuk menghindari
kardiotoksisitas bila dosis kumulatif epirubisin >900 mg/
rr?.
. -
Beritahu pasien tentang kemungkinan rambut dapat
rontok, akibat kemoterapi.
Dosis
. 5 FU 500 mghfillY padahail
. Epirubisin60mg/m2lTVpadahari I
. Siklofosfamid500mg/m2llVpadahari l.
Cara Pemberian
. 5 FU dan siklofosfamid disuntikkan secara I.V pelan-
pelan atau dilarutkan dalam NaCl 0,9% 100 ml dan
diinfuskan dalam 10-20 menit.
. Sistemik
Epirubisin disuntikkan lewat selang infus salin.
Siklus dan Jumlah Siklus
. Lama siklus 2l hari
. Pendekatan Terapeutik pada Pasien Neoplastik
Jumlah siklus 6
Efek Samping
. Mielosupresi
. Alopesia
. Nausea, vomitus
. Mukositis
. Kardiomiopati (bila dosis kumulatif dari epirubisin >900
mdnP.
. Sistitis hemoragik pada pemakaian siklofosfamid dosis
tinggi. Tetapi pada regimen ini dosisnya tidak tinggi,
sehingga tak perlu penggunaan mesna dan hidrasi.
KEMOTRAPI INTRATEKAL INTRAVENTRIKULAR
lndikasi
. Terapi untuk meningitis neoplastik, akibat tumor solid,
limfoma atau leukemia.
. Terapi profilaksis untuk pasien dengan risiko tinggi pada
limfoma auu leukemia.
1457
Obat yang Digunakan
. Metotreksat
. Tiotepa
. Sitarabin
. Intraventrikular
Dengan pemasangan reseryoar sub Q secara operatif
dan dengan kateter ventrikular (SRVC).
Keuntrmgannya
- Pemberian obat mudah
- Dijamin bahwa obat yang dimasukkan dapat
mencapai Cairan serebrol spinal (CSS).
- Obat dapat diberikan pada pasien dengan
trombositopenia
Kemungkinan respons dan survival lebih baik dari
padamelalui lumbal.
Kekurangannya
- Biaya dan komplikasi yang berkaitan dengan
pemasangan SRVC (infeksi, perdarahan, malfungsi,
pemasangan pada tempat yang kurang tepat.
- Komplikasi yang diakibatkan oleh pemasangan
SRVC yangberulang.
- CSS dikeluarkan dulu sedikit, baru obatdimasukkan
pelan-pelan (<1 mlimenit) untuk menghindari
pergeseran CSS yang terlalu cepat di dalam otak.
. Lumbal
Melalui pungsi lumbal berulang.
.
Penelitian yang baru, menunjukkan bahwa metotreksat
dosis tinggi mungkin bermanfaat.
Meningitis
. Diagnosis pengobatan dini perlu cepat untuk
mempertahankan fungsi neurologik.
. Evaluasi secara keseluruhan untuk menilai faktor
prognostik dan menentukan pengobatan.
Faktor prognostik yang baik meliputi:
- Riwayat perjalanan tumor sistemik yang lambat.
- Kanker sistemik responsif terhadap terapi
neoplastik.
- Tak adabukti kanker sistemik.
- Tak ada gangguan neurologik yang menetap.
- Status performance yang baik.
. Terapi radiasi pada bagian yang besar dan menunjukkan
gejala.
. Kemoterapi intratekal bertujuan mengobati penyakit
yang masih minimal dan sel-sel tumor yang terdapat di
dalamlcs.
- Umumnya dimulai dengan fungsi lumbal.
- Jika ini memperbaiki keadaan pasien dengan terapi
intratekal jangka panjang, dipasang SCRC (Sab 0
Re servoir and Ventricular Catheter).
14s8
- Penggunaan scan Indium DTPA untuk mengamati
kelainan aliran CSS, yang akan mempengaruhi
distribusi kemoterapi intratekal.
- Kemoterapi intratecal dimulai dua kali dalam satu
minggu.
- Bilapemeriksaan sitologi lcs menjadi negatif, terapi
intrathecal diberikan dua kali/minggu untuk 1 dari MTX yang masukjaringan otak menjadi lama yang
minggu setiap bulannya.
- Respons terhadap kemoterapi intratekal harus
dinilai dengan pemeriksaan CSS yang diambil dari
tempat yang sama pada saat pemeriksaan sitologi
positif.
- Dosis sebaiknya dalam mg (lebih baik dari pada mg/
m2) karena orang dewasa mempunyai volume CSS
yang hampir sama tanpa memandang tinggi dan
berat badannya.
Toksisitas
. Mielosupresi
- Tiotepa >metotreksat >sitarabin
. Potensial menimbulkan ensefalopati yang fatal.
- Kombinasi kemoterapi intratekal >metotreksat
>sitarabin >tiotepa.
- Insidensi meningkat setelah lebih dari 6 bulan dari
permulaan terapi.
- Mula-mula sering diketahui pada MRI, diikuti
gangguan neurologik yang tak dapat
disembuhkan.
- Meningitis stafrlokokus epidermidis muncul subakut
padapasien SRVC.
METOTREKSAT (MTX) INTRAVENTRI KULAR
Mekanisme Kerja
. Antimetabolit
. Target dihidrofolat reduktase
. Mengurangi donor karbon yang diperlukan untuk
sintesis purin dan pirimidin.
. Meningkatkan dihidrofolat poliglutamat, yang
selanjutnya menghambat sintesis purin.
. Farmakologiklinik:
- Umumnya aktif terhadap pembelahan sel jaringan
yang cepat.
- Umumnya efektif bila kadar obat tetap tinggi untuk
jangka waktu yang lama.
Penentuan Dosis
. l0 mg dalam 5-10 ml larutan elliot B dua kali dalam satu
minggu melalui ruang intratekal di daerah lumbal atau
di ventrikel.
. Teruskan sampai sitologi CSS menjadi bersih (negatif).
. Lalu teruskan dengan terapi pemeliharaan, dua
pengobatan setiap minggu (satu minggu tiap bulan).
ONKOL,TOGIMEDIK
Farmakokinetik
. 10 MTXIT dapatmenghasilkankadarlebih dari 10iM
dalamCSS sampai48 jam.
MTX intratekal dibersihkan dari CSS sebagian besar
melalui aliran lewat granulosis araloroid dan sirkulasi vena.
Kelainan aliran CSS dapat mengakibatkan kadar tinggi
dapat mengakibatkan leuko ensefalopati.
Kra-kra 90Vo MTX dalam sirkulasi sistemik dibersihkan
oleh ginjal.
MTX dapat tertahan dalam cairan efusi atau asites yang
mengakibatkan pembersihan yang tertunda dan
toksisitas.
Toksisitas
. Toksisitas primer yang dini adalah pada mukosa GI dan
sumsum tulang. .
Jika toksisitas ini menjadi problema klinis, hal ini dapat
dicegah dengan menggunakan kalsium leukovorin oral,
yang melindungi jaringan sistemik, tetapi tak menembus
keadaan CSS.
Toksisitas utama yang timbulnya terlambat, adalah
nekrosis tersebar yang menyebabkan leukoensefalopati.
Faktor risiko utama meliputi:
- MTXintratekal
- Radiasi kranial (t.u. bila didahului MTX intratekal)
- MTXsistemik
Terapi Suportif
. Obat antiemetik biasanya tidak diperlukan
Perawatan yang Penting
. CSS dikeluarkan sebanyak volume obat yang akan
dimasukkan (5-15 cc), obat dimasukkan pelan-pelan (<
I mVmenit) untuk menghindari aliran (pergeseran) yang
cepat dari CSS di dalam otak.
. Hindari kontaminasi, gunakan teknik aseptik yang ketat.
. Obat dapat dimasukkan bila ada aliran yang mudah dari
CSS yang tak mengandung darah.
. Intoksikasi berat dapat terjadi pada orang tua atau
pasien dengan lesi meningeal yang berat.
. Penilaian
- Status dasar neurologik
- Untuk araknoiditis akut (kebanyakan reaksi toksik):
sakit kepala, nyeri punggung, kaku kuduk, dan
demam.
- Mielopati subakut: paraplegi/paraparesis pada satu
atau lebih radiks saraf.
- Leukoensefalopati kronik: iritabel, ataksia dan
meningkatnya tekanan CSS.
- Neurotoksisitas yang ditandai oleh: rasa panas, mati
rasa di kaki, stupor, agitasi, kejang-kejang dan sesak
napas.
TEKNIKTIEIG{IK PEMBERIAN KEIUOTERAPI
- Menentukan tempat-tempat yang mudah terkena
infeksi.
. Edukasi pasien
- Jelaskan catar,ya:. pasien diminta tidur telentang
selama prosedur berlangsung.
- Komplikasi akut yang dapat meliputi: nausea, vomi-
tus, demam, sakit kepala, kaku kuduk, biasanya akan
meredadalam 72 jun.
- Catat gejala-gejala yang tak biasa.
TIOTEPA INTRATE KAL/INTRAVENTRI KU LAR
Mekanisme Kerja
. Allqlating agent fwrgsional
. Secara farmakologis sama dengan nitrogen mustard.
. Dapat dimasukkan ke dalam ruang-ruang dalam badan
(body cavities)
Farmakologi Klinik
. Tak spesifik untuk siklus sel.
. Metabolit primer trietilen-fosforamid (TEPA)
bertanggungjawab untuk semua aktivitas obat terhadap
tumor solid.
Dosis
. l0 mg dalam 5-10 ml larutan Eliot B atau salin normal
dua kali dalam seminggu, masukkan dalam ruang
intratekal dari daerah lumbal atau ventrikel.
. Teruskan sampai sitologi CSS bersih.
. Lalu teruskan dengan terapi pemeliharaan duakali dalam
seminggu (satu minggu setiap bulan).
Farmakokinetik
. Half lfe terminal dai tiotepa intraventrikular jam.
8
. Bersihan ventrikularkira-kjra47o dari bersihan total
. Kadar tiotepa lumbal hanya 57o dari kadar ventrikular,
tetapi masih cukup tinggi untuk aktif.
Toksisitas
. Efek samping dari tiotepa adalah mielosupresi.
. Dosis yang dimasukkan lewat CSS (10 mg dua kali
seminggu) mendekati dosis yang diberikan secara
sistemik.
. Penggunaan
Mielosupresi dapat terjadi pada pasien-pasien yang:
- Sebelumnya sudah sering mendapat kemoterapi
atau radiasi.
- Pasien yang menderita kanker yang sudah lanjut
dan menginfiltrasi sumsum tulang.
- Sering mendapat terapi radiasi pada kolumna
ventebralis atau pelvis sebagai bagian dari
pengobatan metastasis leptomeningeal.
t4s9
. Toksisitas utama adalah terjadinya leukemra non
limfositik akut seperti obat-obat allqlating yang lain.
. Neurotoksisitas nampaknya lebih rendah daripada
metotreksat intratekal.
Perawatan Suportif
. Biasanya tak perlu obat antiemetik.
Segi Farmasi
. Larutan Elliott B (CSS buatan) atau salin normal
merupakan pelarut yang cocok.
Segi Perawatan
. Pemeriksaan darah rutin dilakukan setiap seminggu.
. CSS dikeluarkan dan obat dimasukkan pelan-pelan (<1
ml/menit) untuk menghindari pergeseran CSS yang
cepat di dalam otak.
. Pakai sarung tangan bila memegang larutan tiotepa
karena dapat terjadi skin rash setelah kontak dengan
bahan tersebut.
. Larutan tiotepa yang baru dibuat, sering keruh./berkabut
dan harus disaring dengan saringan yang pori-porinya
ukuran 0,22 mcg. Jika tetap keruh setelah disaring,
jangan dipakai.
. Hindari kontaminasi, gunakan teknik aseptik yang ketat.
. Awasi
- Status dasar neurologik
- Lokasi yang memungkinkan terjadinya infeksi
. Jelaskan kepada pasien
- Untuk tetap telentang selama 30 menit selama
pengobatan.
- Komplikasi akut bisa terjadi diantaranya : nausea
vomitus, demam, sakit kepala, kaku kuduk dan
semuanya itu akan hilang dalam 7 2 jam.
- Laporkan gejala-gejalayang tak biasa terjadi.
SITARAB!N INTRAVENTRI KU LAR
Sinonim
. Ara-C
. Sitosin Arabinosid
. Sitosar
Penggunaan sitarabin intratekal, telah diakui sebagai
tindakan preventif dan pengobatan leukemia meningeal.
Mekanisme Kerja
. Antimetabolit
. Metabolit dari sitarabin yang intraselular, Ara-CTP
bergabung dengan DNA
1460
Dosis
. Untuk meningitis leukemik 30 mg/m2 Ara-C diberikan
secara intratekal langsung.
. Jumlah dosis yang diberikan tergantung pada beratnya
leukemikmeningitis.
. Drainase
Jika diberikan secara intratekal, Ara-C sebaiknya
dilarutkan dalam salin yang bebas larutan pengawet.
Pelarut yang mengandung benzil alkohol sebaikya tak
digunakan.
Farmakokinetik
. Mekanisme utama untuk bersihan sistemik melalui
metabolisme di hati oleh sitidin deaminase yang
membentuk nukleosid inaktif, ara-U.
Perawatan
. Bahan pengencer yang terdapat dalam container,
sebaiknya tidak digunakan (ini adalah pengawet: benzil
alkohol); gunakan salin USP (yang tak diawetkan) atau
larutan ringer USP (yang tidak diawetkan).
., Hindari kontaminasi; gunakan teknik aseptik yang ketat.
. Risiko terjadinyatoksisitas neurologikyang beratlebih
kecil pada sitarabin dari pada metotreksat.
. Amati:
- Status dasar neurologik.
- Bilaterjadi araknoiditis akut (umumnyareaksi toksik),
sakit kepala, nyeri punggung, kaku kuduk dan
demam.
- Port d'entre untuk infeksi.
. Jelaskan kepada pasien:
- Untuk tetap tidur telentang selama 30 menit selama
pengobatan.
- Komplikasi akut dapat terjadi, meliputi: nausea, vomi-
tus, demam, sakit kepala, kaku kuduk; biasanya akan
hilang dalam 72 jam.
- Beritahukan bila ada keluhan yang tidak biasa.
KEMOTERAPI INTRAPLEURAL
Pasien yang Dapat Diobati dengan Cara lni
. Simptom masih minimal, jangan tunggu sampai terjadi
gangguan pernapasan.
. Prognosis baik, pasien mempunyai harapan hidup yang
cukup baik sehingga mondok di rumah sakit 3-4 hari
tidakjadi masalah.
. Penyakitnya tak mungkin disembuhkan dengan terapi
sistemik
- Limfoma, small cell lung cancer,dapat diberi terapi
sistemik setelah torasentesis.
- Tumor yang menunjukkan respons sedang seperti
kanker payudara, kanker ovarii dapat menunjukkan
respons terhadap terapi setelah torasentesis tetapi
ONI(OI.OGIMEDIK
harus diawasi baik-baik.
- Kebanyakan tumor solid akan memerlukan terapi
intrapleural.
. Torakoskopi merupakan prosedur terbaik agar arah
jarum tepat dan paru mengembang kembali.
. Tube standard yang besar:
- Dapat mengembangkan paru semaksimal mungkin.
. Kateter yang lentur (soft catheter)
- Baik untuk cairan efusi yang dapat mengalir dengan
bebas.
- Dapat digunakan untuk pasien rawatjalan.
- Pompapleura-peritonealkadang-kadangdigunakan,
tetapi sering macet dan sulit dipakai untuk
penggunaan jangka panjang.
Pleurodesis
. Paru harus dikembangkan kembali.
. Volume dari drainase <150 ccl24jarn.
. Jikalokulasi minimal, injeksi urokinase dapatmembantu
ekspansi maksimal dari paru.
. Pemberian narkotik sistemik atau intrapleural dapat
mengurangi rasa sakit pada kebanyakan pasien.
. Anestesi lokal intrapleuraljuga sering dipakai.
. Drainase ulang<250 ccl24 jarnpadawaktttube ditarik.
Obat Apa yang Digunakan ?
. Dimasukkan"talc paudrage" ke dalam kavum pleura.
. Bleomisin
- Cukup efektif tetapi mahal.
. Doksisiklin
- Efektivitas sedang, tetapi murah.
- Perlu terapi ulang, dan menaikkan biaya.
BLEOMISIN INTRAPLEURA
Penggunaan
Telah disetujui FDA untuk pengobatan keganasan yang
menyebabkan efusi pleura dengan cara intrapleural.
Juga digunakan untuk efusi peritoneal dan perikardial.
Mekanisme Kerja
. Digunakan untuk menimbulkan inflamasi pleurodesis.
Dosis
. Dosis umumnya 60m dalam 100 ml salin dengan
menggunakan kateter.
Pasien di tempat tidur dengan berbagai posisi untuk
melengkapi kontak dengan semua bagian pleura.
Terapi diulang cukup satu kali.
 KEMOTERAPI t46l

Farmakokinetik . Pasien yang sebelumnya mempunyai riwayat radiasi

. 45Vo dari dosis intrapleural dapat masuk sirkulasi. pada paru atau penyakit paru obstruksi kronik
. Waktuparuhdalamkavumpleura3jam. mempunyai risiko komplikasi dan toksisias yang lebih
. Bleomisin yang diabsorbsi, dikeluarkan lewat ginjal (60- tinggi.
707o) dan mempunyai waktu paruh 2-4 jam. Waktu paruh . Pemberian obat mungkin sangat sakit, berikan
akan bertambah panjang pada pasien dengan premedikasi sebelum pengobatan sampai 24-48 jam
insufisiensi renal. sesudahnya.
. Setelah obat masuk, pasien diberi posisi yang tepat
(telentang, tengkurap, miring ke kanan atau ke kiri)
Toksisitas
. untuk menjamin distribusi yang merata dari obat
Intrapleural yang sering:
sklerosing.
- Demam, nyeri ringan sampai sedang, mual, luka . Chest tube yangteryasang di dada dapat diklem sesuai
infeksi lokal.
. kebutuhan.
Intrapleuralyangjarang: . Jumlah obat sklerosing dapat dikeluarkan kembali
- Reaksi anafilaktik, retensi cairan, kemerahan dan melalui chest tube yang tidak diklem harus dicatat.
.
diare. . Awasi:
Sistemik (457o dosis diabsorbsi)
- Reaksi kulit (pruritus, hiperpigmentasi, edema,
- BiIa terjadi reaksi hipersensitivitas

eritema, penebalan kuku, mukositis, alopesia).

- Bila ada tanda toksisitas pulmonal: napas yang
pendek, w he e zin g, ras h, menggigil, timbul demam.
- Anoreksia. . Pasiendiajari:
- Pneumonitisinterstisial.
- Cara mengatur peralatan intrapleural.
- Hipotensi, nyeri pada tempat suntikan, demam dan
- Untuk memberi laporan bila terjadi serangan nyeri
menggigil selama infus.
dada atau demam yang akut.
- Mielosupresi.
- Trombosismikroangiopati.
. Alergi, anafilaksis.
KEMOTEBAPI INTRAPERITONEAL

Perawatan Suportif
. Paru perlu dikembangkan penuh agar pleurodesis
efektif.
. Asetaminofen diberikan bila demam.
. Suntikkan morfin 10 mg diberikan 30 menit sebelum
pengobatan.
. Lidokain 25 cc2%o disuntikkan ke dalamkavumpleura
sebelum bleomisin.
. Kadang-kadang perlu antiemetik.
. Obat dan alat untuk mengatasi kemungkinan reaksi
anafilaksis harus siap.
Segi Farmasi
. Vial yang intak disimpan di kulkas, buat larutan yang
stabil dan dapat disimpan 1 bulan di kulkas, 2 minggu
bila disimpan pada suhu kamar.
. Salin normal merupakan pelarut yang cocok.
. Jangan dicampur dengan larutan yang mengandung
kation divalen atau trivalen (terutama tembaga) karena
problem kelasi.
. Inaktivasi dengan menggunakan hidrogen peroksida,
senyawa-senyawa yang mengandung sulfidril dan vi-
taminC.
Segi Perawatan
. Obat-obat dan peralatan untuk keadaan darurat harus
slap.
Kegunaan
. Dikenal sebagai cara pengobatan yang rasional untuk
kanker ovarium residual (kemoterapi inisial, pengobatan
dengan obat-obat baris kedua, konsolidasi).
. Untuk trial terapi ajuvan, kanker gaster dan kolon.
. Pengobatan yang telah teruji untuk sel-sel residual dari
mesotelioma setelah reseksi maksimal.
Dasar Pemikiran
. Meningkatkan paparan dari tumor yang ada dalam
kavum peritoneal dengan obat sitotoksik yang aktifdan
obat antineoplastik. 17.,
. Cara yang paling tepat untuk obat-obat yang aktivitas
antineoplastiknya terhadap beberapa jenis tumor masih
diragukan (kanker ovarium, kolon, gaster, mesotelioma
dan lain-lain) dapat dibuktikan bahwa aktivitas
neoplastiknya dapat ditingkatkan dengan cara
meningkatkan kadar dan lama paparan.
Trial Fase I
. Banyak obat telah diuji dari segi keamanan dan
farmakokinetik melalui pemberian intra peritoneal.
. Misal perbaikan Farmakokinetik pada pemberian secara
intraperitoneal dibanding secara sistemik.
- Sisplatin/karboplatin (10-20 kali lipat)
- 5 FU (200 x lipat)
1462
- Metotreksat (90 x lipat)
- Doksorubisin (300 x lipat)
- Paklitaksel (1000xlipat)
- Interferon alfa (100 x lipat)
Toksisitas
. Batas dosis toksjs ditentukan oleh obat yang
dimasukkan ke dalam kavum peritoneal.
- Sisplatinlkarbopldtin (batas dosis toksis: ada efek
sistemik, abdomin al di s c o mfo r t minimal dan risiko
terbentuknya adhesi)
- Doksorubisin (batas dosis toksis: nyeri abdominal
yang berat/terjadi adhesi).
- Paklitaksel (batas dosis toksis: nyeri abdominal).
. Risiko terjadinya komplikasi akibat pemberian obat:
- Infeksi
- Perforasi usus akibat pemasangan kateter.
. Risiko toksisitas yang unik akibat pemberian obat ke
dalam kavum peritoneal tak nampak pada pemberian
secara sistemik.
Cara Pemberian
. Pemasangan kateter semi permanen dengan
pembedahan atau pemasangan kateter perkutan pada
setiap pengobatan.
. Biasanya dimasukkan 1-2 I volume obat, dan tak perlu
mengeluarkan cairan setelah pengobatan.
Keberatan Teoritis untuk Merencanakan Terapi
Antineoplastik lntra Peritoneal
. Pemberian sisplatin secara intraperitoneal. jangan
Kesulitan untuk memasukkan obat antineoplastik yang
adekuat melalui kavum peritoneal.
. dari obat tersebut.
Obat yang mencapai tumor melalui aliran darah kapiler
sedikit.
S!SPLATIN INTRAPERITON EAL
Kegunaan
. Terapi inisial untukkanker ovariumresiduaUmikroskopik
atau tumor residual dengan diameter maksimal 0,5 cm)
pada pasien pasca operasl.
. Terapi tahap kedua untuk tumor residual setelah ada
respons terhadap terapi sistemik dengan obat-obat
platinum.
. Terapi konsolidasi pada pasien dengan tumor derajat
keganasan tinggi stadium III dan IV pasca operasi dan
menunjukkan respons komplit.
. Larutkan sisplatin dalam 1-2 I salin normal.
Dasarpemikiran:
- Meningkatkan paparan terhadap sisplatin pada
kanker yang ada dalam kavum peritoneal.
- Mempertahankan secara maksimal dan aman, kontak
antara tumor dan sisplatin yang masuk lewat kapiler.
ONKOI-OGIMEDIK
Penentuan Dosis
. Sisplatin diberikan secaraintraperitoneal dengan dosis
100 mg/m2 dalam salin normall -21.
. Sisplatin dapat diberikan secara intraperitoneal pada
dosis 200 mglm2 bersamaan dengan sodium tiosulfat
r;rntuk nephroprotection (cara dengan dosis tinggi ini
masih eksperimental).
. Pilihan cara pemberian terapi:
- Dipasang kateter parasentesis pada setiap
pengobatan.
- Dipasang kateter Tenckhoff terus menerus.
- KateterTenckhoffdihubungkan dengan alat Sub Q
untuk mengalirkan obat lewat v. porta.
- Terapi dapat diulang maksimal 6 seri dengan
interval 3-4 minggu.
Farmakokinetik
. Puncak kadar peritoneal dari sisplatin reaktif 20x lebih
tinggi daripada terapi sistemik.
. AUC untuk paparan sisplatin pada kavum peritoneal
10 kali lebih tinggi daripada sirkulasi sistemik.
. Kira-kira 707o sisplatin yang diberikan secara intraperi-
toneal menyebar secara sistemik sebagai obat yang
reaktif.
Toksisitas
. Efek samping utama obat yang menyebar secara
sistemik, diakibatkan oleh toksisitas sisplatin
(nefrotoksisitas, neurotoksisitas dan muntah-
muntah).
.
dianggap merupakan cara untuk mengurangi toksisitas
. Toksisitas lokal umumnya terbatas pada "abdominal
dis comfort" yang ringan.
. Dapat terjadi adhesi intraperitoneal yang dapat
menyebabkan obstruksi usus.
. Risiko infeksi intraperitoneal dan perforasi usus
berkaitan dengan pemasangan kateter dan manipulasi
yang dilakukan.
Perawatan Suportif
. Sebelum memasukkan sisplatin intraperitoneal, berikan
hidrasi seperti pemberian sistemik dosis 100 mg/m2.
. Gunakan regimen antiemetik standar untuk sisplatin (se-
rotonin reseptor antagonis plus deksametason).
Segi Farmasi
.
Segi Perawatan
. Hidrasi pra dan pasca terapi; monitor asupan dan
keluaran.
TEKNIK-TEKNIK PEMBERIAN KEMOTERAPI
. Berikan diuretik manitol dan furosemid.
. Posisi pasien: semi Fowler.
. Gunakan teknik aseptik untuk mencegah infeksi karena
penggunaan kateter dan peritonitis.
. Bila infus telah selesai, slang diklem dan catat waktunya.
Bila cairan telah dikeluarkan, bilas kateter dengan salin
steril.
. Karena dapat terjadi mielosupresi, perlu dimonitor AE,
AL,AT.
. Awasi:
- Perubahan nutrisi karena mual dan muntah.
- Tanda-tanda infeksi melalui kateter.
- Tanda-tanda gangguan pendengaran.
- Tanda-tanda neuropati perifer.
- Tanda-tanda gangguan fungsi ginjal.
. Edukasi pasien
- Perlu mengamati dan menjaga posisi kateter.
- Perlu melaporkan bila ada tanda-tanda infeksi:
demam, radang, nyeri abdominal, diare, sesak napas.
- - Efek iskemia dan inflamasi pada saluran empedu,
Laporkan bila terjadi: mati rasa, gatal-gatal di jari
tangan dan kaki, sulit memegang pensil atau
mengancingkan baju. Beri jaminan bahwa gejala ini
hanya sementara.
KEMOTERAPI ABTERIAL HEpATtK (HEqAT|C
ABT E R tAL C H EM OTH E R AP Y/H AC)
lndikasi
. Pengobatan metastasis hepatik dari kanker kolorektal.
. Mungkin bermanfaat sebagai terapi ajuvan setelah
reseksi hepar.
Obat yang Digunakan
. FUDR
.FU
. Mitomisin C
Cara Pemberian
. Dengan pompa sub Q yang dipasang saat operasi.
. Keuntungan dibanding pemberian secara sistemik:
- Pemberian obat mudah.
- Toksisitas sistemik lebih ringan.
- respons lebih tinggi: 50-7OVo.
- Kemungkinan menghasilkan survival yang lebih
baik.
- Penelitian oleh CALGB untuk mengetahui apakah
HAC menghasilkan survival lebih baik dari pada
terapi sistemik.
. Kerugian dibanding terapi sistemik:
- Lebih mahal dan perlu tindakan bedah.
- Kemungkinante{adikomplikasiakibatpenggunaan
kateter dan sklerosis bilier.
1463
Pendekatan terapeutik pada pasien dengan
metastasis di hepar
. Diagnosis dini dan reseksi dengan pembedahan jika
mungkin.
. Evaluasi menyeluruh untuk menentukan faktor
prognostik dan menentukan sejauh mana terapi yang
harus diberikan.
. Jika inoperabel, dapat diterapi dengan HAC atau terapi
sistemik atau kombinasi kedua cara tersebut.
. Faktor prognostik yang baik meliputi:
- Kurang dari dua metastase
- Tidak ada bukti adanya penyakit ekstra hepatik.
- LDHdanCEAdalambatasnormal.
Toksisitas
. Tidak ada mielosupresi, nausea, vomitus dan diare.
Jika diare, harus dicurigai adanya shunting ke usus.
. Toksisitashepatobilier:
karena saluran empedu mendapatkan darah dari a.
hepatika.
- Toksisitas bilier nampak sebagai kenaikan SGOT
alkali fosfatase dan bilirubin.
- Padastadiumawaldaritoksisitas, kenaikanenzimhepar
akan kembali ndrmal jika obat dikeluarkan dan pasien
disuruh istirahat;pada kasus yang lanjut sulit diatasi.
- Jika ikterus tidak teratasi, dilakukan retrograd
kolangio pankreatografi (ERCP) yang dapat
menunjukkan lesi seperti kolangitis sklerosis
idiopatik.
- Striktura mungkin nampak di bifurkasio duktus
hepatikus.
- Prosedur drainase dengan ERCP atau kolangiogram
transhepatik mungkin berguna.
- Monitor yang ketat dari tes fungsi hati perlu, untuk
menghindari komplikasi bilier.
- Jikakadarbilirubin serummeninggiswnpu>3 mgVo
tidak ada lagi pengobatan yang bisa diberikan.
Penyakit Ulserasi
. Gastritis atau ulkus peptikum dapat terjadi karena
perfusi obat dari gaster dan duodenum melalui cabang-
cabang dari arteria hepatika.
Komplikasi dari Pemasangan dan Penggunaan
lnfuse Pump Melalui Arteria Hepatika
. Perfusi inkomplit atau ekstrahepatik.
. Mungkin terjadi emboli pada arteri yang berakibat
terjadinya perfusi ekstra hepatik.
. Dapat terjadi kesalahan teknik selama pemasangan
kateter dimana kateter terpasang terlalu jauh dari
percabangan a. gastroduodenal dan a. hepatika yang
dapat meningkatkan paparan terhadap obat.
1464
Usaha untuk Mengurangi Toksisitas Terhadap
Hepar
. Deksametason.
. Modifikasisirkadian.
. Selang seling HAI FTIDR dengan 5-FU pada a. hepatika.
Rekomendasi
. Dilakukan monitor yang ketat dari tes fungsi hati.
. Bila ada peningkatan dari Alkali fosfatase, SGOT atau
bilirubin, dosis harus disesuaikan.
. Tes fungsi hati harus diperiksa dua kali setiap minggu
untuk mengevaluasi masalah-masalah ini.
FLOKSURIDIN INTRA ARTERI HEPATIK (FUDR,
5-FLUORO-2-DEOKSTU RtDIN)
Kegunaan
. Kankerkolorektalmetastatik.
- Kadang-kadang dipakai sebagai terapi ajuvan
setelah operasi reseksi.
. Kanker hepatobilier primer.
. Terapiintraperitoneal.
Mekanisme Kerja
. Analogpirimidin.
. 4 x 300 mg per oral atau ranitidin 2x I 50 mg per oral.
Indikator timidilat sintase.
. Inhibitor dari timidilat sintase, menyebabkan penurunan
dari DTTP, dengan demikian mempengaruhi sintesis
DNA.
. Over ekspresi dari timidilat sintase menyebabkan
resistensi terhadap obat.
Farmako Kinetik
. Sitotoksisitor tergantung pada dosis dan waktu.
. EkstaksidariFUDRolehheparyangnormal x.95%o,sedang
flJ2X5U7o.
. Sering lebih efektif bila diberikan melalui infus yang
lama dan bila dipakai FUDR dosisnya harus dikurangi.
. Toksisitas biasanya terbatas pada jaringan yang
pembelahan selnya cepat misalnya mukosa GI, sumsum
tulang.
Dosis
. Pemberian terbaik dicapai dengan memakai pompa,
untuk mengatasi tekanan dalam arteri-arteri yang besar
dan menjamin tetesan infus yang tetap.
- Dosis terapeutik melalui infus arterial kontinu 0,1-
06mg/kgBB/hari.
- 0,16 mg/kgBB x 14 harijikadiberikan denganpompa
eksternal.
- Dosis sebaiknya dikombinasikan dengan 20 mg
deksametason untuk setiap botol FUDR.
ONI(OI.OGIMEDIK
. Penyediaan
- 500 mg bubuk FUDR steril dalam vial 5 ml. lni harus
diencerkan dengan 5 ml akualides steril (SWFI).
. Dosis dan pemberian
- Setiap vial harus dilarutkan dengan 5 ml SWFI untuk
menghasilkan larutan yang mengandung kira-kira
100 mg FUDR/ml. Dosis harian yang telah
ditentukan diencerkan dengan dekstrosa 5Vo ata.u
NaCl 0,97o sampai volum yang tepat untuk alat infus
yang dipakai.
Segi Perawatan
. Carapemberian
- Periksa kateter
- Setelah pemasangan pompa dengan cara
operasi, awasi injeksi intraafterial dari kateter
fluorosein.
- Pemberianintrahepatik
- Tak dianjurkan mengambil sampel darah arle-
rial, karena tekanan dalam arteri tinggi dan
kemungkinan terj adi pembekuan.
- Pastikan aliran infus yang lancar untuk menilai
aliran kembali dari darah.
- Masukkan obat kemoterapi melalui pompa infus
intraarterial ke hepar.
- Untuk mencegah nyeri epigastrik, berikan simetidin
- Untuk mencegah sklerosing kolangitis, tambahkan
deksametason 0,3-0,5 mg/hari bersamaan dengan
FUDR.
.
Manajemen
- Monitor fungsi hati untuk menetapkan jika
modifikasi dosis FUDR diperlukan. Bandingkan nilai
yang diperoleh dengan nilai referensi. Lihat
modifikasi dosis yang dianjurkan dalam tabel di
bawah.
- Untuk tanda-tanda sklerosis bilier: ikterus, pruritus,
dan nyeri perut kanan atas.
- Atasi diare: berikan infus RL, bismut subsalisilat,
kaolin dengan pektin atau loperamid-HCl
. Edukasi pasien
- Jelaskan kemungkinan komplikasi karena
pemasangan kateter arterial.
- Efek samping FUDR: muaUmuntah, nyeri epigastrik,
nyeri abdominal kram, diare, menurunnya nafsu
makan, mengantuk, rasa capai.
- Manajemen di rumah: catat wujud feses, sering
kencing, kram, asupan cairan, obat antidiare.
- Penjelasan tentang pompa:
- Informasi tentang pompa.
- Batasi aktivitas yang dapat menyebabkan
trauma pada balon pompa.
- Hindari aktivitas yang dapat menyebabkan
perubahan yanglama dari suhu badan, tensi,
TEKNIIGTEKNIK PEMBERIAN KEMOTERAPI t46s

perubahan ke arah tempat yang tinggi, yang Segi Perawatan

dapat mengubah kecepatan aliran infus. . Modifikasi dosis didasarkan pada leukosit dan
trombosit, dengan demikian perlu dimonitor pemeriksaan
darah rutin.
MITOMTSTN C (TNTRAHEPATT K) . Monitor fungsi ginjal sebelum pemberian setiap dosis.
Kurangi dosis bila kadar kreatinin serum > 1 ,7 mg/dl.
Mekanisme Kerja . Premedikasi dengan serotonin antagonis merupakan
. Antiobiotik yang diisolasi dari Streptomisin indikasi seperti pemberian anti emetik untuk menunda
caespitosus. mual.
. Jika terjadi ekstravasasi, hentikan infus segera.
Dosis
. Evaluasi:
. l0 mglm2lA atau IV setiap 4 minggu 2x, lalu setiap 6 - Fungsi ginjal, amati bila ada tanda-tanda dan gejala
mrnggu. dari gagal ginjal atau sindrom hemolitik uremik.
. Dosis yang lebih tinggi pada pemakaian IA - Fungsi paru, amati bila ada tanda-tanda dan
mengakibatkan kejadian sklerosis biter yang lebih tinggi. simptom pneumonitis interstisial dan ARDS.
- Amati untuk kemungkinan terjadinya kelainan
akibat veno occlusive disease dari hepar pada
Farmakokinetik pasienABMT.
. Menghambat sintesis DNA. . Edukasi pasien:
. Klirens terjadi terutama karena metabolisme di hepar, - Kemungkinan terjadinya efek samping dan usaha
tetapi metabolisme terjadi juga dijaringan lain. untuk dapat mengatasi sendiri.
- Pentingnya pelaksanaan KB.
Toksisitas
. Trombositopenia dan atau leukopenia.
. Dapat tertunda sampai 8 minggu setelah terapi. KEMOTERAPI INTRAARTERIAL
. Nekrosis dan berakibat mengelupasnya jaringan jika
terjadi ekstravasasi pada waktu menyuntikkan.
. Dapat terjadi peningkatan alkali fosfatase, transaminase Dasar Pemikiran
dan sklerosis bilier. . Infus intraarterial mencapai kapiler (aringan tumor),
kadarnya dapat sampai 2.500 kali lipat dibanding
dengan infus intravena.
Perawatan Suportif .
. "Supra doze" dai obat yang masuk dapat mengatasi
Premedikasidengandeksametason.
resistensi terhadap obat.
. Selektivitas dapat ditingkatkan lebih lanjut.
Segi Farmasi - Dapat dikombinasikan dengan obat penetral
. Heparin 10.000unitmasukkandalampompareservoar sistemik atau obat kemo proteksi.
pada setiap pengisian kembali.

