Liofilización

Departamento de Farmacia y Tecnología Farmacéutica

Liofilización
Introducción
Fundamentos
• Descripción
• Preparación
del material
• Definición:
• Esquema
liofilizador
método de desecación en el que se
• Congelación elimina el agua por congelación del
• Desecación 1ª

• Desecación 2ª producto húmedo y posterior

Control
sublimación del hielo en
Formulación condiciones de vacío. Al
Equipos
Problemas
suministrar calor el hielo sublima y
Resumen de se evita el paso por la fase líquida.
procesos
Seminario Liofilización. Baxter. 1999
Liofilización
Introducción
Fundamentos SUBLIMACIÓN
• Descripción
• Preparación
del material
• Esquema
liofilizador
• Congelación
Fusión Evaporación
• Desecación 1ª
• Desecación 2ª Sólido Líquido Gas

Control Solidificaci Licuefación

Formulación
ón
Equipos
Problemas
Resumen de
procesos
Condensación

Seminario Liofilización. Baxter. 1999

Liofilización
Introducción
Fundamentos

• Descripción • Desecación Estabilización

• Preparación
del material
• Esquema
liofilizador
• Congelación Contaminación microbiológica
• Desecación 1ª
• Desecación 2ª

Control
Formulación
Equipos
Degradación química
Problemas
Resumen de
procesos

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Liofilización
Introducción
Fundamentos
• Descripción
• Preparación Contaminación microbiológica
del material
• Esquema
liofilizador
• Congelación
• Desecación 1ª
• Desecación 2ª

Control
Formulación
Equipos Problemas
Resumen de
procesos

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Liofilización
Introducción
Fundamentos
• Descripción Degradación química
• Preparación
del material
• Esquema
liofilizador
• Congelación
• Desecación 1ª
• Desecación 2ª

Control
Formulación
Equipos
Problemas
Resumen de
procesos

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Introducción
Fundamentos

• Descripción Desecación “tradicional”

• Preparación
del material
• Esquema Vapor de Agua
liofilizador
• Congelación •Presión atmosférica
• Desecación 1ª
• Desecación 2ª •Temperaturas elevadas
Agua líquida
Control
Formulación
Equipos
Degradación química
Problemas
Resumen de
procesos Desnaturalización Proteínas

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Liofilización
Introducción
Fundamentos
Aminoácidos
• Descripción
• Preparación
del material
• Esquema
liofilizador
• Congelación
• Desecación 1ª Factor VIII
• Desecación 2ª

Control
Formulación
Equipos
Problemas
Resumen de
procesos Coagulación

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Introducción
Fundamentos

• Descripción • ¿y la congelación?
• Preparación
del material – Temperatura de congelación
• Esquema
liofilizador – Mantener la cadena de frío
• Congelación
• Desecación 1ª
– Descongelación desnaturalización
• Desecación 2ª
Factor VII
Control
Formulación
Equipos
Problemas
Resumen de
Desecación
procesos
Liofilización
Congelación

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Introducción

Fundamentos Aplicaciones en la Industria Farmacéutica

• Descripción
• Preparación
del material
• Esquema • Origen Humano:
liofilizador
• Congelación
Plasma, hemoderivados, leche
• Desecación 1ª Huesos, córneas
• Desecación 2ª
• Origen animal:
Control Sueros, antígenos, enzimas
Formulación
• Origen vegetal:
Equipos
Problemas Extractos, antibióticos, vitaminas
Resumen de • Microorganismos:
procesos
Vacunas, bacilos lácticos, cultivos tipo

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Introducción

Fundamentos Otras Aplicaciones

• Descripción
• Preparación
del material
• Esquema • Industria Alimentaria
liofilizador
• Congelación
• Conservación restos arqueológicos
• Desecación 1ª • Recuperación archivos y documentos tras
• Desecación 2ª
inundaciones, incendios...
Control • Conservación flores, plantas
Formulación • Conservación pequeños animales
Equipos
Problemas
Resumen de
procesos

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Introducción
Fundamentos
• Descripción
• Preparación
del material
• Esquema
liofilizador
• Congelación
• Desecación 1ª
• Desecación 2ª

