MAKALAH BIOKIMIA

PENGHAMBATAN ENZIM SIKLOOKSIGENASE OLEH NONSTEROIDAL ANTI-INFLAMMATORY DRUGS (NSAID)

OLEH : NAMA NIM KELAS : E. RARAS PRAMUDITA R. : 098114040 :A

FAKULTAS FARMASI UNIVERSITAS SANATA DHARMA YOGYAKARTA 2010
Pengharnbatan enzim siklooksigenase

indometasin. Prostaglandin merupakan kelompok senyawa turunan asam lemak prostanoat (C20) yang rantai atom karbonnya pada nomor 8-12 membentuk cincin siklopentan. Pada manusia. Berbeda dengan obat antiradang bukan steroid lainnya.dan osteoartritis untuk menekan reaksi peradangan dan meringankan nyeri. Pada tahun-tahun berikutnya mulai digunakan obat-obat lain untuk tujuan pengobatan yang sama. Mekanisme kerja NSAID Mekanisme kerja obat ini dapat diterangkan dengan mengikuti alur biosintesis prostaglandin. memiliki aktivitas penghambat radang dengan mekanisme kerja menghambat biosintesis prostaglandin melalui penghambatan aktivitas enzim siklooksigenase. Saat ini dikenal prostaglandin A sampai I yang dibedakan oleh substituen yang terikat pada cincin siklopentan. antara lain fenilbutazon. maka enzim yang telah diinaktifasi oleh reaksi asetilasi tersebut tidak akan tergantikan lagi selama waktu hidup trombosit. Karena laju biosintesis enzim siklooksigenase di dalam trombosit berlangsung lambat.8. Di samping sebagai obat antiradang. yaitu sebagai zat penghambat agregasi trombosit. Obat antiradang bukan steroid diindikasikan pada penyakit-penyakit rematik yang disertai radang seperti rheumatoid. dan ibuprofen. . sedangkan aktivitas siklooksigenase di dalam sel endotel relatif cepat dipulihkan kembali melalui biosintesis enzim tersebut sehingga produksi prostasiklin praktis tidak terganggu. asam asetil salisilat memiliki peranan lain dalam terapi obat yang tidak kalah pentingnya. Pada tahun 1899 asam asetil salisilat sebagai obat anti radang bukan steroid sintetik dengan kerja antiradang yang kuat untuk pertama kalinya digunakan dalam pengobatan simptomatis penyakitpenyakit rematik.11. asam asetil salisilat merupakan inhibitor ireversibel siklooksige-nase dengan mekanisme kerja melalui asetilasi residu asam amino pada enzim tersebut.14Eikosatetraenoat) merupakan prazat terpenting untuk mensintesis prostaglandin.oleh nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAID) Obat antiradang bukan steroid atau yang lazim dinamakan non streroidal antiinflammatory drugs (NSAIDs) adalah golongan obat yang terutama bekerja perifer. asam arasidonoat (asam 5. Terdapat dua jalur utama reaksi-reaksi yang dialami oleh asam arasidonoat pada metabolismenya. yaitu jalur siklooksigenase yang bermuara pada prostaglandin.

Reaksi tahap pertama jalur siklooksigenase dikatalisis oleh dua jenis enzim. dan tromboksan melalui penghambatan aktivitas enzim siklooksigenase. yaitu siklooksigenase dan hidroperoksidase. dan tromboksan serta jalur lipoksigenase yang menghasilkan asam-asam hidroperoksieikosatetraenoat (HPETE) . Khusus asam . prostasiklin. Obat antiradang bukan steroid menghambat biosintesis prostaglandin.prostasiklin.

menghambat pembebasan histamin. Namun demikian. menghambat aktiviasi neutrofils. dan reaksi-reaksi peradangan. Prostaglandin meningkatkan resistensi selaput lendir terhadap iritasi mekanis. bukan hanya menghambat melainkan memblok secara ireversibel enzim siklooksigenase melalui reaksi asetilasi residu serin529 atau –516 pada enzim tersebut. Karena prostaglandin berperanan penting pada timbulnya nyeri. prostaglandin juga berperanan penting pada proses-proses fisiologis normal dan pemeliharaan fungsi regulasi berbagai organ. pirai akut. osteoartritis). Fenilbutason (reumatoid artritis. uncouple oksidatif fosforilasi dan menghambat sintesis mukopolisakarida. Hal ini membuktikan peranan penting prostaglandin untuk memelihara fungsi barier selaput lendir. khususnya naproksen sangat potensial. osteoartritis dan ankilosing spondilitis). osteoartritis dan ankilosing spondilitis). Ketoprofen dapat menstabilkan membran lisosomal dan aksi antagonis terhadap bradikinin. mampu menekan gejala-gejala tersebut. Piroksikam (reumatoid artritis. interaksi dengan protein selular. Indometasin (reumatoid dan beberapa tipe artritis termasuk pirai akut). osmotis. ankilosing spondilitis dan osteoartritis). Dengan demikian. termis atau kimiawi. prostaglandin berefek protektif. beberapa diantaranya dapat menghambat migrasi dan fungsi leukosit. Selain sebagai penghambat sintesis prostaglandin. mengurangi konsentrasi intraselular asam arakidonat bebas pada leukosit Siklooksigenase-1 dan -2 . demam. Turunan asam propionat (reumatoid artritis. bahwa pengurangan prostaglandin pada selaput lendir lambung memicu terjadinya tukak. menghambat motilitas leukosit polimorfonuklir.asetil salisilat. mirip asam asetilsalisilat yaitu uncouple oksidatif fosforilasi. beberapa contoh kerja lain NSAID adalah sebagai berikut. menghambat sintesis mukopolisakarida. Diklofenak (rheumatoid artritis. Pada selaput lendir traktus gastrointestinal. maka obat antiradang bukan steroid melalui penghambatan aktivitas enzim siklooksigenase. sinovitis. menstabilkan membran lisosomal dan mengurangi respons terhadap enzim lisosomal. mekanisme kerja obat antiradang bukan steroid sekaligus menjelaskan profil efek utama maupun efek samping obat ini terutama toksisitasnya pada traktus gastrointestinal yang membatasi penggunaan obat ini. Dalam suatu telaah telah ditunjukkan.