Dosis
Nilai Referensi SGOT < 50 F/l > 50 F/l
FUDK
SGOT pada saat 0-<3xreferensi 0-<2xreferensi 100Yo
pengosongan pompa atau 3-<4xreferensi 2-<3xreferensi 80%
pada hari mulai pengobatan 4-<5xreferensi 3-<4xreferensi 500/
> 5x referensi > 4x referensi stop terapi
Nilai Referensi Alk. < 90 F/l > 90 p/l Dosis
Fosfatase FUDR
Alk. Fosfatase. pada saat 0-l,5xreferensi 0-l,2xreferensi 100%
pengosongan pompa atau 1,5-<2xreferensi 1,2 - <1,5 x 50%
pada hari mulai pengobatan > 2 referensi referensi stop terapi
> 1,5 referensi
Nilai Referensi Bilirubin < 1,2 mg/dl > 1,2 mg/dl Dosis
FUDR
Bilirubin pada saat 0-l,5xreferensi 0-l,5xreferensi 100yo
pengosongan pompa atau '1,5-<2xreferensi 1,5-<2xreferensi 50%
pada hari mulai penqobatan > 2 referensi > 2 referensi stop terapi
1466
Dapat diberikan dengan angiografi selektif, untuk
meminimalkan dosis untuk jaringan normal.
Presentasi suplai darah pada jaringan tumor dari
setiap pembuluh darah ditentukan secara
radiologis dan dipakai untuk menghitung jumlah
obat yang harus dimasukkan melalui kateter yang
selektif atau superselektif.
SISPLATIN INTRAARTERIAL
Kegunaan
. Karsinoma sel skuamosa dari kepala dan leher (sangat
selektif bila diberikan bersama radiasi).
. Telah digunakan di Jepang untuk tumor hepar, dan
strategi yang sama telah digunakan untuk kanker
ovarium (intraperitoneal lebih banyak dipakai daripada
intra arterial).
Mekanisme Kerja
. Infus intraarterial mencapai kadar kapiler (dalam tumor)
sampai 2500 kali daripada kadar yang dicapai dengan
infus intravena.
. Supradosis dari obat yang dilepaskan dapat mengatasi
resistensi obat.
. Dosis mingguan yang tinggi menghasilkan intensitas
pengobatan yang tinggi (150 mg/m2lminggu).
. Karena dosis sisplatin yang tinggi, harus diberikan
dengan obat penetral natrium tiosulfat (diberikan secara
IV pada saat mulai infus sisplatin).
. Natrium tiosulfat berikatan dengan sisplatin hanya di
dalam serum (tidak intra selular), yang membentuk
senyawa inaktif yang diekskresi lewat urin.
Dosis
. Prahidrasi dan antiemetik profilaksis diberikan 24 jam
sebelum pengobatan dimulai.
. Sisplatin 150 mg/nf setiap satu minggu untuk 4 minggu.
. Sebelum pengobatan dimulai dilakukan pemeriksaan
angiografi transfemoral dan menunjukkan aliran darah
ke tumor yang dominan.
. Natrium tiosulfat 9 g yang dilarutkan dalam 200 ml
akuades diberikan secara IV 15-20 menit bersamaan
dengan pemberian infus sisplatin intra arterial (diberikan
dengan pompa kecepatan tinggi, l-2 mUdetik-waktu
infus total 2-3 menit).
. Pemberian natrium tiosulfat diteruskan pada dosis 12
g/m2 dilarutkan dalam 1 I akuades, diinfuskan 167 mU
jamselama6jam.
. Pemberian sisplatin diamati sampai 2 minggu untuk
kemungkinan terjadinya toksisitas derajat III atau IV.
. Radiasi dimulai 24 jam setelah pemberian dosis sisplatin
pertama, diteruskan 5 hari/minggu,200 c Gy setiap hari
ONKOI.OGIMEDIK
selama 6-7 minggu.
Farmakokinetik
. Setelah melewati tumor, sisplatin menyebar seperti
pemberian IV (dikurangi jumlah yang dinetralisir oleh
natrium tiosulfat).
. Kadar puncak intraselular te4adi48-72 jarr.
Toksisitas
. Sama dengan sisplatin intravena.
. Mukositis biasanya terjadi bersamaan dengan radiasi
(457o memerlukan nuffisi dengan NGT jangka panjang).
. Nefrotoksisitas, neurotoksisitas dan ototoksisitas
jarang, biasanya derajat I
. Mielosupresi jarang, neutropenia dapat diatasi dengan
pemberianGCSF.
. Mual, muntah dan diare dapat diatasi dengan hidrasi
dan obat anti emetik dan antidiare.
Perawatan Suportif
. Antiemetik.
. Prahidrasi (sampai batas nefrotoksisitas).
. Pengobatan profilaksis dengan deksametason 4 mg I.V'
atau per oral dimulai pada malam hari sebelum
pengobatan dan dilanjutkan setiap 6jam sampai pagi
harinya setelah pengobatan, berguna untuk membatasi
pembengkakan tumor, terutama bila tumor mengenai
saluran napas bagian atas.
. Edema muka akibat terapi ini juga dapat dikurangi.
. PEG tube dianjwkan sebelum pengobatan.
. "Mucositis mi,t" (Benadryl, Maalox, salep hidocame)
atau anestesi topikal lainnya berguna untuk
mengantisipasi mukositis.
Segi Farmasi
. Dosis sisplatin dilarutkan dalam salin normal sampai
kadar 1mgml.
Perawatan
. Kontrol: darah rutin, AT, BUN, kreatinin, bersihan
kreatinin elektrolit dan audiogram.
. Hidrasi yang cukup sebelum sampai sesudah terapi;
awasi intake yang cukup darl output. Monitor urin
o utp ut a}ar mencapai 1 00 cclj am. B ila kurang dari I 00
cc berikan furosemid.
. Pertimbangkan pemberian "cytiprotectant" misal
amifostin untuk mencegah nefrotoksisitas,
neurotoksisitas, toksisitas hematologik dan toksisitas
akibat radiasi.
. Premedikasi dengan kortikosteroid dan antihistamin
untuk mencegah anafilaksis.
. Hati-hati agar menghindari kesalahan dalam pemberian
sisplatin. Overdosis dari sisplatin dapat menyebabkan
TEKNIK-IEXNIK PEMBERIAN KEMOTERAPI
gagal ginjal, gagal hati, toksisitas okuler, mielosupresi,
nausea dan vomitus yang berat, neuritis dan kematian.
. Tidak dianjurkan mengambil sampel darah dari arteri,
karena tekanan dalam sistem arteri tinggi dan
kemungkinan dapat mengental.
. Jika terjadi ekstravasasi, cabut infusnya dan pindahkan
ke tempat lain.
. Interaksi obat
- Ototoksisitas meningkat bila obat diberikan bersama
diuretik.
- Toksisitas renal meningkat bila obat diberikan
bersama aminoglikosida.
- Sisplatin mengurangi efek fenitoin; karena itu dosis
fenitoin perlu ditingkatkan.
. Awasi:
- Mual/muntah, berikan antiemetik sebelum terapi
jun.
diteruskan sampai 24
- Tanda-tanda anafilaksis: edema muka, mengi,
takikardia, hipotensi; berikan obat-obat emergensi.
- Monitor elektrolit serum, mungkin perlu suplemen.
- Status dasar neurologik dan selama terapi, mungkin
perlu terapi fisik untuk neuropati perifer.
. Edukasi pasien:
- Tunjukkan dan tulis informasi yang berkaitan
dengan manajemen dan perawatan.
- Hubungan efek sementara terhadap fertilitas;
pertimbangkan bank sperrna, minimum sampai 2
tahun setelah pengobatan selesai.
- Minum obat antiemetih minum sampai 3 l/hari, makan
makanan yang tak berwarna dan berbau.
- Bila ada efek samping, minum obat sendiri.
- Laporkan bila terjadi: mati rasa, gatal-gatal dan
perubahan pendengaran.
KEMOTERAPI INTBAVESI KA
Tin jauan
. Kira-kira TOVo dat', pasien yang terdiagnosis sebagai
karsinoma sel transisional pada vesika urinaria,
penetrasinya superfisial. Misalnya Ta (papiler), Tcis
(carcinoma in situ) Ti (invasi ke lamina propria).
. 50-707o dari pasien kanker vesika urinaria mengalami
kekambuhan dan30-507o pasien kanker vesika urinaria
progresi ke arah stadium yang lebih tinggi.
Tujuan
. Terapi ajuvan profilaksis dan etiologik adalah untuk
mengeliminasi karsinoma in situ, karsinoma superfisial
yang tidak dapat direseksi dan mencegah kekambuhan.
. Keputusan untuk menggunakan terapi intravesikal,
didasarkan pada kecenderungan dan risiko terjadinya
progresi dan kekambuhan.
L467
Pemilihan Obat
. Tak ada obat tunggal yang terbaik; faktor-faktor seperti
toksisitas, absorbsi dan efektivitas adalah penting.
. Kemoterapi intravesikal yang terbaik untuk tumor
transisional gradel.
. Jadwal pengobatan yang optimal dari terapi intravesikal
tak diketahui. Pengobatan jangka pendek sama
efektifnya dengan dosis multipel yang diberikan dalam
waktu yang lama.
Mekanisme Kerja
. Kontrol antara sel kanker epitel dengan obat sangat
perlu. Selanjutnya sangat penting agar obat sitostatika
itu dapat diabsorbsi oleh sel kanker untuk
menghentikan pembelahan dan pertumbuhan sel.
. Kadar dan lamanya keberadaan obat di dalam vesika
unnana sangat pentlng.
. Absorbsi sistemik sebaiknya minimal untuk menghindari
toksisitas sistemik.
BACTLLUS CALMETTE-GUER|N (BCG) rNTRA-
VESIKAL
Kegunaan
. Telah diakui FDA berguna dapat pengobatan TCC
(Transitional Cel Carcinoma) in situ (CIS) dari vesika
unnafla.
. Obat pilihan pertarna untuk profilaksis dari kekambuhan
dari TCC papiler superfisial vesika urinaria.
. JugadigunakanuntukpengobatanTCC superfisialyang
tidak direseksi pada vesika urinaria.
. Merupakan obat intravesikal yang paling efektif dengan
disease free sw-vival (DFS) 5 tahun sampai TOVo pada
CIS.
. DFS turun sampai 30Vo dalam l0 tahun.
Mekanisme Kerja
. Strain mikobakterium bovis yang telah dilemahkan
mempunyai efek stimulator pada respons imun.
. Menginduksi respons inflamasi yang memproduksi
berbagai sitokin, meliputi tumor nekrosis faktor, inter-
feron gamma dan interleukin-2.
. Mungkin menghasilkan imunitas anti kanker vesika
urinaria melalui sistem imunitas humoral dan selular.
. BCG harus adhesi pada tumor vesika urinaria dan
lamina basalis melalui reseptor fibronektin.
Penentuan Dosis
. Berikan secara intravesikal seminggu sekali selama 6
minggu.
. Pertahankan dalam vesika urinaria selama2 jam.
t468
. Minimal diperlukan l0 juta organisme dalam 50-75 ml
salin nonbakterio statik.
. Diberikan pengobatan ulang 6 minggu; tetapi rekurensi
dua kali pengobatan 6 minggu, berarti efektivitas BCG
kurang.
Toksisitas
. Iritabilitasvesikaurinaria,frekuensi, urgensi, disuria.
. Hematuria, demam, malaise, mual, kedinginan, artralgia
dan pruritus.
. BCG dapat menyebabkan sakit karena penyebaran
sistemik dari mikrobakterium yang membahayakan.
Pengobatannya dengan OAI + sikloserin.
Segi Perawatan
. Setelah pengobatan posisi pasien di rubah setiap 15
menit untuk menjamin distribusi yang sempurna dari
obat.
. Pemeliharaan obat yang baik dan cuci tangan.
. .
Amati:
- Tanda-tanda toksisitas sistemik dari BCG: demam,
malaise. batuk.
- Tanda dan gejala dari sistitis; amati volume urin,
frekuensi dan hematuria.
- Tambahkan antispasmodik, antiseptik untuk traktus
urinarius dan obat anti inflamasi nonsteroid.
(OAINS) bilaperlu.
. Edukasi pasien:
- Cuci tangan dan higiene yang ketat.
- Obat perlu dipertahankan dalam vesika urinaria 2
Jam.
- Dianjurkan banyak minum selama 48 jam pasca
pengobatan.
- Berikan desinfektan pada urin 6 jam setelah
pemberian obat, dengan menambahkan volume
desinfektan yang sama dengan volume urin.
- Catat suhu badan, laporkan bila ada kenaikan suhu
sampai I 03'F beberapa saat, atau demam >101 "F terus
menerus selama dua hari.
- Laporkan bila ada simptom malaise, batuk atau
adanya darah dalam urin.
TIOTEPA INTRAVESIKAL
Kegunaan
. MITOMISIN C INTRAVESIKA
Profilaksis terhadap kekambuhan TCC superfisial dari
vesika urinaria terutama pada grade I.
' Pengobatan tumor yang superfisial.
. Kurang efektif daripada BCG pada CIS dan profilaksis.
. Pemberian segera setelah reseksi transuretral dari TCC
yang superfisial.
. Penelitianjangka panjang menunjukkan aktivitas yang
ONKOI.OGIMEDIK
minimal untuk mencegah kekambuhan atau progresi dari
TCC superfisial dari vesika urinaria.
Penentuan Dosis
. Instilasi intravesikal 30 mg dalam 30 ml salin atau 60 mg
dalam 60 ml salin.
. Sebaiknya dipertahankan di dalam vesika urinaria
selama 1-2 jam seminggu sekali dalam 6-8 minggu.
Farmakokinetik
. Bila diberikan intravesikal, absorbsi sistemik minimal;
tetapi pada pasien dengan kerusakan epitel yang
ekstensif, tiotepa dapat diabsorbsi karena ukuran
molekulnyakecil.
Toksisitas
. Mielosupresi pada 15-20Vo pasien, terutama
granulositopenia dan trombositopenia.
Kadang-kadang terjadi sistitis.
Segi Perawatan
. Lihat pada bab sebelumnya mengenai hal-hal khusus
berkenaan dengan pemberian obat intravesikal,
penyimpanan obat yang baik, dan cuci tangan.
. Obat mempunyai berat molekul yang kecil dan ada
kecenderungan terjadinya absorbsi vaskular; dapat
terjadi mielosupresi; pemeriksaan darah rutin harus
dilakukan sebelum pengobatan.
. Perbesar area kontak dengan reposisi pasien setiap in-
terval 15 menit.
. Awasi ;
- Tanda-tanda dan simptom sistitis akibat obat.
- Kelainan kulit berupa: kemerahan, eksfoliasi,
deskuamasi (meskipun jarang dengan dosis
intravesikal).
. Edukasi pasien:
- Jaga kebersihan tangan dan higiene badan secara
ketat.
- Obat perlu dipertahankan 2 j am dalam kandung kemth
agar efeknya maksimal.
- Pasien diminta banyak minum setelah pengobatan'
- Laporkan bila sering kencing, disuria atau hema-
turia.
Kegunaan
. Profilaksis untuk kekambuhan dari TCC yang superhsial
dari vesika urinaria.
. Mengobati tumor superfisial dari vesika urinaria.
. Penggunaan segera setelah reseksi transuretral dari TCC
TEKNIK-TEKNIK PEMBERIAN KEMOTERAPI
yang superfisial.
Pengobatan dari CIS, sebagai terapi intravesikal primer
atau untuk CIS yang refrakter terhadap BCG.
Lebih efektif daripada tiotepa untuk tumor superfisial
derajat keganasan tinggi.
Kurang efektif untuk CIS dan kanker superfisial dari
vesika urinaria dan lebih mahal daripada BCG.
Penentuan Dosis
. Selama 8 minggu diberi pengobatan40 mgMitomisin-C
dalam 40 cc salin setiap seminggu sekali, diikuti terapi
pemeliharaan tiap bulan selama satu tahun.
. Obatdibiarkan 1-2jamdalamvesikaurinaria.
Farmakokinetik
. Absorbsi sistemik minimal dari permukaan vesika
unnafla.
Toksisitas
. Sistitis akibat obat, klasifikasi mural dan kemerahan pada
kulit.
Segi Perawatan
. Periksa urin sebelum pengobatan, catat bila ada bakteri
dan eritrosit.
. Dosis berkisar 20-40 mg; encerkan sampai I mg/ml
dengan akuades steril; larutan pengencer dapat diganti
Iidokain hidroklorida l7c jika sistitis diakibarkan oleh
pengobatan sebelumnya.
. Lihat pada bab sebelumnya tentang hal-hal yang khusus
berkaitan dengan terapi intravesikal.
. Dapat diresepkan oksbutinin untuk pasien yang
kesulitan menahan air seni selama 2 jam; gunakan secara
hati-hati pada pasien tua.
. Batasi asupan cairan mulai 8jam sebelumpengobatan
untuk mengurangi pengenceran dari obat; tingkatkan
asupan cairan setelah pengobatan untuk membersihkan
vesika urinaria dari sis a-sisa obat ( 3 -4 I dalam 24 jam).
. Cucj tangan yang bersih dan gunakan obat dengan
benar.
. Awasi:
- Tanda-tanda dan simptom dari ISK, demam dan
kedinginan.
- Hasil pemeriksaan urin untuk kemungkinan adanya
bakteria, jika dicurigai periksa biakan dari urin dan
lapor dokter untuk kemungkinan penggunaan
antibiorik.
- Tanda-tanda reaksi alergi berupa kemerahan pada
kulit yang difus, dermatitis kontak dengan adanya
kemerahan pada kulit di bagian palmar dan genital.
. Edukasi pasien:
- Obat perlu dipertahankan di dalam vesika urinaria
selama2jam.
I469
- Penting untuk meningkatkan asupan cairan setelah
pengobatan sampai 24 1am dan sesudahnya
mengosongkan vesika urinari a tiap 2-3 jam.
Tanda-tanda dan gejala dari ISK.
Cuci tangan dan higiene laksanakan dengan ketat.
Pantang dari hubungan seksual atau gunakan alat
protektif segera setelah pengobatan.
DOKSORUBISIN INTBAVESIKA
Kegunaan
. Profilaksis terhadap kekambuhan TCC superfisial pada
vesika urinaria.
. Pengobatan untuk karsinoma superfisial.
. Dilaksanakan segera setelah reseksi transuretral dari
TCC superfisial.
. Pengobatan untuk CIS sebagai terapi intravesikal primer.
. Kurang efektif daripada BCG
. Lebih efektif daripada tiotepa untuk tumor superfisial
derajat keganasan tinggi.
. Di Amerika jarang digunakan karena kurang efektif
dibanding BCG dan mitomisin c dan terjadinya toksisitas
lokal.
Penentuan Dosis
. Telah digunakan jadwal instilasi intravesika multipel.
. Paling banyak 30-90 mg/minggu selama 3 minggu dan
obat dipertahankan intravesikal 1-2 jam.
. Regimen lain 60-90 mg dalam50ml salin setiap 3 minggu
diulangi sampai 8 kali.
Farmakokinetik
. Absorbsi sistemik minimal digunakan secara
intravesikal.
Toksisitas
. Sistitis kemikal, yang dapat lanjut dan terjadi kontraktur
vesika urinari a y ang permanen.
. Belum pernah dilaporkan terjadinya leukopenia dan
toksisitas kardial.
Segi Perawatan
. Periksa urin sebelum pengobatan, catat adanya bakteri
dan eritrosit.
. Dosis 40-60 mg. Diencerkan sampai I mg/kg dengan
salin normal, obat ini mahal.
. Chemical cystitis//bladder irritability merupakan efek
samping utama dan dapat diobati dengan fenazo-piridin
hidroklorid, meskipun sering dapat sembuh tanpa
intervensi.
. Lihat bab sebelumnya tentang hal-hal spesifik berkaitan
t470
dengan terapi intravesikal.
Oksibutinin diberikan kepada pasien yang sulit
menahan kencing selama 2 jam; hati-hati untuk
penggunaan pada orang tua.
Batasi asupan cairan mulai Sjam sebelum pengobatan
dimulai agar obat tidak menjadi lebih encer; tingkatkan
asupan cairan setelah pengobatan dan bersihkan vesika
urinaria dari sisa-sisa obat (3-4ldalam24 jam).
Cuci tangan dan gunakan obat secara benar.
Awasi:
- Tanda dan gejala dari ISK; demam dan kedinginan.
- Hasil pemeriksaan urin untuk adanya bakteri dan
bila dicurigai periksa biakan urin dan konsultasi
pada dokter untuk penggunaan antibiotik.
- Toksisitas lokal dapat berat dengan pembentukan
jaringan fibrotik dan kontraktur dari vesika urinaria;
jika kapasitas vesika urinaria menurun sebaiknya
obat dihentikan.
Edukasi pasien:
- Obat perlu dipertahankan dalam vesika urinaria
selama2jam.
ONKOI.OGIMEDIK
- Tingkatkan asupan cairan setelah pengobatan
selesai sampai 24 jmn dan bilas vesika urinaria tiap
2-3 jan.
- Tanda dan simptom dari ISK.
- Cuci tangan dan pertahankan higiene personal
dengan ketat.
- Pantang hubungan seksual atau gunakan alat
protektif segera setelah pengobatan.
REFERENSI
Cassi J., Twelves C., Van Cutsem E., et al., 2002: First-line oral
Capeciiabine therapy in metastatic Colorectal Cancer: a favor-
able safety profile compared with intravenous 5-fluvouracil/
leucovarin. Am. Oncol 13: 566-'75
Ratain M. J., Tempero M., Skosey C. 2001: Outline of Oncology
Therapeutic. W.B. Sounders Company, Toronto.
Summerhayes M and Daniel S., 2003: Practical Chemotherapy.
Radchift'e Medical Press, Bristol.
 23t
TERAPI HORMONAL PADA KANKER
Noonruati Sutandyo
Ada berbagai obat hormonal yang digunakan untuk terapi
pasien kanker. Obat-obatan ini terutama diindikasikan
sebagai terapi kanker yang responsif hormon. seperti
kanker payudara, prostat, atau endometrium. Terapi hor-
monal juga diberikan untuk sindrom paraneoplastik, seperti
sindrom karsinoid dan gejala-gejala yang disebabkan
kanker, termasuk anoreksia.
MODULASI RESEPTOR ESTROGEN SECARA
SELEKTIF
Tamoksifen
Tamoksifen paling sering dipakai sebagai terapi ajuvan
pada perempuan dengan kanker payudara yang telah
direseksi. Saat ini terdapat konsensus bahwa penggunaan
tamoksifen harus diteruskan selama lima tahun. Pada
kanker payudara metastatik yang responsif hormon, yang
dipakai biasanya adalah aromatase inhibitor bukan
tamoksifen, namun pasien yang memburuk setelah
mendapat aromatase inhibitor masih mungkin mendapat
manfaat dari tamoksifen. Selain itu, tamoksifen telah
menjalani berbagai studi prospektif sebagai obat
kemopreventif kanker payudara.3,a Studi-studi tersebut
memperlihatkan bahwa tamoksifen menurunkan insidens
kanker payudara sebesar 387o dibandingkan plasebo,
dengan catatan tidak ada efek pada kanker yang reseptor
estrogen (ER)-negatif tetapi penurunan insidens sebesar
48Vo padakanker payudara yang ER-positif. Namun tidak
ada manfaat tambahan pada kelangsungan hidup yang
ditunjukkan dalam kelompok tamoksifen.
Dosis standar tamoksifen adalah 20 mg. Waktu paruh
obat yang panjang menunjukkan bahwa dosis ini dapat
diberikan sekali sehari. Tamoksifen merupakan obat
neoplastik yang paling sedikit toksisitasnya. Uji klinik acak
t47t
terkontrol plasebo memperlihatkan bahwa tamoksifen tidak
mengakibatkan keluhan gastrointestinal yang lebih
banyak dibandingkan plasebo. Toksisitas yang paling
menonjol adalah gejolak panas (hot flushes) pada sekitar
50% perempuan yang menggunakannya dengan intensitas
dan lama yang bervariasi. Gejolak panas karena tarhoksifen
meningkat selama 3 bulan pertama terapi dan kemudian
mendatar. Gejala ini tampak lebih menonjol pada
perempuan dengan riwayat gejolak panas atau terapi sulih
estrogen. Gejolak panas dapat dikurangi dengan
pemberian megestrol dosis rendah atau antidepresan
seperti venlafaksin, paroksetin, atau fluoksetin.
Di satu sisi efek estrogenik tamoksifen bermanfaat,
namun di sisi lain dapat menyebabkan efek samping
berbahaya, yaitu kanker endometrium. Meskipun insidens
kanker endometrium pada pasien yang mendapat
tamoksifen meningkat, namun risiko absolutnya kecil.
Insidens tahunan kanker endometrium di Amerika Serikat
adalah 1 per 1000. Pada perempuan yang mendapat
tamoksifen, insidens kanker endometrium meningkat
dengan rasio 2,8. Efek estrogenik tamoksifen yang
bermanfaat adalah penurunan kolesterol total, pemeliharaan
densitas tulang pada perempuan pascamenopause, dan
mungkin penurunan penyakit kardiovaskular. Pada
perempuan pramenopause, tamoksifen mempunyai efek
negatifpada densitas tulang. Sebagian besar pasien tidak
mengeluhkan gejala-gejala vaginal, namun ada beberapa
keluhan kekeringan vagina, sedangkan yang lain
mengalami peningkatan sekresi vaginal. Efek tamoksifen
yang kurang lazim adalah toksisitas retina, tetapi tidak
sampai mengancam kehilangan penglihatan. Tamoksifen
dapat menjadi predisposisi fenomena tromboembolik,
khususnya jika digunakan bersamaan dengan kemoterapi.
Resistensi terhadap tamoksifen bersifat instrinsik atau
didapat dan dapat terjadi dengan beberapa cara. Pada
setiap langkah alur transduksi sinyal yang dipengaruhi
r472
tamoksifen, terdapat potensi terjadinya perubahan
respons. Setelah tamoksifen berikatan dengan ER, terjadi
translokasi kompleks ER-tamoksifen ke inti sel dan
berikatan dengan estrogen response element. Ikatan ini
mencegah aktivasi transkripsi gen-gen yang responsif
estrogen. Data laboratorium dan klinis memberi kesan
bahwa kanker payudara ER-positif yang mengekspresikan
HER-2 secara berlebihan mungkin berkaitan dengan
resistensi tamoksifen. Pada tumor-tumor ini, aktivasi yang
tidak tergantung ER oleh alur mitogen-activated protein
kinase (MAPK) membantu terjadinya resjstensi. Selain itu,
ekspresi AIB 1, suatu koaktivator reseptor estrogen, dapat
terkait dengan resistensi tamoksifen pada pasien yang
mengoverekspresikan HER-2. Resistensi tamoksifen dapat
pula diterangkan oleh kenyataan bahwa kanker payudara
dengan kadar ekspresi HER-2 yang lebih tinggi atau
ampliltkasi FIER-2 secara bermakna menurunkan kadarER/
progesteron reseptor (PgR) dibandingkan tumor dengan
kadar overekspresi HER-2 atau amplifikasi yang lebih
rendah.
Pada beberapa keadaan, resistensi terjadi setelah sel-
sel ER-positif hilang. Mutasi ER diduga merupakan
mekanisme yang mendasarinya, tetapi sedikit bukti yang
menunjukkan hal tersebut. Fosforilasi ER dapat
memerantarai pengikatan hormon, pengikatan DNA, dan
akhirnya aktivasi transkripsi. Perubahan pada fosforilasi
yang diperantarai perubahan-perubahan pada protein ki-
nase A dan C juga dapat menyebabkan resistensi. Terakhir,
modifikasi pada estrogen response element. seperti
perubahan urutan dan duplikasi, dapat menyebabkan
pengikatan kompleks tamoksifen-ER dengan peningkatan
transkripsi gen-gen yang responsif estrogen.
Potensi karsinogenik tamoksifen telah diketahui pada
tikus dan manusia. Meskipun mekanisme efek karsinogenik
ini tidak dipahami, telah diusulkan bahwa perubahan
senyawa antara reaktif (.reactive intermediates) yang
berikatan kovalen dengan makromolekul mendasari proses
ini dan telah diperlihatkan secara invitro.
Raloksifen
Raloksifen adalah agonis dan antagonis estrogen yang
mulanya dibuat sebagai obat antikanker payudara.
Raloksifen bersifat estrogenik pada tulang namun
antiestrogenik pada jaringan payudara dan uterus.
Sebenarnya penelitian-penelitian awal tidak
memperlihatkan hasil yang menj anj ikan, namun studi- studi
skala besar melaporkan bahwa obat ini menekan laju os-
teoporosis pada perempuan-perempuan dengan risiko os-
teoporosis. Penelitian-penelitian tersebut memperlihatkan
penurunan kanker payudara pada perempuan yang
menerimanya sehingga dikembangkan uji kemopreventif
kanker payudara generasi kedua yang membandingkan
raloksifen dengan tamoksifen pada perempuan
pascamenopause risiko tinggi. Meskipun obat ini relatif
ONKOTOGIMEDIK
dapat ditoleransi baik, namun dapat pula timbul gejolak
panas. Keuntungan lain raloksifen dibadingkan dengan
tamoksifen adalah bahwa raloksifen tampaknya tidak
memi c u kanker endometrium.
FULVESTRANT
Alternatif lain untuk tamoksifen adalah fulvestrant
(sebelumnya dikenal dengan ICI 182,780). Fluvestrant
adalah antagonis ER yang diketahui tidak memiliki aktivitas
agonis dan menyebabkan penurunan ER. Seperti
tamoksifen,/u lv e strant beikatan secara kompetitif dengan
ER tetapi dengan afinitas yangjauh lebih kuat, yaitu sekitar
100 kali lebih besar daripada tamoksifen, sehingga
mencegah efek estrogen endogen pada sel-sel target.
Hasil dari dua uji klinik fase III telah memperlihatkan
bahw a fulv e strant sama efektifnya dengan anastrozol dalam
pengobatan perempuan pasca menopause dengan kanker
payudara stadium lanjut yang positif ER dan pernah
mendapat terapi antiestrogen (terutama tamoksit'en).
Fulvestrant dapat ditoieransi dengan baik. E,fek
samping yang paling sering (insidensnya lebih dai l)Vo)
pada studi acak fase III adaiah reaksi di tempat injeksi dan
gejolak panas. Peristiwa yangjuga sering (dengan insidens
l7o sampnl07o) adalah astenia, sakitkepala dan gangguan
gastrointestinai seperti mual, muntah, dan diare, dengan
gangguan gastrointestinal minor sebagai efek samping
yang paling sering dijumpai.
Medroksiprogesteron dan Megestrol
Medroksiprogesteron dan megestrol adalah derivat 17-
hidroksi progesteron yang berbeda pada ikatan rangkap
antara posisi C6 dan C7. Megestrol merupakan obat hor-
monal yang paling lazim dipakai untuk pasien dengan
kanker payudara lanjut, biasanya dengan dosis total harian
160 mg. Obat ini juga sering dipakai untuk terapi kanker
endometrium metastatik yang responsif hormonal pada
dosis 320 mg/ hari. Selain itu, dosis 160 mg/hari kadang-
kadang dipakai sebagai terapi hormonal untuk kanker
prostat. Megestrol telah dievaluasi luas untuk terapi
anoreksia-kakeksia yang disebabkan kanker atau sindrom
imunodefisiensi didapat. Berbagai rentang dosis dari 160
sampai 1600 mg/ hari telah digunakan. Studi prospektif
memperlihatkan hubungan dosis-respons pada dosis
sampai 800 mg/ hari. Dosis rendah megestrol (40 mg/hari)
telah terbukti efektif menurunkan gejolak panas pada
perempuan dengan kanker payudara dan pada pria yang
menjalani terapi ablasi androgen.
Megestrol relatif dapat ditoleransi baik, dengan efek
samping yang menonjol adalah stimulasi selera makan
dengan peningkatan berat badan. meskipun hal ini
merupakan efek yang bermanfaat pada pasien dengan
anoreksia-kakeksia, namun dapat menjadi problem pada
TERAPI HOR"IUONAL PADA KANKER
pasien dengan kanker payudara atau endometrium. Efek
samping megestrol asetat lainnya adalah penekanan
produksi steroid adrenal dengan menekan sumbu hipofisis-
adrenal. Walaupun hal ini tampaknya asimptomatik pada
sebagian besar pasien, namun ada laporan bahwa supresi
adrenal dapat menyebabkan problem klinis pada beberapa
paslen.
Selama beberapa dekade, pemberian obat ini dapat
dihentikan begitu saja tanpa diketahui adanya sekuele pada
pasien, dan tampaknya praktik seperti ini dapat diteruskan.
Namun, jika terj adi tanda-tanda dan gejala-gej ala Addisonian
setelah penghentian obat, harus diberikan kortikosteroid.
Lebih lanjut, jika pasien yang mendapat megestrol
mengalami infeksi bermakna, mengalami cedera atau
menjalani pembedahan, harus diberikan perlindungan
kortikosteroid. Mungkin ada sedikit peningkatan insidens
fenomena tromboembolik pada pasien yang mendapat
megestrol saja. Risiko ini tampaknya lebih tinggi jika
megestrol diberikan bersama dengan terapi sitotoksik.
Masih kontroversi apakah megestrol menyebabkan edema.
Jika ada, edema biasanya minimal dan mudah diatasi
dengan diuretik ringan. Megestrol dapat menyebabkan
impotensi pada beberapa pria. Insidensnya masih
kontroversial, meskipun pada umumnya disetujui bahwa
hal tersebut bersifat ireversibel. Megestrol dapat
menyebabkan ketidakteraturan men struasi. y an-u palin g
menonjol adalah perdarahan lucut menstrual dalam dua
ming-eu setelah pen_ehentian obat. \leskipun mual dan
muntah dianggap sebagai efek samping. terdapat data
yang memperlihatkan bahwa obat ini nempunl,ai efek
antiemetik. Megestrol tampaknya dapat menurunkan baik
mual maupun muntah pada sekitar dua pertiga pasien
kanker stadium lanjut.
Medroksiprogesteron mempunyai banyak sifat,
penggunaan klinik, dan toksisitas yang mirip megestrol
asetat. Medroksiprogesteron tersedia dalam kemasan
tablet 2,5 mg dan 10 mg serta injeksi 100 dan 400 mgll-.
Dosis untuk terapi kanker payudara metastatik atau prostat
adalah 400 mg/ minggu atau lebih dan 1000 mg/ minggu
untuk kanker endometrial metastatik. Sediaan injeksi atau
dosis oral harian telah digunakan untuk pengendalian
gejolak panas.
lnhibitor Aromatase
Ketika menopause, sintesis hormon-hormon ovarium
berhenti. Namun, estrogen terus diproduksi dari hasil
konr ersi androgen (yang dihasilkan kelenjar adrenal) oleh
aromatase, suatu enzim dari keluarga besar CYP. Aromatase
adalah kompleks enzim yang bertanggung jawab dalam
Ian-ekah terakhir sintesis estrogen melalui konversi
androsetenedion dan testosteron menjadi estron (E1) dan
w..
Aromatase inhibitor telah dikelompokkan dalam
sejumlah cara, seperti pembagian generasi pertama, kedua
1473
dan ketiga; steroid dan non-steroid, serla reversibel (ikatan
ionik) dan ireversibel (ikatan kovalen). Inhibitor aroma[ase
non-steroid misalnya aminoglutetimida (generasi pertama),
rogletimida danfadrozole (generasi kedua), dan anastozol,
letrozol, vorozol (generasi ketiga). Inhibitor aromatase ste-
roid meliputi formestan (generasi kedua) dan exemestane
(generasi ketiga).
Inhibitor aromatase steroid dan non-steroid berbeda
dalam hal cara interaktivasi dan inaktivasi enzim aromatase.
Inhibitor steroid berkompetisi dengan substrat endogen
androstenedion dan testosteron untuk situs aktif enzim
dan diproses menjadi senyawa antara yang berikatan
secara ireversibel dengan situs aktif, sehingga
menyebabkan inhibisi enzim ireversibel.a? Inhibitor non-
steroid juga berkompetisi dengan substrat endogen,
dengan membentuk ikatan yang reversibel dengan atom
besi pada hem sehingga aktivitas enzim tersebut dapat
dipulihkan bila inhibitor dibuang. Tidak jelas apakah jenis
inhibisi (reversibel atau ireversibel) mempunyai implikasi
kfinik.
Aminoglutetimida
Aminoglutetimida merupakan inhibitor aromatase yang
pertama kali digunakan di klinik. Ketika itu obat ini
digunakan sebagai adrenalektomi medik. Pada kanker
payudara metastatik dilaporkan terdapat angka respons
sebesar 32%. Namun, karena tidak adanya selektivitas
terhadap aromatase dan supresi aldosteron serta kortisol,
pemberian aminoglutetimida perlu dibarengi pemberian
kortikosteroid, seperti hidrokortison. Oleh karena
perkembangan inhibitor aromatase yang lebih selektif dan
kurang toksik, aminoglutetimida sekarang jarang dipakai
untuk pengobatan kanker payudara metastastik.
Aminoglutetimida kadang-kadang juga dipakai untuk
mencoba membalik kelebihan produksi hormon oleh
kanker-kanker adrenokortikal.
Letrozol dan Anastrozol
Baik letrozol dan anastrozol diindikasikan sebagai terapi
lini pertama pada perempuan dengan kanker payudara
metastatik yang reseptor-positif. Rekomendasi ini
didasarkan pada dua studi fase III terpisah, salah satunya
membadingkan anastrozol dengan tamoksifen dan satu lagi
membandingkan letrozol dengan tamoksifen. Pada kedua
uji klinik, median lama perburukan bagi pasien yang
menerima baik anastrozol atau letrozol secara bermakna
lebih panjang dibandingkan tamoksifen. Lebih lanjut, pada
pasien yang menerima lelrozol, terdapat kecenderungan
perbaikan pada kelangsungan hidup keseluruhan
dibandingkan dengan tamoksifen.
Pada terapi lini kedua kanker payudara metastatik
untuk perempuan yang tidak berhasil diterapi dengan
tamoksifen, uji klinik kedua obat memperlihatkan perbaikan
efektivitas klinis letrozol dan anastrozol dibandingkan
t474 ONKOLOGIMEDIK