Control
Formulación
Equipos
Problemas
Resumen de
procesos

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Grupo anatómico-terapéutico Principio activo

A, Aparato digestivo y Complejos Polivitamínicos

metabolismo
Levaduras: Saccharomices boulardii

B, Sangre y órganos Fibrinógeno Estreptoquinasa

hematopoyéticos Antitrombina III Urokinasa
Warfarina SargramostinAlteplasa
Eritropoyetina Factor VIII de la
coagulación
Factor IX de la coagulación

C, Aparato cardiovascular Alprostadilo

G,Terapia genitourinaria y Estrógenos conjugados

hormonas sexuales Folitrofina
Menotropina
Liofilización

Grupo anatómico-terapéutico Principio activo

J, Antiinfecciosos vía Minociclina Vacunas uso veterinari o:

sistémica Teicoplanina Bronquitis infecciosa aviar
Metronidazol Bursitis aviar
Vacunas: Peste Porcina
BCG Hepatitis canina
Cólera
Fiebre Tifoidea
L, Antineoplásicos Asparraginasa Leucovorina
Carboplatino Metotrexato
Ciclofosfamida Vinblastina
Doxorubicina Plicamicina
Idarubicina
M, Aparato locomotor Indometacina
V, Varios Azatioprina
Liofilización
Introducción

Fundamentos Ventajas
• Descripción
• Preparación
del material • Se obtienen productos de redisolución rápida
• Esquema
• La forma y características del producto final son
liofilizador
• Congelación esencialmente las originales
• Desecación 1ª
• Desecación 2ª • Proceso idóneo para sustancias termolábiles
• Los constituyentes oxidables están protegidos
Control
Formulación • Contenido muy bajo de humedad final
Equipos
• Compatible con la elaboración en medio aséptico
Problemas
Resumen de
procesos

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Introducción

Fundamentos Inconvenientes
• Descripción
• Preparación
del material
• Esquema
liofilizador
• Congelación
• Desecación 1ª
• Desecación 2ª
• Alto coste de instalaciones y equipos
• Elevado gasto energético
Control
Formulación • Operación de larga duración
Equipos
Problemas
Resumen de
procesos

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Introducción
Fundamentos Aplicaciones
• Descripción
• Preparación
del material
• Esquema  Productos inestables
liofilizador
• Congelación  Sustancias termolábiles
• Desecación 1ª  Se requieren condiciones de asepsia
• Desecación 2ª
 Dosificación exacta difícil del sólido
Control pulverulento
Formulación
 Redisolución rápida y completa
Equipos
Problemas  Productos de elevado coste
Resumen de
procesos

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Introducción
Fundamentos Fases:
• Descripción 1. Congelación.
• Preparación
2. Desecación primaria.
del material
• Esquema 3. Desecación secundaria.
liofilizador
• Congelación
760
Líquido

Presión (mm Hg)

• Desecación 1ª
• Desecación 2ª
Sólid
o
Control
4,58
Formulación
Equipos
Problemas
Vapor
Resumen de procesos Sublimación

0 100
Temperatura (ºC)

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Introducción
Fundamentos Congelación
• Descripción
• Preparación
del material
• Esquema
liofilizador
• Congelación
• Desecación 1ª
• Desecación 2ª

Control
Formulación
Equipos
Problemas
Resumen de
procesos

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Liofilización
Introducción

Fundamentos Desecación primaria

• Descripción
• Preparación
del material
• Esquema
liofilizador
• Congelación
• Desecación 1ª
• Desecación 2ª

Control
Formulación
Equipos
Problemas
Resumen de
procesos

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Liofilización
Introducción

Fundamentos Desecación secundaria

• Descripción
• Preparación
del material
• Esquema
liofilizador
• Congelación
• Desecación 1ª
• Desecación 2ª

Control
Formulación
Equipos
Problemas
Resumen de
procesos

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Introducción

Fundamentos
Estantes
• Descripción
• Preparación
Q SUBLIMACIÓN
del material
• Esquema
liofilizador Proceso ENDOTÉRMICO
• Congelación
• Desecación 1ª
• Desecación 2ª
Sólido Gas
Control
Formulación
Equipos
Problemas Condensación
Resumen de
procesos Proceso EXOTÉRMICO