LPS 604 Membran inti 1 mol Heme Serin-516 .1 kb indusibel Sitokin.2 – q25.8 kb konstitusi 599 Membran inti 1 mol Heme Serin-529 Siklooksigenase-2 8.Awal tahun 90-an ditemukan bahwa enzim siklooksigenase terdapat dalam dua bentuk (isoform). antara lain bila ada stimuli radang. Penemuan ini mengarah kepada hipotesis. terutama pada selaput lendir traktus gastrointestinal. Setelah stimulasi tersebut lalu terbentuk prostanoid yang merupakan mediator nyeri dan radang.3 kb 10 1q25. bahwa COX-1 mengkatalisis pembentukan prostaglandin “baik” yang bertanggung jawab menjalankan fungsi-fungsi regulasi fisiologis. platelet dan epitel pembuluh darah.3 2. sumsum tulang belakang dan selaput lendir lambung. sedangkan COX-2 sebagai enzim regulator yang memiliki fungsi fisiologis maupun patofisiologis. Nampaknya COX-2 bukan hanya pada kondisi patofisiologis melainkan juga pada kondisi fisiologis normal memiliki peranan penting. Sehubungan dengan hipotesis tersebut maka toksisitas obat antiradang bukan steroid klasik pada saluran gastrointestinal disebabkan oleh hambatan tidak selektif obat tersebut terhadap aktifitas COX-1 dan COX-2. paru-paru. Akhirnya COX-1 diformulasikan sebagai enzim konstitutif yang mempertahankan fungsi-fungsi homeostatis. COX-2 tidak konstitutif tetapi dapat diinduksi. COX-1 merupakan enzim konstitutif yang mengkatalisis pembentukan prostanoid regulatoris pada berbagai jaringan. Karakteristika enzim siklooksigenase-1 dan –2 dapat dilihat pada tabel berikut: Karakteristika siklooksigenase-1 dan -2 Parameter Ukuran gen Ekson Kromosom mRNA Regulasi mRNA Induktor Jumlah asam amino Lokasi Kofaktor Tempat pengikatan asam asetil salisilat Siklooksigenase-1 22 kb 11 9q32 – q33. Pada kondisi fisiologis ekspresi konstitutif COX-2 ditemukan pada ginjal. pada penelitian lanjutan ditemukan bahwa COX-2 ternyata tidak hanya indusibel melainkan juga konstitutif dan terdapat pada berbagai jaringan. Kedua isoform berbeda distribusinya pada jaringan dan juga memiliki fungsi regulasi yang berbeda. sedangkan COX-2 mengkatalisis pembentukan prostag-landin “jahat” yang menyebabkan radang. ginjal. Bertolak belakang dengan COX-1. mitogenesis atau onkogenesis. pankreas. tulang. Namun demikian. pembuluh darah. yaitu siklooksigenase-1 (COX-1) dan siklooksigenase-2 (COX-2).3 4.

asam eikosapentenoat 11 mmol asam arasidonoat/mg/menit Inhibitor selektif siklooksigenase-2 Strategi pertama untuk mengurangi toksisitas obat antiradang bukan steroid klasik adalah penghambatan selektif COX-2. Namun demikian.atau aril/heteroaril-eter dan –tioeter. inhibitor selektif COX-2 menunjukkan kerja antiradang yang setara dengan obat antiradang bukan steroid klasik tetapi dengan toksisitas lebih ringan pada saluran gastrointestinal. . maka diusahakan membuat senyawa yang dapat menghambat aktifitas COX-2 secara selektif. asam linoleat 23 mmol asam arasidonoat/mg/menit Asam arasidonoat. 3. yaitu: (1) turunan karbosiklis dan Heterosiklis yang terikat visinal dengan moieties aril. Karena semua obat antiradang bukan steroid klasik merupakan inhibitor tidak selektif COX-1 dan COX-2. KESIMPULAN 1. ada pula kecendrungan peningkatan tekanan darah sebagai efek samping inhibitor selektif COX-2. Kerja utama kebanyakan NSAID adalah menghambat sintesis prostaglandin melalui pengharnbatan enzim siklooksigenase. Pada penanganan pasien-pasien osteo. serta (4) keton diaril dan aril/heteroaril.Spesifisitas substrat Aktivitas Asam arasidonoat.dan rheumatoidarthritis. (2) turunan diaril. . Secara struktural terdapat beberapa golongan inhibitor selektif COX-2. asam linoleat. Selain kerja utama masih ada berbagai kerja lain yang memberi efek antiradang. (3) turunan cis-stilben.

www.ac.ro .itb.acta.id/download/fk/farmasi-soewarni www.cartidownload.id www.DAFTAR PUSTAKA Kartasasmita.usu.llibrary.fa.ac. R.Perkembangan Obat Antiradang Bukan Steroid.

Sign up to vote on this title
UsefulNot useful