megestrol asetat. interval satu bulan. Dosis yang dianjurkan setiap bulan
Pada terapi ajuvan, hasil dari uji klinik Arimidex, lln1rtk leuprolide adalah 7,5 mg dan gosereline 3,6 mg.
tamoksifen, Alone or in Combination (ATAC) Terdapat pula sediaan depo dengan masa kerja yang lebih
menghasilkan persetujuan penggunaan anastrozol untuk panjang yang hanya diberikan setiap 3 bulan.
terapi ajuvan kanker payudara pasca menopause. Dalam
studi ini, yang membandingkan anastrozol, tamoksifen, dan
kombinasi tamoksifen-anastrozol, pasien yang mendapat ANTIANDROGEN
anastrozol mengalami perbaikan bermakna dalam hal
kelangsungan hidup bebas penyakit, lama waktu sampai
Flutamid
terjadi kegagalan terapi, dan tolerabilitas. Namun, tidak
Antiandrogen flutamid digunakan pada pria dengan kanker
ada perbedaan dalam kelangsungan hidup keseluruhan.
prostat metastatik baik sebagai terapi inisial, berkombinasi
Sebaliknya, kelompok kombinasi tidak memperlihatkan
dengan analog GnRH, atau ketika kanker tidak responsif
manfaat lebih dibandingkan tamoksifen saja.
walaupun sudah mendapat ablasi androgen. Dosis yang
dianjurkan adalah 250 mg per oral tiga kali sehari. Pada
pasien dengan kanker prostat yang masih berkembang
EXEMESTANE meskipun digunakan flutamid, penghentian flutamid dapat
menyebabkan respons putus obat.
Pada kanker payudara metastatik yang refrakter tamoksfen,
Efek samping tersering akibat flutamid adalah diare,
exemestane tampak lebih baik dibandingkan megestrol
dengan atau tanpa gangguan perut. Ginekomastia, yang
asetat pada uji klinik fase III, yaitu perbaikan median waktu
mungkin agak nyeri, sering terjadi pada laki-laki yang tidak
ke perburukan tumor dan median kelangsungan hidup.
mendapat terapi ablasi androgen konkomitan. Flutamid
Meskipun data fase III yang membandingkan exemestane jarang menyebabkan hepatotoksisitas. suatu kondisi 1'an-v
terhadap tamoksifen pada terapi lini pertama kanker
reversibel bila terdeteksi secara dini namun dapat ju-ea
payudara metastatik belum dipublikasikan, hasil dari studi
fatal. Tidak ada cara pemeriksaan untuk menskrining
fase II acak yang membandingkan exemestane dengan
hepatotoksisitas akibat flutamid kecuali memperhatikan
tamoksifen memberi kesan b ahwa exemestarze lebih unggul.
fenomena ini dan melakukan uji fungsi hati jika gejala-
gejala timbul.
Analog Gonadotropin-Releasing Hormone
(GnRH)
Hasil terapi analog GnRH pada orkhidektomi medik BIKALUTAMTO (CASODEn
digunakan sebagai suatu cara memberikan ablasi andro-
gen pada kanker prostat metastatik. Oleh karena aktivitas Casode.t merupakan antiandrogen non-steroid lain yang
agonis inisial analog GnRH dapat menyeb abkan tumorflare telah disetujui oleh US FDAuntuk penggunaan diAmenka
mulai dari kenaikan kadar androgen transien, penggunaan Serikat. Dosi.s yang dianjurkan adalah tablet 50 mg per
antiandrogen flutamide konkomitan telah dilakukan untuk hari. Sebuah uji klinik melaporkan bahwa Casodex tatnpak
mencegah efekini. Analog GnRH juga dapat menyebabkan sebanding dengan flutamid pada pasien dengan kanker
regresi tumor pada kanker payudara yang responsif prostat lanjut. Casodex relatif dapat ditoleransi dan
hormon dan telah menerima persetujuan dari US Food and berkaitan dengan insidens diare yang lebih rendah
Drug Administration sebagai terapi kanker payudara dibandingkan flutamid.
metastatik pada perempuan premenopause. Data memberi
kesan bahwa obat-obatan ini mungkin bermanfaat sebagai
Nilutamid
terapi ajuvan pada perempuan pramenopause dengan
Nilutamid6r mewakili variasi antiandrogen ketiga yang
kanker payudara yang telah direseksi. Penggunaan obat
tersedia untuk pasien dengan kanker prostat. Meskipun
ini dalam kombinasi dengan kemoterapi ajuvan pada
mungkin tidak semahal antiandrogen lain, obat ini
perempuan pramenopause dengan kanker payudara primer
mempunyai dua toksisitas unik, yaitu rabun malam hari
merupakan subyek uji klinik besar berskala internasional
dan toksisitas paru sehingga penggunaannya terbatas.
yang masih berlangsung. Toksisitas primer analog GnRH
bersifat sekunder terhadap ablasi konsentrasi steroid seks
dan meliputi gejolak panas, berkeringat, dan mual. Gejala-
FLUOKSIMESTERON
gejala ini dapat dipulihkan dengan analog progestational
dosis rendah. Fluoksimesteron adalah suatu androgen yang telah dipakai
Analog GnRH yang tersedia untuk pemakaian klinis baik pada perempuan dengan kanker payudara metastatik
adalah gosereline darr leuprolide. Keduanya terdapat yang responsif hormon dan telah mendapat terapi
dalam sediaan intramuskular depo dan diberikan dengan hormonal seperti tamoksifen, inhibitor aromatase atau
TERAPI HORMONAL PADA KANKER
megestrol asetat. Dosis biasanya 10 mg dua kali sehari.
Meskipun angka respons keseluruhan rendah, terdapat
beberapa orang pasien yang mengalami respons antitu-
mor tinggi dan bertahan berbulan-bulan bahkan bertahun-
tahun.
Toksisitas yang terkait dengan fluoksimesteron adalah
yang dapat diduga dengan suatu androgen: hirsutisme,
kebotakan, penurunan suara (hoarseness), akne,
peningkatan libido dan eritrositosis. Fluoksimesteron dapat
juga meningkatkan hasil uji fungsi hati pada beberapa
pasien, dan yang jarang, dikaitkan dengan neoplasma
hepatik.
Dietilstilbestrol dan Estradiol
Dietilstilbestrol (DES) dahulu adalah terapi hormonal primer
untuk kanker payudara metastatik. Uji klinik komparatif
acak memperlihatkan bahwa DES mempunyai angka
respons yang sama dengan tamoksifen. Namun,
berdasarkan uji tersebut, penggunaan DES dilampaui oleh
tamoksifen terutama karena DES memiliki lebih banyak
toksisitas. DES kadang-kadang digunakan pada pasien
kanker payudara metastatik yang memiliki kanker sensitif
hormon yang gagal berespons terhadap terapi hormon
multipel lainnya. Dosis untuk keadaan ini adalah 15 mg/
hari (baik sebagai dosis tunggal atau terbagi). DES juga
digunakan sebagai terapi ablasi androgen pada pria dengan
kanker prostat metastatik. Dosis sekitar 3 mg/ hari
menghasilkan kadar testosteron seperti pada keadaan
anorkhid.
Pada perempuan, DES dapat menyebabkan sejumlah
toksisitas. Salah satu yang tersering adalah mual dan
muntah. DES juga menyebabkan nyeri pada payudara dan
warna puting dan areola yang lebih gelap. DES
meningkatkan risiko fenomena tromboembolik, dan hal ini
dapat menyebabkan komplikasi yang mengancam nyawa.
Pada laki-laki, DES menghasilkan peningkatan peristiwa
tromboembolik dan mortalitas, sehingga penggunaannya
terbatas. DES juga menyebabkan ginekomastia yang nyeri.
Meskipun radiasi payudara sebelum pemberian DES
tampaknya dapat mencegah toksistas tersebut, hal ini tidak
membantu jika diberikan setelah toksisitas timbul.
OCTREOTIDE
Octreotide adalah analog somatostatin yang telah
merevolusi terapi sindrom karsinoid dan sindrom kelebihan
hormon yang berkaitan dengan kanker sel pulau-pulau
pankreas dan akromegali. Angka respons tinggi dan rata-
rata bertahan untuk beberapa bulan, kadang-kadang
bertahun-tahun. Kadang-kadang respons antitumor yang
secara temporer berkaitan dengan octreotide tampak pada
tumor-tumor tersebut dan telah diteliti sebagai terapi
potensial pada kanker payudara. Hasil studi acak pada
1475
perempuan dengan kanker payudara metastatik tidak
memperlihatkan adanya manfaat atas penambahan
octereotide pada tamoksifen. Octreotide juga dapat
meredakan diare berat yang disebabkan oleh kemoterapi
berbasis 5-FU dan raadiasi pelvis.
Octreotide dapat diberikan secara intravena atau
subkutan. Dosis awal adalah 50g diberikan dua sampai
tiga kali pada hari pertama. Dosis dititrasi menaik, dengan
dosis harian yang lazim berkisar antara 400 sampai 450 g/
hari bagi sebagian besar pasien. Pada saat tertentu, dosis
sampai 1500 g/ hari dapat diberikan. Tersedia pula sediaan
depot, yang memungkinkan dosis diberikan dengan
interval satu bulan. Octreotide umumnya dapat ditoleransi
baik. Tampaknya, octreotide menyebabkan toksisitas lebih
banyak pada pasien akromegalik, dengan problem seperti
bradikardia, diare, hipoglikemia, hiperglikemia,
hipotiroidisme, dan kolelitiasis.
REFERENSI
Anzano MA, Peer CW, Smith JM, et al. Chemoprevention of
mammary carcinogenesis in the rat: combined use of raloxifene
and 9-cis-retinoic acid. J Natl Cancdr Inst 1996;88:123,
Ahmann FR, Citrin DL, deHaan HA, et al. Zoladex: a sustained-
release, monthly lutienizing hormone-releasing hormone
analogue for the treatment of advanced prostate cancer J Clin
Oncol 1987;5:912
Black LJ, Jones CD, Falcone JF. Antagonism of estrogen action with
a new benzothiophene derived antiestrogen Life Sci
i983;32:1031
Benz CC, Scott GK, Sarup JC, et al. Estrogen-dependent, tamoxifen-
resistant growth of MCG-7 cells transfected with HER2/neu.
Breast Cancer Res Treat 1993;24:85.
Bonone G, Briand PA, Miksicek RJ, et al. Activation of the
unliganded estrogen receptor by EGF involves the MAP kinase
pathway and direct phosphorylation. EMBO J 7996,15:2174.
Bonomi P, Pessis D, Bunting N, et al. Megestrol acetate used as
primary hormonal therapy in stage D prostatic cancer. Semin
Oncol 1985;12:36.
Buzdar A. Howell A Advances in aromatase inhibition: clinical
efficacy and tolerability in tbe treatment of breast cancer. Ciin
Cancer Res 200I;7 :2620.
Baum M, Budzar AU, Cuzick J, et al. Anastrozole alone or in
combination with tamoxifen versus tamoxifen alone for
adjuvant treatment of postmenopausal women with early breast
cancer. first results of the ATAC randomised trial. Lancet
2002;359:2137.
Byar DP. Proceedings: The Veterans Administration Cooperative
Urological Research Group's studies of cancer of the prostate.
Cancer 1973;32:1126.
Bajetta E, Procopio G, Ferrari L, et a1 A randomized, multicenter
prospective trial assessing long-acting release octreotide pamoate
plus tamoxifen as a first line therapy for advanced breast
carcinoma. Cancer 2002;9 4:299.
Brogden RN, Clissold SP. Flutamide. A preliminary review of its
pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and
therapeutic efficacy in advanced prostatic cancer. Drugs
i989;38:135.
L476
Cuzick J, Forbes J, Edwards R, et al. First results from the Intema-
tional Breast Cancer Intervention Study (IBIS-I): a randomized
prevention trial. Lancet 2002;360:817
Cuzick J, Powless T, Veronesi U, et al. Overview of the main out-
comes in breast-cancer prevention trials. Lancet 2003l'361:296
Coopman P, Garcia M, Brunner N, et al. Anti-proliferative and anti-
estrogenic effects of ICI 164,384 and ICI I82,780 in 4-OH-
tamoxifen-resistant human breast cancer ce1ls. Int J Cancer
1994:'56:295
Casinu S, Fedeli A, Fedeli SL, et al. Octreotide versus loperamide in
[he treatment of fluorouracil-induced diearrhea: a randomized
' trial. J Clin Oncol i993;11:148.
Dewar JA, Horobin JM, Preece PE, et al. Long-term effects of
tamoxifen on blood lipid values in breast cancer. BMJ
1992;305 225.
Delmas PD, Bjarnason NH, Mitlak BH, et al. Effects of raloxifene
on bone mineral density, serum cholesterol concentrations, and
uterine endometrium in postmenopausal women. N Engl J Med
1997;331:1641.
Dole EJ, Holdsworth MT. Nilutamide: an antiandrogen for the
treatment of prostate cancer. Ann Pharmacother 1997 31:.65-
75.
Early Breast Cancer Trialists ' Collaborative Group. Tamixifen for
early breast cancer: an overview of the randomised trials.
Lancet 1998;351:1451.
Encarnacion CA, Ciocca DR, McGuire WL, et al. Measurement of
steroid hormone receptors in breast cancer patients on
tamoxifen. Breast Cancer Res Treat 7993;26:237.
Fisher B, Constantino JP, Wickerham DL, et at. Tamoxifen for
prevention of breast cancer: report of the National Surgical
Adjuvant Breast and Bowel Project P-1 Study J Natl Cancer
Inst 1998;90:1371.
Fendl KC, Zimniski SJ. Role of tamoxifen in the induction of
hormone-independent rat mammary tumors. Cancer Res
1992;52:235.
Gorin MB, Day R, Constantino JP, et al. Long-term tamoxifen
citrate use and potential ocular toxicity. Am J Ophthalmol
1998;125:493.
Goss PE, Strasser K. Aromatase inhibitor in the treatment and
pievention of breast cancer. J Clin Oncol 2001;19:881.
Howell A, Robertson JF, Quaresma Albano J, et a1. Fulvestrant,
formerly ICI 182.780, is as effective as anastrozole in post-
menopausal women with advanced breast cancer progressing
after prior endocrine treatment. J Clin Oncol 2002;20:3396.
Harvey HA, Lipton A, Max DT, et al. Medical castration produced
by the GnRH analogue leuprolide to treat metastatic breast
cancer. J Clin Oncol 1985;3:1068.
Howell A, Osborne CK, Morris C, et al. ICI 182,780 (Faslodex):
development of a noveI, "pure" antiestrogen. Cancer
2000;89:8 1 7.
Ingle JN, Ahmann DL, Green SJ, et al. Randomized clinical trial of
diethylstilbestrol versus tamoxifen in postmenopausal women
with advanced breast cancer. N EngI J Med 1981:304:16.
Kiang DT, Kennedy BJ. Tamoxifen (antiestrogen) therapy in
advanced breast cancer. Ann Intern Med 19'77;8'7:687
Kamik PS, Kulkarni S, Liu XP, et al. Estrogen receptor mutations in
tamoxifen-resistant breast cancer. Cancer Res 1994;54:349.
Kato S. Endoh H, Masuhiro Y, et al. Activation of the estrogen
receptor through phosphorylation by mitogen-activated
protein kinase. Science 1995;'270:7491.
Kennedy BJ. Hormonal therapies in breast cancer. Semin Oncol
191 4;l:l19 . breast cancer progressing on prior endocrine therapy: results of
OIYKOI.OGIMEDIK
Konecny G, Pauletti G, Pegram M, et al. Quantitative association
between HER-2/neu and steroid hormone receptors in hormone
receptor-positive primary breast cancer. J Natl Cancer Inst
2003l,95:142.
Kaufmann M, Bajetta E, Dirix LY, et al. Exemestane is superior to
megestrol acetate after tamoxifene failure in postmenopausal
women with advanced breast cancer: results of a phase III ran-
domized double-blind trial The Exemestane Study Group J Clin
Oncol 2000;18:1399.
Kaufmann M, Jonat W, Blamey R, et ai Survival analyses from the
ZEBRA study. Goserelin (Zoladex) versus CMF in premeno-
pausal women with node-positive breast cancer. Eur J Cancer
2003;39:7171 .
Love RR, Cameron L, Connell BL, et al. Symptoms associated with
tamoxifen treatment in postmenopausal women Arch Intern
Med 1991;151:1842.
Loprinzi CL, Michalak JC, Quella SK, et al. Megestrol acetate for
the prevention of hot flashes. N Engl J Med 1994;331:4'7
Loprinzi CL, Kugler JW, Sloan JA, et al. Venlafaxine in the manage-
ment of hot flashes in survivors of breast cancer: a randomised
controlled trial. Lancet 2000;356:2059.
Loprinzi CL, Sloan JA, Perez EA, et al. Phase III evaluation of
fluoxetine for treatment of hot flashes. J Clin Oncol
2002;20:I518
Love RR, Mazess RB, Barden HS, et al Effects of tamoxifen on
bone mineral density in postmenopausal women with breast
cancer. N Engl J Med 1992;326:852.
Lipton A, Ali SM, Leitzel K, et al. Serum HER-2/neu and response
to the aromatase inhibitor letrozole versus tamoxifen. J Clin
Oocol 2003:27:1961.
Loprinzi CL, Ellison NM, Schaid DJ, et al. Controlled trial of
megestrol acetate for the treatment of cancer anorexia and
cachexia. J Natl Cancer Inst 1990;82:1127.
Loprinzi CL, Michalak JC, Schaid DJ, et al. Phase III evaluation of
four doses of megestrol acetate as therapy for patients with
cancer anorexia and/or cachexia. J Clin Oncol 1993:11'.762
Loprinzi CL, Jensen MD. Jiang NS. et al Effect of megestrol ac-
etate on the human pituitary-adrenal axis Mayo Clin Proc
1.992;67:1160.
Leinung MC, Liporace R, Miller CH. Induction of adrenal suppres-
sion by megestrol acetate in patients with AIDS. Ann Intern
Med 1995;122:843.
Mouridsen H, Gershanovich M, Sun Y, et a1. Phase III study of
letrozole versus tamoxifen as first-line therapy of advanced
breast cancer in postmenopausal women: analysis of survival
and update of efficacy from the International Letrozole Breast
Cancer Group. J Clin Oncol 20031.21:2101.
McDonald CC, Stewart HJ. Fatal myocardial infarction in the Scot-
tish adjuvant tamoxifen trial The Scottish Breast Cancer Com-
mittee. BMJ 1991;303:435.
Nabholtz JM, Buzdar A, Pollak M, et al. Anastrozole is superior to
tamoxifen as first-line therapy for advanced breast cancer in
postmenopausal women: results of a North American
multicenter randomized trial. Arimidex Study Group. J Clin Oncol
2000;1 8:375 8.
Osbome CK, Bardou Y Hopp TA, et al. Role of the esffogen recep-
tor coactivator AIBI (SRC-3) and HER-2/neu in tamoxifen
resistance in breast cancer. J Natl Cancer Inst 2003;95:353.
Osborne CK, Pippen J, Jones SE, et al. Double-blind, randomized
trial comparing the efficacy and tolerability of fulvestrant
versus anastrozole in postmenopausal women with advanced
TERAPI HORMONAL PADA KANKER
a North American trial. J Clin Oncol 2002;20:3386.
Piccart M, Parker LM, Pritchard KI. Oestrogen receptor
downregulation: an opportunity for extending the window of
endocrine therapy in advanced breast cancer. Ann Oncol
2003;14:1017.
Parkin DM. Muir CS. Cancer incidence in five continents.
Comparibility and quality of data. IARC Sci Publ 19921,45.
Rutqvist LE, Johansson H, Signomklao ! et al. Adjuvant tamoxifen
therapy for early stage breast cancer and second primary malig-
nancies. Stockholm Breast Cancer Study Group. J Natl Cancer
Inst 1995;87:645.
Paridaens R, Dirix L, Lohrisch C, et al. Mature results of a randorn-
ized phase II multicenter study of exemestane versus tamoxifen
as firsrline hormone therapy for postmenopausal women with
metastatic breast cancer. Ann Oncol 2003,14:.1391,.
Polsker GL, Brogden RN. Leuprorelin A review of its pharmacol-
ogy and therapeutic use in prostatic cancer, endometriosis and
other sex hormone-related disorders. Drugs 1994;48:930.
Rowland KM Jr, Loprinzi CL, Shaw EG et al. Randomized double-
blind placebo-controlied trial of cisplatin and etoposide plus
megestrol acetate/placebo in extensive-stage small-cell lung
cancer: a North Central Cancer Treatment Group Study. J Clin
Oncol 1996;14:135
Steams Y Beebe KL, Iyengar M, et al. Paroxetine controlled release
in the treatment of menopausal hot flashes: a randomized con-
trolled trial. IAMA 2003;289:2821 . hepatotoxicity associated with flutamide. Ann Intern Med
Styles JA, Davies A, Lim CK, et al. Genotoxicity of tamoxifen,
tamoxifen epoxide and toremifene in human lymphoblastoid
cells containing human cytochrome P450s. Carcinogenesis
I994;75:5.
L477
of estrogens rvith amonoglutethimide and
Santen RJ. Suppression
hydrocortisone (medical adrenalectomy) as treatment of
advanced breast carclnoma: a review. Breast Cancer Res Treat
1981:l:183.
Schteingart DE, Cash R, Conn JW. Amino-glutethimide and
metastatic adrenal cancer. Maintained reversal (six months)
of Cushing's syndrome. JAMA 1966;198:1007.
Schellhammer PF, Sharifi R, Block NL, et al. A controlled trial of
bicalutamide versus flutamide, each in combination with
luteinizing hormone-releasing hormone analogue therapy, in
patients with advanced prostate carcinoma. Analysis ol time to
progression. CASODEX Combination Study Gorup. Cancer
1996:,18:2164.
Tchekmedyian NS, Hickman M, Siau J, et a1 Megestrol acetate in
cancer anorexia and weight loss. Cancer 1992;69:1268
Vogelzang NJ, Chodak GW, Soloway MS, et al. Goserelin versus
orchiectomy in the treatment of advanced prostate cancer:
final results of a randomized trial. Zoladex Prostate Study Group.
Urology 1995;46:220
Wakeling AE, Dukes M, Bowler J. A potent specific pure antiesfogen
with clinical potential. Cancer Res l99I1,51:3861.
Williams GM, Iatropoulos MJ, Djordjevic MY et a1. The
triphenylethylene drug tamoxifen is a strong liver carcinogen
in the rat Carcinogenesis 1993;315.
Wysowski DK, Freiman JP, Tourtelot JB, et al Fatai and nonfatal
1993;1 18:860.
Wadler S, Benson AB III, Engelking C, et al. Reco"mmended
guidelines for the treatment of chemotherapy-induced diarrhea.
J CIin Oncol 1998:16:3169
 232
TERAPI BIOLOGI PADA I(ANKER
Johan Kurnianda
Terapi biologi pada kanker adalah terapi yang
menggunakan sistem respon imun tubuh untuk melawan
sel-sel tumor. Pada awal tahun 1800 para klinisi mengamati
bahwa pada pasien kanker kadang-kadang terjadi regresi
tumor setelah pasien mengalami infeksi bakteri. Hal ini
menjadi awal dari ide mengenai reaksi inang penjamu yang
dapat digunakan sebagai terapi kanker.
Penelitian klinis mengenai terapi biologi telah dilakukan
sejak hampir 1 abad yang lalu. William B. Coley, seorang
ahli bedah di MemoriamHospital New Yorkmenghabiskan
karirnya selama tahun 1892-1936untuk mendapatkan terapi
yang dapat melawan penyakit dengan menggunakan
mekanisme pertahanan tubuh. Hasil temuannya
menunjukkan kadang-kadang terjadi regresi tumor pada
pasien yang diterapi. Namun demikian hasil temuan ini
belum dapat diterima secara luas karena hasilnya tidak
dapat diprediksi.
Dalam perkembangannya, banyak penelitian modern
tentang terapi biologi yang sudah dilakukan. Suatu studi
meta-analisis menunjukkan dari tahun 1990 sampai dengan
2002 sedikitnya telah dilaporkan dalam publikasi tertulis
internasional sebanyak 334 penelitian tentang terapi biologi
pada kanker, lebih dari 80Vo diantaranya adalah penelitian
fase I dan fase II. Penyakit kanker yang paling sering
dijadikan topik penelitian adalah melanoma, karsinoma sel
ginjal, keganasan gastrointestinal dan limfoma, sedangkan
imunoterapi adalahjenis terapi biologi yang paling sering
diteliti. Sejauh ini terapi biologi telah menunjukkan hasil
yang baikpada beberapajenis kanker. Diantaranya adalah
interferon-u (IFN-cx ), yang digunakan untuk melanoma
dengan status nodal yang positif, hairy cell leukemia,
karsinoma sel ginjal, dan leukemia mieloid kronik.
Interleukin-2 (IL-2) digunakan untuk karsinoma sel ginjal
dan melanoma. Bacille Calmette-Gurin (BCG) digunakan
sebagai terapi intravesikal ajuvan pada karsinoma
buli-buli non-invasif.
t478
Terapi biologi dapat dibagi menjadi 2 tipe. Tipe pertama
adalah penggunaan substansi seperti sitokin, bakteri
tertentu, obat-obatan, atau introduksi gen untuk
menstimulasi respons imun selular terhadap kanker. Tipe
kedua adalah penggunaan antibodi monoklonal spesifik
yang beraksi langsung terhadap antigen tumor.
Tipe Contoh
Sitokin lnterleukin-2, interferon-a, tumor necrosis
factor-a
lmunoterapi Lymphokine-activated killer cells, tumor-
adoptif i nf i ltrati n g Ly m p h ocyte s
Vaksin Vaksin gangliosida GM2 untuk melanoma,
vaksin sel melanoma untuk melanoma,
vaksin berbasis sel dendritik
Antibodi Anti-CD20 untuk limfoma, anti HER-2 untuk
monoklonal kanker payudara
SITOKIN
Sitokin adalah protein kecil atau peptida yang terjadi secara
alamiah pada spesies mamalia. Secara fisiologis sitokin
memiliki banyakfungsi termasuk memodulasi fungsi imun.
Limfokin memodulasi respon imun limfosit sedang monokin
memodulasi respon monosit atau makrofag. Jumlah sitokin
yang teridentifikasi semakin meningkat, namun baru sedikit
yang dapat diproduksi dalam jumlah cukup dengan
menggunakan metode DNA rekombinan. Selain itu belum
banyak sitokin yang teruji secara klinis untuk terapi tu-
mor. Sitokin yang telah banyak diteliti diantaranya adalah
interferon, interleukin, dan t umo r ne c r o s i s - (L
Interferon dapat dibagi menjadi 2 jenis, yaitu tipe A
dan tipe B. Tipe A meliputi IFN-o dan IFN-y. Tipe B meliputi
IFN-p. Namun demikian baru IFN tipe A saja yang telah
digunakan dalam onkologi klinis. Meski sudah banyak
TERAPI BIOI.OGI PADA I(ANKER
ditemukan subtipe-subtipe dari berbagai tipe IFN, baik
yang alami maupun melalui rekayasa genetik, masih sedikit
IFN yang teruji secara ekstensif. Semua IFN memiliki
kemampuan menghambat replikasi virus di dalam sel.
IFN bekerja dengan cara mengikat reseptor permukaan
sel yang spesifik, mengaktifkan kaskade kinase, dan
akhirnya mengaktifkan faktor transkripsi yang mengikat
elemen DNA yang responsif terhadap IFN. Proses ini
menghasilkan ekspresi gen yang dapat diinduksi oleh IFN.
IFN tipe Amerupakan imunostimulan yang poten dan juga
memiliki aksi antiproliferatif dan antiangiogenik.
Mekanismenya dalam melawan kanker secara invivo m:asrh
belum diketahui dan efektifitasnya tergantung dari cara,
dosis, jadwal maupun lama pemberiannya.
IFN-o telah dinyatakan Food and Drug Administra-
tion (FDA) untuk terapi hairy cell leukemia, leukemia
mieloid kronik, sarkoma Kaposi non viseral yang
berhubungan dengan AIDS, dan melanoma stadium III.
IFN-o juga telah digunakan sebagai terapi limfoma derajat
keganasan rendah, mieloma multipel, dan dikombinasi
dengan 5-fluourasil untuk karsinoma kolon yang rekuren.
IFN-u telah diuji dengan obat imunologi maupun
kemoterapi lain untuk biokemoterapi melanoma. FDA juga
telah menyetujui penggunaan IFN-o sebagai terapi
sklerosis multipel yang remisi dan relaps untuk
memperlambat hambatan fisik dan menurunkan frekuensi
eksaserbasi. IFN-o disetujui oleh FDA untuk terapi
penyakit granulomatosa kronik, namun di dalam klinis juga
sering digunakan untuk karsinoma sel ginjal.
Interleukin adalah limfokin yang secara spesifik
mengatur respon imun limfosit, baik komponen sel-T
maupun sel-B. Interleukin dapat memulai, mempertahankan
dan menurunkan respons imun serta dapat menyebabkan
pergantian dari respon imun selular (T-helper 1) menjadi
humoral (T-helper 2) ata:u sebaliknya, tergantung kadar
relatifnya.
Sebagai produk sel T aktif, IL-2 memacu proliferasi dan
menin gkatkan fungsi se1 T lainnya, se7 natur al kille r (NK),
dan sel B. Sel-sel NK yang diaktivasi IL-2 menyebabkan
aktivitas lymphokine-activated killer (LAK). Sel B yang
dipacu oleh LI-2 melepaskan IgM yang berkaitan dengan
sekresi (secretory-associated IgM) leblh banyak
dibanding IgM yang berkaitan dengan membran
(membrane-associated I gM). Serelah dipacu IL-2
makrofag mencapai maturasi sitolitik dan menguraikan
transfo rmin g grow th fac to r b eta (TGF -B).
Satu-satunya IL yang digunakan secara klinis adalah
IL-2.IL-7 dan IL-4 juga telah dicoba namun pemakaian
klinisnya masih terbatas. IL-3 diduga juga merupakan
molekul yang berguna untuk menstimulasi sumsum tulang
namun aktivitas anti tumornya secara in vivo alau in vitro
tidak terbukti. IL-5 melalui IL-15 telah ditentukan
karakteristiknya, diklon, dan diproduksi. IL-12 dan IL-15
memiliki potensi meningkatkan imunitas anti tumor. IL-l1
1479
telah diterima FDA untuk meningkatkan perbaikan
trombosit setelah kemoterapi. IL-2 telah diterima FDA
sebagai terapi karsinoma sel ginjal yang mengalami
metastase dan melanoma stadium lanjut. Terdapat respon-
respon terhad ap tr -2 y ang dramatik pada pasien melanoma
stadium lanjut dan suatu kombinasi antara IL-2, IFN dan
beberapa obat kemoterapi (biokemoterapi) kini sedang
diuji-cobakan pada pasien melanoma stadium lanjut. IL-2
telah menunjukkan aktivitas pada beberapa keganasan
hematologi, termasuk leukemia mielogenik akut dan
limfoma refrakter, sementara penggunaannya pada kasus-
kasus pasca transplantasi dan ter,api adjuvan untuk vaksin
kanker masih dalam tahap awal penelitian.
Tumor necrosis factor alpha (TNF-o), dikenal juga
dengan istilah kakexin, merupakan peptida yang terlibat
untuk memproduksi dan mempertahankan respon
inflamasi. TNF-u terutama diproduksi oleh sel T aktif dan
memiliki berbagai macam efek terhadap monosit/makrofag,
sel endotel, dan sel-sel lain di seluruh tubuh. TNF-cr bekerja
melalui reseptor di permukaan membran sel dan
menyebabkan kematian sel melalui apoptosis atau aktivasi
sel target. Secara invitro TNF-u dapat membunuh banyak
tumor target yang mengekspresikan reseptor. Secara in
yivo TNF-u memiliki aktivitas proinflamasi yang po"ten yang
menyebabkan toksisitas pada dosis terapi dan hal ini yang
membatasi penggunaannya dalam klinis. Beberapa jenis
efek samping TNF-cr adalah demam, malaise, syok, dan
gagal multi organ. TNF-cr (dalam kombinasi dengan
melphalan) saatini masih diteliti rnanfaatnya sebagai terapi
isolated limb pefusion untuk melanoma dan sarkoma.
IMUNOTERAPI ADOPTIF
Imunoterapi adoptif adalah suatu pendekatan terapi dimana
sel T atau sel efektor lain, yang distimulasi dengan
memaparkannya pada sel tumor atau antigen ex vivo,
diinjeksikan kembali pada pasien kanker agar memunculkan
respons imun yang dimediasi sel untuk mengeradikasi sel-
sel tumor.
Dalam imunoterapi adoptif pasien menjadi donor sel T
dan sekaligus menjadi resipien. Tampaknya toleransi
terhadap antigen tumor dikendalikan melalui stimulasi er
yivo. Selain itu, bila digunakan donor sel T dari orang lain,
sel T tersebut akan ditolak oleh tubuh.
Meski manipulasi ex vivo dapat meningkatkan
keuntungan dalam terapi kanker, sejauh ini hasil-hasil
penelitian klinis belum dapat menentukan biaya dan
sumber-sumber yang diperlukan untuk pendekatan terapi
ini. Akhir-akhir ini telah digunakan klon sel T yang
dimodifikasi untuk terapi virus dan keganasan. Contoh
terapi tersebut adalah transfer adoptif sel T positif CDS
spesifik CMV yang telah terbukti efektif dalam menyusun
kembali imunitas selular dalam melawan CMV pada pasien
1480
pasca transplantasi sumsum tulang alogenik. Selain itu
transfer adoptif limfosit sitotoksik yang spesifik virus
Epstein-Bar (VEB) juga telah terbukti efektif sebagai
profilaksi dan terapi pada limfoma imunoblastik yang positif
VEB pada pasien dengan kemampuan imunitas menurun
(imn,unocompromisefi.
VAKSIN KANKER
Vaksin kanker adalah suatu imunisasi aktif yang bertujuan
menginduksi sel T atau komponen lain sistem imun untuk
mengenali dan secara aktif menyerang jaringan kanker.
Jenis-jenis vaksin yang telah diuji secara klinis meliputi
vaksin seluruh sel dengan komposisi berupa sel-sel autolog
atau alogenik, cell lysate, atau preparasi membran, pro-
tein purifikasi, karbohidrat, peptida, atau antibodi anti-
idiopatik yang menyerupai epitop tumor.
Antigen padajaringan malignan yang dapat digunakan
sebagai vaksinasi adalah protein dan peptida (misal
fragmen protein tumor), gangliosida (misal GM2), dan asam
nukleat (DNA dan RNA yang mengkode antigen tumor).
Pasien melanoma yang memunculkan antibodi anti-GM2
setelah vaksinasi ternyata memiliki prognosis yang lebih
baik.
Vaksin kanker baru digunakan di dalam penelitian klinis.
Di luar penelitian klinis, vaksin kanker masih belum banyak
dimanfaatkan. Meski banyak vaksin yang sudah diteliti
dalam semua fase uji klinis, standard pemakaiannya secara
klinis masih belum dapat ditetapkan. Pada penelitian
binatang vaksin kanker menunjukkan potensi yang paling
baik dalam mencegah kekambuhan kanker setelah tumor
primernya dieliminasi, baik secara pembedahan, radiasi,
maupun kemoterapi.
Salah satu jenis vaksin kanker yang saat ini
dikembangkan adalah vaksinasi kanker berbasis sel
dendritik (SD). SD merupakan suatu kelompok sel yang
mempresentasikan antigen (antigen-presenting cells)
bersifat heterogen dan kompleks. SD adalah leukosit yang
terdistribusi secara luas di peredaran darah tepi dan
pembuluh limfe aferen. Pada pemeriksaan dengan teknik
immunophenotyping, SD biasanya memberikan respons
positif untuk CD40, CD80, CD83 dan CD86, sedangkan
progenitor SD yang ada di sumsum tulang memberi respons
positif untuk CD14 dan CD11C. SD biasanya akan
memberikan respon negatif untuk penanda sel limfosit T
seperti CD3, CD16 dan CD28, penanda sel limfosit B (CD19
dan CD20) maupun sel NK (CD56 dan CD57).
Di dalam sistem imun, SD mempunyai peran yang
sangat luas dan kompleks. Dalam sistem imunitas yang
tidak spesifik (innate), SD mempunyai peran penting
dengan mensekresi sitokin seperti IL-12 dan IFNAdan B,
sebagai salah satu mekanisme pertahanan tubuh. Di
samping itu, SD juga memacu sel-sel NK yang secara cepat
akan mengeradikasi sel-sel target. Pada sistem imunitas
ONKOI-OGIMEDIK
yang spesifik, SD berperan untuk mengekspresikan
kompleks peptida-MHC pada sel T yang naif (belum
mempunyai memori). Lebih lanjut, SD juga berperan untuk
mengaktifkan sel T melalui sinyal pacuan yang spesifik.
Respons imun yang spesifik dari SD ini betperan penting
untuk mengeradikasi sel-sel tumor, menghambat metastasis
dan proses infeksi. Disebabkan oleh perannya yang sangat
vital dalam sistem imun, banyak peneliti yang saat ini
mengembangkan vaksin kanker dengan memanfaatkan
potensi SD.
Salah satu teknik pengembangan vaksin berbasis SD
adalah dengan melakukan rekayasa genetik untuk membuat
suatu fusi protein antara antigen imunogenik (misalnya
antigen dari salah satujenis sel kanker) dengan satu peptid
spesifik dari SD. Fusi protein ini, juga melalui rekayasa
genetik, ditanamkan pada bakteri gram positif seperri lac-
tobacillus. Lactobacillus yang sudah mengandung fusi
protein imunogenik ini akan diberikan kepada pasien secara
oral. Di dalam usus, bakteri ini akan berkoloni dan kemudian
di dalam usus halus akan mengekspresikan fusi protein
imunogenik yang selanjutnya akan dikenal secara cepat
oleh SD. Fusi protein imunogenik akan diikat oleh SD dan
segera dipresentasikan ke sel T untuk di eradikasi. Teknik
serupa juga bisa dilakukan secara transdermal,
memanfaatkan aktivitas SD yang ada di dalam kulit.
Berbagai uji klinis fase I dan II tentang vaksin berbasis SD
saat ini sedang dilakukan dan hasil dari pelitian-penelitian
tersebut akan segera dipublikasikan.
ANTIBODI MONOKLONAL
Antibodi monoklonal (AbMo) adalah antibodi purifikasi
yang dilepaskan untuk melawan suatu antigen spesifik
atau epitop. AbMo dibuat dengan cara mengimunisasi tikus
dengan preparat antigen purifikasi, ekstrak tumor, atau
seluruh sel. Limfosit B yang memproduksi imunoglobulin
dari lien tikus kemudian difusikan dengan cell line yang
imortal untuk membentuk hibridoma. Hibridoma dapat
ditumbuhkan dalam kultur dalam jangka waktu yang tidak
terbatas dan disaring untuk memproduksi antibodi yang
diinginkan. Klon hibridoma yang memproduksi antibodi
yang diinginkan dapat dipurifikasi dan dikultur dalam
jumlah besar. Antibodi monoklonal dapat diproduksi dalam
jumlah cukup untuk kepentingan klinis.
Beberapa teknik laboratorium menggunakan AbMo
untuk mendi4gnosis keganasan. Teknik yang paling
aplikatif dan paling banyak dipakai adalah flow cytometry.
Pada teknik ini sel-sel diinkubasi dengan AbMo spesifik
yang telah ditandai dengan molekul fluoresens yang
berbeda-beda dan tertuju pada penanda permukaan sel
tertentu. Sel-sel tersebut kemudian dilewatkan pada suatu
aliran tipis melalui sinar laser. Komputer kemudian membaca
defraksi sinar laser dan menginterpretasi data untuk
mengakses ada atau tidaknya penanda permukaan sel yang
TERAPI BIOLOGI PADA KANKER
ini sangat membantu dalam
berbeda-beda. Teknik
menentukan monoklonalitas yang terdapat pada
keganasan, selain juga membantu menentukan fenotipe
seluler pada keganasan hematologi dan tumor solid. AbMo
yang dibubuhi radionuklida kini menjadi sarana diagnostik
dan terapi yang semakin penting.
Sebagai antigen, AbMo dapat menyebabkan reaksi
antigen-antibodi yang serupa dengan makromolekul
ekstrinsik lainnya. Pada beberapa kasus dapat terjadi
demam, menggigil, dan reaksi hipersensitivitas. Meski
jarang, dapat juga terjadi reaksi anafilaksi yang fatal.
Kerusakan organ dapat terjadi akibat ikatan non spesifik
AbMo dengan jaringan non tumor. Bila AbMo terikat
dengan toksin atau radionuklida dapat terjadi toksisitas
spesifik terhadap agen tersebut. Namun demikian secara
klinis umumnya toksisitas yang terjadi hanya ringan dan
dapat ditoleransi pasien.
AbMo yang kini digunakan dalamklinis diperoleh dari
tikus yang telah diimunisasi. Para ahli telah membuat
antibodi terapi bagi manusia yang dapat menghindar dari
pengenalan sistem imun. Kini para ahli sedang berupaya
untuk menyembunyikan imunogenisitas antibodi murin dan
menyusunnya kembali menjadi sesuatu yang sangat
menyerupai antibodi manusia. Hal itu dilakukan dengan
cara mensubstitusi seluruh struktur non esensial dari
antibodi tikus dengan counterparttrya yang analog pada
manusia ( analo gous human counterparts ) melalui metode
rekombinan DNA. Proses ini disebut humanisasi dan dapat
menghasilkan antibodi yang dalam uji klinis terbukti
mampu menghina dari sistem imun manusia.
Namun demikian penelitian-penelitian pendahuluan
terhadap AbMo ini tidak memberikan hasil memuaskan.
Hal ini disebabkan faktor-faktor seperti adanya reaktivitas
silang AbMo dengan antigen normal, adanya ekspresi
antigen tumor pada sel normal, ikatan kinetik antibodi
terhadap permukaan sel, dan lemahnya mekanisme efektor
seperti sitotoksisitas yang dimediasi sel serta tergantung
antibodi atau sitotoksisitas yang dimediasi komplemen.
Selain itu juga ada faktor besiunya tumor, adanya antigen
tumor dalam sirkulasi yang mencegah AbMo berikatan
dengan permukaan sel tumor, serta modifikasi antigen tu-
mor oleh sel tumor itu sendiri sehingga sel tidak lagi
mengikat AbMo. Masalah lain dalam terapi AbMo yang
efektif adalah adanya produksi antibodi anti murin pada
manusia (human anti murine antibodies/llAMA) yang
menginaktivasi AbMo sebelum AbMo mencapai sel tu-
mor dan uptake AbMo yang buruk di luar lapisan-lapisan
awal sel tumor yang berada di sekitar kapiler.
Telah diupayakan beberapa cata untuk mengatasi
hambatan-hambatan di atas di antaranya dengan
mengembangkan fragmen Fab (sisi aktif regio variabel)
yang lebih jarang melepaskan HAMA, memiliki waktu
paruh yang lebih panjang, dan lebih baik dalam penetrasi
tumor. Selain itu diupayakan juga suatu konjugasi terhadap
toksin, obat-obatan, dan radionuldida yang dapat secara
1481
dramatis meningkatkan sitotoksisitas AbMo.
Beberapa AbMo saat ini mulai digunakan di dalam
klinis, termasuk di Indonesia, untuk penanganan pasien
kanker. DuaAbMo yang saat ini banyak digunakan adalah
rituximab dan trastuzumab. Rituximab, suatu humanized
mouse chimeric antibody yang memiliki target antigen CD-
20 pada permukaan membran sel limfosit B, telah diterima
FDA untuk digunakan sebagai terapi limfoma non-Hodgkin
sel B, baik tipe dffise atau folikular. Beberapa penelitian
klinis fase III yang berskala besar, menunjukkan kombinasi
rituximab dengan kemoterapi standar CHOP, menghasilkan
respon terapi dan survival yang lebih tinggi secara
bermakana dibandingkan kemoterapi standar CHOR tanpa
peningkatan efek samping. Rekombinan /zumanized mono-
clonal antibody lain, trastuzumab, yang mempunyai tar-
get human epithelial growthfactor 2 (HER-2), juga telah
mendapat persetujuan FDA pada tahun 1998 untuk
digunakan sebagai'terapi pada subgrup pasien kanker
payudara metastatik yang menunjukkan ekspresi
berlebihan dari protein HER-2. Imunotoksin gemtuzumab
ozogamicin (antibodi anti-CD-33) dilaporkan menunjukkan
respon yang signifikan pada pasien AML relaps yang
mengekspresikan CD33. BeberapaAbMo lain sedang dalam
penelitian dan mungkin dapat segera digunakan di'dalam
klinis.
REFERENSI
Anderson CM, Haider S Biologic therapy of cancer In Wood ME,
Philips GK , editors. Hematology/Oncology Secrets, 3'd edition,
Philadelphia, Hanley & Belfus; 2003. p.2lI-6.
Espinoza-Delgado I. Cancer vaccines. The Oncologist 2002;7:20'
JJ.
Jonasch E. Haluska FG Interferon in oncological practice: review
of interferon biology, ciinical applications, and toxicities. The
Oncologist 2001 ;6:34-55.
Lim J-B, Kwon OH, Kim H-S et al. Adoptive immunotherapy for
CMV disease in immunocompromised patients. Yonsei Medical
Journals 2004,45 (suppl) : 18-22
Michalek J, Buchler T and Hajek R. T lymphocyte therapy for
cancer. Physiological Research 2004,53 : 463 - 69
Mohamadzadeh M, Luftig R. Dendritic cells: In the forefront of
immunopathogenesis and vaccine development - A review. Jour-
nal of Immune Based Therapies and Vaccine 2004,2:1, http:ll
www.jibtherapi es.com I contentl 2 I I / 1 .
Ottaino A, Mollo E, Di Lorenzo G et al. Prospective clinical trials
of biotherapies in solid tumor: a 5-years survey. Cancer Immu-
nology Immunotherapy 2005, 54 (l): 44 - 50
Pettengell R, Linch D. Position paper on the therapeutic use of
rituximab in CD-20 positive diffuse large B-cell non-Hodgkin's
lymphoma. British Journal of Haematology 20031.12l:.44-48.
Ross JS, Gray K, Gray GS et a1. Anticancer antibodies. American
Journal of Clinical Pathology 2003, 119 (4): 412 - 85.
Wang L-X, Huang W-X, Graor H et al. Adoptive immunotherapy of
cancer with polyclonal, 108-fold hyperexpanded, CD4. and CD8*
cells Journal of Translation Medicine 2004; 2: 41, hrtp:ll
w ww translational-medicine. co m.cofient/ 2l I/4 I
 233
PENGOBATAN SUPORTIF
PADA PASIEN KANKER
A. Harryanto Reksodiputro
PENDAHULUAN
Penatalaksanaan kanker bersifat multidisiplin, mulai dari
pendekatan diagnostik yang melibatkan banyak keahlian,
kemudian pengobatan kanker yang multimodalitas dengan
operasi, radiasi, dan kemoterapi, ataupun kombinasi dari
ketiga hal tersebut. Pengobatan pasien itu sendiri secara
holistik juga meliputi banyak hal.
Di samping pengobatan 'kuratif' dengan cara
pembedahan, radiasi maupun kemoterapi, pengobatan
yang bertujuan mengatasi berbagai gangguan organ baik
yang disebabkan langsung oleh sel/jaringan kanker itu
sendiri maupun akibat tidak langsung, memegang peranan
yang amat penting dalam pengobatan pasien kanker.
Program pengobatan ini digolongkan dalam kelompok
pengobatan suportif.
Pengobatan suporlif adalah pengobatan yang diberikan
kepada pasien kanker, yang menunjang pengobatan
kanker. Pengobatan suportif ini tidak hanya diperlukan
pada pasien yang menjalani pengobatan kuratif, tetapijuga
pada pasien yang menjalani pengobatan paliatif. Jika di
dalam pengobatan kanker largetnya adalah sembuh,
terutama pada kanker stadium awal, maka pengobatan
suportif bersifat membantu, sehingga perannya tidak
terlalu besar. Namun, pada stadium lanjut dimana sudah
ada metastasis atau kondisi pasien kurang baik dan
targetnya bukan sembuh, hanya paliatif dengan kualitas
hidup yang lebih baik, maka pengobatan suportif sangat
besar perannya.
Pengobatan suportif meliputi semua aspek kesehatan,
baik fisik maupun psikis. Beberapa di antaranya adalah
nyeri, nutrisi, infeksi, neutropenia (dengan menggunakan
faktor pertumbuhan hemopoietik), transfusi darah dan
komponen darah, nutrisi, gangguan metabolisme
1482
(hiperkalsemia, hiperurisemia, sindrom lisis tumor, asidosis
laktat, hiper/hipoglikemia, dsb), fungsi berbagai organ
(anrung, hati, ginjal, endokrin, dsb), kelainan saluran cerna
atas dan bawah (stomatitis, mual, muntah, diare, konstipasi.
dsb), serta masalah spiritual dan keagamaan.
Pengobatan suportif ini begitu pentingnya sehingga
tidakjarang lebih penting dari pengobatan pembedahan,
radiasi, maupun kemoterapi, karena pengobatan suportif
ini acapkali justru mengatasi masalah-masalah yang dapat
menyebabkan kematian pasien. Misalnya, anemia atau
neutropenia pada pasien kanker. menyebabkan
pengobatan dengan radiasi atau kemoterapi harus ditunda,
karena pengobatan kuratif yang diberikan sebelum
pengobatan suportif berhasil menaikkan leukosit, justru
dapat berakibat fatal.
Pengobatan suportifpada pasien kanker sudah dimulai
sejak awal, karena sepertiga dari pasien baru kanker datang
dengan keluhan nyeri, sementarajika sudah stadium lanjut
maka sekitar 707o pasien mengeluh nyeri. Begitu juga
dengan keluhan lain yang adakalanya tidak berhubungan
Iangsung dengan kanker, seperti penurunan berat badan,
sering membawa pasien datang ke dokter dan dalam
evaluasi selanj utnya ternyata menderita kanker, begitu j uga
dengan keluhan lain.
Pengobatan suportif sulit untuk didefinisikan secara
tepat, karena secara keseluruhan meliputi pengobatan,
perawatan, menunjang masalah psikososial, rehabilitasi
yang diperlukan sejak awal menderita sakit melalui
bermacam fase pengobatan aktif untuk pengobatan jangka
panjang atau sampai pasien meninggal. Ruang lingkup
kerja pengobatan suportif sangat luas.
Masalah suportif antara lain:
. infeksi, febris netropenia, pencegahan infeksi
. masalah saluran cerna: mual, muntah, diare, obstruksi,
PENGOBATAN SUPORTIF PADA PASIEN KAI\KER
ostomi
. nyefl
. perdarahan dan masalah koagulasilkoreksi gangguan
hemostasis
. kebersihan mulut, mukositis
. anoreksia, kaheksia
. gangguan psikiatri: ansietas dan depresi
. komplikasi neurologi
. fatigwe
. diagnosis dan upaya pencegahan anemia
. upaya mempertahankan integritas tulang
. upaya mencegah terjadinya serta menghambat enzim
siklooksigenase (COX-2)
. upaya mencegah gen-onko Ras
. mencegah, deteksi dini, dan mengatasi gangguan faal
ginjal, hati, dan jantung.
Pengobatan suportif meliputi berbagai prosedur
pengobatan yang bertujuan untuk meningkatkan atau
sekurangnya mempertahankan kondisi kesehatan pasien
sehingga ia dapat menerima pengobatan kuratif (bedah,
radiasi, kemoterapi, atau kombinasi) tanpa efek samping
berarti.
Pengobatan suportif ini diberikan pada pasien kanker
sebelum, selama, sesudah, bahkan kadang-kadang sampai
berbulan -bulan setelah pengobatan kausal selesai. Karen a
itu pada keadaan-keadaan tertentu pengobatan suportif
Iebih penting dari pengobatan kausal. Apabila seorang
pasien kanker menderita bronkopneumonia pada saat
jadwal pemberian kemoterapi maka pengobatan suportif
terhadap bronkopneumonia jauh lebih penting daripada
kemoterapi dan jadwal kemoterapi harus ditunda.
Dalam penanganan pasien usia tua dengan kanker,
pengobatan suportif memegang peranan penting.
Beberapa hal yang harus dipikirkan sebelumnya adalah:
. Apakah pasien akan meninggal karena kanker atau
karena kemoterapi.
. Apakah pasien mampu mentoleransi efek samping
sitostatika.
. Apakah pengobatan pasien akan lebih banyak
mendatangkan manfaat dari mudarat.
Pengobatan suportif bertujuan untuk memperbaiki
keadaan umum pasien. Mundurnya keadaan umum pasien
kanker dapat disebabkan oleh berbagai hal dan dibagi ke
dalam empat kelompok besar yaitu akibat pertumbuhan
tumor yang invasif, akibat tidak langsung dari kanker, akibat
pengobatan kanker, baik yang bertujuan kuratif maupun
paliatif, serta akibat hal yang tidak ada kaitannya dengan
kanker.
KEMUNDURAN KEADAAN PASIEN AKIBAT
PERTUMBUHAN TUMOR YANG INVASIF
Cara tumbuh sel-sel kanker tidak mengikuti kaidah-kaidah
1483
yang berlaku dalam tubuh, sehingga tidak mengherankan
apabila pertumbuhan sel kanker acapkali merusak berbagai
organ. Komplikasi gawat akan terjadi apabila yang
terganggu fungsinya adalah organ vital seperti vena kava
superior, medula spinalis, otak, bronkus, vena kava
inferior, usus, saluran empedu, dan saluran kemih.
Dalam keadaan dimana terjadi komplikasi pada organ-
organ tersebut di atas, perlu diadakan tindakan dekompresi
segera; biasanya dengan penyinaran, kadang-kadang
dengan tindakan pengobatan yang bertujuan memperbaiki
tindakan umum pasien yang acapkali telah mengalami
gangguan sistemis. Barulah kemudian diteruskan prosedur
diagnostik yang diperlukan untuk menentukan tingkat
penyakit dan mengidentifikasi faktor yang berperan
terhadap prognosis.
Di samping kompresi, invasi tumor pada jaringan
sekitarnya dapat pula menyebabkan erosi, bahkan
perforasi. Akibatnya terjadi perdarahan, perforasi usus atau
berbagai fistula misalnya fistula trakeo-bronkial dan rekto-
vesika urinaria. Perdarahan dan perforasi harus segera
dapat diatasi karena dapat berakibat fatal. Fistula yang
terjadi akibat invasi tumor sedapat mungkin diatasi
sebelum pengobatan sitostatika karena kelak dapat menjadi
sumber infeksi yang sulit diatasi dan dapat berakibat fatal.
Hal yang dapat terjadi akibat invasi tumor adalah rasa
nyeri gangguan fungsi kelenjar yaitu diabetes insipidus
(hipofisis) dan penyakit Addison (adrenal). Rasa nyeri
akibat kanker acapkali amat hebat dan menyebabkan
pasienan yang amat sangat. Obat yang diberikan dapat
berkisar antara obat analgesik sampai narkotik, bahkan tidak
jarang memerlukan intervensi ahli bedah saraf (blok
neurolitik, subarachnoid, rhizothomy, cordotomy,
thal ame kt o my, hip ofi s e kt o mi) .
KEMUNDURAN KEADAAN PASIEN SEBAGAI
AKIBAT TIDAK LANGSUNG DAR! KANKER
Seperti terlihat pada Tabel 1, komplikasi sebagai akibat
tidak langsung dari kanker amat banyak dan bervariasi
mulai dari yang ringan sampai pada cukup berat bahkan
kadang-kadang berakibat fatal bila tidak segera diatasi
(hiperkalsemia). Di antara berbagai komplikasi tersebut,
yang perlu mendapat perhatian utama adalah kakeksia,
anemia, gangguan imunologis, hiperkalsemia, dan nyeri.
Gangguan gizi yang tidak diperbaiki bersama-sama
pengobatan antikanker sering lebih memperburuk keadaan
umum pasien. Akibatnya kemampuan imunologis
memperburuk dan terjadilah infeksi yang acapkali sukar
diatasi.
Hiperkalsemia terutama terjadi pada kanker tulang
(mieloma multipel) dan yang bermetastasis luas kedalam
tulang. Bila tidak cepat diatasi, hiperkalsemia dapat
menyebabkan kematian. Pengobatan terdiri dari hidrasi
1484 ONKOI-OGIMEDIK