Condensador Q

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Introducción
Fundamentos
• Descripción
• Preparación
del material
• Esquema
liofilizador
• Congelación
• Desecación 1ª
• Desecación 2ª

Control
Formulación
Equipos
Problemas
Resumen de
procesos

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Liofilización
Introducción
Fundamentos TA, PA > TC, PC
• Descripción
• Preparación
del material
• Esquema
B
liofilizador
• Congelación
Bomba
vacío
• Desecación 1ª A C
• Desecación 2ª
Refrigerante
Control L
Formulación S V
Equipos PA
Problemas
Resumen de
PS
procesos PC

TC TA
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Atmósferas 1 1,013 760 1013 101308 760000

Bar 0,987 1 750,12 1000 100000 750120

Torr 0,00132 0,00129 1 1,33 133,3 1000

Milibar 0,000987 0,001 0,75 1 100 750

Pascal 0,00000987 0,00001 0,0075 0,01 1 7,5

Micrómetros 0,00000132 0,00000129 0,001 0,00133 0,133 1

(micrones)
Liofilización
Introducción
Fundamentos

• Descripción • Congelación:
• Preparación
del material
• Esquema
liofilizador – ¿A qué temperatura debe congelarse
• Congelación
• Desecación 1ª
el producto?
• Desecación 2ª

Control – ¿A qué velocidad debe realizarse la

Formulación
congelación?
Equipos
Problemas
Resumen de
procesos
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Introducción
Fundamentos
• Descripción
• Preparación c

Temperatura (ºC)
del material
• Esquema Solución
liofilizador 0 a
• Congelación
• Desecación 1ª Solución
• Desecación 2ª +
NaCl
Control -21.5
Formulación
Equipos b
Problemas Hi
Resumen de elo
procesos
0 100
+
N
aC
l

23
NaCl (%)

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Liofilización
Introducción
Fundamentos
• Descripción
• Preparación
del material
• Esquema
liofilizador
• Congelación
• Desecación 1ª
• Desecación 2ª

Control
Formulación
Equipos Sustancias
Problemas cristalinas
Sustancias
Resumen de
procesos amorfas

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Introducción
Fundamentos

• Descripción
Temperatura de congelación
• Preparación
del material
• Esquema
liofilizador • Sólidos • Sólidos amorfos
• Congelación cristalinos
• Desecación 1ª
• Desecación 2ª

Control
Formulación
Temperatura de Temperatura de
Equipos
Problemas eutexia transición
Resumen de
procesos vítrea
T e,
Tg

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Introducción
Fundamentos

• Descripción • Te: Representa la máxima

• Preparación
del material temperatura que puede alcanzar el
• Esquema
liofilizador
producto durante la desecación
• Congelación
• Desecación 1ª
primaria
• Desecación 2ª

Control
Formulación
• Tg: Representa la máxima
Equipos temperatura, tanto en la
Problemas desecación primaria como en la
Resumen de
procesos secundaria. Aumenta al disminuir
el contenido de agua.

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Introducción

Fundamentos Velocidad Número y Estructura Desecación Desecación

• Descripción congelación tamaño del material primaria secundaria
• Preparación cristales
del material
• Esquema
liofilizador
• Congelación
Pocos y Poros Desorción
• Desecación 1ª Len
grandes grandes Más rápida más lenta
• Desecación 2ª ta

Control Poros
Formulación pequeños y
Numerosos y Desorción más
Equipos Rápida mayor Más lenta
pequeños rápida
Problemas superficie
específica
Resumen de
procesos

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Liofilización
Introducción
Fundamentos

• Descripción Hacia el condensador

• Preparación
del material
• Esquema
liofilizador
• Congelación
• Desecación 1ª
• Desecación 2ª
Residuo seco
Control Dirección de
transferencia de
Formulación masa y calor
Equipos Disolución congelada
Problemas
Resumen de Bandeja
procesos
Estante caliente

