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Fisiopatologia das cefaléias

Dr. Maurice Vincent, Ph.D.

Serviço de Neurologia, Hospital Universitário Clementino Fraga Filho


Universidade Federal do Rio de Janeiro
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Apesar dos avanços em epidemiologia, classificação, e novos medicamentos,


perguntas elementares em relação ao mecanismo fisiopatológico das cefaléias
ainda permanecem. Este texto revê alguns aspectos relacionados à
fisiopatologia de cefaléias primárias.

Antigamente, as cefaléias eram consideradas "vasculares" e "não


vasculares"(1). Esta divisão é inadequada. Durante 50 anos prevaleceu a idéia
de que a aura surge devido à vasoconstricção; e a dor devido à
vasodilatação(2). A teoria vasoespástica de Wolff, passou a ser questionada no
início da década passada(3). Em 1981, Olesen e cols. encontraram redução do
fluxo sangüíneo cerebral regional (rCBF) durante a aura, iniciando no polo
occipital e avançando progressivamente para outras regiões. Este fenômeno foi
denominado spreading oligoemia(4), ou spreading hypoperfusion (hipoperfusão
alastrante - SH)(5).

O fato da SH espalhar-se pelo encéfalo sem respeitar a anatomia dos territórios


vasculares a uma velocidade de 2.2 ± 0.3 mm/min sugere a existência de um
mecanismo neuronal subjacente ao invés de um fenômeno primariamente
vascular. Admite-se que a SH represente a repercussão hemodinâmica da
"depressão alastrante (DA) de Leão". Lashley concluiu, estudando a maneira
pela qual as desordens visuais se deslocavam pelo campo visual durante a
aura, que algo se propagava pelo cortex visual primário a uma velocidade de
aproximadamente 3 mm/min(6). Pouco depois, em 1944, estudando
eletrofisiologia no cortex de coelhos em Harvard, EUA, o Professor Aristides
Leão, do Instituto de Biofísica da Universidade Federal do Rio de Janeiro,
observou um fenômeno de depressão da atividade elétrica que, quando
experimentalmente induzido, propagava-se pelo cortex em todas as
direções(7). Este fenômeno foi denominado "depressão alastrante" ("spreading
depression (SD) of Leão"). Como a velocidade de propagação da SD era
semelhante à velocidade de propagação do fenômeno cortical que Lashly
sugeria ser o responsável pela aura visual, Leão sugeriria posteriormente que a
SD poderia estar relacionada à fisiopatologia da enxaqueca(8).

Woods et al. verificaram por PET alterações do rCBF em uma enxaquecosa(9).


A partir da 6ª num total de 12 medições sucessivas, a paciente teve sintomas
enxaquecosos. Ocorreu redução do rCBF inicialmente nos lobos occipitais,
com alastramento sucessivo para áreas mais anteriores. Welch et al.
detectaram, por magnetoencefalografia, alterações em enxaquecosos que não
estavam presentes em outras cefaléias(10). Sua presença constitui evidência
indireta da presença da SD. O mesmo grupo, usando estimulação magnética
transcraniana, observou redução do limiar de excitabilidade no cortex occipital
na enxaqueca com aura, o que favoreceria o surgimento da DA(11). Embora
estes estudos sugiram a participação da DA na fisiopatologia da enxaqueca,
um dos argumentos mais fortes em contrário tem sido a falta de uma
demonstração inquestionável de sua existência em humanos, in vivo.
Recentemente, porém, evidências sugerindo a presença do fenômeno foram
obtidas no córtex de num paciente em coma após traumatismo crânio-
encefálico(12).

Friberg et al, usando doppler transcraniano juntamente com SPECT,


registraram dilatação da artéria cerebral média durante ataques enxaquecosos.
A administração de sumatriptan reduziu a dor ao mesmo tempo que retornou o
calibre ao diâmetro normal(13). Isto não prova, entretanto, que haja uma
relação de causa e efeito entre vasodilatação e a crise enxaquecosa. Nem
todos os pacientes com enxaqueca têm vasodilatação, que pode ser
comparativamente discreta(14). As alterações vasculares são epifenômenos
que se desenvolvem paralelamente à crise de exaqueca sem constituir sua
causa.

Muitos neurotransmissores, co-transmissores e neuromoduladores, alguns com


ação vasomotora, têm sido implicados na fisiopatologia das cefaléias. Três
tipos de fibras nervosas existem na parede das artérias intracranianas(15).
Estas fibras apresentam pequenas dilatações sucessivas, tal como contas de
um colar, dentro das quais existem as substâncias neurotransmissoras
vasoativas que são liberadas quando da passagem do estímulo nervoso e
interagem com substâncias vasoreguladoras presentes no sangue e/ou no
vaso, liberadas pelo endotélio.