parenteral dan kortikosteroid, bila tidak berhasil dengan

garam fosfat, obat-obat yang menyebabkan kelasi kalsium
Sumsum tulang leukosit l, trombosit 1, Hb I
(EDTA) atau indometasin. Gastro-intestinal stomatitis, gastritis, diare, ulkus
lambung, ileus
Jantung kardiomiopati-payah jantung, hipertensi
Paru fibrosis
Hati fibrosis
UmUm demam, berat badan menurun, Ginjal nekrosis tubuli
anoreksia Kulit alopesia, hiperpigmentasi
Hematologis anemia, reaksi leukemoid Saraf parentesi, neuropati, tuli. letargi
poliglobulin Pankreas pankreatitis
DIC Uterus perdarahan
lmunologis non-spesifik Kandung kencing sistitis hemoragis
fungsi granulosit
gama globulin
amiloidosis tulang akibat pemberian sitostatika dapat terjadi segera
para protein atau kemudian. Pada supresi sumsum tulang yang terjadi
Metabolik kalsium segera, penurunan kadar leukosit mencapai nilai terendah
asam urat
pada hari ke-8 sampai dengan hari ke-14. Setelah itu,
Endokrin, paraneoplastik sindrom Cushing
ADH : karsinoma sel 'oat' diperlukan waktu kurang lebih tujuh hari untuk menaikkan
lnsulin : ovarium, sarkoma kadar leukositnya kembali. Pada supresi sumsum tulang
Eritropoietin; ginjal yang terjadi kepudian, penurunan kadar leukosit terjadi
Gonadotropin: ovarium, testis,
teratoma, koriokarsinoma dua kali yaitu perlama-tama pada minggu kedua, dan pada
Neuromuskuler miopati sekitar minggu keempat dan kelima. Kadar leukosit
m iasten ia-g ravis kemudian akan naik lagi dan akan mencapar nilai mendekati
neuropati
ensefalopati
normal pada minggu keenam. Leukopenia dapat
Kulit psonasrs menurunkan daya tahan tubuh, sementara trombopenia
akantosis dapat mengakibatkan perdarahan, lebih-lebih bila terjadi
Tulang osteoartiopati erosi pada traktus gastrointestinal.
poliartritis
Kerontokan rambut dapat bervariasi, dari kerontokan
mielofibrosis
mielosklerosis ringan sampai dengan kebotakan.
Kardiomiopati akibat doksorubisin dan daunorubisin
umumnya sulit diatasi. Sebagian besar pasien meninggal
EFEK SAMPING SITOSTAT!KA karena pumpfailure. Fibrosis paru umumnya ireversibel.
Tabel 3 memperlihatkan kejadian payah jantung pada242
Selain membasmi sel kanker, sitostatika juga merusak sel- pasien kanker yang mendapat kemoterapi di RS Kanker
sel berbagaijaringan tubuh. Jaringan yang paling banyak Dharmais (RSKD) yang diperiksa dengan ekokardiografi
mengalami kerusakan tentu saja adalah organ-organ yang selama periode Januari-Desember I 995.

mempunyai daya proliferasi tinggi, seperti sumsum tulang, Kelainan hati yang terjadi biasanya amat menyulitkan
mukosa saluran cerna, dan folikel rambut. pemberian sitostatika selanjutnya karena banyak
Efek samping yang hampir selalu dijumpai adalah gejala diantaranya yang dimetabolisir dalam hati. Dari berbagai
gastrointestinal, supresi sumsum tulang, dan kerontokan mekanisme, diketahui bahwa pembentukan radikal bebas
rambut. Efek samping yang jarang terjadi, tetapi tidak kalah oksigen (RBO) memegang peranan penting dalam efek
pentingnya adalah kerusakan otot jantung, sterilitas, hepatotoksik obat. Stres oksidatif pada membran sel akan
fibrosis paru, kerusakan ginjal, kerusakan hati, sklerosis menyebabkan gangguan integritas membran. Polaritas
kulit, reaksi anafilaksis, gangguan saraf, gangguan
hormonal, dan perubahan genetik yang dapat
mengakibatkari terj adinya kanker baru.
Gejala gastrointestinal yang paling utama adalah mual,
muntah, diare, dan mukositis. Mual dan muntah biasanya Usia (tahun) Jumlah Persentase (%)
timbul selang beberapa waktu setelah pemberian <20 I 28,6
sitostatika dan berlangsung tidak melebihi 24 jam. Efek 21-30 1 2,86
31-40 4 11,43
muntah yang terjadi acapkali sulit diatasi dengan obat 4'1-50 5 14,29
antimuntah konvensional. 51-60 I 25,72
>60 5,72
Gejala klinis supresi sumsum tulang terutama 2
5,72
Tidak diketahui 2
disebabkan oleh terjadinya penurunan jumlah sel darah
Jumlah 100,0
putih, sel trombosit, dan sel darah merah. Supresi sumsum
PENGOBAf,AN SUPIORTIF PADA PASIEN KANKER
membran sel akan terganggu dan berbagai saluran ion
mengalami perubahan sehingga fungsinya lepas kontrol.
Akibatnya terjadi gangguan gradien konsentrasi ion di
kedua sisi membran sel diikuti berbagai reaksi biokimia
dalam sel.
Ada beberapa obat antikanker yang memerlukan
pemeriksaan tes fungsi hati sebelum dan selama
pemakaiannya seperti golongan alkilator (siklofosfamid,
busulfan), golongan antrasiklin (doksorubisin,
daunorubisin, farmorubisin, epirubisin); antimetabolit
(metotreksat, fluorourasil, merkaptopurin), alkaloid vinka
(vinkristin, vinblastin), dan enzim (L-aspariginase). Obat
golongan alkilator bekerja dengan pembentukan ion
karbonium atau kompleks lain yang sangat reaktif. Obat
ini membentuk ikatan kovalen (alkilasi) dengan DNA
sehingga terjadi cross linking pada rantai DNA sehingga
fungsinya terganggu.
Efek sitotoksik maupun efek sampingnya berhubungan
langsung dengan proses alkilasi ini. Khusus untuk efek
hepatotoksik tidak diketahui secara spesifik gugus mana
yang mengalami alkilasi. Namun, karena hati merupakan
organ yang sangat kaya akan berbagai enzim, sangat
mungkin bahwa alkilasi ini terjadi pada gugus amino atau
karboksil dari berbagai enzim dalam hati.
Antrasiklin bekerja dengan berinteraksi di antara basa-
basa DNA sehingga menggangu fungsi DNA sebagai tern-
plate. Antrasiklin juga bereaksi dengan sitokrom P.,-,,
reduktase yang dengan NADPH membentuk zal antara
yang bersifat reaktif dan selanjutnya bereaksi dengan
oksigen menghasilkan radikal bebas. Efek ini dikaitkan
dengan efek samping antrasiklin seperti efek kardiotoksik
dan mungkin juga efek hepatotoksik.
Seperti diterangkan di atas, molekul radikal bebas ini
akan menimbulkan reaksi berantai dengan komponen
membran sel sehingga integritas membran akan terganggu.
Kekacauan gradien ion di kedua sisi membran
menyebabkan gangguan fungsi sel berupa gangguan
kontraktilitas sel ototjantung yang dalam bentuk ekstrim
bermanifestasi sebagai gagal jantung. Pada hati terjadi
gangguan fungsi metabolisme dan kebocoran enzim-enzim
sitosol dan mikrosom yang dapat dideteksi sebagai
peningkatan enzi m transaminase.
Kerusakan ginjal akibat kenioterapi dapat langsung
(direk) maupun tidak langsung (indirek).
Efek langsung dapat terjadi akibat blokade mekanik
nefron (misalnya metrotreksat dan metabolitnya yang
cenderung berpresiptasi pada tubulus dan duktus
kolektikus pada pemberian dosis tinggi dan pH urin
rendah). Kemungkinan lain adalah karena kerusakan
jaringan ginjal langsung akibat obat atau metabolitnya,
paling sering pada pemberian sisplatin dan nitrosurea.
Sisplatin menyebabkan kerusakan dan nekrosis sel
tubulus distal dan proksimal dengan cara menurunkan
aktivitas metabolik mitokondria, menghambat peroksidase
glutation, dan merangsang lipoperoksidase. Sisplatrn juga
1485
menyebabkan gangguan elektrolit, terutama
hipomagnesemia dan hipokalsemia. Streptozotosin,
lomustin, dan karmustin mengganggu fungsi tubulus
ginjal sehinga menyebabkan proteinuria, aminoasiduria
dan hipokalemia. Mitomisin C sering dilaporkan dengan
kejadian gagal ginjal dan anemia hemolitik mikroangiopatik.
Ifosfamid dan siklofosfamid dosis tinggi dapat merusak
tubulus distal menyebabkan hiponatremia dan SIADH.
Efek tidak langsung dapat terjadi karena pemberian
kemoterapi pada tumor yang sangat sensitif menyebabkan
katabolisme asam nukleat interseluler hebat yang berakhir
dengan nefropati asam urat. Asam nukleat purin
dikatabolisme menjadi hipoksantin, kemudian xantin, dan
terakhir dioksidasi oleh xantin oksidase menjadi asam urat.
Asam urat meningkatkan keasaman urin dan terpresipitasi
di tubulus distal dan duktus kolektikus hingga terjadi
anuria. Hiperurisemia ini dapat merupakan bagian dari
sindrom tumor lisis.
Untuk pencegahan efek nefrotoksik diperlukan hidrasi
yang adekuat (2500-3000 mUm2l24 jam) yang dimulai 24
jam sebelum pemberian kemoterapi. Alkalinisasi urin
dengan natrium bikarbonat penting untuk ekskresi asam
urat.
Profilaksis dengan alupurinol 300-400 mg/m'?ftrari. Jika
terjadi nefropati asam urat pengobatannya dengan
memperbaiki hidrasi, dan jika fungsi ginjal memburuk dapat
dilakukan hemodialisis.
Klusus untuk sisplatin, hanya diberikan pada pasien
dengan jumlah urin minimal 100 ml/jam, sebelum, selama,
dan sesudah kemoterapi. Obat proteksi yang dapat
digunakan adalah amifostin diberikan 30 menit sebelum
pemberian sisplatin. Toksisitas sisplatin juga dapat
dikurangi dengan pemberian natrium tiosulfat pada
pemberian sisplatin intraperitoneal, dietiltiokarbamat,
kaptopril, dan verapamil.
Organ yang
Obat Penyebab
Terpengaruh
Sumsum tulang Kecuali steroid, Bleomisin, L-Asparaginase
Gastro- Adriamisin, Bleomisin, Metotreksat, 5-FU,
intestinal Aktinomisin D, Kortikosteroi d, Alkilating
agent, Vinkristin
Jantung Adriamisin, Daunorubisin, Kortikosteroid
Paru Bleomisin, Metotreksat, Siklofosfamid,
Busulfan
Hati Metotreksat, Sisplatin, Arabinosa-C, L-
Asparaginase, Mithramycin
Ginjal Metroteksat, Sisplatin, Mithramycin
Kulit Bleomisin, Busulfan, Adriamisin,
Siklofosfamid, Aktinomisin D, Vinblastin,
Vinerelbin
Saraf Vinkristin, Vinblastin, Vindesin, Sisplatin
Pankreas L-Asparaginase
Uterus Estrogen
Kandung kemih Siklofosfamid, lsofin
t486
MASALAH INFEKSI PADA PASIEN KANKER
Pasien kanker acapkali memiliki penurunan daya tahan
tubuh. Hal ini disebabkan oleh penyakit kanker itu sendiri
atau akibat berbagai pengobatan baik bedah, radiasi
maupun kemoterapi. Di samping itu berbagai prosedur
tindakan yang dilakukan pada pasien kanker baik dalam
rangka diagnosis (bronkoskopi, gastroskopi), maupun
untuk terapi (infus makanan, cairan) juga berperan dalam
terjadinya infeksi.
Beberapajenis kanker disertai oleh penurunan respons
imun spesifik. Pasien penyakit limfoma malignum baik
Hodgkin atau non-Hodgkin disertai defisiensi imunitas
seluler yang mengakibatkan pasien menjadi rentan
terhadap infeksi virus (herpes simpleks, varisela zoster
dll) dan infeksi jamur (kriptokokus, dll).
Berbeda dengan pasien limfoma malignum, pasien
leukemia akut amat rentan terhadap infeksi bakteri gram
negatif sebagai akibat adanya leukopenia dan/atau
gangguan fungsi (fagositas) granulosit. Pasien leukemia
limfositik menahun dan pasien mieloma multipel amat
sensitif terhadap infeksi bakteri yang invasif dari golongan
stafilokokus, streptokokus dan pneumokokus.
Granulosit neutrofilik adalah sel yang paling berperan
dalam respons imun terhadap bakteri maupun jamur. Perlu
diketahui bahwa waktu paruh umur sel granulosit dalam
darah adalah 6-7 jam, setelah itu sel-sel ini akan bermigrasi
ke daerah sepanjang endotel atau masuk ke dalam jaringan
ekstravaskular. Pada keadaan di mana terjadi depresi
sumsum tulang, maka neutropenia akan terjadi dalam 5-7
Jam.
Infeksi merupakan penyebab kematian paling utama
pada pasien kanker di samping perdarahan. Sekitar 907o
pasien kanker meninggal akibat infeksi, perdarahan, atau
infeksi bersama-sama dengan perdarahan. Dengan makin
mantapnya kemampuan untuk mengatasi trombositopenia,
infeksi merupakan masalah yang makin penting.
Radiasi maupun penggunaan sitostatika dapat
menyebabkan terjadinya granulositopenia akibat
penekanan fungsi sumsum tulang. Banyak laporan yang
dapat membuktikan hubungan antara beratnya
granulositopenia dan infeksi. Penelitian Body dapat
menunjukkan bahwa pada pasien kanker, penurunan kadar
granulosit di bawah 1000/mm3, di bawah 500/mm3 dan di
bawah 100/mm3 meningkatkan kemungkinan terjadinya
infeksi berat, masing-masing sebesar l0%o,l97o dan287o.
Angka kematian pasien meningkat sampai dengan 80%
pada pasien yang kadar granulositnya menetap di bawah
100/mm3 selama tujuh hari pertama infeksi. Oleh karena itu
tindakan pencegahan, diagnosis dini, dan pengobatan
yang cepat dan tepat mutlak mendapat perhatian dari
mereka yang mengelola pasien kanker. Kelambatan
diagnosis dan/atau pemilihan antibiotika yang tidak tepat
dapat cepat menyebabkan terjadinya sepsis dan kematian
paslen.
ONKOI.OGIMEDIK
Faktor-faktor yang menyebabkan tingginya frekuensi
infeksi pada pasien kanker antara lain adalah: (1) erosi
pada tumor yang menyebabkan terbukanya kulit atau
lapisan mukosa yang merupakan baruier yang melindungi
tubuh dari dunia luar. Hal ini terutama terjadi pada kanker
kulit, kepala dan leher, saluran cerna, mulut rahim dan
vagina, (2) terjadi sumbatan akibat tekanan atau
pertumbuhan kankeq misalnya kanker paru, saluran cema,
dan prostat; (3) penurunan daya tahan tubuh, baik
penurunan imunitas humoral (mieloma multipel, leukemia
limfositik menahun), maupun imunitas selular (limfoma
Hodgkin, limfoma non-Hodgkin, kanker paru, payudara,
lambung); (4) berbagai prosedur diagnostik yang
menyebabkan erosi pada mukosa maupun pada kulit
(endoskopi, arteriografi) ; (5) tindakan pembedahan dalam
hal ini tingginya kemungkinan infeksi tergantung kepada
tempat dan besarnya tumor; jenis operasi dan daya tahan
tubuh si sakit; (6) pengobatan suportif, misalnya pemberian
makanan parenteral dan transfusi komponen darah (virus
hepatitis, virus sitomegalo, toksoplasmosis); (7)
radioterapi dan sitostatika.
MEKANISME PENURUNAN IMUNITAS PADA
KANKER
Infeksi sistemis selalu merupakan masalah yang besar bagi
seorang pasien kanker. Hal ini hanya dapat terjadi setelah
mikroorganisme dapat melampaui berbagai lapisan
pertahanan sistem imunitas tubuh manusia. Kejadian serius
ini sering terjadi pada pasien kanker, terutama berkaitan
dengan kemajuan dunia kedokteran. Hal-hal yang dapat
berperan terhadap terjadinya infeksi sistemis, antara lain
penggunaan antibiotika spektrum luas, infus, berbagai
kateter, dialisis, radioterapi, kemoterapi, kortikosteroid, dll.
Barrier paling luar manusia terhadap infeksi adalah
suhu badan, pergantian kulit dan mukosa yang cepat,
peristaltik usus, lapisan lemak, asam lambung, saliva,
keringat, dll. Semuanya berperan penting dalam upaya
melindungi tubuh terhadap infeksi. Flora yang normal pada
kulit, nasal, oral, kolon, juga berperan dalam upaya
menghalangi pertumbuhan mikroorganisme patogen.
Dalam keadaan neutropenia, terutama neutropenia
sekunder pada pasien kanker maka hampir seluruh respons
imun nonspesifik ini akan lumpuh, sehingga
mikroorganisme dapat masuk ke sirkulasi darah ke jaringan
atau ke dalam kelenjar getah bening.
Respons imun nonspesifik, seperti granulosit,
memegang peran amat penting dalam upaya tubuh
mencegah infeksi. Interleukin merupakan salah satu sitokin
yang merangsang sel granulosit untuk berfungsi. Karena
itu ganguan respons imun spesifik akan menurunkan pula
fungsi granulosit. Di samping itu berbagai obat, terutama
sitostatika dan radiasi juga dapat mengakibatkan
granulopenia.
PENGOBATAN SUPORTIF PADA PASIEN KANKER
Nama
Efek Segera
Sitostatika
Siklofosfamid mual, muntah, reaksi hipersensitivitas tipe
l, rasa terbakar pada muka,penglihatan
kabur
Doksorubisin mual,muntah,urin kemerahan, nekrosis,
kerusakan jaringan setempat yang berat
pada ekstravasasi, diare, demam,
perubahan EKG,sementara,
aritmia,ventrikel, reaksi anafilaksis
Daunorubisin mual,muntah,diare,urin kemerahan,
nekrosis, dan kerusakan jaringan yang
berat
Metoireksat mual, muntah, diare, demam, anafilaksis
Vinkristin reaksi lokal pada ekstravasasi
Fluorourasil mual,muntah,diare, reaksi
h ipersensitivita s
Sisplatin
muntah, mual, reaksi anafilaksis
Mitomisin
mual, muntah, nekrosis jaringan, demam
Sitarabin mual, muntah, diare, reaksi anafilaktik
Etoposid mual, muntah, diare, demam, hipotensi,
reaksi alergi
Perlu ditekankan bahwa netropenia pada kanker tidak
sama dengan netropenia pada keadaan lain seperli demam
tifoid, malnutrisi dan anemia aplastik. Pada kanker terjadi
produksi sitokin berlebihan yang menekan respons imun
tubuh.
Infeksi yang acapkali terdapat pada granulopenia amat
luas mulai dari ginggivitis, faringitis, esofagitis, pneumo-
nia, furunkulosis, karbunkel, infeksi perianal dll.
Mikroorganisme yang menyebabkan infeksi dapat berupa
bakteri, virus, jamur, atau protozoa.
1487
Efek Lambat
depresi sumsum tulang, kebotakan, sistitis
hemoragik, sterilitas (sementara), fibrosis paru,
hiponatremia, leukemia,kanker kandung kemih,
sekresi ADH terganggu, teratogenesis
depresi sumsum tulang, kardiotoksisitas,
kebotakan, stomatitis, anoreksia, konjungtivitis,
pigmentasi akral
depresi sumsum tulang, kardiotoksisitas,
kebotakan, stomatitis, anoreksia, diare, demam,
menggigil, dermatitis pada daerah yang
sebelumnya diradiasi
ulserasi oral dan gastrointestinal, depresi sumsum
tulang, toksisrtas hati, infiltrat, fibrosis paru,
osteoporosis, konjungtivitis, kebotakan,
depigmentasi, disfungsi haid, ensefalopati
neuropati perifer, kebotakan, depresi sumsum
tulang ringan, konstipasi,ileus paralitik,nyeri
rahang,gangguan sekresi ADH
ulkus oral dan gastrointestinal, depresi sumsum
tulang, diare,kerusakan saraf (otak kecil),aritmia
jantung, angina pektoris, kebotakan,
hiperpigmentasi, eritrodisplasia konjungtivitis, gagal
jantung
kerusakan ginjal,ototoksisitas,depresi sumsum
tulang, hemolisis, hipomagnesemia, neuropati
perifer, hipokalsemia, hipokalemia, penyakit
Raynaud, sterilitas, teratogenesis
depresi sumsum tulang (kumulatif), stomatitis,
kebotakan,toksisitas paru akut, fibrosisparu,
toksisitas hati, toksisitas ginjal, amenorea, sterilitas
sindrom hemolitik-uremia, kalsifikasi kandung
kemih
depresi sumsum tulang, konjungtivitis,
megaloblastosis, ulserasi oral,kerusakan
hati,demam, edema paru, neurotoksisitas sentral,
perifer pada
dosis tinggi,rabdomiolisis, pankreatitis (bila
digunakan bersama asparaginase)
depresi sumsum tulang, kebotakan, neuropati
perifer, mukositis, kerusakan hati pada dosis tinggi
Gangguan respons imun telah terjadi sejak amat dini
pada pasien kanker. Gangguan respons imun pada pasien-
pasien ini dapat terjadi pada berbagai lapisan respons imun
mulai dari sistem imun yang non spesifik (kulit, muka)
sampai dengan yang paling spesifik (limfosit T dan limfosit
B).
Respons imun spesifik yang berperan dalam upaya
mencegah infeksi adalah respons imun selular dan
humoral. Di samping berperan dalam eradikasi
mikroorganisme, limfosit T juga turut berperan dalam
1488 ONKOI,.OGIMEDIK