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Introducción
Fundamentos

• Descripción Hacia el condensador

• Preparación
del material
• Esquema
liofilizador
• Congelación
• Desecación 1ª
• Desecación 2ª
Residuo seco
Control Dirección de
transferencia de
Formulación masa y calor
Equipos Disolución congelada
Problemas
Resumen de Bandeja
procesos
Estante caliente

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Liofilización
Introducción
Fundamentos

• Descripción Hacia el condensador

• Preparación
del material
• Esquema
liofilizador
• Congelación
• Desecación 1ª
• Desecación 2ª
Residuo seco
Control Dirección de
transferencia de
Formulación masa y calor
Equipos Disolución congelada
Problemas
Resumen de Bandeja
procesos
Estante caliente

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Introducción
Fundamentos
• Descripción
• Preparación
del material Condensado 6 Trasferencia térmica
• Esquema r 5
liofilizador
• Congelación Condensación
• Desecación 1ª
• Desecación 2ª
4 Trasferencia de
vapor hasta el
Control condensador
Formulación
Equipos 3 Trasferencia de
Problemas vapor en el material
poroso
Resumen de
procesos
2 Sublimación

1 Trasferencia
térmica

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Introducción
Fundamentos Condensador
• Descripción
• Preparación
Resistencia
del material Pcon (80 )** Pc (100 )
• Esquema
liofilizador Cámara
• Congelación
• Desecación 1ª Tapón
Pv (120 ) Pi (500 )
• Desecación 2ª

Control Producto seco

Formulación
Equipos
Problemas
Resumen de
procesos

Adaptado de Pikal MJ et al.

J.Pharm. Sci . 73 1984
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Liofilización
Introducción
Fundamentos
• Descripción
Balance de masa y calor
• Preparación
del material
• Esquema

Qentrad Qsalida Qacumulado

liofilizador
• Congelación

• Desecación 1ª a
• Desecación 2ª

Control Es el que recibe Es el que se

Formulación el producto utiliza en
Equipos desde los calentar el
Problemas estantes Son las calorías producto
Resumen de
gastadas en
procesos sublimar el hielo

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Liofilización
Introducción

Fundamentos
• Descripción
Mecanismos de transmisión de calor
• Preparación
del material
• Esquema • Radiación:
liofilizador
• Congelación
• Desecación 1ª No necesita materia
• Desecación 2ª

Control • Convección: Diferencias de

densidad debidas a
Formulación diferencias de
Equipos temperatura
Problemas
Resumen de • Conducción:
procesos

Molécula a molécula

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Liofilización
Introducción
Fundamentos
Condensador
• Descripción
• Preparación
del material
• Esquema
liofilizador 5
• Congelación
• Desecación 1ª
• Desecación 2ª
4
Control
Formulación 3
Equipos
Problemas 2
Resumen de 1
procesos

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 Presión ( m Hg)
Liofilización
Introducción
Fundamentos
• Descripción
• Preparación Temperatura estante
del material
Temperatura (ºC )
 • Esquema 4
liofilizador Temperatura producto 400
• Congelación
2
• Desecación 1ª 300
• Desecación 2ª
0
200
Control
- Presión
Formulación 100
Equipos
-
Problemas
 Congelación Desecación secundaria
Resumen de
procesos
Desecación
primaria

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Liofilización
Introducción
Fundamentos
• Descripción
• Preparación

del material
• Esquema
• Diluyentes o sustancias de carga
liofilizador • Isotonizantes y tampones
• Congelación
• Desecación 1ª • Cosolventes
• Desecación 2ª
• Excipientes para incrementar Tg
Control
Formulación • Crioprotectores
Equipos
Problemas
Resumen de
procesos

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Liofilización
Introducción
Fundamentos
• Descripción

• Preparación • Cámaras de desecación y condensación

del material
• Esquema
separadas con válvulas para la determinación
liofilizador del punto final.
• Congelación
• Desecación 1ª
• Permiten la esterilización con vapor a presión
• Desecación 2ª a 121 ºC.
• Sensores de presión y temperatura
Control
conectados a sistemas de registro y control.
Formulación
Equipos • Desplazamiento de los estantes mediante
Problemas sistemas neumáticos para el cierre de los
Resumen de viales.
procesos