fagositosis oleh makrofag. lnfeksi Jamur

Penekanan respons imun tubuh yang terjadi akibat Penyebab infeksi pada 5% febris neutropenia adalahjamur.
sitokin yang dikeluarkan sel kanker sejak awal Infeksi jamur ini bisa dijumpai bersama-sama dengan infeksi
pertumbuhannya antara lain sebagai berikut, (1) rnerusak bakteri. Dalam keadaan demam terjadi infeksi ganda, jarnur
reseptor CD3 limfosit T, (2) menutup reseptor sel T dan bakteri, sehingga gejala-gejala akibat infeksi jamur
(menghambat interaksi sel T dengan antigen presetting acapkali menjadi sulit dideteksi.
cells), (3) mengikat FAP (produk sel T sitotoksik) dan lnfeksi jamur akan menunjukkan demam berkepanjangan
menyebabkan kernatian sel T. setelah infeksi bakteri tereradikasi. Atas dasar itu banyak
Gangguan respons imun telah terjadi sejak amat dini pusat menyarankan pemberian amfoterisin-B (amp-B) pada
padapasien kanker. Gangguan respons imun pada pasien- pasien neutropenia yang demamnya tidak hilang setelah
pasien ini dapat terjadi pada berbagai lapisan respons imun pemberian antibiotika spektrum luas untuk beberapa hari
mulai dari sistem imun yang nonspesifik (kulit, muka) tanpa adanya bakterimia. Perlu diingat makin lama demam
sampai dengan yang paling spesifik (limfosit T dan limfosit bertahan pada pasien neutropenia makin tinggi
B). kemungkinan terjadinya infeksi j amur.
Infeksi yang terjadi akibat gangguan respons imun
selular (spesifik) tidak sama dengan granulopenia. !nfeksi Virus
Gangguan limfosit T dapat diakibatkan infeksi bakteri
Infeksi virus banyak terjadi pada keadaan di mana terdapat
(misalnya: salmonela, mikobakterium), virus (herpes,
imunosupresi di samping netropenia, misalnya pada
sitomegalo, varis ella), j amur (histoplasma, cocc ido i de s),
transplantasi sumsum tulang di mana pasca kemoterapi
atau protozoa (toksoplasma, pneumosistis).
amat agresif diberikan lagi obat imunosupresi. Walaupun
demikian, hal ini berbeda dengan infeksi virus herpes
lnfeksi oleh Bakteri Gram Negatif simpleks, dimana infeksi sering timbul pada keadaan
Walaupun hanya 307o sepsis pada pasien neutropenia neutropenia tanpa imunosupresi. Oleh karena itu beberapa
disebabkan oleh bakteri gram negatifnamun karena infeksi pusat memberikan asiklovir sejak awal pada pasien yang
bakteri gram negatif ini berisiko tinggi menjadi fulminan diperkirakan akan mengalami neutropenia berat untuk
(terutama bila disebabkan oleh P.aeroginosa) maka waktu yang lama.
pengobatan febris netropenia secara empiris memerlukan Infeksi dengan virus sitomegalo dan pneumonitis pada
antibiotika yang dapat mencakup bakteri gram negatif. Bila pasien kanker paling sering bermanifestasi sebagai
netropenia berat danlatau diperkirakan akan berlangsung pneumonitis interstisial difus. Infeksi dengan virus
lama maka lebih disarankan memakai kombinasi obat beta- sitomegalo ini biasanya timbul setelah pasien tidak lagi
laktam dengan aminoglikosid daripada monoterapi. berada pada keadaan netropenia namun masih berada pada
Walaupun demikian beberapa penulis melaporkan keadaan imunosupresi berat.
pengobatan dengan antibiotika tunggal yaitu dengan
seftasidim, sefepim, sefrom, imipenem, meropenem dapat
memberi hasil yang setara dengan pemberian antibiotika
secara kombinasi. RS Cipto RS Kanker RS Kanker
Mangunkusumo Dharmais Dharmais
(1e8e - 1991) (1es3 - 1e94) (1996 - 1997)
45 35
lnfeksi oleh Bakteri Gram Positif Dikemoterapi 34
Terinfeksi 11 (3235%) 11 (25%) 8 (23V")
Akhir-akhir ini banyak tulisan melaporakan makin jamuf (%)
menurunnya frekuensi infeksi gram negatif dan sebaliknya *Terutama kandida albikans netropenia berat (tingkat 4): leukosit
main meningkatnya frekuensi oleh bakteri gram positif pada < 1000/mm3
pasien netropenia terutama Staphylococcus epidermidis
dan berbagai jenis Streptokokus.
Karena Staphyloc oc cus epidermidls acapkali iesi sten Jenis lnfeksi Jamur Persentase
pada bermacam antibiotika, umumnya diperlukan Kandidiasis 44-80%
vankomisin dan teikoplanin. Walaupun demikian karena Aspergillosis 20-30Yo
infeksi oleh S.epidermidis biasanya indolen dan Lain-lain Jarang
morlalitasnya rendah, pemberian antibiotika dapat ditunda
sampai ada hasil pemeriksaan mikrobiologis. Lain halnya Demam yang disertai gejala panas setelah pasien tidak
dengan infeksi oleh streptokokus, dimana mortalitasnya lagi berada dalam keadaan neutropenia merupakan indikasi
tinggi sehingga kebanyakan penulis menganjurkan untuk melakukan lavase bronkus (bronchoalveolar
penggunaan antibiotika empiris secara profilaksis apabila lavage) dan pemerikaan terhadap Pneumocystis carinii
risiko infeksi streptokokus tinggi. dan virus sitomegalo.
PENGOBATAI\ SUPORTIF PADA PASIEN KANKER
. Bila ditemukan infeksi paru difus pada pasien defisiensi
imun maka virus sitomegal o dan P.carinii harus dieradikasi
dengan menggunakan gansiklovir bersama-sama dengan
kotrimoksasol.
DEMAM PADA KANKER
Pada beberapajenis kanker, demam dapat disebabkan oleh
kanker itu sendiri. Kanker yang acapkali disertai demam
yang disebabkan oleh metabolisme kanker itu sendiri (non-
infeksi) antara lain limfoma (697o),leukemia (17V0), dan
kanker payudara (t507o). Pada kanker lain keadaan semacam
ini relatifjarang terjadi. Kanker yangjarang disertai demam
akibat metabolisme sel kankemya sendiri antara lain kanker
paru dan melanoma maligna. Demam kanker biasanya
dijumpai pada stadium lanjut dan pada kanker yang agresif.
Beberapa penelitian memperkirakan sitokin, antara lain
interleukin I (IL-1), sebagai penyebab demam.
Kadang-kadang sukar untuk membedakan apakah
demam disebabkan oleh sel kanker itu sendiri atau oleh
infeksi. Beberapa gejala dapat digunakan untuk
membedakan keduajenis demam ini. Demam akibatinfeksi
pada pasien kanker umumnya toksis, menggigil, takikardi,
kadang-kadang hipotensi sampai dengan syok. Pasien
dengan demam kanker biasanya tidak disertai menggigil
maupun takikardi, bahkan acapkali pasien tidak merasa sakit
bahkan tidak sadar akan adanya demam. Demam kanker
biasanya bersifat intermiten sebaliknya sementara infeksi
biasanya tidak.
Karena acapkali sulit untuk membedakan demam inf'eksi
dengan demam kanker maka disarankan untuk memberikan
obat anti inflamasi untuk membedakan kedua keadaan ini.
Dalam keadaan ini dapat diberikan indometasin atau
naproksen yang biasanya dapat menurunkan suhu pada
demam kanker dalam 72 jam, sedang demam infeksi tidak
akan turun dengan obat ini.
Demam Berkepanjangan pada Kanker
Di samping demam kanker dan demam infeksi, kadang-
kadang diiumpai demam berkepanjangan setelah neutro-
penia diatasi dan tidak hilang dengan antibiotika. Keadaan
semacam ini biasanya disebabkan oleh infeksi jamur. Infeksi
jamur dapat terjadi pada hati, ginjal, organ intraabdomen,
maupun dalam paru. Pemeriksaan CT scan akan amat
bermanfaat. Biasanya akan terlihat abses kecil pada hati
hingga infiltrat pada paru-paru.
Hal lain yang dapat menyebabkan demam dalam
keadaaan lekosit telah normal adalah infeksi oleh virus
(CMV) atau protozoa. Dalam hal seperti ini, terutama bila
dijumpai gambar infiltrat pada paru dapat diberikan
gansiklovir bersama dengan kotrimoksazol.
1489
MASALAH NUTRISI PADA PASIEN KANKER
Malnutrisi adalah hal yang hampir selalu ditemukan pada
pasien kanker, bahkan acapkali dipandang sebagai salah
satu tanda penting kanker. Setiap ada penurunan berat
yang mencolok penyakit yang perlu diingat antara lain
kanker. Defisiensi giziyangpaling sering ditemukan pada
pasien kanker adalah defisiensi plotein dan kalori dengan
manifestasi rnengecilnya rxassa otot. Literatur
menunjukkan bahwa malnutrisi mempunyai dampak buruk
terhadap fungsi imunitas tubuh sefta menurunkan toleransi
pasien terhadap sitostatika, radiasi dan bedah.
Adanya bukti yang menunjukkan bahwa terdapat
korelasi antarir gizi yang buruk dengan respons terhadap
pengobatan dan harapan hidup menyebabkan
dilakukannya berbagai upaya agresif untuk memperbaiki
gizi pasien. Berbagai penelitian menunjukkan bahwa
kebutuhan energi dan nitrogen dali tumor pasien jauh lebih
kecil dan hal tersebut tidak sesuai dengan penurunan berat
badar.r pasien. Kakeksia yang terjadi tidak dapat
diterangkan oleh penggunaan energi untuk metabolisme
tumor. Banyak penelitian yang menunjukkan adanya
berbagai zat dalam darah pasien yang berperan dalam
penurunan berat si sakit.
Sindrom kakeksia kanker adalah suatu keadaan yang
ditandai gejala penurunan berat badan, anoreksia, dan
mengecilnya massfl otot.
Berbagai laporan menunjukkan bahwa tak ada
hubungan yang konsisten antara berat ringannya sindrom
kakeksia kanker dengan stadium penyakit, lamanya sakit
maupun jenis histologi.
Penyebab kikeksia pada kanker masih belum jelas benar
namun pasti multifaktorial. Penyebab kakeksia pada kanker
dibagi dalam tiga kelompok, yaitu (a)anoreksia karena
keganasan, (b) anoreksia karena pengobatan, dan
(c)gan gguan metaboli sme tubuh.
Selain mempengaruhi hasil pengobatan, malnutrisi dan
kaheksia tidak jarang menyebabkan kematian pasien
kanker. Penurunan berat badan sebelum pengobatan
dinrula.i terjadi pada 3l-40Vo pasien kanker payudara,
leukemia akut nonlimfbblastik, sarkorna, dan penyakit
Hodgkin: 48-61Va pada pasien kanker kolon, prostat, dan
paru; dan 83-89Vo pada pasien kanker pankreas dan
lambung. Karena pengobatan dengan sitostatika dan
radioterapi akan mengurangi nafsu makan, bila tidak
ditanggulangi dengan baik, gizi pasien akan menjadi lebih
buruk lagi selama pengobatan.
Penyebab kurang gizi pada pasien kanker dapat dibagi
atas tiga kelompok, yaitu: (1)rendahnya nutrisi yang
dikonsumsi pasien, (2) konsumsi bahan nutrisi oleh sel
kanker, dan (3) gangguan metabolisme akibat kanker.
Gangguan metabolisme yang diakibatkan oleh kanker tidak
sama dengan akibat kelaparan seperti terlihat pada tabel 8.
L490 ONKOI.OGIMEDIK

ANOREKSIA KANKER

Kelaparan Kanker Lanjut Walaupun anoreksia hampir selalu dijumpai pada kanker
Metabolisme basal normal atau I
stadium lanjut, namun keadaan anoreksia juga acapkali
normal atau 1

Mediator +++ ditemukan pada stadium dini. Anoreksia kanker tidak hanya
Ureagenesis hati + +++ ditemukan pada kanker saluran cerna namun juga pada
Balans nitrogen negatif + +++
Glukoneogenesis + +++ kanker dari organ yang jauh letaknya dari saluran cerna.
Proteolisis otot + +++ Mekanisme terjadinya belum jelas benar. Beberapa
Sintesis protein hati + +++ kemungkinan yang dipikirkan sebagai penyebabnya,
antara lain (1)efek lokal dari tumor, (2)gangguan pada cita
rasa, (3)gangguan fungsi hipotalamus, dan (4)efek dari
pengobatan
Gizi yang kurang antara lain disebabkan oleh anoreksia,
gangguan fungsi traktus gastrointestinal dan kebutuhan
yang meningkat. Anoreksia dapat disebabkan oleh
ANOREKSIA AKIBAT PENGOBATAN
gangguan fungsi mengecap dan mencium maupun
gangguan fungsi susunan saraf pusat.
Anoreksia akibat sitostatika telah lama dikenal. Selain
Tumor dapat mempengaruhi metabolisme tubuh.
anoreksia, sitostatika juga menyebabkan muntah
Beberapa jenis tumor memproduksi hormon yang
stomatitis dan gangguan fungsi saluran cerna, yang antara
menyebabkan hipoglikemia. Pasien kanker kurang mampu
iain disebabkan atrofi mukosa saluran cerna. Radiasi
untuk menggunakan lemak sebagai sumber energi. Tabel
menyebabkan atrofi mukosa mulut yang kemudian
9 menunjukkan bahwa tumor yang beratnya lebih dari 1
menyebabkan hilangnya fungsi pengecap muittt.
kg mengkonsumsi kira-kira 347o dari seluruh asupan
makanan.
Walaupun etiologi kakeksia kanker belum diketahui
benar narnun banyak data menunjukkan peranan berbagai
sitokin terhadap terjadinya kakeksia kanker. Penemuan-
penemuan ini mambantu upaya mencari jawaban lnengapa
begitu sulit menaikkan berat badan pasien dengan kaheksia
kanker walaupun dengan pemberian nutrisi yang agresif
sekalipun. Kultur darah + bahan
lainnya ) evaiuasi
Penelitian membuktikan bahwa pasien tanpa penurunan penyeDab demam
Bila sepsrs antrbiotik
berat badan memiliki harapan hidup lebih baik daripada spektrum luas Bi a
pasien dengan penurunan berat badan yang diobati tidak sepsis 'wait & see

dengan pengobatan yang sama. beri obat

antijamur
Seperti telah dikemukakan, berbagai laporan + gans,klovir
menunjukkan bahwa pemberian nutrisi agresif paling - FUO : Febris of unknown origin
+ kotrimoksasol
i
banyak hanya meningkatkan kadar air dan lemak pada I BAL : Broncho- alveolar lavaqe i

_--_,_
tubuh pasien kanker. Hebatnya penurunan berat badan i -*

yang dapat disebabkan oleh sel kanker yang nota bene Gambar 1. Algoritme penatalaksanaan demam pada pasien
beratnya amat jarang melebihi 1-27o dari berat badan pasien kanker
menunjukkan adanya peran berbagai senyawa dalam
plasma yang berperan terhadap terjadinya kaheksia
tersebut. KAKEKSIA AKIBAT GANGGUAN
METABOLISME TUBUH

Kaheksia kanker memiliki tanda-tanda khusus (Tabel 8).

% Asupan Makanan/Hari Penelitian pada 200 pasien kanker dengan malnutrlsi
oh BeratBadan*
YIH:I melaporkan bahwa metabolisme tubuh yang normal,
menurun, dan meningkat didapat pada masing-masin g 4lVo,
100 g 0.1 % 3,4 1,45
500 g 0.8 Yo 17,0 7,3 33%, dan257o pasien. Peneliti tersebut menemukan bahwa
1kg 160 34,0 14,5 penurunan berat badan tetap terjadi walaupun metabolisme
1,5 kg 2.5% 51,0 21 ,9
basalnya normal. Penelitian lain juga menunjukkan bahwa
.BB=60kS
metabolisme protein meningkat 507o pada pasien kanker
A 1200 kalori/hari
B 2800 kalori/hari walaupun tak ada perubahan pada pemakaian energi basal.
PENGOBAIAN SUPORTIF PADA PASIEN KANKER t49t

Metabolisme glukosa pada pasien kanker abnormal.

Beberapa peneliti dapat menunjukkan bahwa
glukoneogenesis meningkat pada pasien dengan kanker. Substrat Parameter Klinis
Pasien dengan tumor yang besar bahkan tidak mampu
Air Cairan tubuh meningkat
menekan glukoneogenesis pada pasien kanker yang Balans energi negatif
mendapat infus glukosa; keadaan seperti yang biasa Energi cadangan berkurang
terlihat pada pasien dengan resistensi insulin. Mungkin Lemak Massa lemak tubuh berkurang
Aktivitas LPL meningkat
reseptor p-pankreas menjadi kurang sensitif terhadap Penghancuran lemak meningkat
rangsangan ringan untuk memproduksi insulin. Karena Kadar lipid serum meningkat
insulin berperan penting dalam anabolisme jaringan maka Karbohidrat Glokuneogenesis meningkat
Resistensi terhadap insulin ada
keadaan yang dikemukakan tersebut memegang peranan
Konsumsi glukosa meningkat
paling penting dalam proses terjadinya pengecilan massa Protein Massa otot mengecil
otot paslen. Proteolisis otot meningkat
Berbagai laporan menunjukkan berbagai sitokin dan Pelepasan asam amino otot meningkat
Sintesis protein hati meningkat
polipeptida yang terbentuk dalam tubuh pasien kanker Transportasi asam amino meningkat
berperan penting terhadap berbagai gangguan hepat
metabolisme yang terjadi, yaitu (1) anoreksia, (2) stimulasi Balans nitrogen negatif
metabolisme basal, (3) stimulasi konsumsi glukosa, (4)
mobilisasi cadangan lemak dan cadangan protein, (5)
penurunan aktivitas enzim adipocyte lipoprotein, (6) kanker dan menunjukkan bahwa penyuntikan TNF dan IL-
meningkatkan pelepasan asam amino otot, dan I pada binatang percobaan akan menyebabkan degradasi
(7)meningkatkan aktivitas transportasi asam amino hati. protein otot. Sungguhpun demikian penelitian lain
Sitokin yang berperan dalam terjadinya gangguan menunjukkan bahwa penggunaan antibodi untuk
metabolisme pasien kanker adalah antara lain Tumor menghambat kerja IL-1 tidak menghambat degradasi pro-
Necro.sis Factor (TNF) dan interleukin (IL). Penelitian teln otot.
menunjukkan bahwa berbagai sitokin tersebut tidak hanya Hal tersebut menimbulkan pemikiran adanya mediator
diproduksi oleh sel-sel yang berperan dalam respons lain yang berperan dalam cara kerja sitokin. TNF tidak/
imunitas tubuh namun juga oleh sel-sel kanker tersebut kurang mempengaruhi metabolisme, TNF hanya
(autokdn). meningkatkan degradasi oleh kortikosteroid, yang
Percobaan binatang yang disuntik dengan TNF dirangsang produksinya oleh TNF. Para peneliti telah
menunjukkan bahwa TNF dapat menimbulkan hiperglikemia menunjukkan bahwa TNF meningkatkan transportasi asam
dalam waktu satu jam setelah penyuntikan. Kenaikan amino hati. Para peneliti telah dapat pula menunjukkan
glukosa darah ini ternyata disertai dengan kenaikan kadar bahwa antibodi anti TNF dapat mengurangi transportasi
glukagon, ACTH, kortikosteron dan epinefrin. Percobaan asam amino hati. Interleukin-b bersama-sama
lain yaitu dengan cara inkubasi sel adenokortikol dengan glukokortikoid juga dapat menghambat transportasi asam
TNF ternyata dapat merangsang sekresi kortisol seperti amino hati.
ACTH. Glutamin adalah asam amino yang paling banyak
Berbagai percobaan telah mernbuktikan bahwa IL-1 diselidiki pada pasien kanker. Hal ini disebabkan oleh
dapat menyebabkan hiperglikemia seperli TNF. Peneliti lain karena (a) glutamin adalah sumber energi utama pada
dapat menunjukkan bahwa bersama dengan keadaan berbagai kanker, (b) glutamin adalah asam amino manusia
hiperglikemia tersebut terjadi konsumsi glukosa berlebihan yang paling banyak jumlahnya dan bentuk cadangannya
oleh otot. Penyuntikan IL-lb merangsang sekresi insulin amat labil, (c) glutamin adalah asam amino yang paling
oleh sel-sel Langerhans. banyak digunakan pada mitokondria sel kanker.
Penyuntikan TNF pada binatang percobaan yang Konsumsi glutamin oleh jaringan kanker dapat
terpap ar den g an 2 -deoksi gluko sa men gaki b atkan up t ake mencapai 507o atat lebih. Jumlah ini lebih besar dari
glukosa meningkat 80-100% pada hati, limpa dan ginjal. konsumsi organ tubuh yang manapun. Kadar glutamin
Uptake di kulit meningkat 607o , paru-paru 30-40 Vo, il,ew yang rendah dapat merupakan mediator poliolisis dalam
3 0- 40Vo, dan diafragm a 7 507o (terting gi). S edan gkan pada
tubuh.
otot dan kulit tak ada kenaikan uptake glukosa. Kadar glutamin terus menurun walaupun sebaliknya
pelepasan glutamin oleh otot makin meningkat. Penelitian
pada binatang percobaan yang menderita sarkoma
methylcholantherene menunjukkan (a) penggunaan
GANGGUAN METABOLISME PBOTEIN
glutamin oleh jaringan yang melebihi pelepasan glutamin
Berbagai penelitian telah dilakukan untuk mempelajari efek oleh otot (b) adanya peningkatan penggunaan glutamin
sitokin terhadap metabolisme protein otot pada pasien oleh hati (c) di samping penggunaan oleh sel tumor
1492
GANGGUAN METABOLTSME LEMAK
Berbagai penelitian menunjukkan bahwa berkurangnya
cadangan lemak pada pasien kanker diakibatkan oleh
kemampuan TNF dan IL-1 memobilisasi cadangan lemak.
Penyuntikan TNF pada binatang percobaan
mengakibatkan kenaikan lemak trigliserid dalam waktu 2
jam. Penyuntikan IL-b dan TNF menurunkan aktivitas
enzim lipoprotein lipase jaringan adiposa.
Berbagai percobaan juga menunjukkan kenaikan kadar
trigliserid setelah injeksi TNF disebabkan oleh stimulasi
sekresi lipid oleh jaringan lemak.
PEMBERIAN NUTRISI SUPORTIF PADA
PASIEN KANKER
Ada beberapa kriteria yang dipakai sebagai landasan
pengobatan nutrisi suportifpada pasien kanker, antara lain:
. bila pasien tidak mampu untuk mengkonsumsi 1000
kalori sehari,
. bila terjadi penurunan berat badan lebih dari 107o berut
badan pasien sebelum sakit,
. kadar albumin serum kurang dari 3,5 g7o,
. kadar transferin serum menurun,
. ada tanda-tanda penurunan daya tahan tubuh.
Kebutuhan kalori pada seorang pasien dapat dihitung
sebagaimana akan diterangkan kemudian. Nutrisi suporlif
ini dapat diberikan secara enteral atau parenteral
bergantung pada keadaan pasien. Kebutuhan kalori
seorang pasien kanker adalah kebutuhan kalori basal
ditambah 30-607o kalori basal.
Kalori basal :
. Laki-laki 27-30 kaUkg BB ideal/hari
.. Perempuan 23-26kalkgBB ideaVhan
Kalori tambahan:
. Aktivitas sehari-hari: 107o-307o kalori basal
. Keadaanhiperkatabolik:
- ukuran tumor;0-77o kalori basal
- infeksi, sepsis; l0-157o kalori basal
Kebutuhan protein adalah 0,6-0,8 g/kg berat badan ideal
per hari. Untuk mengganti kehilangan nitrogen tubuh
diperlukan tambahan 0,5 per kg berat badan ideal per hari.
Pengobatan nutrisi suportif dapat diberikan dengan dua
cara, yaitu:
. enteral melalui saluran cerna
. parenteral melalui pembuluh darah balik
Apabila tidak terdapat gangguan faal absorpsi
makanan dalam saluran cerna, maka disarankan untuk
memberikan bahan nutrisi melalui saluran cerna. Bila tidak
mungkin memberikan bahan makanan langsung melalui
mulut, maka dapat digunakan pipa gastrostomi atau
JeJunostomr.
ONKOI.OGIMEDIK
Pada pasien kanker acapkali terdapat gangguan
absorpsi bahan nutrisi sehingga harus diberikan nutrisi
parenteral. Bahan makanan langsung dimasukkan ke aliran
pembuluh darah balik melalui kateter. Karena bahan nutrisi
dapat menyebabkan iritasi pada dinding pembuluh darah
vena, maka apabila diperlukan pemberian nutrisi parenteral
untuk jangka panjang atau berulang-ulang, cairan nutrisi
harus dimasukkan ke dalam pembuluh vena yang cukup
besar. Pada umumnya dipilih vena subklavia sebagai tempat
masuknya kateter.
Berbagai penelitian menganjurkan untuk tetap berusaha
memberikan makanan melalui saluran cerna. Dengan kata
lain pemberian makan melalui saluran cerna tetap
merupakan prioritas utama pada pasien kanker. Hal ini
disebabkan alasan sebagai berikut : (1). memelihara saluran
cema, (2).tnemelihara aktivitas fisik dan enzim saluran cema,
(3).memperlahankan peranan sistim imunitas saluran ceflla,
(4). mempertahankan fungsi mukosa sebagai barier, (5).
memelihara keutuhan keseimbangan flora usus, (6).
meningkatkan hasil pengobatan kemoterapi dan radioterapi
NYERI
Nyeri Kanker umumnya merupakan nyeri kronik.
Penatalaksanaan nyeri kanker agak berbeda dengan nyeri
lain, memerlukan pengetahuan yang perlu dipelajari dengan
baik, yang meliputi penilaian patofisiologi nyeri, pemakaian
obat yang sesuai dengan tingkatan nyeri serta antisipasi
efek samping obat nyeri.
Patofisiologi Nyeri
Secara garis besar dan berhubungan dengan pengobatan
nyeri, nyeri dibagi atas 3 kelompok:
. nyeri somatik, termasuk disini nyeri tulang
. nyeri viseral, nyeri pada organ dalam seperli hepatoma,
kanker pankreas
. nyeri neurogenik, yang berhubungan dengan kerusakan
saraf
Pada kenyataan sehari-hari, sering ditemukan nyeri
tersebut merupakan gabungan dari ketiga hal di atas.
Tingkatan Nyeri
Untuk memudahkan dalam penilaian nyeri, maka dibuat
alat bantu untuk menilai nyeri yang sering dipakai adalah
Visual AnaLog Scale (VAS).
VAS merupakan derajat tingkatan angka dari 1 sampai 10,
dibagi 3 kelompok besar yaitu:
. Nyeriringan,VAS 1-3
. Nyeri sedang, VAS 4-6
. Nyeri berat, VAS 7-10
Pembagian ini dibuat, agar memudahkan dalam
menentukan pengobatan nyeri.
PENGOBATAN SUPORTIF PADA PASIEN KANKER
lOCM VISUAL ANALOGSCAL E (VAS)
Tidak ada Nyeri
nyen Maksimal
Gambar 2 Skala penilaian derajat nyeri
Pedoman Pengobatan Nyeri
Pedoman pengobatan nyeri kanker yang sering digunakan
dan mudah pemakaiannya adalah Step Ladder for Pain.
Pedoman ini sangat praktis dan mudah dimengerti,
sehingga Badan Kesehatan Dunia, WHO, menganjurkan
agar pedoman ini dipakai dalam penatalaksanan nyeri
kanker.
tan't
Gambar 3. Tiga langkah pengobatan nyeri kanker
WHO membuat suatu pedoman umum yang bisa
dipakai untuk mengobati pasien kanker dengan nyeri.
Pedoman ini antara lain, sebagai berikut.
Oral. Sebaiknya obat yang diberikan secara oral, karena
sangat memudahkan dan tidak tergantung kepada orang
lain.
Step ladder guidance. Pemberian obat nyeri berdasarkan
pedoman tinggi rendahnya rasu nyeri
Around the clock. Pemberian obat nyeri harus tepat waktu,
misalnya setiap 12 jam, maka jika pasien tidur pada jam
makan obat, pasien harus dibangunkan, sehingga
pengaturanjam makan obat harus diperhitungkan dengan
jam tidur pasien.
Individualistik. Pengobatan nyeri disesuaikan dengan
keadaan pasien. Walaupun ada pedoman umum, namun
setiap pasien diberlakukan secara individual artinya satu
7493
pasien dengan pasien yang lainnya belum tentu mendapat
cara pengobatan yang sama, setiap pasien mempunyai
kekhasan masing-masing.
Attention to detuil. Harus selalu mempertahankan hal-hal
kecil yang akan mempengaruhi nyeri dan hasil pengobatan.
Penilaian nyeri merupakan dasar utama pengobatan
nyeri kanker. Penilaian ini dilakukan berulang kali sesuai
kondi si saat itu. Sesuai dengan pedoman WHO, j ika deraj at
nyeri yang ringan dengan nilai VAS 1-3 maka dapat diberikan
obat golongan asetominofen, dengan dosis maksimal 3
gram per hari.
OAINS. Hal yang sangat menarik akhir-akhir ini adalah
OAINS golongan COX-2 seperti celecoxib di samping
dipakai untuk anti nyeri terutama nyeri tulang. Obat ini
juga bermanfaat sebagai pencegahan/anti kanker yang
bekerja sebagai anti angiogenesis yang sudah dilaporkan
pada kanker payudara.
Jika masih dirasakan nyeri dengan obat di atas atau
dari awal sudah diketahui derajat nyeri sedang (VAS 4-6),
maka selain obat di atas dapat ditambahkan opioid ringan
seperti kodein. Dosis maksimal yang diberikan 6 kali 30
mg. Akhir-akhir ini sering juga dipakai tramadol namun
laporan untuk pemakaian jangka lama belum ada, khusus
untuk kanker dosis maksimal 600 mg/hari.
Jika masih nyeri atau dari awal sudah termasuk nyeri
berat (VAS 7- 10), maka diberikan opiod, golongan morfin,
dan seharusnya dalam 24jam nyeri sudah harus terkendali
dengan baik. Pemberian morfin dapat diberikan dengan
inisial bolus dilanjutkan dengan infus drip dengan dosis
y'an-u disesuaikan dengan kebutuhan.
Dosis maksimal morfin tidak ada, artinya selama tidak
ada efek samping yang mengganggu, dosis morfin bisa
dinaikkan. Walaupun tidak ada dosis maksimal morfin,
namun beberapa hal yang perlu diperhatikan adalah, setiap
pemberian morfin harus diikuti oleh pemberian laksan,
jangan menunggu sampai timbul konstipasi, karena akan
menyulitkan dalam penatalaksanaan konstipasi tersebut.
Efek ketergantungan boleh dikatakan tidak ada jika
diberikan sesuai pedoman. Efek mengantuk sangat
individual.
Morfin yang tersedia di pasaran di Indonesia adalah:
. Morfin ampul. Obat ini dberikan untuk nyeri hebat dan
bekerja cepat, dapat diberikan bolus pelan (biasanya
2,5 mg)
. Morfin immediate. Obat ini diberikan 4-6 kali per hari,
dosis disesuaikan keperluan, biasanya dipakai pada awal
pengobatan morfln atau setelah infus morfin.Agar
mudah untuk pengaturan titrasi dosis, obat ini bisa
digerus atau dibelah.
. MST (Morphine Sustained Released Tablet). Obat ini
bekerja selama 12 jam, sehingga biasanya diberikan 2
kali per hari, obat ini tidak boleh dibelah atau digerus
karena efek lepas lambatnya akan hilang sementara
harganya relatif mahal.
I494
. Fentanil (Transdetmal Patch). Obat ini agak berbeda
dengan golongan opioid lain dalam bentuk kemasan, ia
dipakai ditempel pada kulit (p atch) danlama ke{ a efektif
72 jam. Obat ini dilepaskan secara lambat dan mulai
bekerja setelah 12-17 jam, sehingga dipakai sebagai
terapi pemeliharaan setelah nyeri terkontrol dengan
morfin yang lain. Obat ini biasanya ditempel pada
dinding dada.
MASALAH PERDARAHAN DAN KOAGULASI
Masalah perdarahan merupakan masalah yang cukup
merepotkan pada kanker, selain karena pertumbuhan sel
kanker yang berupa ulseratif atau eksfoliatif yang mudah
berdarah pada permukaan, juga sering didapatkan
perdarahan di saluran cerna dan keganasan lain yang
memerlukan transfusi darah.
Kanker yang banyak disertai trombosis adalah antara
lain pankreas, lambung, usus, ovarium, payudara, dan paru.
Masalah koagulasi akhir-akhir ini berkembang pesat
sekali, hubungan kanker stadium lanjut dengan kanker
terutama yang berhubungan dengan hormon seperti kanker
payudara mempunyai hubungan yang erat, dan tidak
jarang ditemukan gambaran hiperkoagulasi pada
pemeriksaan hemostasis dan sebagian kecil juga dilaporkan
trombosis vena dalam pada beberapa pasien. Koagulasi
intravaskular diseminata (KID) tidak jarang ditemukan pada
penyakit keganasan dan memerlukan suatu pemeriksaan
yang lebih baik.
Samuel dkk., melaporkan bahwa hiperkoagulasi yang
disertai trombosis banyak ditemukan pada pasien kanker.
Hiperkoagulasi pada pasien kanker merupakan akibat polah
sel kanker maupun sebagai akibat pemberian kemoterapi.
Para peneliti beranggapan bahwa fibrin yang terbentuk
pada keadaan hiperkoagulasi dapat meliputi sel kanker agar
tidak dikenal oleh sistem imun tubuh kita. Di samping itu
penelitian menunjukkan bahwa fibrin dapat merangsang
sel kanker untuk angiogenesis yang diperlukan pada
metastasis. Karena itu pemeriksaan hemostasis harus
dilakukan pada pasien kanker dan pasien yang menderita
hiperkoagulasi perlu mendapat antikoagulan baik oral
(warfarin) atau injeksi (heparin atau heparin berberat
molekul rendah).
Mousa, melaporkan bahwa heparin menghambat an-
giogenesis dengan mengikat promotor angiogenesis yaitu
Fibroblast Growth Factor.s darr Vascular Endothelial
Growth Factors.
GANGGUAN PSIKIATRIK
Pada umumnya penyakit kronik yang tidak sembuh akan
mempengaruhi kondisi psikis seseorang, yang dapat
ONKOI,.OGIMEDIK
berupa ansietas dan depresi. Gangguan ini sering
terabaikan dan perhatian terhadap hal ini sering baru
dibicarakan jika sudah ada gejala psikis yang sangat berat
untuk menerima kondisi ini. Sesuai dengan prinsip umum
bahwa pengobatan kanker adalahn multidisiplin,
sebaiknya penatalaksanaan masalah ini bekerja sama
dengan psikiater atau ahli psikosomatik.
MASALAH NEUROLOGIK
Ada beberapa gangguan neurologik yang cukup
mengganggu seperti plegia, tic facialis, dll. yang
memerlukan penanganan oleh neurolog.
MASALAH ANEMIA DAN DEPRESI SUMSUM
TULANG
Fatigue yaug dihubungkan dengan anemia, merupakan
masalah yang mengganggu kualitas hidup pasien.
Pemberian eritropoietin akhir-akhir ini menjadi pilihan
untuk mengatasi hal ini. Obat ini tergolong mahal sehingga
pemakaian obat ini harus dipertimbangkan sesuai asas
manfaat.
Anemia amat berpengaruh terhadap hasil pengobatan
pasien kanker. Caro dkk., melaporkan bahwa anemia
meningkatkan risiko kematian pada pasien kanker dengan
peningkatan sebesar 657o. Dampak langsung sel kanker
terhadap terjadinya anemia adalah melalui produksi TNF-
cr dan IL-1 oleh sel kanker. Kedua sitokin tersebut
menyebabkan sumsum tulang menjadi kurang sensitif
terhadap eritropoeitin, sedan gkan eritrosit yan g terbentuk
mempunyai umw (hfespan) lebih pendek daripada eritrosit
orang norrnal, hal mana menambah risiko anemia pada
pasien kanker. Di samping itu gangguan metabolisme
(metabolisme protein, karbohidrat, dan lemak) menambah
risiko terjadinya anemia pada pasien kanker.
Dunst dkk., telah melaporkan hubungan anemia pada
pasien kanker dengan kadar VEGF (Vascular Endothelial
Growth Factor). Diperkirakan bahwa hipoksia akibat ane-
mia dapat merangsang produksi VEGF oleh sel endotel.
Sebaliknya VEGF amat diperlukan oleh sel kanker untuk
angiogenesis saat metastasis Oleh karena itu kadar VEGF
acapkali digunakan sebagai tanda agresifitas sel kanker
paslen.
Di samping hal-hal dj atas, leukopenia dan trombopenia
akibat kanker itu sendiri atau akibat pengobatan dapat
mengakibatkan infeksi fatal dan perdarahan yang dapat
berpengaruh buruk terhadap prognosis dan hasil
pengobatan pasien.
Dampak lain dari anemia yaittfatigwe, nafas pendek,
gangguan keseimbangan, depresi, semuanya amat
berpengaruh terhadap hasil pengobatan. Perlu diingat
PENGOBATAI\ SUFORTIF PADA PASIEN KANKER t495

bahwa anemia gravis dapat menyebabkan gagal jantung UPAYA MENEKAN AKTIVITAS GEN RAS
yang dapat fatal.
Protein gen ras memegang peranan penting dalam regulasi
proliferasi sel. Protein gen ras memegang peranan kunci
dalam hal integritas penerusan sinyal-sinyal intra sel yang
MEMPERTAHANKAN INTEGRITAS TULANG
mengatur siklus sel dan proliferasi sel.
Beberapa jenis kanker misalnya prostat dan payudara Mutasi dari salah satu dari tiga kelompok gen R.as (H-
Ras, N-Ras, K-Ras) akan mengakibatkan peningkatan
mudah bermetastasis ke tulang. Metastasis ke tulang akan
tingkat proliferasi sel. Hal semacam ini ditemukan pada 30-
menyebabkan rasa sakit dan risiko patah tulang. Sel kanker
407o kanker pada manusia antara lain pankreas, kolon,
mengeluarkan berbagai sitokin antara lain IL-6 yang dapat
tiroid, paru, hati, melanoma, dan leukemia mielositik akut.
menyebabkan osteoporosis. Sebaliknya osteoporosis
Protein Ras berperan sebagai protein yang meneruskan
akan menyebabkan tulang memproduksi TGF-o yang
dapat merangsang pertumbuhan sel tumor, suatu lingkaran
sinyal-sinyal intra sel dalam alur sinyal yang
memerintahkan sel untuk membelah diri. Apabila ada
setan. Obat-obat golongan bifosfonat seperti Bonefos,
rangsangan dari luar pada dinding sel, untuk membelah
Aredia, Zometa, Actonel dapat menghambat lingkaran
setan ini. Obat-obat ini perlu disertai bahan-bahan yang
diri, maka alur penerusan sinyal ini akan menjadi aktif.
Sebaliknya apabila tidak ada rangsangan maka protein Ras
diperlukan untuk pembentukan tulang seperti Ca, Mg, vi-
akan berada pada keadaan non-aktif. Apabila ada mutasi
tamin D. Integritas tulang perlu dievaluasi secara periodik
gen Ras maka protein ekspresi gen abnormal ini akan tetap
dengan quantitative computerized tomography bone min-
berada dalam keadaan aktif. Akibatnya terjadi aktivasi alur
eral bone densitlt stud" (.QCT). Disarankan pemeriksaan
yang abnormal yang memberikan instruksi bermitosis terus
ini dilakukan sekali setahun.
menerus. Agar dapat mengkode protein Ras yang gen Ras
harus mengalami proses maturasi. Proses maturasi ini
terjadi melalui beberapa tahap, yang terpenting adalah
MENCEGAH DAN MENGHAMBAT ENZIM SIKLO- tahap farnesilasi. Enzim yang berperan dalam proses dalam
oKSTGENASE (COX-2) proses farnesilasi adalah /a rnesyl transferase . Penelrtian
menunjukkan bahwa minyak ikan dan obat penurun
Makanan yang kita makan memegang peranan penting kolesterol (lovastatin, simvastatin. pravastatin)
dalam terjadinya maupun progesivitas penyakit kanker. Hal menurunkan kadar "farnesylated Ras protein".
ini dipengaruhi oleh jumlah lemak jenuh dan tidak jenuh
jamak yang dikonsumsi dan lemak "berbahaya" yang
diproduksi dalam tubuh. Yang berperan penting adalah
MASALAH GANGGUAN FAAL GINJAL, HATI
jalur metabolisme asam lemak omega:6 menuju salah satu
DAN JANTUNG
jalur, di homo gamma linoleic acid (DGLA) atau asam
arakidonik. Jalur asam arakidonik adalah jalur yang Pencegahan, deteksi dini, dan, jika ada, penatalaksanaan
merugikan tubuh. Enzim yang berperan penting dalam jalur
terhadap masalah ini dilakukan sebelum setiap kali
iniadalah enzim siklooksigenase (COX-2) yang pemberian, selama pemberian dan pasca pemberian tiap
menghasilkan pembentukan prostaglandin E2 (PGE-Z).
siklus kemoterapi dengan cara pemeriksaan laboratorium,
Dalam keadaan normal COX-2 dibutuhkan untuk berbagai
menghindari obat yang toksik terhadap organ tersebut,
metabolisme di otak, ginjal dan respons iman. Bila terdapat
serta mengatasi kelainan secepat mungkin bila terjadi.
dalam jumlah berlebihan maka COX-2 akan berperan
penting dalam berbagai jalur metabolisme yang
menguntungkan sel kanker yaitu jalur angiogenesis, jalur
REFERENSI
proliferasi sel kanker dan pembentukan prostaglandin
berlebihan.
Abramowicz M. 1991 Drugs of choice for cancer chemotherapy.
Sheeban dkk., melaporkan bahwa hasil penelitian
The Medical Letter on Drugs and theurapeutics 33l, 2l-8.
epidemiologi selama 9,4 tahun menunjukkan pasien Adachi O, Kawsai T. Takeda, et al. 1998. Targeted disruption of the
kanker kolon yang disertai kadar enzim COX-2 tinggi MyD88 gene results in loss of IL-1 and IL-18-medicated
berada dalam stadium yang lebih lanjut, ukuran tumor function. Immnunity; 9: 143-50.
yang lebih besar dan harapan hidup yang lebih pendek. Bakemeir RF, Qazi R. 1993. Basic concepts of cancer chemotherapy
Knor, menunjukkan bahwa konsumsi aspirin (inhibitor and principles of medical oncology. In: P. McDonald S, Qazi R,
eds Clinical oncology: A multidisciplinary approach fbr physi-
COX-2) dapat menurunkan risiko terjadinya kanker
cians and students. 7'h ed. Philadelphia: WB Saunders; 105-16
kolon.
Balducci L Estabilshment of guidelines for managing older cancer
Karena itu penggunaan obat anti enzim COX-2 perlu patients Ionline]. Available: http://www.medscape.com/
diupayakan, tentu saja secara tepat guna dan aman. viewarticle/4 1 6 482 _l 5 121 .5.02)
t496
Body JJ, Lossignol D, Ronson A. 1997. The concept of rehabilita-
tion of cancer patients. Curr Opin Orrcol;9: 332-40.
Body JJ. 1999. The syndrome of anorexia-cachexia. Curr Opin
Oncol; 1l: 255-60.
Broaddus VC, Boylan AM, Hoeffel JM, et al. 1994. Neutralization
of Il-8 inhibits neutrophill influx in a rabbit model of endot-
oxin-induced pleurisy. J Immunol; 152: 2960-7.
Brody JE 1991. Aspirin linked to aid in colon cancer fight. New
York Times Dec 12, 141(48,812), Al2.
Bruera E, Fainsinger RL 1993. Clinical management of cachexia
and anorexia. In: Doyle D, Hanke G, McDonald N, eds. Oxford
textbook of palliative medicine. Oxford: Oxford University
Pressl 330-6.
Cafagna D, Ponte E 1997. Pulmonary embolism of paraneoplastic
origin. Minerva Med; 88(12): 523-30.
Caro JJ, et al. 2001. Anemia as an independent prognostic factor for
survival in patients with cancer: a systemic, quantitative re-
view. Cancer; 9I(12):2214-21.
Caroline NL 1996. Nutrition and hydration. In: Waller A, Caroline
NL. Handbook of palliative care in cancer Boston: Butterworth-
Heinemann; 45-57.
Cazzola M. 2000. Mechanisms of anaemia in patients with malig-
nancy: implications for the clinical use of recombinant human
erythropoietin Med Oncol; 17( Suppl.l): Sl l-S16.
Cleton FJ. 1995. Chemotherapy : general aspects. In: Peckham M,
Pinedo H, Veronesi U, eds. Oxford Texbook of Oncology. Ox-
tbrd: Oxford University Press; 445-53.
DeVita VT lr. 1993. Principles of chemotherapy. In: DeVita VT Jr,
Hellman S, Rosenberg SA. Cancer : Principles and Practice of
Oncology. 4'h ed. Philadelphia: JB Lippincot;216-92.
Dunst J, et al. 1999. Low hemoglobin is associated with increased
serum levels of vascular endothclirrl growth factor (VEGF) in
cancer patients. Does anemia stirnulilLe angiogenesis? Strahlenther
Onkol;175(3):93-6.
Dworzak F, Ferrari P, Gavazzi C, Malorana C, Bozetti F. 1998.
Effects if cachexias due to cancer on whole body and skeletal
muscle protein turnover. Cancer; 82:. 42-7.
Eisenberg E, Borsook D, Le Bel AA. 1996. Pain in the terminally
ill. In: Borsook D, Le Bel AA, Mc Peek B, eds. The Massachussetts
General Hospital Handbook of pain management. Boston: Little
Brown and Co; 310-25.
Ewer MS, Benjamin RS. 1993. Cardial toxicity of antineoplatic
therapy. In: Cvitkovic E, Droz JP, Armand JP, Khoury S, eds.
Handhrxrk of chemotherapy in clinical oncology. Jersey: Scien-
ti f c ('onr rn u n i cation In ternatio nal; 44'7 - 52.
i
Foley KM 1993. Management of cancer pain, supportive care and
thc quality of lif'e of the cancer patient. In: De Vita Y Hellman
S. Rosenberg S, eds. Cancer principle and practice of oncology.
z['l' ed, vol 2. Philadelphia: Lippincott; 2417-3'7.
Freireich EJ 1993 Principle ofcombination therapy. In: Cvitkovic
E. Drot. JP, Armand JP, Khoury S, eds. Handbook of chemo-
therapy in clinical oncology. Jersey: Scientific Communication
International; 69-72.
Cibbs JB, Koht NE, Koblan KS, et al. 1996. Farnesyltransferase
inhibitors and anti-ras therapy. Breast Cancer Res Treat;
-jll( lt:75-83
Greco NI 1995. Achievements and obstacles to progress in cancer
surgcr)/. In: Peckham M, Pinedo H, Veronesi U, eds. Oxford
Texbook of Oncology. Oxford: Oxford University Press; 865-
1
I{eberD I999. Cancer cachexia and anorexia, In: Heber D, ed.
Nuti-itional Oncology. l" ed, San Diego : Academic Press; 537-
.i i)
ONKOI.OGIMEDIK
Henshaw EC, Schloerb P. 1993. Nutrition and the cancer patient,
In: Rubin P, McDonald S, Qazi R, eds. Clinical oncology: A
multidisciplinary approach for physicians and students. 7'h ed.
Philadelphia: WB Saunders;; 691-9.
Jatoi A, Kumar S, Sloan JA, Nguyen PL. 2000. On appetite and its
loss. J Clin Oncol;18: 2930-2
Kramer ZB, Keller JW, Rubin P 1993. Oncologic emergencies.
In: Rubin P, McDonald S, Qazi R, eds. Clinical oncology: A
multidisciplinary approach for physicians and students.T'h ed
Philadelphia: WB Saunders; 147-58.
Klastersky J. 1993. Prevention and treatment of infections related
to chemotherapy. In: Cvitkovic E, Droz JP, Armand JP, Khoury
S, eds. Handbook of chemotherapy in clinical oncology. Jersey:
Scientific Communication International; 47'7 -81.
Leonard WJ, Depper JM, Grabutree GR, et al, 1984. Molecular
cloning and expression of cDNAs for the human interleukin-2
receptor. Nature;311: 626-31.
Lichtman SM. Age-related renal changes [online]. Available: http:/
/www.medscape.com/viewarticlel 476482
-2 121 .5.02).
Lichtman SM. Age-related toxicity of chemotherapy [online]. Avail-
able: http://www.medscape.com/viewarticlel 41 6482-3 121.5.021.
Lichtman SM. Age-related toxicity of chemotherapy in women
with breast cancer fonline]. Available: http://www.medscape.com/
viewarticle/4 1 6 482 _7 [21 .5.O2).
Lichtman SM Managing cardiotoxicity related to chemotherapy
[online]. Available : http://www. medscape.com/viewarticle/
416482_6 121.5.02).
Lichtman SM. Managing mucositis related to chemotherapy [online].
Available: http://www.medscape.com/viewarliclel 47 6482-5
12t.s.02).
Lichtman SM Managing neutropenia related to chemotherapy
Ionline]. Available: http://www.medscape.com/view articlel
416482_4 12t.s.02).
Lichtman SM. Prevention of age-related toxicity [online]. Avail-
able: http://www.medscape.com/viewarticle/416482-5 [21.5.02).
Marks DL, Ling N, Cone RD. 2001. Role of the central melanocortin
system in cachexia. Cancer Res; 61 1132-8.
Mosmann TR, Sad S. 1996 The expanding universe of T-cell sub-
sets: Th1, Th2 and more. Immunol Today;17:138-46.
Mousa SA, 2002. Anticoagulants in thrombosis and cancer: the
missing link. Semin Thromb Hemost; 28(l):45-52.
Muegge K, Williams TM, Kant J, et aI. 1989. Interleukin-1
costimulatory activity on the interleukin-2 promoter via AP-
l. Science; 246:249-51.
Murphy PM, Tiffany HL. 1991. Cloning of complementary DNA
encoding a functional human interleukin-8 receptor. Science;
253:1280-3.
Noorwati S, Reskodiputro AH. 2003. Peran nutrisi pada keganasan
Simposium HUT RS Kanker Dharmais. Jakarta
Prema P, Peethambaran, Charles L. 1997. Management of cancer
anorexia and cachexia in supportive care. In: Klastersky J.
Cancer-A handbook for oncologist, 2"d ed, New York: Marcel
Dekker Inc; 297-304.
Puccio M, Nathanson L. 1997. The cancer cachexia syndrome.
Semin Oncol; 24(3): 277 -87.
Reksodiputro AH, Atmakusuma D, Prayogo N, Susilowati I, Dunda
G 1999. Pengobatan suportif pada pasien kanker. Seminar Upaya
Penanggulangan Penyakit Tidak Menular dalam Menyongsong
Milenium Ketiga, Jakarta. 4 November.
Reksodiputro AH, Prayogo N, Susilowati I, Dunda G, Atmakusuma
D. 1999. Pengobatan suportif pada pasien kanker. Seminar Tim
Penanggulangan Kanker RS Pelni. Jakarta. 20 November.
PENGOBAf,AN SUPORTIF PADA PASIEN KAITIKER
Reksodiputro AH, Sutandio N, Nafrialdi, Yunihastuti E. 2001.
Beberapa aspek pengobatan suportif pada pasien kanker.
Prosiding Pertemuan Ilmiah Tahunan 2001 IPD FKUI. Jakarta.
Richard A, Jeffrey N. Patbophysiology of cancer cachexia. In: Doyle
D, Hanke C, McDonald N, eds. Oxford textbook of palliative
medicine. Oxford: Oxford University Press; 316-27.
Rosenbaum EH, Rosenbaum I, Andrews A, Spiegel D. 2005 Fifth
dimension cancer supportive care [online]. Available: http://
www.cancersupportivecare.corn/5index.html Iaccessed 16.3.05].
Rosenberg SA. 1993. Principles of surgical oncology. In: DeVita VT
Jr, Hellman S, Rosenberg SA. Cancer : Principles and Practice
of Oncology. 4'h ed. Philadelphia: JB Lippincot: 238-47.
Rougier. 1993. Regional and intracavitary chemotherapy. In:
Cvitkovic E, Droz JP, Armand JP, Khoury S, eds. Handbook of
chemotherapy in clinical oncology. Jersey: Scientific Communi-
cation International: 140-82.
Rufhe P. 1993. Pulmonary toxicity of antineoplatic agents. Cvitkovic
E, Droz JP, Armand JP, Khoury S, eds. Handbook of chemo-
therapy in clinical oncology Jersey: Scientific Communication
International; 453-9.
Schmid J, Weismann C. 1987. Induction of mRNA for a serine
protease and a beta-thromboglobulin-like protein in mitogen-
stimulated human leukocytes. J Immunol; 139:250-6.
Schroder JM, Mrowietz U, Morita E, Christophers E. 1987. Purifi-
cation and partial biochemical characterization of human mono-
cyte-derived, neutrophil-activating peptide that lacks
interleukin-I activity. J Immunol; 139: 34'74-83.
Sears B. 1995. The zone: a dietary road map. New York: Harper
Collins.
Sekido N, Mukaida N, Harada A, et al. 1993. Prevention of luna
reperfusion injury in rabbits by a monoclonal antibody against
interleukin-8. Nature; 365: 654-7.
Sheehan K, Sheahan K, O'Donoghue DB et al. 1999. The relation-
ship between cyclooxygenase-2-expression and colorectal
cancer. JAMA;282(13): 125 4 -'7 .
L497
Shomick LP, De Togni P, Mariathasan S, et al. 1993. Mice deficient
in IL-1 beta manifest impaired contact hypersensitiviry to
trinitrochlorobenzene. J Exp Med; 183: 1,427-36.
Smith JW, Longo DL, Alvord WG, et al. 1993. The effects of
treatment with interleukin-l alpha on platelet recovery after
high-dose carboplatin. N Engl J Med;328:756-61.
Souba WW. 1997. Nutritional Support. In: DeVita VT Jr, Hellman S,
Rosenberg SA, eds. Cancer principles & practice of oncology.
5'h ed. Philadelphia: Lippincott-Raven; 284I-5'7.
Taniguchi T, Matsui H, Fujita T, et al. 1983. Structure and expres-
sion of a cloned cDNA for human interleukin-2. Nature;302-5
Tayek JA, 1999. Nutritional and biochemical aspects of the cancer
patient. In: Heber D, Blackbum GL, Go VLW, eds. Nutritional
Oncology. 1" ed, San Diego: Academic Press; 519-36.
Tisdale MJ.1997. Biology of cachexia J Natl Cancer Inst; 89: 1763-
1773.
Vincent P, Schonwetter RS. 2001. Assessment and management of
pain in palliative care patients. Cancer Control, JMCCS (1):15-
24. Moffit Cancer Center & Research Institute).
Von Hoff DD, Hanauskel AR. 1993. Medical Oncology. In: Cvitkovic
E, Droz JB Armand JP, Khoury S, eds. Handbook of chemo-
therapy in clinical oncology. Jersey: Scientific Communication
International; 89-90.
Walz A, Paveri P, Aschauer H, Baggiolini M. 1987. Purification and
amino acid sequencing of NAF, a novel neutrophil-activating
factor produced by monocytes. Biochem Biophys Res Commun;
149:'755-61
Wang JM, Su S, Gong W, Oppenheim JJ. 1998. Chemokines, recep-
tors, and their role in cardiovascular pathology. Int J Clin Lab
Res:28:83-90.
World Health Organization (WHO). 1998. Cancer pain relief and
palliative care. In:. Manual on the prevention and control of
common cancers. Manila: WHO Regional Pub; 125-75.
 234
NEUTROPENI FEBRIL PADA KANKER
Dody Ranuhardy

PENDAHULUAN Perbedaan angka kematian tersebut dimungkinkan oleh

karena belum tersosialisasikannya strategi baku diagno-
Neutropeni Febril atau demam neutropeni merupakan sis dan tatalaksana demam neutropeni di Indonesia. Selain
komplikasi yang sering terjadi pada pasien kanker yang itu kondisi lingkungan, pola infeksi, keterbatasan fasilitas
sedang menjalani pengobatan kemoterapi dan dapat laboratorium dan dana merupakan kendala yang sangat
memberikan dampak kematian yang sangat besar bagi berpengaruh terhadap perbedaan angka kematian tersebut.
pasien apabila tidak tertatalaksana dengan baik. Infeksi
yang terjadi dapat menyebabkan pasien jatuh ke dalam
sepsis, syok septik, dan akhirnya meninggal.
Tahun 1 969 Na t i o nal C anc e r Ins titut e U S Amelaporkan Mar Mei - Juli Jan - Des
Jan -
kematian 507o pasien yang mengalami bakteremia 1999 2000 2002
Pseudomonas aeruginosa karena keterlambatan %
pengobatan, fokal infeksi yang tidak terdeteksi, maupun Meninggal 12,5 2 22,2 7 38,8
antibiotik yang tidak akurat. Hidup a1 E 7 77,8 11 61 ,2

Konsep yang dianut pada saat itu adalah tidak Catatan :

memberikan antibiotik sampai terbukti bahwa infeksi benar- 2002

benr terjadi, demam saja tidaklah cukup. Tetapi dengan
adanya laporan di atas menjadi jelas bahwa sebenarnya
tidak perlu menunggu hasil pemeriksaan mikrobiologi
untuk segera memulai pengobatan secara cepat dan akurat
yakni dengan memberikan pengobatan empirik.
Pada penelitian 33 pasien kanker yang mengalami sep-
sis di RSCM dan RS Kanker Dharmais didapatkan 54Vo
meninggal, sebagian besar karena infeksi bakteri gram
ne g atif (5 5, 2 6 7o ), gram posi trf (39,47 Vo) dar, jamtr (5,26Vo) .
Kemajuan tatalaksana demam neutropeni akan sangat
berpengaruh terhadap kematian yang ditimbulkannya.
Pada penelitian 3080 pasien Neutropeni Febril yang
dilakukan oleh EORTC (European Organization for Re-
search and Treatment of Cancer) dan IATCG (Interna-
tional Antimicrobial Therapy Cooperative Group) tahun
1997 didapatkan angka mortalitas sebesar 8,7Vo.
Di Indonesia, belum ada data nasional besarnya angka
kematian demam neutropeni sementara di RS Kanker
Dharmais antara tahun 19991200012002 bervariasi antara
12,57o-38,87o.
Jumlah Pasien Rlll\,4 : 37 pasien
Dapat dievaluasi : 18 pasien
Tak Dapat dievaluasi : 1 9 pasien (bukan netropeni, data tak lengkap,
dsb)
DEFINISI DEMAM NEUTROPENI
Demam adalah suhu oral >38'C dua kali pengukuran yang
berlangsung lebih dari l jam atau pada dua kali pengukuran
dalam waktu 72 jam, atau suhu oral >38,3"C dalam satu kali
pengukuran dan tidak didapatkan tanda-tanda non infeksi.
Neutropeni adalah jumlah neutrofil (batang dan segmen)
kurang dari 500 sel/mm3 dengan kecenderungan turun
menuju 500 seUmm3 dalam2 hari berikutnya.
Demam tak dapat diterangkan yakni demam yang tidak
disertai tanda klinis infeksi atau tidak ditemukannya infeksi
secara mikrobiologis.
Demam klinis terbukti infeksi yakni demam dan
didapatkan tanda klinis infeksi sepefti pneumonia, infeksi
kulit ataujaringan lunak, tetapi secara mikrobiologis tidak
ditemukan patogen.

1498
NEUTROPENI FEBRIL PADA KANKER
Infeksi terbukti secara mikrobiologi dengan atau tanpa
bakteremia, yakni ditemukannya bakteri pathogen pada
tempat infeksi atau ditemukannya bakteri patogen pada
kultur darah walaupun pada lokasi infeksi tidak ditemukan.
Pengambilan kultur haruslah dapat diyakini dan dipercaya
korelasinya.
PATOGENESIS
Pasien dengan kanker akan lebih mudah mendapatkan
infeksi dibandingkan dengan non-kanker. Demikian halnya
dengan pasien kanker darah akan lebih mudah dan lebih
sering mengalami infeksi dibandingkan dengan pasien
kanker solid.
Pada pasien kanker terutama kanker darah, anemia
aplastik dan pasien yang mendapatkan imunosupresan
setelah transplantasi sumsum tulang akan mengalami
neutropeni yang berkepanjangan, defek pada fagositosis.
gangguan sistim imun seluler dan atau humoral. Semua ini
akan berdampak pada lebih tingginya kejadian infeksi dan
lebih luasnya spektrum infeksi yang terjadi, serta terhadap
hasil pengobatan secara keseluruhan.
Pada kanker padat, penekanan terhadap sistim imun
tidaklah terlalu bermakna tetapi lebih ditekankan pada
kerusakan barier anatomik seperti kulit, permukaan
mukosa, fenomena obstruksi (misalnya kanker paru-paru,
kanker traktus bilier). tindakan operasi. radiasi,
penggunaan kateter, prostesis. Walaupun neutropeni
akibat kemoterapi terjadi pula kepada pasien kanker padat,
biasanyahanyaberlangsung singkat dan tidak seperli pada
kanker darah sehingga risiko dan kejadian infeksi lebih
sedikit dibandingkan dengan kanker darah.
Beberapa faktor predisposisi terjadinya infeksi pada
pasien kanker adalah sebagai berikut:
Neutropenia. Berhubungan dengan pemberian kemoterapi,
radiasi, infiltrasi sumsum tulang serta obat-obatan
(mrsalnya ganciclovir). Tidak seperti pada kanker darah,
pada kanker solid biasanya fungsi-fungsi netrofil masih
normal dan pemberian kemoterapi konvensional jarang
mengakibatkan neutropeni yang berat, dan berlangsung
kurang dari I minggu, oleh karena itu biasanya digolongkan
dalam low risk.
Kerusakan barier anatomis. Barier anatomis termasuk di
antaranya kulit yang intak/utuh, mukosa orofaring, saluran
nafas, gastrointesinal dan traktus genitourinarius
mempunyai mekanisme pertahanan badan terhadap
masuknya mikroorganisme. Pemberian Kemoterapi
seringkali menyebabkan kerusakan mukosa, kemudian
timbul kolonisasi kuman pada permukaan mukosa tersebut
dan akhimya menimbulkan risiko kejadian infeksi. Beberapa
jenis kemoterapi cenderung menyebabkan mukositis
termasuk di antaranya adalah klorambusil, sisplatin,
sitarabin (sitosin arabinoside, Ara C), doksorubisin, 5
1499
fluorourasil dan metotreksat. Kerusakan barier mukosa ini
juga dapat disebabkan oleh pengobatan radiasi, prosedur
operasi, penggunaan kateter, sten, prostesis dan lain lain.
Obstruksi. Fenomena obstruksi sering terjadi pada kanker
primer maupun kanker metastatis. Pada kanker paru
bronkogenik atau juga lesi metastasis paru seringkali
menyebabkan obstruksi parsial saluran nafas kemudian
terjadinya pneumonia post obstructive. Obstruksi traktus
bilier pada pasien kanker hepatobilier dan pankreas
seringkali menyebabkan kolangitis. Pada kanker serviks
seringkali terjadi obstruksi uretra yang kemudian diikuti
oleh infeksi traktus urinarius sedangkan pada kanker prostat
dapat terjadi prostatitis. Pada keadaan ini infeksi
disebabkan oleh bakteri yang mengadakan kolonisasi pada
tempat obstruksi yang biasanya bersifat campuran atau
polimikrobial.
Tindakan medis. Beberapa tindakan medis seperti operasi,
prosedur medis, pengobatan radiasi dan penggunaan
kateter termasuk shunt, stents dan prostesis seringkali
menyebabkan infeksi. Penggunaan multilumen kateter
untuk pemberian transfusi darah atau komponen darah,
pemberian kemoterapi, antibiotik dan suportif lain seperti
nutrisi juga dapat meningkatkan kej adian infeksi. .
Kateter urin yang sering dipergunakan pada obstruksi
atau inkontinensia urin berisiko untuk terjadinya infeksi
traktus urinarius. Pada berbagai kasus kanker otak,
seringkali dipergunakan shunt cerebrospinal. Pada saat
terjadi infeksi pada pangkalnya akan menimbulkan gejala
pusing, perubahan status mental dan meningisimus.
sedangkan infeksi pada bagian ujung yakni rongga pleura
atau rongga peritoneum dapat menyebabkan pleuritis atau
peritonitis. Demikian juga pemasangan prostesis pada
pasien-pasien osteosarkoma atau kanker tulang lainnya
melalui tindakan operasi, tidak jarang menimbulkan infeksi
yang terutama disebabkan oleh kolonisasi bakteri pada
kulit.
Faktor lain. Banyak kanker solid terjadi pada usia lanjut di
mana defisiensi sistim imun terjadi akibat proses penuaan,
malnutrisi, dan kakeksia kanker yang akan sangat
berpengaruh terhadap kejadian dan beratnya infeksi serta
respons pengobatan yang maksimal.
DERAJAT FAKTOR RIS!KO
Derajat faktor risiko adalah risiko perburukan keadaan
sampai terjadinya ancaman kematian pada pasien
didasarkan pada jenis tumor solid atau hematologik, tipe
kemoterapi konvensional/ agressive, komorbiditas,
lamanya neutropeni, ada tidaknya infeksi klinis, dan ada
tidaknya tanda-tanda syok. Panduan tatalaksana
pemberian antimikroba pada pasien neutropeni febril
Jerman tahun 2003 membagi faktorrisiko atas 3 kelompok,
yakni risiko rendah, risiko menengah, dan risiko tinggi yang
1500 OIYKOI.OGIMEDIK

didasarkan atas definisi kelompok risiko dari AGIHO dan
MASCC (Multinational Association of Supportive Care
in Cancer). Pembagian faktor risiko dari Bakornas
Hompedin (Badan Koordinasi Nasional Hematologi
Onkologi Medik Penyakit Dalam Indonesia) tahun 2004
didasarkan pada jenis tumor solid/hematologi, tipe
kemoterapi konvensional intensivelaggresive,
komorbiditas, lamanya neutropeni, adanya tanda-tanda
klinis infeksi dan adanya tanda-tanda syok sebagai berikut:
. Risiko rendah
- Tumor solid
- Kemoterapikonvensional
- Tak ada komorbiditas
- Neutropeni berlangsung singkat <3 hari
- Tidakdidapatkaninfeksiklinis: SSP, pneumoniadan
infeksi kateter
- Tidak didapatkan tanda-tanda syok
. Risiko sedang
- Tumor solid atau keganasan hematologi
- Kemoterapiintensiye atau PBSCT
- Komorbiditasminimal
- Neutropeni berlangsung 3-7 hai
- Didapatkan atau tidakdidapatkan infeksi klinis
- Ada atau tidak didapatkan tanda-tanda syok
. Risiko tinggi
- Keganasan hematologi
- KemoterapiintensifiPBSc/BMT
- Komorbiditasbermakna
- Neutropeni berlangsung>7 hari
- Didapatkan atau tidak didapatkan infeksi klinis
- Ada atau tidak didapatkannya tanda-tanda syok
Regimen kemoterapi konvensional umumnya tidak
menyebabkan neutropeni yang berat walaupun memang
pemberian kemoterapi pada kanker solid tergantung pada
intensitas dosis yang diberikan. Oleh karena itu kejadian
neutropeni febril tidaklah terlalu sering. Angka kejadian
demam pada pasien kanker parujenis sel kecil biasanya tak
leblh dai 50Vo. Kej adian demam pada kanker ovarium yang
mendapatkan kemoterapi paclitaxel dengan atau tanpa plati-
num berkisar 33Vd, danpadakanker testis kurangdai20%o.
Kemoterapi intensivelaggresive pada pasien kanker
hematologi akan memberikan dampak neutropeni yang berat
dan lama sehingga kejadian neutropeni febril pun akan lebih
sering. Pada suatu penelitian retrospektif di University
Hospital of Zuich, insidens neutropeni febril pada pasien
leukemia akut didapatkan sebesar 86Vo. Demikian pula
halnya dengan jenis leukemia, padaAML, rata-rata kejadian
neutropeni febril lebih tinggi dibandingkan dengan pada
ALL, yakni 60-80% berbandin g 40-60Vo. Dalam hal lamanya
neutropenia, rata-rata padaAML berkisar atarall -20hai
sedangkan padaALL berkisar 13-14 hari.
GAMBARAN KLINIS DAN DIAGNOSIS
NEUTROPENI FEBRIL
Hal yang penting dalam diagnosis neutropeni febril adalah adanya
demam dan neutropeni sesuai dengan definisi di atas. Hal lain
yang juga perlu diperhatikan adalah pengertian tentang demam
tak dapat diterangkan, demam klinis terbukti infeksi, demam
terbukti secara mikrobiologis.
Pada pasien neutropeni febril,40-60Vo demam tak dapat
diterangkan, 25-40Vo demam terbukti secara klinis ataupun
mikrobiologis. Sedangkan demam neoplastik karena tumor
lisis berkisar 4-8Vo. Pengamatan pasien neutropeni di
Ruang Isolasi Imunitas Menurun (RIIM) RS Kanker
Dharmais Januari 2002 Sampai Desember 2002
memperlihatkan bahwa hany a287o (5 I 18) pasien neuffopeni
febril yang terbukti secara mikrobiologis. Gambaran pasien
neutropeni di RIIM RSKD dapat dilihat pada Tabel2.
Pada pasien neutropeni, infeksi dapat terjadi mulai dari
saluran cerna atas atau bawah yakni berupa stomatitis,
periodontitis, esofagitis, kolitis dan lesi perianal, infeksi
saluran pernapasan atas atau bawah berupa pharyngitis,
sinusitis, pneumonia, atau bronkopneumonia, serta infeksi
kulit oleh karena trauma lokal ataupun kateter vena.
Gambaran tempat-tempat terjadinya infeksi pada pasien-
pasien di RSKD dapat dilihat pada Tabel3.
Selain gambaran klinis tersebut di atas, diperlukanjuga
pemeriksaan penunjang lain dalam mendiagnosis dan
menentukan pengobatan yang akan diberikan antara lain:
pemeriksaan radiologis berupa foto toraks, pemeriksaan
laboratorium rutin darah tepi, kimia darah, fungsi hati,
fungsi ginjal, CRP kuantitatif, laboratorium khusus
mikrobiologi yakni kultur darah, urin, faeces, dan swab

Rata-Rata Kultur
Jenis Ca HKT saat
Leukosit Dengan Tanpa darah
Kasro
masuk RllM Harl rawar Nadir Febris Febris posrtrt
menlnqgaunloup

1 Leukemia akut 9,64 69 299 b 54 615=1.2

2. Limfoma 11,2 42 240 4 11 1/3=0.3
3. Ca Ovarium 10,5 50 200 2 0? 012=0
4. PTG 11,0 30 300 0 1? 0/1 =0
5 Ca Testis 8,0 70 600 0 10 0/1 =0

Keterangan
HKT :Hari Kemoterapi
NEUTROPENI FEBRIL PADA I(ANKER 1501

terbanyak adalah sebagai berikut :

. Esch. coli 15,87o

Januari-Maret
No Fokal lnfeksi
1999
. Pseudomonas sp. l5,8%o
1. URTI 4
. Klabsiella sp. 14,5Vo
2. Bronkopneumonia 1
. Acinetobacter sp. 3,9Vo
3 Stomatitis 2
Sedangkan bakteri gram positif adalah sebagai berikut:
4. Gastrointestinal 0
.
5 Ulkus pada kulit 0 2 Strept. viridans t9,lvo
6. Flebitis 1 0 . Staph. epidermis 7,9Vo
7. Tidak ditemukan 2 5 . Staph. aureus 5,3Vo
. Strept. anhemolyticus 3,9Vo
tenggorok. Ketentuan-ketentuan pengambilan sampel Pada periode 1990-2000 di seluruh dunia mulai muncul
kultur darah sebagai berikut: kembali bakteri gram positif yang menakutkan yakni
. CNS (Coagulase Negative Staphilococcus) dan Methycilin Resistant Staphylococcus aureus (MRSA)
corynebacterium harus 2 kali positif pada sampel darah bahkan strain terakhir yakni GISA (G/icopeptide
kultur yang terpisah. Bila hanya sekali positif berarti Intermediate Staphylococcus aureus) di USA dan VRE
kontaminasi. (Vancomycin Resistant Enterococcus) di Swedia pada
. Infeksi paru, sampel harus dari BAL (Bronchoalveolar tahun 1997. Selain infeksi bakteri gram negatifdan gram
Lavage) atau darah. Sampel dari swab tenggorok, positif, infeksi jamur juga merupakan masalah penting pada
sputum, saliva atau mouth rinse hanya bermakna bila pasien neutropeni febril, bahkan dapat menimbulkan
positif pada waktu yang bersamaan dengan terjadinya kematian. Bodey dkk. pada tahun 1992 melaporkan
infiltratparu. ditemukannya infeksi jamur pada25Vo pasien leukemi akut
. Feses kultur bermakna bila terdapat gejala infeksi yang menjalani otopsi. Permasalahannya adalah sulitnya
abdomen dan 2 kali positif. mendiagnosis dan mengobati infeksi jamur, oleh karena itu
. Pada infeksi berhubungan dengan kateter infus, perlu diperlukan pengenalan faktor-faktor risiko, pemberian anti
positif pada 2 tempat yakni kultur darah dan kultur jamur profilaksis dan pengobatan empirik infeksi jamur.
tempat masuknya infeksi. Untuk mendiagnosis infeksi jamur gejala dan tandanya
Bakteremia merupakan komplikasi yang paling sering seringkali tidak spesifik bahkan tidak ada. Biasanya
pada pasien neutropenia. Secara klasik, infeksi yang manifestasi Kandidiasis dapat berupa mukositis,
paling sering ditemukan adalah bakteri gram negatifbatang. esofagitis, bahkan kadang-kadang berupa opthalmitis dan
Tetapi kemudian terjadi pergeseran pola kuman ke arah gastritis walaupun jarang. Manifestasi aspergillosis sering
dominasi dari gram positif sebagai akibat dari luasnya berupa IP A (I nv a s iv e P ulmo n ary As p e r g illo s i s), penyakit
pemakaian kateter vena sentral, pemakaian profilaksis Rhinocerebral atau tracheobronchitis obstructive.
antibiotik dengan Kuinolon dan pemberian kemoterapi dosis Sedangkan kriptokokosis manifestasinya dapat berupa
tinggi yang mencetuskan terjadinya mukositis. meningitis atau pneumonia dan lesi kulit.
Beberapa faktor risiko terjadinya infeksi jamur antara
lain: neutropeni yang lama dan berat, pemakaian antibiotik
spektrum luas, pemakaian kateter vena senffal, penggunaan
Bakteria Tungal steroid, gangguan pada sistem imun selular dan penurunan
Uji Klinis Periode Jumlah % Gram o/o
Gram imunoglobulin.
Pasien (+) (, Pemeriksaan kultur darah terhadap infeksi jamur jarang
I 1973-1976 145 lt 29 sekali berhasil, deteksi antibodi pun sulit unuk
il 1 977-1 980 111 67 23 diinterpretasi karena serokonversi sering terj adi lambat.
ilt '1980-1983 141 59 41
'1983- l 985 Teknik terbaru yang digunakan saat ini adalah deteksi
IV 219 59 41
'1986-1988 213 3l bJ antigenemia untuk aspergillus dengart circulating
vilr 1 989-1 991 '151 31 69 g alactomanan dan manitoUarabinitol untuk kandidosis.
IX 991 -1 994 '16'1 JJ 67
Sedangkan teknik lain seperti PCR masih dalam
1

XI 1 994-1 996 199 31 69

Xll (low risk) 1 995-1 997 39 59 41 pengembangan. Infeksi virus walaupun jarang dapat
'186
XIV (hish- 1 997-2000 47 53 terjadi pada pasien leukemia terutama yang menjalani
risk)
transplantasi. Infeksi dapat disebabkan oleh HSV (Herpes
Simplex Virus), YZY (Varicella Zoster Virus), CMY
Di RSCM/RSKD sampai dengan tahun 1996 bakteri (Cytome galovirus). Pemeriksaan virus sulit dilakukan
gram negatif pada pasien sepsis neutropeni febril masih walaupun demikian beberapa teknik seperti shell-vial
Iebih dominan dibandingkan dengan bakteri gram positif cultures, antigen detection dan PCR dikerjakan pula di
yzklri 55,267o berbanding 39,41Vo. Bakteri gram negatif negara-negara maju.
ts02 ONKOI.OGIMEDIK

PENATALAKSANAAN PENGOBATAN . Empirik, yang didasarkan pada sur-veillance, kondisi

ANTIMIKROBA
Sebelum dilakukan pemberian kemoterapi, terutama pada
pasien dengan intermediate darr high risk, beberapa pusat
pengobatan termasuk Indonesia, terlebih dahulu
memberikan PAD (Partial Antibiotic Decontamination)
dengan tujuan sterilisasi usus atau saluran cerna.
Regimen PAD dapat berupa kolistin, neomisin, pipemedik
acid ditambah dengan anti jamur profilaksis seperti
flukonazol, itrakonazol atau amfoterisin B, atau dapat juga
regimen lain seperti kuinolon-siprofloksasin, bahkan yang
sederhana dengan dengan kotrimoksazol. Kelemahan dari
siprofloksasin sebagai PAD adalah dapat diserap secara
sistemik sehingga sering menimbulkan resistensi,
sedangkan kelemahan Kotrimoksazol adalah spektrumnya
lemah dan sudah banyak dilaporkan resisten.
Pada pasien neutropeni febril sangat diperlukan
pengobatan empirik sebelum diperoleh hasil kultur
mikrobiologi untuk mengurangi morbiditas dan morlalitas.
Adapun beberapa prinsip pengobatan empirik pada
neutropeni febril adalah sebagai berikut:
. Prompt atau secepatnya, karena cepat dan tingginya
angka kematian
pasien dan kondisi setempat.
. Bakterisidal, lebih dipilih daripada antibiotic bacterio-
static pada keadaan netrofil rendah.
. Broad spectrum, untuk mencakup semua bakteri
potensial patogen.
Dalam hal pemilihan jenis antibiotik yang akan dibenkan
terdapat beberapa konsep pengobatan yang hendaknya
perlu diperhatikan antara lain adalah:
. Pemberian monoterapi atau antibiotik kombinasi
. Antibiotik yang dipilih harus sudah diteliti dan terbukti
efektif, terutama untuk spektrum kuman patogen
. Monoterapi hanya boleh diberikan oleh tim yang
berpengalaman, pasien diperiksa secara reguler dan
monitoring ketat untuk deteksi dini kegagalan
pengobatan, infeksi tambahan, efek samping obat dan
reslstensl patogen
. Pola kuman dan pola resistensi kuman terhadap
antibiotik di setiap rumah sakit atau ruang perawatan
harus sudah ada sebelum menentukan pilihan antibiotik
Protokol pengobatan yang diberikan dapat
menggunakan acuan dari IDSA (lnJectious Disease
Socie4'of Antericct) 2002 Guidelit?e.r ),ang membagi pasien

Demam yang tidak dapat dijelaskan pada pasien dengan risiko rendah

Apakah pasien bisa menerima terapi oral?

Oral: Siprofloksasin or

1 Pengobatan tunggal:
Seftazidim, sefepim.
piperasilin tazobaktam
Kondisi klinis mernburuk?
karbapenem
2 Atau pengobatan dua obat:
asilaminopenisilin +
aminoglikosid or generasi
Demam setelah ketiga/keempat kepalosporin
72-96 aminoglikosid
1am?

Hentikan setelah 3 hari

tidak panas

Reevaluasi pbmeriksaan klinis,

Tidak ada modifrkasi-l <-

.Modifikasi individual
jika klinis memburuk

Gambar 1. Protokol terapi risiko rendah, rencana pengobatan

NEUTROPENI FEBRIL PADA KANKER 1503

ke dalam kategori lov risk dan high risk atau German
Guidelines yang membagi pasien alas low risk,
intermediate rlsk dan high risk sebagai berikut:
Pengobatan Antijamur
Pengobatan standar sampai saat ini masih menggunakan
flukonazol, itrakonazol, eunfoterisin B atau liposomal Amfo
B. Antimikotik yang baru seperti vorikonazol, kaspofungin
dikatakan juga efektif terhadap blastomises.
Kelebihan amfoterisin B adalah spektrumnya yang
lebih luas terhadap kandida dan juga aspergilus
dibandingkan dengan flukonazol yang spektrumnya
terbatas terhadap Candida albicans. Selain itu juga
bermanfaat terhadap histoplasma kapsulatum,
koksidioides, kriptokokkus neoformans dan blastomices.
Pemberian anti jamur untuk pasien risiko ringan atau
sedang dapat dimulai pada hari ke 6-8 sedangkan untuk
risiko tinggi pada72-96 jam.
Dosis amfotericin B 0. 5 - 1 mg/kgBB/h ari, diberi kan
250 cc Dekstrose 5Vo dalam waktu 2-6 jam. Maximal
cumulative dose adalah tidak melebihi 3,6 gram. Untuk
menghindari reaksi anafilaksis sebaiknya terlebih dahulu
diadakan test dose I mg dalam 20 cc Dekstrose 57o selama
30 menit. Dalam hal terdapat gangguan fungsi ginjal
sebaiknya dipergunakan azol.
Pengobatan Antivirus
Pengobatan antivirus tidak dipergunakan sebagai
pengobatan empirik. Obat antivirus hanya diindikasikan
bila terdapat bukti klinis atau laboratoris adanya penyakit
virus. Obat anti virus terbaru seperti valasiklovir dan
famsiklovir mempunyai absorbsi yang lebih baik dari pada
asiklovir. Infeksi sistemik sitomegalovirus jarang
didapatkan pada pasien neutropeni febril, kecuali yang
menjalani transplantasi sumsum tulang atau pada pasien
retinitisAIDS.
Pengobatan Lain
Penggunaan growth factor tidak direkomendasikan secara
dal am rutin pada pasien febril atau afebril neutropeni.
Penggunaan imunomodulator juga tidak
direkomendasikan secara rutin karena belum ada bukti

Demam yang tidak dapat dijelaskan, pasien risiko menengah

1 Pengobatan tunggal: seftazidim. sefepim, piperasilin-tazobaktam, karbapenem

2 atau pengobatan dua obat: as laminopenisi in + aminoglikosid atau generasi ketiga/keempat
kepalosporin+aminoglikosid

Klinis
Ya memburuk Tidak

Ya D6mam setelah Tidak

72-96 iam ?