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Liofilización
Introducción
Fundamentos
• Descripción
• Preparación

del material • Sistemas de emergencia de vacío,

• Esquema
refrigeración y calefacción.
liofilizador
• Congelación • Dispositivos de filtración esterilizante para el
• Desecación 1ª aire empleado al romper el vacío.
• Desecación 2ª
• Sistemas de introducción de gases inertes
Control para incrementar la presión en la cámara sin
Formulación alterar la presión parcial de vapor de agua.
Equipos
• Dispositivos de autolimpieza interior.
Problemas
Resumen de
procesos

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Liofilización
Introducción
Fundamentos
• Descripción
• Preparación
del material
• Esquema
liofilizador
• Congelación
• Desecación 1ª
• Desecación 2ª

Control
Formulación
Equipos
Problemas
Resumen de
procesos

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Liofilización
Introducción
Fundamentos
• Descripción
• Preparación
del material
• Esquema
liofilizador
• Congelación
• Desecación 1ª
• Desecación 2ª

Control
Formulación
Equipos
Problemas
Resumen de
procesos

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Liofilización
Introducción
Fundamentos
• Descripción
• Preparación
del material
• Esquema
liofilizador
• Congelación
• Desecación 1ª
• Desecación 2ª

Control
Formulación
Equipos
Problemas
Resumen de
procesos

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Liofilización
Introducción
Fundamentos
• Descripción
• Preparación
del material
• Esquema
liofilizador
• Congelación
• Desecación 1ª
• Desecación 2ª

Control
Formulación
Equipos
Problemas
Resumen de
procesos

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Liofilización
Introducción
Fundamentos
• Descripción
• Preparación
del material
• Esquema
liofilizador
• Congelación
• Desecación 1ª
• Desecación 2ª

Control
Formulación
Equipos
Problemas
Resumen de
procesos

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Liofilización
Introducción
Fundamentos
• Descripción
• Preparación Laboratorio Piloto Industrial
del material
• Esquema 3 3
Bomba Vacío 6 m /h 18-35 m /h
liofilizador
• Congelación
• Desecación 1ª Capacidad 6-10 Kg 15-30 Kg 30-300 Kg
• Desecación 2ª condensador

Temperatura -50ºC -50ºC a-80ºC -75ºC

Control
condensador
Formulación 2 2 2
Superficie*(nº 0,33 m *(3) 0,48-1,8 m *(3-5) 2-12 m *(5-8)
Equipos
estantes)
Problemas
Capacidad 850 1200-4500 4500-30000
Resumen de
procesos viales 20 mm

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Introducción
Fundamentos
• Descripción
• Preparación
del material
• Esquema
liofilizador
• Congelación
• Desecación 1ª
• Desecación 2ª

Control
Formulación
Equipos
Problemas
Resumen de
procesos

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Liofilización
Introducción
Fundamentos
• Descripción
• Preparación
del material
• Esquema
liofilizador
• Congelación
• Desecación 1ª
• Desecación 2ª

Control
Formulación
Equipos
Problemas
Resumen de
procesos

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Liofilización
Introducción
Fundamentos
• Descripción
• Preparación
del material
• Esquema
liofilizador
• Congelación
• Desecación 1ª
• Desecación 2ª

Control
Formulación
Equipos
Problemas
Resumen de
procesos

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Liofilización
Introducción
Fundamentos
• Descripción
• Preparación
del material
• Esquema
liofilizador
• Congelación
• Desecación 1ª
• Desecación 2ª

Control
Formulación
Equipos
Problemas
Resumen de
procesos

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Liofilización
Introducción

Fundamentos
• Encapsulación
• Descripción • Llenado viales
• Preparación • Congelación • Descongelación
del material
• Carga liofilizador condensador
• Esquema
liofilizador • Desecación primaria • Limpieza superficies
• Congelación
• Desecación secundaria • Esterilización equipo
• Desecación 1ª
• Prueba integridad filtros
• Desecación 2ª• Cierre viales
• Prueba de fugas
• Ruptura del vacío
Control • Prueba de funcionalidad
• Descarga
Formulación
Equipos
Problemas Controles del producto:
Resumen de Contenido residual de humedad:
procesos •Método ponderal
•Método de Karl-Fisher
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