Reevaluasi: pemeriksa an klinis, foto tor aks, jika negatif:

HR-CT, kultur darah, a rtigen-kandida, e ntig en -as porg ilus
pemeriksaan pilihan
Ya
Kondisi klinis stabil ? Tidak ada modifikasi

Tidak

Dilanjutkan 'l): ditambah aminog ikosid: Lama pengobatan total:

setelah carbapenem: quinolon + glikopeptid 7 hari tanpa demam setelah
mungkin juga dilanlutkan 2): carbapenem peningkatan granulosit >1000/El :

2 hari bebas demam

Setela h demarnT 2-96 jam? Lama pengobatan total: 10 hari

lnfeksi ditemukan: terapi definitif

Ditambah:flukonazol:
setelah 72jam dengan demam
dapat diganti dengan: AmB, ITRA, Ditambah glukopeptida hana jika ada
VOR atau CAS mukositis atau infeksi dari kateter

Gambar 2. Protokol pengobatan inisial untuk pasien risiko menengah adalah AMB: Amfoterisin B
konvensional atau liposomal. ITR: itrakonazol, VOR: vorikonazol, CAS: kaspofungin
1504 ONKOI,TOGIMEDIK

Demam yang tidak dapat dijelaskan, pasien risiko tinggi

1 Pengobatan tunggal : seftazidim, sefepim, piperasilintazobaktam, karbapenem

2 atau pengobatan dua obat : asilaminopenisilin+aminoglikosid atau generasi ketiga/
keempat kepalosporin+aminoglikosid

Klinis memburuk
Ya T dak

Ya Tidak
Demam setelah
72-96 iam ?

reevaluasi: pemeriksaan klinis, foto toraks

Jika negatif: HR-CT, kuliur darah, antigen-kandida,
antigen-asperg ilus

Ya
Kondisi klinis stabil ? I riort ro, modifikasi
T dak

Karbapenem + flukonazol, AmB, ITRA, Lama pengobatan total:

VOR atau CAS setelah pengobatan sebelumnya 7 hari tanpa demam setelah peningkatan
dengankarbapenem: juga quinolon + glikopeptid +
granulosit >1000,41 : 2 hari bebas demam
flukonazol, AMB, ITRA, VOR atau CAS

Demam setelah 72-96 jam? Lama pengobatan total: 1 0 days

Jika infeksi ditemukan: pengobatan

Jika flukonazol setelah definitif
72 jam letap demam, ganti
dengan: AmB, ITRA, Ditambah glikopeptida jika ada mukositis
VOR or CAS atau infeksi dari kateter

Gambar 3. Pengobatan dan strategi pada pasien risiko tinggi: AMB: Amfoterisin B konvensional atau
liposomal. ITR: itrakonazol, VOR: vorikonazol CAS: kaspofungin

nyata demikian juga empirikal imunoglobin,
penggunaannya hanya terbatas pada pasien yang sudah
terbukti terdapat defisiensi imunoglobin.
REFERENSI
Schimpff Sc, Greene WH, Young VM, Wiemik DH. Significance of
pseudomonas aeruginosa in the patient with leukemia or lym-
phoma j infect dis, 19741 130 (suppl.): 524-31
Suhendro dkk. Endotoksemia pada pasien sepsis dengan keganasan.
199 6.
A Harryanto R, Dody Ranuhardy, Johan Kurnianda dkk Panduan
tatalaksana febrile neutropeni pada pasien kanker. Bakornas
Hompedin,2004.
Bodey GP. Infection in Cancer Patients: A continuing association.
Am j med. 1986; 8l (suppl A-1): 1l-26
Bow EJ. Infection risk and cancer chemotherapy: The impact of
the chemotherapy regimen in patients with lymphoma and
solid tissue malignancies. J Antimicrob Chemorher 1998r 4l
(suppl D): l-5.
Bodey G., Bueltmann, NB, Duguid W et al. Fungal infections in
cancer patients: an international autopsy survey. Eur J Clin
Microbiol. 1992; 11: 99-109.
Carlson JW, Fowler JM, Mitchell SK et al. Chemoprophylaxis with
ciprofloxacin in ovarian cancer patients receiving paclitaxel: a
randomized tria1. Gynaecol Oncol 1997: 65:325-9.
Counsell R, Pratt J, William MV. Chemotherapy for germ cell tu-
mors: Prophylactic ciprofloxacin reduces the incidence of neu-
tropenic fever. Clin Oncol R. Coll Radiol 1994:'6:232-6
Dody Ranuhardy. Monoterapi antibiotik pada pasien keganasan
dengan infeksi Abstract Book 4'h Jakarta Antimicrobial Up-
date, April 2003;25-6.
Dody Ranuhardy. Pengobatan empirik infeksi jamur sistemik pada
neutropeni febril. Simposium Perhimpunan Mikologi Klinik
Indonesia. Jakarta. Juni 2002.
Edward B Rubenstein, Keneth Vi Rolston. Risk adjusted manage-
NEUTROPENI FEBRIL PADA KANKER
ment of the febrile neutropenic cancer patients. In textbook of
febrile neutropeni. Martin Dunitz Ltd. London. 2001:775.
Erik Torell, Hans Fredlund, Eva Tornquist et al Intra hospital spread
of vancomycin resistant Enterococcus faecium in Sweden. Scan.
J. Infect. Dis. 1997; 29:259-63.
H. Link, A. Bohme, O.A. Cornely et al. Antimicrobial therapy of
unexplained fever in neutropenic patients. Guidelines of the
infectious disease working party (AGIHO) of the German
Society of Hematology and Oncology (DGHO), Studi Group
Interventional Therapy of Unexplained Fever, Arbeits
Gemeinschaft Supportiv Masshahmen in der Onkologie (ASO)
of the Deutsche Krebsgessel Schaft (DKG-German Cancer Soci-
ety). Ann Hematol, 20O3;82 (suppl. 2): s105- sl17.
Jud B, Gmur J., Follath F. Art 2"d Haufigkeit Schener. Infekt
komplikationan bei der behandlung akuter leukamien. Schweiz
Med. Wochenschr 1994; 124: 2060-3.
Kiehn TE, Amstrong D. Changes in the spectrum of organisms
causing bacteremia and fungemia in immunocompromised
L505
patients due to venous access devices. Eur J Clin. Microbiol.
Infect. Dis. 1990:, 9: 869-872.
Poesmans M. Factors predicting mortality among febrile
neutropenic cancer patients treated within a clinical trial: ten
years experience by the EORTC International Antimicrobial
Therapy Cooperative Group. In proceedings of 3'd
International Symposium on Febrile Neutropeni. Brussels,
Belgium, 1997; Abstr 97.
Rolston, KVI. Infections in patients with solid tumors. In:
Management of infections in immunocompromised patients
(Pizzo P. Glauser MP eds). London: WB Saunders company
Lrd.2000: ll7-40.
Walter T Hughes, Donald Armstrong, Gerald P Bodey et al. 2002.
Guidelines for the use of antimicrobial agents in neutropenic
patients with cancer. ClD, 2002; 34l 130-51.
Zinner SH. Changing epidemiology of infections in patients with
neutropenia and cancer: emphasis on gram positive and
resistant bacteria.Clin. Infect. Dis. 1999:'29: 490-4.
 235
PENATALAKSAN A/tN METASTASIS
I(ANKER KE TULANG
Nugroho Prayogo

PENDAHULUAN

Penyakit kanker metastasis ke tulang (metastatic bone Jenis tumor lnsidens metastasis Median survival
disease) pada dasarnya merupakan interaksi antara
Myeloma 70-95o/o 20 bulan
sel kanker dengan sel tulang (osteoklas). Hal ini Payudara 65-75o/o 24 bulan
akan mengganggu keseimbangan remodeling dan Prostat 65-75o/o 40 bulan
Paru 30-40% < 6 bulan
metabolisme tulang yang normal serta menyebabkan
Ginjal 20-25Yo
peningkatan aktivitas osteoklas, sehingga salah satu Melanoma 14-45Yo
target terapi adalah mengurangi aktivitas Tiroid 60%
Rektum 11%
osteoklas.
Lesi di tulang ini dapat menyebabkan kesakitan (Mundy GR, Coleman RE Galasko 1981)
(morbiditas) yang hebat; seperti nyeri tulang, fraktur
patologis, kompresi medula spinalis atau penekanan saraf
spinalis serta efek lesi tulang yang luas dimana MASALAH M ETASTASIS TU LANG
menyebabkan hiperkalsemia.
Semuanya sedikit banyak akan menyebabkan Dari segi kesehatan masyarakat, problem metastasis adalah
disabilitas dan menurunkan kualitas hidup. (Coleman problem morbiditas.
RE,oncologist2000). Perkiraan besamya morbiditas tersebut tergantung dua
hal. Pertama adalah angka kekerapan kanker yang menyukai
tulang sebagai lokasi metastasis dan kedua, angka sur-
KEKERAPAN vival dari kanker tersebut (Tabel I dan tabel 3).
Sebagai contoh, kekerapan metastasis kanker payudara
Pada prinsipnya semua kanker dapat menyebar ke tulang. ke tulang cukup sering, TOVo-95 Vo (tabel 1). Dengan
(Twycross 82), namun yang lebih sering menurut pengobatan yang baik dapat dicapai angka survival rata-
kepustakaan luar negeri antara lain adalah: 1). mieloma rata sekitar 2 tahtr,.
multipel 7O-95 Vo;2). kanker paytdaru65-757o; 3). prostat Pada review suatu pusat kanker, metastasis hanya ke
65-75Vo;4). tiroid; 5).paru 6). ginjal (Mundy, colorectal. tulang saja mempunyai harapan hidup lebih baik, yaitu median
Galasko 1981). (Thbel 1) survival 2,1 tahun dibanding dengan kombinasi metastasis
Dan sebagai contoh di Jakarta, RS Kanker Dharmais tulang ditambah organ lain, hanya 1,6 tahun (Tabel 2).
tahun 2000-2001, dari 84 kasus kanker payudara Pada penelitian yang lebih besar, dimana didapati
stadium IV, 33 Eo metgalami metastasis ke tulang, komplikasi ke tulang terjadi paling besar (807o),palingkecil
(peringkat kedua sesudah metastasis ke paru 37Vo). metastasis diluar tulang (2lVo) dan60%o te4adr komplikasi
(Tabel 2) tulang ditambah metastasis ditempat lain.

1506
PENATALAKSANAAN METASTASTS KANKER KE TULANG 1507

Lokasi Umur (tahun)

lesi 20- 30- 60- 70- Jumlah
Paru 0 10 14 E
43 36 37%
Supra 1 3 4 0 '1 0 9 9Yo
klavikula
Hati 0 7 5 2 10 '15 150k
Otak 0 2 1 00 5 5%
Tulang 0 A
12 6 B1 32 33yo
(5%) (13%) (6%) (8%) (1%)
Jumlah 27 37 14 144
Nugroho P. PHTDI 2005

Nyeri bisa timbul di area mana saja, namun bila dijumpai

pada tulang penyangga (tulang aksial) maka harus lebih
Metastasis Osseous
Extra oss.& extra oss waspada karena akibat yang ditimbulkan apabila terkena
osseous
metastasis bisa fraktur kompresi bahkan bisa menimbulkan
Kekerapan 80% 21% 60%
Median surv. 2,1 tahun 1,6 tahun kelumpuhan.
Dikutip dari Coleman ASCO 2001
Nyeri bersifat tidak spesifik, bisa ringan ataupun nyeri
hebat. Sekitar 30-50 persen kasus metastasis tulang tidak
merasa nyeri (Mettler, Guibefieau 1983). Namun justru
Di samping itu diJakarta, Rumah SakitDharmais, kanker sering terjadi, suatu kanker (khususnya mieloma multipel)
yang sering bermetastasis ke tulang menduduki l0 besar ditemukan secara tidak sengaja karena adanya nyeri tulang
kanker tersering (Ronald H, Harryanto R). di daerah tulang belakang, dan pada waktu dilakukan
Gambaran tersebut menunjukkan metastasis ke tulang pemeriksaan foto rontgen vertebra ditemukan tanda
merupakan masalah yang cukup penting. metastasis ke tulang.
Bengkak. Pembengkakkan jaringan lunak jarang terjadi.
Kadangkala sulit dibedakan dengan infeksi. Biasanya terjadi
PENATALAKSANAAN
pada tulang di bawah kulit.

Diagnosis Parameter Biokimiawi

Diagnosis atau deteksi metastasis kanker ke tulang
diperlukan, karena: (a). untuk mengetahui apakah pada nyeri
tulang yang hebat, terdapat penyebaran kanker yang belum
terdeteksi. (b) untuk penentuan stadium kanker. (CBS
Galasko 1994).
Namun demikian, sekali metastasis kanker ke tulang
terdiagnosis, tidak cukup bila hanya mendeteksi adanya
metastasis saja. Diperlukan keterangan yang adekuat
mengenai: (a) lokasi metastasis secara tepat (b) derajat
tulang yang terkena dan lokasi penyebaran (c) adakah
komplikasi akibat metastasis, misalnya hiperkalsemia,
fraktur yang mengancam, fraktur patologis, instabilitas
spinal atau kompresi saraf spinal. (d) adakah jaringan lunak
yang terkena dan (e) bagaimana vaskularisasi lesi. Semua
data klinik tersebut berguna untuk pertimbangan terapi.
Gejala Klinik
Nyeri. Nyeri tulang, terutama yang sering terjadi pada usia
setengah tua dan usia tua harus diwaspadai sebagai gejala
metastasis ke tulang.
Pemeriksaan ini kurang spesifik dan nilai diagnosis rendah,
tetapi berguna untuk evaluasi hasil terapi atau
kekambuhan.
Pemeriksaan yang sering dilakukan: (a) alkali fosfatase
(Bischop 1985), (b) hidroksi prolin urin dan (c) rasio hidroksi
prolin urin/kreatinin (Cuschieri 1 97 8).
Pemeriksaan Radiologi
Foto Polos. Gambaran radiologis dari foto polos amat
penting, karena tidak semua rumah sakit mepunyuCT scan
ataupun scan ttlang.
Lesi metastasis ke tulang umumnya multipel. Terdapat
3 jenis lesi, (a) lesi osteolitik umumnya terjadi pada mieloma
multipel atau kanker solid (b) lesi osteoblastik atau sklerotik,
umumnya terdapat pada kanker prostat dan (c) lesi mixed,
campuran lesi litik dan komponen osteoblastik, terdapat
pada kanker payudara dan juga solid tumor lainnya.
Khusus pada lesi litik, terdapat tiga tipe (Adams dan
Isherwood 1983) yaitu: (a) lesi geografik, besar, tunggal,
lesi litikjelas, besar lebih dari 1 cm dengan tepi berbatas
tegas.
1508
@) lrsi moGaten, multipel, lebih kecil (2-5mm), pinggir
biasanya tidak tegas. (c) lrsi permeatif, ukuran lesi sangat
kecil, lmm atau kurang, terutama terjadi dalam korleks.
Pada metastasis tulang bisa terjadi ratusan lesi permeatif.
Geografik lesi menggambarkan perkembangan metastasis
yang tumbuh lambat, sedang lesi permeatif biasanya terjadi
dimana metastasis sangat agresif.
Kebanyakan metastasis mulai muncul di medula dan
setelah fase berikutnya baru melibatkan korteks. Hal ini
menyebabkan foto polos kurang sensitif pada fase awal.
Edelstyn, menyatakan, setelah ada kerusakan 50Vo
medula, baru secara radiografik lest dapat terdeteksi.
Sebaliknya lesi di korteks yang kecil lebih gampang
terdeteksi. Sebagai contoh, hilangnya pedikel pada foto
vertebra merupakan tanda awal dari metastasis. Walupun
foto polos kurang sensitif, namun pada nyeri tulang yang
hebat foto polos harus dibuat untuk mengetahui seberapa
besar kerusakan tulang terjadi. Jika 3O7o atau lebih tulang
korteks rusak, risiko fraktur meningkat dan lesi harus
diobati secara adekuat. Lesi yang sangat nyeri merupakan
isyarat adanya fraktur patologis atau ketidakstabilan
spinal .
Bone scan. Bone scan atau sintigrafi tulang, lebih sensitif
dibanding foto polos, dan masih merupakan metode
optimum untuk mendeteksi lesi abnormal di tulang
(Hartobagyi I 984). Sintigafi tulang terdiri dari dua fase: ( 1 )
fase vaskular dimana bila terdapat matastasis akan terlihat
vaskularisasi meningkat di tulang pada awal fase vaskular
tersebut (2) fase skeletal, dimana radioisotop diserap oleh
osteoblas. Sebetulnya setiap metastasis menimbulkan
respon osteoblastik seperti yang terlihat yaitu adanya
peningkatan ambilan pada daerah tersebut. Hot-spot
merupakan daerah metastasis (Makoha, Britton 1980).
Tidak semua metastasis dapat dideteksi dengan
sintigrafi tulang. Seperti: (1) tumor dimana tidak
menimbulkan respon osteoblastik, seperti mieloma multipel
dan limfoma (2)lesi yang sangat kecil, kurang dari 2
milimeter.
Pada metastasis yang sangat luas dan lesi simetris,
akan terlitat peningkatan ambilan yang sangat merata dan
simetris. Hal ini disebut superscan dan karena merata
seakan tidak ada area peningkatan ambilan. Dalam hal ini
kadangkala diperlukan CT scan atau MRI untuk melihat
arsitektur osteolitik.
Computed tomography scanning (CT Scan). Pemeriksaan
CT Scan tidak digunakan untuk deteksi metastasis tulang,
namun sangat berguna untuk konfirmasi lesi yang
meragukan.
Indikasi utama adalah konfirmasi daerah lesi yang
dicurigai pada skintigrafi tulang. Bila terdapat lesi dicungai,
dilakukan pemeriksaan spot foto radiologi ata:u CT scan
untuk konfirmasi ataupun melihat arsitektur kerusakan. Hal
ini dilakukan karena meskipun sintigrafi tulang sensitif
untuk mendeteksi adanya ambilan yang meningkat, namun
ONKOI.OGIMEDIK
tidak spesifik untuk metastasis saja, juga bisa terjadi pada
kasus jinak seperti radang ataupun reaksi osteoblastik
yang lain. Dan CT scan dapat membedakan lebih jelas
metastasis, degeneratifatau peradangan (Best dkk 1979).
Kegunaan lain CT scan adalah untuk melihat
keterlibatan j aringan lunak disekitarnya, misalnya infiltrasi
tumor ke saraf spinal, bersama-sama dengan pemeriksaan
mielografi.
Magnetic resonance imaging (MRI). Penggunaan MRI,
merupakan metode pilihan paling sesuai untuk memeriksa
tulang vertebra, karena dapat memberi gambaran yang lebih
detil tentang penyebab lesi tulang pada sintigrafi tulang.
Dan lebih sensitif untuk mendeteksi metastasis kecil di
medula. Demikian juga halnya CT scan, dapat memberi
gambaran lebih jelas pada jaringan lunak, sehingga
digunakan juga untuk melihat adakah penekanan pada
korda spinalis.
Pada rumah sakit dengan fasilitas MRI, sebaiknya
digunakan sebagai pilihan pertama untuk mendeteksi
adanya penekanan korda spinalis. Meskipun demikian
peran skintigrafi tulang mendeteksi metastasis ke tulang
secara keseluruhan belum tergantikan karena MRI tidak
bisa digunakan menilai tulang panjang (Bonner dan Lichter
1990).
Karena sensitif untuk menilai medula, MRI juga
digunakan untuk memeriksa ulang suatu lesi nyeri di
tulang, ketika hasil sintigrafi tulang negatif (Mechta 1989).
Biopsi
Biopsi diperlukan bila pada suatu kanker, pemeriksaan
sintigrafi tulang memperiihatkan gambaran lesi kecil dan
dengan pemeriksaan pencitraan yang lain seperti foto
polos, CT scan dan MRI tidak dapat mendukung
diagnosis metastasis, atau apabila tumor primer tidak
diketahui jenisnya.
PENGOBATAN
Pengobatan Metastasis Tulang
Pengobatan metastasis tulang seperti juga pengobatan
metastasis lainya adalah terapi sistemik (Hortobagyi 1997).
Namun juga diperlukan terapi tambahan suporlif paliatif.
Hal ini karena lesi tulang yang mempunyai akibat yang
memerlukan tindakan khusus. seperli nyeri hebat, fraktur
patologis, fraktur kompresi, kompresi korda spinalis, dan
hiperkalsemia.
Penilaian Sebelum dan Sesudah Pengobatan
Sebelum pengobatan diperlukan beberapa pemeriksaan
sebagai data dasar untuk menentukan jenis pengobatan
(modalitas) serta melihat hasil respon terapi. Data dasar
tersebut antara lain: 1). Diagnosis klinis (tinjauan patologi,
PENATALAKSANAAN METASTASIS KANKER KE TULANG
status fisik) dan organ yang terkena; 2). Luas lesi, lokasi
lesi: tulang penyangga atau bukan tulang penyangga dan
jumlah lesi: tunggal atau multipel; 3). Jenis lesi, osteolitik
atau osteoblastik; 4). Deformitas ancaman fiaktur, fraktur
kompresi; 5). Penilaian nyeri: ringan, sedang atau berat,
gunakan skala visual analog; 6). Biomarker tulang:
deoksipiridinolin, piridinolin osteokalsin, dan alkali
fosfatase spesifik petanda pembentukan dan resorpsi
tulang)
Untuk menilai respons pengobatan metastasis ke
tulang dipergunakan beberapa parameter, antara lain:
. Kriteria UICC, berdasarkan gambaran radiografik
(Hayward dkk. 977 1 yaitu:
1
- Respons komplit: menghilangnya semua lesi pada
pemeriksaan radiografik untu paling sedikit
beberapa minggu.
- Respons parsial: ukuran lesi berkurang sebagian
(parsial), atau terdapat rekalsifikasi lesi atau
berkurangnya densitas lesi pada lesi blastik (prostat)
atau tidak terdapat lesi baru.
- Tidak ada perubahan: tidak terdapat perubahan
pada lesi litik paling sedikit 8 minggu (2 bulan).
..
Penilaian klinis dan petanda biokimiawi:
- kemajuan klinis: rasa nyeri, perbaikan fungsi serla
mobilitas.
- Petanda biokimiawi.
pembentukan tulang: alkali fosfatase dan
osteokalsin
resorpsi tulang (destruksi): kalsium serum, fosfatase
alkali resisten tartrat, kalsium urin dan urin
hidroksiprolin.
Secara garis besar manajemen metastasis ke tulang
dapat digolongkan sebagai berikut:
. Pengobatan sitemik (kemoterapi, hormonal dan inhibi-
tor osteoklas inhibitor).
. Terapi radiasi danradiofarmaka
. Terapi hiperkalsemia .
. Operasi.
. Kompresi korda spinalis.
. Terapisuporlifpaliatif.
Pengobatan Sistemik
Metastasis tumor ke tulang akan menghasilkan proliferasi
sel fumor sefta menimbulkan interaksi antara sel tumor dan
sel jaringan tulang baik osteoklas atau osteoblas, yang
disebabkan oleh mediator berupa faktor pertumbuhan dan
sitokin. Oleh karena itu pengobatan sistemik dapat dibagi
menjadi pengobatan langsung, ditujukan kepada sel tu-
mor untuk mengurangi proliferasi dan mediatorrrya serta
obat penghambat efek mediator ke tulang.
Termasuk penghambat proliferasi tumor adalah
kemoterapi, terapi endokrin dan radiofarmaka isotop.
Sedang bisfosfonat, kalsitonin, mitramisin dan galium
nitrat, menghambat efek mediator ke sel tulang(osteoklas).
1509
Dengan demikian pengobatan sistemik bersifat langsung
sefta tidak langsung. Terdiri dari (a) sistemik anti tumor (b)
inhibitor efek tumor ke osteoklas. ASCO 2001).
Anti tumor sistemik,dapat berupa kemoterapi yang sensitif
terhadap tumor tersebut, misalnya protokol FAC, taksan,
pada kanker payudara. Dilaporkan kemoterapi dapat
mengurangi nyeri sampai ll%o (Eagen dkk. 1978) sampai
547o (Scott dkk.1087) dan regimen kombinasi lebih baik dari
kemoterapi tunggal (Muss dkk.1981). Dapat juga berupa
terapi endokrin, bila tumor tersebut sensitif terhadap
hormon, seperti tamoksifen atau inhibitor aromatase pada
kanker payudara (Lerner 1976, Coleman 2001), atau pada
kanker prostat digunakan kastrasi, leuteinising hormon
releasing hormone (LHRH), dan flutamid. Respons
bervariasi namun dapat mencapai angka hingga 847o
(Solowat I 984, Belanger dkk. 1 984)
Inhibitor osteoklas: (1) mitramisin. Obat ini mempunyai
khasiat anti osteoklas, dulu digunakan mengobati
hiperkalsemia maligna dan penyakit Paget. Sekarang jarang
digunakan karena toksisitasnya tidak dapat diprediksi
terhadap sumsum tulang dan liver. (2) kalsitonin, secara
signifikan dapat mengurangi nyeri akibat metastasis tulang
(Roth dan Kolaric ,1986), namun sering mengalami resistensi
(3) bisfosfonat, dapat menghambat resorpsi tulang, namun
dapat juga menghambat mineralisasi tulang (khusus pada
etidronat dan tidak pada lainnya). Digunakan untuk
mengatasi rasa nyeri, hiperkalsemia dan mencegah fraktur.
Obat yang sering digunakan klodronat, pamidronat dan
terbaru asam zoledronat (Coleman 2001).
Radiasi dan Radiofarmaka
Pada lesi lokal, radiasi eksternal merupakan terapi paliatif
yang memberi hasil yang baik. Terapi bisa diberikan jangka
pendek atau jangka panjang tergantung penilaian
radioterapis.
Indikasi radiasi eksternal: 1). paliatif: (a) nyeri tulang
(b) kompresi sarafspinal (c) frakturpatologik. 2). profilaksis
: (a) kompresi saraf spinal (b) fraktur patologik.
Pada lesi luas atau nyeri di tempat tersebar, dapat
dilakukan radiasi hemibodi eksternal, tetapi jarang
dilakukan. Dewasa ini radiofarmaka atau radiasi intemal
digunakan untuk terapi radiasi pada lesi yang lebih luas.
Terdapat dua jenis: (1) Strontium, terutama digunakan pada
kanker prostat karena banyak diserap di daerah tulang
yang baru dibentuk, bermanfaat untuk metastasis tipe
sklerotik, namun jirga bermanfaat untuk kanker payudara.
(2) Samarium, cocok untuk pasien rawat jalan, dapat
mengurangi nyeri dan konsumsi analgetik. Yang dalam
penelitian adalah kombinasi radiasi internal dengan
bisfosfonat.
Hiperkalsemia
Hiperkalsemia merupakan kondisi kegawatan onkologi.
L510 ONKOI.OGIMEDIK

Pasien mengalami dehidrasi, gangguan fungsi Operasi. Peran bedah ortopedi pada metastasis
ginjal,penurunan kesadaran sampai koma, bahkan sampai tulang adalah:
pada kematian. Nilai kalsium normal sekitar 8-10,5 mg/dl. Profilaksis pada ancaman fraktur. Tingginya risiko fraktur
Di lapangan pernah ditemukan kadar kalsium 24 mg/dl berhubungan dengan beratnya derujat kerusakan di
bahkan adayangmelaporkan di atas 30 mg/dl. korteks. Jika kerusakan kurang dai 25Vo risiko fraktur
rendah, jika kerusakan 25-50Vo risiko fraktur 3,7Vo, jlka
kerusakan 50-157o risiko fraktur meningkat menjadi 677o.
Dan jika kerusakan di kofteks mencapai leblh dari 15Vo,
Pencernaan Ginjal Saraf Pusat Gejala umum
maka risiko fraktur akan menjadi 7 9Vo.(Fidler 197 I ). Berikut
Anoreksia Poliuria Confuse Fatique ini indikasi fiksasi profilaksis, yaitu (a) bila destruksi
Mual Polidipsi Depresi Malaise
korteks lebih atau sama dengan 50Vo (b) lesi lebih dari atau
Muntah Mulut kering Koma
Konstipasi Ambang nyeri sama dengan 2,5 cm di daerah proksimal femur atau
turun humerus (c) tetap nyeri walaupun sudah dilakukan radiasi.
SH. Ra/ston: pathogenesis of CancerAssosiated Fraktur Patologis. Kasus terbanyak adalah kanker
Hypercalcaemia, 1991 payudara. Lokasi terbanyak adalah daerah femur.
Pengobatan adalah tindakan orlopedik, baik operasi maupun
Apabita pada pasien kanker dijumpai gejala seperti tidak (Tabel5,6).
tersebut di atas, segera periksa kadar kalium dan bila di
atas normal segera diobati.
Pengobatan adalah: (1) Hidrasi dengan salin normal;
(2) diuretik furosemid; (2) pemberian penghambat resorpsi Jenis Kanker Jumlah Pasien Jumlah Lokasi Fraktur
tulang (antara lain: glukokortikoid, kalsitonin, mitramisin,
Payudara 102 117
bisfosfonat) Paru-paru 24 25
. HidrasidenganNaCl0,9% 150-250mVjam,bahkandapat Prostat 21 22

mencapai 4-6 liter per hari (Hosking dkk. 1 9 8 1 ).

Mieloma 24 34

. Sesudah itu hidrasi tetap diberikan ditambah diuretik

metasfases (CSB Galasko 1981)
natrium (furosemid). Kalsium dan natrium akan
membentuk garam kompleks dan diuretik natrium akan
membawa natrium dan kalsium keluar dari tubuh lewat
urin. Di samping itu secara kompetitif menghambat
resorbsi kalsium, sehingga kalsium dibuang lewat urin. Lokasi Jumlah
Berikan steroid deksametason , berguna menghambat
Pelvi 2
penyerapan kalsium dari usus, mencegah pelepasan Femur
OAF (osteoclast activating factor) dan menyebabkan Transervikal 59
ntertrokanter 25
lisis tumor (limfolisis). Suplemen kalium bila diperlukan I

Subtrokanter 29
dan tetap di monitor balans cairan, kadar kalsium dan Proksimal 41
kalium. Distal 10
. Apabila dengan cara di atas kadar kalsium belum turun, Humerus
Proksimal 2
artinya pelepasan kalsium sangat banyak karena Shaft 48
pelepasan tulang, atau gangguan di ginjal disebut Distal 3
hiperkalsemia maligna . Dalam kasus ini kalsitonin Tibia J
Radius 2
merupakan indikasi. Kalsitonin merupakan inhibitor kuat Ulna 1

osteoklas dalam pelepasan tulang, efek sudah dapat

terlihat sesudah 2 jam, namun sering terjadi sesudah 2
hari khasiat tidak efektif lagi. Dosis kalsitonin 4 LIUkgBB
setiap 12 jam, dapat ditingkatkan sesudah 2 hari sampai
8 UI/kgBB. Kalsitonin bisa dikombinasi dengan
bisfosfonat. Hal ini untuk antisipasi bila kalsitonin
menjadi tidak efektif lagi sesudah l-2hai.
Pengobatan suportiflain ditujukan pada ginjal, otak
atau yang lain, atas dasar indikasi. Hiperkalsemia juga
merupakan kegawatan onkologi dengan angka
mortalitas tinggi sehingga penanganan yang cermat
diperlukan.
Role of the ofthophaedic surgeon in the treatment of skeletal
metastases (CSB Galasko 1981)
Fraktur patologis merupakan kegawatan medis akut
karena melibatkan saraf spinal dan bila mengalami kerusakan
permanen bisa mengakibatkan kelumpuhan. Distribusi
kejadian: vertebra servikalis 10Vo, v ertebra totakalis'7 07o
dan verlebra lumbosakral 207o
Gejala: Nyeri dapat lokal maupun radikular. Kelemahan,
kehilangan fungsi motorik dan sensorik atau disebut
paraparesis.dan akhirnya akan mengalami disfungsi
PENATALAKSANAAN METASTASIS KANKER KE TULANG
autonomik yaitu kehilangan kontrol urinasi, defekasi/
konstipasi. Bila sudah demikian biasanya ireversibel.
Pengobatan: Awalnya diberikan steroid dosis sedang
atau dosis tinggi. Bila sudah terjadi paresis dan menjadi
paralisis, maka dalam 48 jam sudah harus jelas diagnosis
dan penekanan ke saraf (dekompresi) harus sudah dilepas.
Bila tidak, kelainan dapat menjadi ireversibel.
Pilihan pengobatan dapat radiasi, kemoterapi dan
operasi, atau kombinasi ketiga hal tersebut.
Pengobatan sedini mungkin akan mengurangi defisit
neurologi sebanyak mungkin (Joseph F.O Donnell 1992).
SUPORTIF DAN PALIATIF
Di samping pengobatan di
atas pengobatan rasa nyeri
untuk mengurangi simptom sangat diperlukan. Pengobatan
ini dapat diberikan dengan bermacam bahan dan cara.
Medikamentosa: analgetik sederhana parasetamol, NSAID,
tramadol, sampai pada narkotik dapat diberikan. Di
samping itu blokade saraf kadangkala juga diberikan.
Radiasi dan operasi dapat juga mengurangi rasa nyeri.
Analgetik dapat diberikan oleh semua petugas medis
sebagai pertolongan pertama, namun jangan dilupakan
mengobati penyebabnya. Di samping itu perlu dilibatkan
disiplin rehabilitasi medik atas dasar indikasi.
1511
REFERENSI
ASCO (American Society of Cinical Oncology) Educational Book
200 I
ASCO (American Society of Clinical Oncology) Educational Book
t999
Arjono, dkk. Onkologi, terjemahan dari Oncologie/CJH. Van de
Velde. FT. Bosman.
Colemann RE. Skeletal complication of Malignancy. Cancer 1997,
80 ( supll. 8) p. 1588-94
DeVita VT, Cancer; Principles & Practice of Oncology, 4'h Edition
\o1.2.2, J.B. Lippincott Company, Philadelphia. 1993
Gregory R Mundy. ,Bone Remoddeling and Its Disorder,, Martin
Dullirz 1999.
Gregory R Mundy. ,Bone Remodeling and Its Disorders, second
edition Martin Dunitz.
I.J.Diel M.Kaufmann. G.Bastert. Metastatic Bone Disease,
Fundamental and Clinical Aspects Springer Verlag 1994.
Joseph F.O.Donnell :ONCOLOGY for the House Officer, William
& wilkins 1992.
Pazdur R, Coia LR, Hoskins WJ, Wagman LD, Cancer Manage-
ment: A Multidisciplinary Approach, 5'h. Edition. PRR Melville,
NY. 2001
R.D. Ruben and I fogelman , Bone Metastases , diagnosis and
treatment, Springer-Verlag 1991.
Wood ME, Hematology/Oncology Secrets, 2'd. . Fdition.
Hanley&Belfus, INC./Philadelphi,a. 7999 p. 56 - 60
Website: Beth Israel Medical Center, Boston'MA.
Zometa, speaker siide preview, Novartis, December 2001.
 236
PENANGGULANGAN NYERI PADA I(ANKER
Asrul Harsal
PENDAHULUAN
Nyeri kanker sering ditemukan dalam praktek sehari-hari.
Pada pasien yang pertama kali datang berobat, sekitar 3070
pasien kanker disertai dengan keluhan nyeri dan hampir
707o pasien kanker stadium lanjut yang menjalani
pengobatan disertai dengan keluhan nyeri dalam berbagai
tingkatan.
Nyeri kanker merupakan nyeri kronik yang
membutuhkan penatalaksanaan yang berbeda dengan
nyeri kronik lainnya, membutuhkan penilaian ( as s essment)
dengan tingkatan akurasi yang tepat, evaluasi secara
komprehensif dan waktu yang ketat terutama untuk nyeri
berat, serta pengobatannya berlangsung lama. Pada kasus
lanjut dan perawatan paliatif, tidak jarang pasien mendapat
pengobatan nyeri sampai akhir hidupnya.
Untuk mempermudah dan untuk keseragaman dalam
penilaian nyeri, sering dipakai alat bantu penilaian nyeri.
Ada beberapa alat bantu yang dipakai, dan satu di
antaranya adalah VAS ( Visual Analog Scale/skala analog
visual), yaitu penilaian nyeri dengan angka dari 0 sampai
10. Nol artinya tidak ada nyeri dan nilai 10 sangat nyeri
sekali.
Nyeri kanker dibagi menjadi 3 tingkatan yaitu, nyeri
ringan, sedang dan berat, masing-masing tingkatan ada
sedikit perbedaan dalam memulai pengobatan.
Berdasarkan patofisiologik yang dihubungkan dengan
kepentingan klinis, nyeri dibagi 3 kelompok: nyeri somatik,
viseral dan neurogenik. Yang sering ditemukan adalah
gabungan dari kelompok tersebut di atas.
Nyeri kanker sebagian besar (9OVo) dapat diatasi
dengan obat-obatan, hanya sebagian kecil yang
memerlukan pengobatan lain, seperti: radiasi, pemotongan
saraf, operasi. dan sebagainya.
Pasien kanker seharusnya diusahakan bebas dari rasa
nyeri, dan hal ini dapat diatasi dengan obat-obatan yang
t5t2
ada saat ini, mulai dari parasetamol sampai pemberian
opioid yang kuat seperti morfin. Pemberian morfin yang
benar dan tepat akan memberikan hasil yang baik pasien
bebas nyeri dengan efek samping minimal, sehingga
kwalitas hidup akan lebih baik.
DEF!NISI
Nyeri adalah sensasi yang tidak enak dan pengalaman
emosi yang terutama berhubungan dengan kerusakan
jaringan. Dari definisi ini tersirat laporan nyeri ini adalah
kombinasi dari respons sensoris, afektif (kejiwaan) dan
kognitif, sehingga hubungan nyeri dengan kerusakan
jaringan tidak sama dan tidak konstan. Akibatnya rasa
nyeri itu subyektif, sehingga laporan/keluhan dari pasien
merupakan penilaian yang paling mempunyai arti (gold
standard/bakl emas), dalam menegakkan diagnosis nyeri
kanker.
JENIS NYERI
Secara patofisiologik nyeri dibagi kepada 4 kategori:
nosiseptif, neuropatik, psikogenik dan idiopatik, namun
untuk mempermudah dalam penatalaksanaan dan
pengobatan secara klinis, maka nyeri kanker dibagi menjadi
3 kelompok:
Nyeri Somatik: yaitu nyeri yang timbul akibat kerusakan
jaringan misalnya metastasis tulang.
Nyeri Viseral: yaitu nyeri yang timbul akibat kerusakan
organ atau alat dalam tubuh seperti nyeri perut karena
pembesaran hati karena kanker hati atau kanker lain yang
bermetastasis ke hati, atau nyeri dada karena mengenai
selaput paru dan sebagainya.
PENANGGULAIIGAIY T{YERI PADA KANKER
Nyeri neurogenik: yaitu nyeri yang berhubungan dengan
kerusakan/gangguan saraf.
ALAT BANTU
Untuk mempermudah dalam penilaian nyeri karena
penilaiannya sangat subyektif, di mana faktor manusia
sangat dominan maka penilaian ini memakai alat bantu
yang berguna. Untuk membantu penilaian dan alasan
keseragaman, ada beberapa alat bantu yang dipaka. Yang
sederhana dan sering dipakai adalah VAS (Visual Analog
Scale/skala analog visual). Skala ini dimulai dari angka 0
sampai 10, dengan pengertian 0 artinya tidak ada nyeri
sama sekali dan 10 artinya sangat nyeri sekali. Pasien
diminta menunjuk titik tertentu. Penilaian ini akan diulang
setelah mendapat pengobatan.
10 cm Visuai Analog Scale (VAS)
No Pain as Bad
Pain as it Could
Possibly be
Gambar 1. Skala analog visual (VAS)
DERAJAT NYEBI
Berdasarkan alat bantu yang dipakai, maka nyeri kanker
dapat dibagi 3 kelompok; yaitu:
. Nyeri ringan yaitu nyeri dengan nilai VAS 1-4.
. Nyeri sedang yaitu nyeri dengan nilai VAS 5-6.
. Nyeri berat yaitu nyeri dengan nilai VAS 7- I 0.
Hasil pemeriksaan ini akan menentukan jenis obat yang
diberikan.
TATA LAKSANA NYERI KANKER
Tatalaksana nyeri kanker membutuhkan pengkajian
(assessment) yang tepat, terus-menerus dan
berkesinambungan. Pengkajian nyeri itu sendiri memerlukan
pengetahuan dasar yang harus dipelajari dengan baik agar
lebih berani dalam pemberian obat morfin. Dokter sering
takut memberikan morfin karena ketidaktahuan dokter
mengenai morirn, efek samping yang mungkin timbul, dan
cara mengatasrnya.
Tahapan dalam tata laksana nyeri kanker.
. Pengkajian/assessment.
. Pengobatan dan EvaltastJreassessment.
1513
Pen g kajian (Assessment)
Penilaian nyeri yang tepat merupakan kunci keberhasilan
pengobatan. Keluhan pasien merupakan arti sangat
penting dalam pengobatan nyeri, keluhan ini harus
diuraikan dengan jelas. Ada beberapa pedoman untuk
menilai nyeri seperti:
. Kapan timbulnya nyeri.
. Di mema lokasi nyeri .
. Bagaimana kemungkinan mekanisme nyeri tersebut
muncul.
. Bagaimana intensitas nyeri itu.
. Faktor apakah yang mengurangi atau menambah nyeri
tersebut.
Dari anamnesis yang baik, dapat diketahui jenis nyeri
yang dikeluhkan oleh pasien. Dengan bantuan pemeriksaan
fisik dan pemeriksaan penunjang seperti foto,
ultrasonogarfi, skintigrafi tulang, CT scanning, MRI dan
lainnya, akan dapat diketahui dengan jelas jenis nyeri
pasien ini, apakah nyeri neuropatik, viseral atau somatik
atau gabungan dari dua atau tigajenis nyeri ini.
Pengobatan dan Evaluasi
Pengobatan nyeri kanker harus,bersifat multi{isiplin,
melibatkan banyak keahlian seperti onkologi medik,
psikatrik, saraf, bedah, rehabilitasi medik, radioterapi,
perawat onkologi, pengasuh rawat (caregivers), danlain
lain. Selain itu juga melibatkan anggota keluarga selain
pasien itu sendiri.
Pengobatan nyeri kanker terdiri dari 2 bagian, non
farmakologik yaitu pengobatan bukan dengan obat seperti
tindakan operasi, radiasi, tindakan oleh rehabilitasi medik
dan sebagainya. Pengobatan cara ini tidak banyak
dilakukan. Sedangkan farmakologik adalah pengobatan
dengan memakai obat, dan dilaporkan sekitar 907o kasus
nyeri kanker dapat diatasi dengan obat-obatan.
Untuk mer.nudahkan pengobatan nyeri, WHO membuat
suatu pedoman penilaian nyeri yang sangat dikenal dan
dipakai hampir di seluruh dunia,yaiu Step Ladder/tangga
nyeri WHO . Berdasarkan pedoman ini akan lebih mudah
untuk menatalaksana nyeri kanker. Tangga nyeri (Step
Ladder) yang merupakan pedoman umum untuk
pengobatan nyeri kanker, ini sangat membantu pehgobatan
nyeri ini dan mudah untuk dimengerti. Sehingga sangat
dianjurkan untuk digunakan.
Obat nyeri kanker. Berdasarkan kepada kekuatan obat anti
nyeri kanker, maka dikenal 3 tingkatan obat yaitu:
. Nyeri ringan (VAS 1-4), obat yang dianjurkan;
Asetaminofen, OAINS (obat anti-infl amasi non-steroid)
. Nyeri sedang (VAS 5-6). Obat kelompok pertama dan
ditambah kelompok opioid ringan seperti kodein,
tramadol.
. Nyeri berat (VAS 7-10). Obat yang dianjurkan adalah
kelompok opioid kuat seperti morfin, fentanil dan
sebagainya.
 tst4
ObatAjuvan. Selain obat nyeri di atas ada lagi obat yang
bersifat ajuvan, yaitu obat yang membantu mengurangi
nyeri. Obat ini dapat diberikan pada semua derajat nyeri
sebagai tambahan. Obat yang termasuk kelompok ini antara
lain : a). Kortikosteroid; b). Gabapenrin ; c). Amirriptili n ; d).
Bisfosfonat. Juga terdapat beberapa obat lain yang bisa
bermanfaat.
Opioid Kuat. Pengobatan untuk nyeri kanker terutama nyeri
sedang dan berat sering di bawah standar. Ini terjadi bisa
karena penilaian nyeri yang kurang baik atau karena
ketakutan akan pemakaian morfin. Ketakutan pemakaian
morfin ini disebabkan banyak hal, bisa karena faktor pasien
dan keluarga yang takut akan ketergantungan obat, atau
fakor tenaga dokter karena krrrang mengetahui efek samping
dan cara mengatasinya atau tidak mau repot karena adanya
aturan khusus dalam pemakaian obat opioid.
Gambar 2. Tangga nyeri (Step Ladder WHO\
Opioid kuat yang ada di Indonesia seperti morfin
tersedia dalam bentuk: 1). Ampul yang diberikan untuk
injeksi (suntikan);2). Kemasan oral (tablet) dalam 2 bentuk:
(2 a).Tablet kerja cepat, efektif selama 4-6 jam sehingga
diberikan 4-6 kali sehari. Tablet ini bisa digerus dan dibagi.
(2 b). Tablet kerja lambat, efektif selama 8- 1 2 jam sehingga
diberikan 2 kali sehari. Tablet ini tidak bermanfaat sebagai
lepas lambat bila dibagi/digerus; 3). Opioid kuar benruk
lain adalah Transdermal Patchlobat tempel transdermal
fentanyl, yaitu golongan opioid kuat yang bekerja selama
72 jamdan carapemberian ditempel di kulit. Obatini sangat
bermanfaat untuk orang yang sulit menelan, kegagalan
fungsi saluran cerna, tidak patuh/sulit minum obat sesuai
ketentuan (non compliance) dan lain sebagainya.
OI{KOI.OGIMEDIK
WHO menganjurkan pemakaian obat nyeri kanker seperti
berikut:
. Obat dimakan melalui mulut.
. Tepat waktu. Harus dimakan sesuai jadwal , tiap 6 jam
atau 12 jam, bila sedang tidur dibangunkan untuk minum
obat nyeri.
. Sesuai dengan pedoman tangga tyeri WHO.
. Individual, pengobatan nyeri sama dengan pengobatan
lain, setiap pasien punya reaksi dan respons yang
mungkin tidak sama, sehingga perlakuannya bersifat
individual.
.. Penuh perhatian terhadap hal-hal kecil.
Efek samping yang agak mengganggu adalah susah
buang besar/konstipasi, mual, mengantuk, hal ini dapat
ditanggulangi dengan baik, sedangkan yang agak berat
adalah frekuensi napas menjadi lambat, meskipun kasus
seperti ini jarang terjadi.
Konstipasi harus dicegah sejak awal, sehingga setiap
membuat resep morfin maka resep laksansia juga harus
dibuat. Jika konstipasi sudah timbul maka agak sulit
untuk mengatasi hal ini. Nausea kadang kadang timbul
dan dapat diberikan anti muntah. Pemberian dosis
maksimal morfin lebih ditentukan oleh toleransi terhadap
efek samping ini.
Satu hal yang penting diketahui morfin tidak mempunyai
dosis maksimal sehingga aman sekali dipakai dan tidak
menimbulkan ketergantungan jika dipakai dengan benar.
Pemberian obat ajuvan diberikan sesuai pengkajian.
Jika diduga penyebabnya neuropatik maka selain obat di
atas dapat ditambahkan GABA/Gabapentin. Jika nyeri
somatik disebabkan oleh karena metastasis tulang yang
sedikit maka diberikan OAINS (ObatAnti Intlamasi Non
Steroid) dan dapat ditambahkan bisfosfonat. Jika
metastasis relatif luas atau multipel maka pengobatan
utamanya adalah radioterapi dan ditambah
bisfosfonat.
Tata laksana nyeri merupakan bagian dari pengobatan
kanker. Jika pengobatan kausal terhadap kanker responsif,
maka kebutuhan anti nyeri bisa berkurang dan adakalanya
pemakaian morfin bisa dihentikan secara bertahap tanpa
menimbulkan ketergantungan (adiksi). Jika pengobatan
kausal tidak diberikan lagi maka pengobatan anti nyeri akan
terus diberikan sampai pasien meninggal. Sepanjang cara
pemberian morfin sesuai prosedur maka tidak terjadi
addiksi dan nyeri dapat dikontrol dengan baik. Pemakaian
morfin tidak adabatasan maksimal sepanjang efek samping
obat tersebut tidak muncul. Bila muncul efek samping yang
serius maka pengobatan dengan morfin harus ditukar
dengan obat lain.
Pengobatan psikiatrik seharusnya sudah dimulai sejak
pasien mulai mendapat pengobatan nyeri, karena nyeri
kanker biasanya nyeri kronik dan berdampak kepgda psikis.
Ada beberapa cara yang dikembangkan dalam bidang
psikiatrik.
PENANGGULAI\GAI{ NYE,RI P,ADA KANKER
TAHAPAN SEDERHANA PENATALAKSANAAN
NYERI KANKER
. management. Decision making in oncoiogl,, evidence based
Tentukanjenis nyeri
. Tentukan tingkatan nycri
. Berikan anti nyeri sesuai tingkatan
. Pengkajian ulang dan dosis morfin dinaikkan 7i sampai
% dosis awal.
.. Fikirkan obat tambahan,bila kurang responsif.
KESIMPULAN
Penanggulangan nyeri kanker merupakan bagian dari
pengobatan kanker dan sangat belpengaruh terhadap
kualitas hidup pasien. Penanggulangan nyeri kanker harus
secara interdisiplin. Untuk mencapai bebas nyeri
diperlukan pengkajian yang tepat, komprehensif dan
berkesinambungan. Pemberian obat rnorfin cukup aman
asal dikerjakan dengan baik dan tidak menimbulkan
ketergantungan.
1515
REFEBENSI
Dinwoodie WR. La Pierre JA, Rodriquez C, Brune lvl- Pain
management. In: Djulbegovic B. Sullivan DM, editot's,
Philadelphia: Churchill Livingstone: 1997 p 385-97,
Elon Eisenberg, David Borsook, AJyssa A Le Bel. Pain in the
ternrinally ill N{assachusseits General Hospital handbook oi
pain Management In: David Borsook, Alyssa A LeBel. Bucknam
Mc Peek, editors. Boston: Little, Brown and Company: i996,
p. 3 10-25.
Foley' KM. Management of cancer pain. supportive care and the
quality of Iife of the carlcer patien[. Cancer principlc and
practice of oncology. ln: De Vila Vincent, Hellman Sanruell, A
Rosenberg S, editors 4th edition Philadelphia: LippincoLL: i993
p. 2417 -37.
Kittelberger KPLeBel AA. Borsook D. Assessment ol pain in:
Boorsok D, LeBel AA, N4c Peek B. editors. Ntassirchusetrs
General hospital handbook of pain rranagement. Boston: [-ittle.
Brown and Company; 1996. p. 26-44.
NCCN. Adult cancer pain. Clinical pluctice guideline in oncology-.
Voltrme I 2005, p. 1- 27
Payne R. Opioid pharmacotherapy Principles and practice of
palliative care and supporti\/e oncology. In: Berger AN, Portenol
RK. Weissman DE, editors. 2nd edition. Philadelphia: Lippincitt
Williarns and Wilkins: 2002. p. 68-83.
 237
SINDROM PARANEOPLASTIK
Sugiyono Somoastro, Abdulmuthalib
DEFINlSI DAN INSIDENS
Sindrom paraneoplastik adalah gangguan klinik dengan
tanda dan gejala yang mengenai jauh dari tempat tumor
primer dan metastasis (remote effect). Sindrom
paraneoplastik paling sering berhubungan dengan kanker
paru, lambung dan payudara atau dengan keganasan darah
ferutama limfoma Hodgkin dan limfoma non-Hodgkin.
Beberapa sindrom paraneoplastik seperti cancer-related
anemiu dan anorexia-cachexia sering terjadi pada berbagai
jenis keganasan. Insidens terjadi sindrom paraneoplastik
adalah sekitar 50%. Sangatpenting mengenali manifestasi
klinik sindrom paraneoplastik karena sering sekali
merupakan petunjuk awal adanya kanker dan pengenalan
segera akan mengarah diagnosis yang lebih awal dan pada
stadium yang lebih bisa ditangani. Protein yang disekresi
oleh sindrom paraneoplastik mungkin bisa digunakan
sebagai tumor marker. Keberhasilan penanganan tumor
yang mendasari akan menghilangkan sindrom
paraneoplastik. Pada beberapa keadaan tumor tidak bisa
diobati tapi gejala dan komplikasi sindrom paraneoplastik
bisa ditangani.
PATOGENESIS
Penyebab terbanyak sindrom paraneoplastjk tidak
diketahui. Tapi secara umum ada 4 mekanisme, yaitu: 1).
Sekresi hormon yang tidak wajar;2). Konversi metabolik
hormon steroid; 3). Produksi dan sekresi sitokin; 4).
Stimulasi produksi antibodi autoimun
Sindrom endokrin seperti hiperkalsemia dan SIADH
(q,ndrome ctf in ropriate secretion of antidiuretic
hormone) umumnya disebabkan oleh produksi peptida
1516
hormon yang tidak wajar oJeh sel tumor. Banyak sel
normal dan nonendokrin maligna produksi sejumlah
protein hormon yang berfungsi autokrin atau parakrin.
Beberapa kanker produksi dalam jumlah banyak hormon
atau mempunyai kemampuan mengubah suatu molekul
menjadi bentuk aktif yang mengakibatkan timbul
manifestasi klinik sistemik. sarkoma dan hepatoma dapat
mengekspresikan peningkatan aktivitas aromatase yang
mengubah androgen menjadi estradiol, sehingga terjadi
ginekomastia. Beberapa keganasan hematologi
mengekspresi peningkatan vitamin D hidrolase sehingga
terjadi peningkatan kalsitriol dan hiperkalsemia. Produksi
dan sekresi sitokin bertanggungjawab terhadap beberapa
sindrom paraneoplastik seperti lekositosis, demam,
anoreksia-kakeksia. Beberapa sindrom paraneoplastik
terutama dengan manifestasi neurologi umumnya akibat
terbentuknya autoantibodi.
PENEMUAN KL!NIS
Tanda dan gejala sindrom paraneoplastik dapat
mendahului diagnosis kanker berbulan-bulan atau
bertahun-tahun atau dapat timbul kapan saja dalam
perj alanan kanker. Sindrom paraneoplastik umumnya
berhubungan dengan gejala yang timbul cepat. Setiap
sistem organ dapat terkena sindrom paraneoplastik.
SIADH dan hiperkalsemia adalah contoh sindrom
paraneoplastik yang berakibat fatal/kematian bila tidak
ditangani dengan tepat. Anemia adalah faktor utama
yang berperan dalam cancer-related fatigue dan
morbiditas cardio-pulmonary. Fenomena trombo-
emboli tidak jarang penyebab kematian pada kanker
lanjut.
SINDROM PARANEOPLASTIK
MANIFESTASI KLIN!S
Endokrin
Sindom Cushing. Dengan gambaran klinis kelemahan,
alkalosis, hipokalemia, hipertensi. Penyebabnya adanya
produksi ACTH. Kanker yang berhubungan: kanker paru
smaL L- c eLl, karsinoid,timoma, tiroid medullary
SIADH. Dengan gambaran klinis hiponatremia, urin
hipertonik, konfusi. Penyebabnya adalah arginin
vasopresin, ANF (Atrial NcLtriuretic Factor). Kanker yang
berhubungan : kanker gastrointestinal, esofagus, kanker
paru small-cell.
Hiperkalsemia. Dengan gambaran klinis hiperkalsemia,
konfusi, poliuri/polidipsi" Penyebabnya adalah PTHrP
(Porothyroid hormone-relatecl peptide). Osteocla,st
activating factors, peningkatan hidroksilasi vitamin D.
Kanker yang berhubungan: kanker paru nonsmall-cell,
nasofaring, payudara, mieloma. limfoma, lekemia
Hipoglikemia. Dengan gambaran klinis hipoglikemia,
konfusi. Penyebabnya IGF-II (irtsulin growth factnr).
kanker yang berhubungan: sarkoma, hepatoma
Onkogenik osteomalasia. Dengan gambaran klinis
hipofosf-atemia, penurunan vitamin D, osteopeni. nyeri
tulang. Penyebabnya peningkatan ekskresi fosfat di ginjal.
Kanker yang berhubungan: sarkoma. prostat. kanker paru
small-cell. i
Akromegali. Dengan gambaran klinis raut mLrka kasar.
peningkatan ukuran kaki/tangan. Penyebabnya
peningkatan hormon pertumbuhan, GHRH (.grov,th
rmone). Kanker yang berhubungan
ho rmone - r e I e a s in g ho :
paru, lambung, payudara, karsinoid.
Ginekomastia. Dengan gambaran klinis pembesara
payudara pada laki. Penyebabnya peningkatan aktivitas
aromatase. Kanker yang belhubungan: hepatoma, sarkoma.
Hematologi
Anemia. Dengan gambaran laboratorium penurunan
hemoglobin, hematokrit, skistositosis, penurunan
prekursor eritroid. Penyebabnya penurunan relatif
eritropoietin, hemolisis autoimun, pure red cell aplasra'.
Kanker yang berhubungan semua kanker.
Eritrositosis. Dengan gambaran laboratorium peningkatan
hemoglobin/hematokrit. Penyebabnya peningkatan
eritropoietin. Kanker yang berhubungan ginjal, hepatoma.
Reaksi leukemoid. Dengan gambaran laboratorium
lekositosis >20.000/mm3. Penyebabnya sitokin. Kanker
yang berhubungan semua jenis kanker.
Trombositopenia. Dengan gambaran laboratorium
trombositopenia. Penyebabnya adanya antibodi terhadap
trombosit. Kanker yang berhubungan limfoma
Trombositosis. Dengan gambaran laboratorium
t517
peningkatan jumlah trombosit. Penyebabnya mungkin
produksi trombopoietin berlebihan atau dapat disebabkan
oleh kelainan sekunder seperti inflamasi, perdarahan, ane-
mia hemolitik. Kanker yang berhubungan limfoma, tumor
padat.
Tromboembolism. Dengan gambaran klinis m.igratory
thro mb o s i s. ril e v olv ulc:r et at iot'Ls, emboli sisternik.
ste t) e I
CY A (.C e re b rov a s c ul ar
. Peny ebabnya terdap at
ac' c i de nt)
ketidakseimbangan antara koagulasi dan fibrinolisis,
peningkatan katabolisme fibrinogen dan trombosit,
penurunan kadar AI III, protein C dan protein S. Kanker
yang berhubungan gastrointestinal, adenokarsinoma
mustnus.
DIC (Dis s entinated I ntruvus cular C oagulopathy). Dengan
gambaran klinis Peningkatan PT (protrombin time),PTT
(parsial tromboplastin time), flbrinogen, trombositopenia,
D-dimer. Penyebabnya peningka[an ikatan protein aneksin
II dengan fosfolipid. Kanker yang berhubungan AML-M3,
tumor padat.
Neuromuskular
Sindrom Guillain-Barre. Dengan gambaran ascending
paral,sis. Penyebabnya infl amasi, demielini sasi. kanker
yang berhubungan limfoma Hodgkin.
Miastenia gravis. Dengan gambaran klinis kelemahan,
pandangan kabur. Penyebabnya antibodi terhadap reseptor
asetilkolin. Kanker yang trerhubungan timoma.
Eaton-Lambert sindrom. Dengan gambaran klinis
kelemahan, disfungsi otonom. Penyebabnya antibodi
terhadap voLtage-gated calsium. Kanker yang
berhubungan kanker paru jenis small-cell.
Paraneoplastik periferal neuropati. Dengan gambaran
klinis penurunan simetris kemampuan sensorik dan motorik,
progresif dari distal dan terberat pada tungkai.Penyebabnya
adanya antigen CV2. Kanker yang berhubungan paru,
payudara.
Dermatologi
Eritroderma. Dengan gambaran klinis eritema makular
difus. Penyebabnya tidak diketahui. Kanker yang
berhubungan limfoma
Pruritus. Dengan gambaran gatal menyeluruh.
Penyebabnya tidak diketahui. Kanker yang berhubungan
limfoma.
Lesi bulosa. Manifestasi tersering adalah paraneoplastik
pemphigus dengan gambaran klinis lesi bulosa pada kulit,
stomatitis. Penyebabnya autoantibodi terhadap desmosom
plakin, lektin, desmoglein I dan 3. Kanker yang
berhubungan limfoma, lekemia limfositik kronik, timoma.
Reumatologi
Dermatomositis/polymyositis. Dengan gambaran klinis
1518
kelemahan otot. infiarrasi. ruam. Penyebabnya adanya
antibodi antirniosin, antimioglobin. kanker yang
berhub un gan paru. ov arir.un, payud ara, I arnbung
Vaskulitis. Dengan gambaran klinis vaskulitis.
Penyebabnya endapau kompleks imun. Kanker )i ang
berhubun gan keganasan hematologi
Pulmonary hypertrophic osteosrthropathy. Dengan
gambaran klinrs clubbittg. nyer-i tulaurg, sirror,'itis, periosti-
tis. Penvebabnya tidak diketahui" Kanker yang
berhubun-gan paru. mesoteli orna, metastasi s paru.
Gin jal
Glomerulonefritis. Densan garrbalan klinis glomerulo-
nefritis mernbranosa. Penyebabnya endapan kompleks
imun. Kanker yang berhubungan paru, gastr-ointestinal,
pal,udara, lirnfbma.
Sindrom nefrotik. Dengan gambaran kiinis glomerulo-
nefritis nrinimal (lipoid nefrosis)" Penyebabn.va tidak
ciiketahui. Kanker yang berhubungan" Iimi'oma Hodgkin.
Hati
Sindrom Stauffer. Dengan gambaran klinis gangguan
fungsi hati, dernam, penurunan berat badan. Penyebabnl,a
antibodi antihepatosit (?). Kanker yar-rg berhubnngan
kanker ginjal.
SISTEMIK
Anoreksia-kakeksia. Dengan garrbaran klinis penurrnan
belat badan. Penyebabn_,"a TNF (turnor nekrosis faktor.l
alfa (kakeksin). Kanker' _yan-q berhubungan semua jenis
kanker.
Demam. Dengan gambaran demam tanpa adanya infeksi.
Penyebabnva interleukin I dan TNF alfa, beta.
PENGOBATAN
Penanganan yang tepat sindrom paraneoplastik
tergantung padajenis, tingkat beratnya. dan respons terapi
kanker yang mcndasari. Tujuan pengobatan mengontrol
ONKOI]OGIMEDIK
gejala dan kanker yang mendasari. Pada pasien dengan
ge.jala ringan dan tumor yang kemosensitif. dengan
pemberian kemoterapi cukup rnenghilangkan gejala. Tapi,
bria gejala berat dan tunror lanjut atau tumor yang kurang
sensitif, perlu terapi spesifik.
Sindrom paraneoplastik akibat dari overproduksi
hormon atau sitokin umumnya berhasil ditangani dengan
keberhasilan terapi antikanker dan akan tin-rbul lagi bila
residif. Terapi lambahan diperlukan seperti pada sindom
Cushing dengan obat penghambat produksi kortisoi
(aminoglutetimid atau ketokonazol), hiperkalsemi a dengan
tridrasi dan bifbsfonat, SIADH dengan pernbatasen cairen
clan demeklosiklin, oncogutic o.steontoIac la dengan fosfal
cian vitarnin D adalah sering bermanfaat untuk menuurengi
gej al a. S ebaiiknya gej ala-gej al a yang berhubungan clen gan
sindrom neurologi autoimun selalu berhubungan dengan
kerusakan neuron yang umunlnya ireversibel saat
diagnosis ditegakkan. Perbaikan peningkatan kualitas
hidup, dengan perangsan-q nafsu makan seperti
medroksiprogesteron asetat clapat nreringkatkan berurt
badan pada 50% pasien dengan cancer-associateci
an o re:; icL-r'ctclre,ria. Erilropoietin dapat mengulangi fatigue
oada pasien dengan cattcer-relotecl atrcntiu.
BEFEBENSI
Arnold SM, [-ieberman FS, Foon KA Palrneop]astic s1 ndromes
In: de Vitir V'[. et a], editors. Cancer principles & practice in
oncology. I I edition PhrJadelphia: Lippincott
Williarns&Wiiki ns: 200-5'
JiLmcson JL, Johnson BE Par aLrcopla:tic s-l nilron-res: enrlocr ino-
DL el al. cditors Harrison
logiclhenratologic Irr: Krsper s
principle of rnternrl nredicine l6'' editicin Neu'York:
\'lcGrar-Hiti:1005
Kllcmkeria:r GP Paraneop)astic syndromes. ln: Humes HD. editor
Kelle_v's textbook of internel n:ledicine 4th edition
Philadelphi.r: Lippincott Williams&Wiikins: 2000
Macaulay VM, Smith lE Paraneoplastic syntironres In: Peckham
\4, et al, editors Oxford texlbook of oncologl. Oxfirrd: OxfbrC
Ur.riversity Press; 199-5
Odell WD. Parirneoplastic syndronres In: Hollancl JF-. et al eCirors
Cancer medicine, .1' edition Baltirrore: Wi llierrs&Wilkin-s:
t991
 238
PENATALAKSANAAN PASIEN
KANKER TERMINAL DAN PERAWATAN
DI RUMAH HOSPIS
Asrul Harsal
PENDAHULUAN
Pengobatan kanker lanjut dengan kondisi pasien yang
kurang baik, sering ditujukan kepada perawatan paliatif.
Dalam perawatan paliatif, klinisi dihadapkan kepada dua
hal yaitu: 1). Pengenalan pelayanan perawatan paliatif itu
sendiri; 2). Penjelasan mengenai perawatan paliatif yang
menuju kepada kematian, yang cenderung menjadi topik
yang menakutkan bagi keluarga dan pasien., dan klinisi
perawatan paliatif biasanya juga menghindari pembicaraan
kematian pada awal wawancara.
Deskripsi dari perawatan paliatif sering dipakai penyakit
terminal, penyakit yang mengancam kehidupan, atau
penyakit serius.
Pengertian mengenai perawatan paliatif dan ruang
lingkupnya bervariasi dalam kon-runitas perawatan paliatif
menggambarkan bukanlah suatu lapangan yang barn,
ruang lingkup itu masih diperdebatkan, mulai dari
menghilangkan gejala, peningkatan kualitas hidup atau
mengobati pasien yang tidak responsif terhadap
penyembuhan, pertikaian ini tetap ada dan masing masing
negarajuga berbeda dan di Amerika ada perbedaan antara
perawatan paliatif dan hospis.
PE RAWATAN PALIATI F/HOS P IS
Perawatan hospis adalah perarvatan oleh tenaga terlatih
yang dtujukan terhadap kebutuhan fisik, psikososial, dan
spritual yang diperlukan oleh pasien dan keluarga, bentuk
ini merupakan dasar program perawatan paliatif di seluruh
dunia, program ini pefiama kali diperkenalkan oleh Cicely
1519
Saunders di St.s Cirrislopher s hospice di Londoq
lslilah hospis tidak diterima di Perancis, sehingga
dipolulerkan dengan nama perawatan paliatif. Dengan
kegiatan yang sama. Peralvatan paliatif dikenaljuga dengan
perar,vatan terakhir (krminal care) ,end of'life care.
FILOSOFI PALIATIF/HOSPIS
Pedoman perawatan paliatif adalah: 1). Kematian adalah
sesuatu yang alamiah yang merupakan bagian dari siklus
kehidupan, perawatan paliatif tidak merrperpanjang atau
mempercepat kematian; 2). Mengatasi nyeri dan gejalal
keluhan yang timbul merupakan tujuan dari perawatan, 3).
Nyeri psikologis dan spritual merupakan hal yang nyata
dari nyeri fisik dan rnetnerlukan 3 keahlian, sehingga
pendekatannya harus secara tim interdisiplin, 4). Pasren,
keluarga dan seseorang yang disayangi. merupakan suatu
unit dari perawatani 5). Perawatan kesedihan suatu hal
yang penting untuk mendukung ketahanan anggota
keluarga dan teman, 6). Perawatan ini dikembangkan tanpa
melihat kemampuan untuk drbayar.
Tujuan utama perawatan paliatif adalah
mempromosikan kesadaran, dignified dan bebas nyeri
terhadap pasien sehingga dapat menghargai akan
kebutuhan seseorang.
ORGANISASl TIM HOSPIS
Anggota inti dari tim peraw-atan paliatif/hospis adalah;
. Dokter yang mengunjungi pasien.
1520
. Ketua tim hospis.
. Perawat yang sudah terlatih dengan keadaan pasien
menjelang meningga[.
" Tenaga terlatih (pekerja sosial) terhadap kondisi
menjelang meninggal.
. Rohaniawan yang terdidik dan berpengalaman.
. Koordinator sukarela yang terlatih dalam organisasi dan
komunikasi.
. Tenaga sukarela yang terlatih.
Selain yang di atas ditambahkan, tenaga profesional
Iain, seperti terapis, ahli diet, ahli farmasi dan asisten
perawat, yang akan bergabungjika diperlukan.
EVALUASI PERAWATAN
Evaluasi ini agal< sulit karena menyangkut saksi dan or-
ang yang mengevaluasi setelah proses perawatan lengkap
Pendekatan yang sederhana adalah mengikuti
perkembangan pasien ini rningguan pada tingkat rumah
sakit atau perawatan rumah hospis sehingga akan
memperbaiki kej adi an sebelumnya.
Tipe Program Perawatan Paliatif
Ada dua tipe pelayanarr:
Hospis yang juga dikenal dengan perawatan paliatif.
Program ini dapat dikembangkan sesuai dengan tempat
dimana perawatan diberikan dan apakah staf ditempat
tersebut mengetahui program paliatif atau bisa juga
dikonsulkan kepada stafdari anggota tim paliatif.
Sekarang program perawatan paliatif umumnya terdiri
dari pasien rawat inap yang dikonsultasikan kepada tim,
unit yang terdidik dengan berbagai ukuran perawatan akut
atau fasilitas lain yang dikembangkan, klinik perawatan
ambulatoir, program rawat rumah spesial termasuk disini
pelayanan rumah sakit dengan "bridge" yang berafiliasi
dengan perawatan paliatiflhospis.
Kebanyakan perawatan rawat pal i atif dikembangkan
sebagai konsultasi dengan atau di bawah pengaturan
dokter primer, walaupun direktur rnedis paliatif atau dokter
hospis dapat langsung merawat dalam beberapa program.
Di dalam perawatan paliatifjuga ada pilihan lain dimana
penatalaksanaan perawatan dipimpin oleh dokter primer.
Rawat rawat rumah yang dikembangkan. Program ini
adalah rawat rumah yang dikembangkan dengan perawatan
rumah sakit pada kondisi akut. Rawat rumah dikembangkan
sesuai dengan fasilitas kediaman dan, rawat rumah seperli
ini termasuk perawatan singkat yang terus rnenerus untuk
memberikan pelayanan yang intensif. Perawatan di rumah
sakit hanya karena kondisi akut, diberikan pada tempat tidur
yang tersebar, pada unit yang sudah terdidik dan dengan
fasilitas yang dikernbangkan. atau kurang dari itu. Lama
perawatan fase akut ini harusnya 5oh darr jumlah hari
ONKOLOGIMEDIK
perawatan rawat rumah.
Selama 20 tahun terakhir ini, ada banyak alasan yang
rrenyebabkan adanya transisi perawatan di rumah sakit
yang dipindahkan ke rumah, seperli; biaya perawatan yang
mahal, pembatasan yang ketat dalam lama perawatan rumah
sakit, keberhasilan peraw'atan rumah hospis dan perawatan
rumah lebih murah dan lebih efektif.
Beberapa perawatan rutin rumah sakit dapat dikerjakan
di rumah dan hasilnya jLLga baik.
Elemen Perawatan Paliatif
Perawatan paliatif ditandai oleh beberapa hal:
Sasarannya pada Kondisi Khusus, perau'atan pada kondisi
sakit terminal ataur nrenjelang akhir hayat. Tahapan ini tidak
mernbutuhkan prognosis spesifik di dalam penjelasan
terhadap perawatan pasien yang menjelang ajal, eufemisme
harus dihindari,tetapi definisi tidak tumpul sehingga akan
menakutkan pasien dan keluarga, seperti, tidak bisa sembuh,
atau temrinal dan juga tidak begitu halus seperli memberi
harapan seperli pada penyakit lanjut.
Sedangkan untuk petugas, istilah kondisi teminal, aktif
progresif dan sebagainya jadi Iebih nyata. istilah penyakit
yang lnengancam kehidupan lebih tepat untuk keluarga
dan pasien.
Menggunakan metode yang tertentu. a). Komprehensif
yaitu, ditujukan terhadap semua kondisi yang dihadapi. b).
Interdisiplin atau bekerja sama dengan yang lain,
Kebanyakan bidang klinis tidak mempunyai perawatan
spesitik, tidak ada beda nyata, kecuali antara medikal dan
bedah, sering dipakai istilah bedah invasif minimal,
intervensi radiologik dan sebagainl'a..
Perawatan 1,ang diarahkan terhadap pasien dan keluarga
dan sampai masa berkabung.
Fokus terhadap penatalaksanaan spesifik yaitu
m empromosikan kualitas hidup.
Masalah yang dihadapi pada perawatan paliatit kurang
energi. nyeri, mulut kering, napas pendek, susah tidur,
merasa mengantuk, kecemasan! merasa gugup. batuk, berat
badan turun, kurang nafsu makan, mudah tersinggung.
gangguan seksual.
Sebetulnya kita harus tahu apa yang diharapkan oleh
pasien yang sudah divonis sebagai perawatan paliatif,
berdasarkan kepada laporan penelitian Voogt E et al 2005,
menyatakan bahwa dari 122 pasien kasus terminal dengan
umur rata rata 64 tahun dan 53 %o diantaranya adalah
perempuan.
Disini dapat dikategorikan ada 3 bentuk keinginan pasien:
Berusaha untuk peningkatan kualitas hidup. Pasien lebih
tua, lebih lelah berobat, atau mempunyai perasaan yang
kurang positif , lebih sering mempunyai insiatif untuk
rnempunyai rencana lebih meningkatkan kualitas hidup.
Berusaha untuk memperpanjang kehidupan. Pasien
PENATALAKSANAAN PASIEN KANKERTERMINAL DAN PERAWATA},I DI RUMAH HOSPIS
dengan riwayat kanker yang kurang dari 6 bulan, cenderung
lebih memilih usaha memperpanjang kehidupan
dibandingkan terhadap pasien dengan riwayat kanker lebih
lama, selama follow up,tidak ada perubahan, kecuaii pada
pasien denga riwayat baru menderita kanker dan semangat
untuk memperpanj ang kehidupannya men urun.
Tidak jelas, mana yang lebih diutamakan. Kelompok ini
kurangjelas arah yang hendak dicapai.
Perawatan Pasien Terminal
Kematian adalah suatu perjalanan yang akan dilalui oleh
semua orang, pada pasien kanker stadium lanjut, mungkin
kematian itu sudah lebih dekat. Nilai dan kenyataan pada
kondisi terminal yang dihadapi adalah penghargaan
terhadap semua perawatartyang diberikan yang dicapai
secara keseluruhan yang dikenal dengan istilah integritas.
bukan suatu kekecewaan. Sebagian tugas para klinisi
adalah memfasilitasi keadaan emergensinya.
Tugas klinisi adalah:
. Penjelasan tentang semakin dekatnya kernatian.
Sehingga berbicara mengenai hal yang nyata
(realistic)
. Menilai kondisi pasien. Emosional pasien, dan lain lain.
. Mengobati gejala.
. Menyembuhkan gejala.
- Nyeri. Pengobatan nyeri harus bisa diberikan
dengan baik.Untuk nyeri sesuai dengan pedoruan
yang ada tahap 1, 2 dan 3 (lihat dalam bab
penatalaksanaan nyeri kanker).
- Gejala saluran cerna. Mual, muntah, hal ini bisa
akibat penyakit kanker yang lebih dihubungkan
dengan faktor mekanik, atau akibat lainnya seperi
hiperkalsemia, atau akibat obat-obatan yang
diminum seperti digoksin pada kelainan ginjal atau
infeksi. Metastasis hati sering menyebabkan mual.
- Sesak napas atau gangguan napas lainnya..
Sesak napas (d-t;spnea) dapat disebabkan banyak hal,
dengan anamnesis, pemeriksaan hsis,dan jika disebabkan
cairan pada pleura yang masif, maka dapat dilakukan
penyedotan dan dilanjutkan dengan pleurodesis jika
memungkinkan pada minggu-rninggu terakhir kehidupan.
Sesak napas karena hal lain diobati sesuai dengan
penyebabnya, seperti infeksi dib6rikan antibiotika, sesak
karena payah jantung diobati dengan obat untuk penyakit
payah jantung. Morfin dosis rendah adakalanya akan
memperbaiki sesak napas yang tidak terlalu berat.
Perawatan Pasien pada Hari/Jam-jam
Terakhir Kehidupan
Penilaian kondisi pasien, termasuk di sini klarifikasi
pencapaian tujuan pengobatan dan keadaan seseorang
serta harapan yang ingin dicapai pasien dan keluarga
menjadi sangat penting. Jika kondisi pasien sudah
L52t
mendekati akhir kehidupan, maka prinsip dasar semua
pengobatan adalah tertuju terhadap menuju ketenangan
dan kenyamanan. Perawatan r.nulut menjadi hal penting.
infus, makanan dan minuman tidak perlu jika pasicn
menolak,
Jika perawatan mulut baik, sedikit dehidrasi tidak
menimbulkan rasa tidak nyaman.
Obat yang dipakai sebelumnya jika masih diperlukan
dan tidak bisa diminum maka diberikan melalui suntikan,
pemberian obat suntikan subkutan masih dapat diberikan"
Obat yang tidak ada hubungan dengan perbaikan gejala
saat itu, segera distop.
Obat tidur dapat diberikan (angan morfin, karena efek
sedasinya disebabkan efek samping). Obat yang bisa
diberikan Midazolam 2-15 mg infus sub an dapat diulang
setelah 2-4 1am kemudian, klonazepam 1-2 mg subkutan
atau sublingual.
Perawatan Spiritual
Perawatan spiritual mempun,rrai beberapa penjelasan,
antara lain:
. Perawatan spiritual tidak selalu berhubungan dengan
keagamaaan, tetapi lebih mengenai topik yang
berhubungan dengan harapan, dan perkembangan
pribadi.
. KepercayaarVagama, adalah suatu pengertian manusia
yang mendalam,dan dokter harus menghargai hal ini.
yang berhubungan dengan sakit berat dan kematian.
Menurut pengalaman yang dihadapi di tndonesia
masalah agama menjadi sangat dominan pada kondisi
terminal.
Kondisi pasien pada akhir hayat diusahakan setenang
mungkin dengan kualitas hidup yang relatifbaik dan dalam
pedoman agama dan mulia (dignity).
REFERENSI
Andreu, Bil!ings J. Definitions and rirodels of palliative care Prin-
ciples and practice of palliat;ve care and supportive oncology.
In: Berger AN, Portenoy RK, Weissrnan DE, editors. 2"d
editjon. Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins:
Philadelphia; 2002. p 635-46.
Leland JY, Schonwetter RS Hospice. Principles and practice oI
palliative care and suppo(ive oncology In: Berger AN, Porrenoy
RK, Weissman DE, editors 2'd edition. Philadelphia: Lippincott
Williams and Wilkins; 2002. p. 617-52.
Vinciguerra VD, Olimpio JT. DeJivery of cancer care at honre.
Supportive care in cancer. In: Klatersky J, Schinrpif SC, Jorg
Senn H, editors l't edition New York: Marcel Dekker; 1998. p
693 70',7.
Lickiss JN. Care ofthe patient close to death Supportive care in
cancer -tn: Klatershl, J, Schinrpff SC, Jorg Senn H, editors l"
edition New York: Marcel Dekker; 1998. p. 677-92
Voogt E, Heide A v d, Rietjens JAC, Leeurven Afl, et al Attitudes 01'
patients with incurable cancer toward nredical treatment il the
last phase ol lile. J ol Clin Oncology. 2005;23:2012-9.