As fibras simpáticas, originadas no gânglio cervical superior, contém


principalmente, além da Noradrenalina (NA), o Neuropeptídeo Y (NPY), um
neurotransmissor com atividade vasoconstrictora. As fibras parassimpáticas,
originadas no gânglio esfenopalatino, contém acetilcolina (Ach), vasodilatador e
endotélio-dependente, e o Peptídeo Intestinal Vasoativo (VIP), também
vasodilatador, além de liberar óxido nítrico (NO, fator de relaxamento derivado
do endotélio)(16). As fibras trigeminais sensitivas, a partir do gânglio de
Gasser, contém Substância P (SP), o Peptídeo Relacionado ao Gene da
Calcitonina (CGRP), a dinorfina B, o "Pituitary Adenylate Cyclase Activating
Peptide" (PACAP), além de outras taquiquininas, como a Neurokinina A (NKA).

A endotelina (ET-1, a ET-2 e a ET-3) tem sido considerada importante na


fisiopatologia da enxaqueca(17) e da Cefaléia em Salvas(18). O NO é também
um neurotransmissor, pois a NOS (enzima que o sintetiza) está presente em
fibras nervosas. Como a inflamação neurogênica constitui um modelo
experimental ainda não comprovado em humanos, e os principais
neuropeptídeos a ela relacionados não causam dor per se, Olesen e
colaboradores cogitaram a possibilidade do NO constituir uma importante
molécula algógena na enxaqueca(19). É provável que o NO neuronal tenha
menor importância na crise enxaquecosa, pois a administração de um inibidor
não-seletivo da NOS, como o L-NAME (atua tanto na NOS neuronal quanto
endotelial), bloqueia o extravasamento de plasma no modelo da inflamação
neurogênica, ao passo que um inibidor seletivo da NOS neuronal (7-
nitroindazole) é comparativamente ineficaz(20). Curiosamenete, a DA pruduz
uma "up-regulation" da NOS endotelial em ratos(21), podendo justificar, em
parte, uma alteração da susceptibilidade à dor em pacientes enxaquecosos.

Moskowitz e colaboradores desenvolveram um modelo experimental em ratos


no qual o estímulo trigeminal induz, antidromicamente, vasodilatação e
extravasamento de plasma. Este fenômeno, secundário à liberação dos
transmissores mencionados acima, têm sido correlacionado à
enxaqueca(22,23). A primeira evidência da liberação de CGRP durante
ataques de enxaqueca foi obtida por Goadsby, Edvinsson e Ekman(24). Na
enxaqueca, porém, não há liberação de VIP (aumentado na cefaléia em salvas)
e de SP(25).

Nem sempre os resultados experimentais no modelo da inflamação


neurogênica correspondam obrigatoriamente às respostas obtidas na clínica.
Os antagonistas do receptor NK-1 (receptor para SP) RPR100893 e Lanepitant
mostraram-se ineficazes contra a enxaqueca, embora experimentalmente
bloqueassem a inflamação neurogênica(26,27). O mesmo ocorreu com o
Bosentan (RO470232), um antagonista da Endotelina(28).

Receptores para sumatriptan pré-juncionais (5-HT1D) parecem importantes na


crise enxaquecosa. É possível que seu estímulo reduza a liberação de
mediadores como o CGRP. Utilizando-se [3H]sumatriptan, sítios de ligação
para esta substância no sistema nervoso central foram mapeados no
homem(29). É curioso haver muitos receptores no córtex visual. Pode ser que
os triptans interfiram com a DA(30).

A enxaqueca sofre influência genética(31). Uma doença cerebrovascular


familiar denominada "CADASIL" (Cerebral Autosomal Dominat Arteriopathy
with ubcortical Infarcts and Leucoencephalopathy) foi identificada
recentemente, estando sua ocorrência ligada ao cromossoma 19p12(32).
Curiosamente, pacientes com CADASIL sofrem mais enxaqueca com aura do
que a população geral(33). Esta associação levou à possibilidade do
cromossoma 19 ser também o responsável pela transmissão de uma das
formas genéticas da enxaqueca, a "enxaqueca hemiplégica familiar" (FHM),
associação confirmada em 1994(34). Quatro mutações diferentes na
subunidade a 1 de um canal de cálcio voltagem-dependente tipo P/Q,
específico do cérebro, mapeadas no gene CACNL1A4 no cromossoma
19p13.1, foram identificadas em 4 famílias com FHM(32). Logo verificou-se
novos loci no cromossoma 1q21-23(35) e 1q31(36).

A ignorância fisiopatológica presente na enxaqueca ainda é maior em relação a


outras cefaléias. A cefaléia do tipo tensão (CTT), confundida com
enxaqueca(37,38), já foi denominada cefaléia de contração muscular, mas não
há evidência conclusiva da relação entre esta condição e os músculos(39). A
toxina botulínica parece não influenciar beneficamente pacientes com CTT(40).
Embora estudos conflitantes possam sugerir o contrário, o metabolismo
serotoninérgico parece normal em pacientes com CTT crônica(41). Shoenen
propõe que a redução do período de supressão exteroceptiva (ES2) detectado
na CTT se deve a redução da excitabilidade de centros no tronco cerebral
como a substância cinzenta periaquedutal e o núcleo da rafe(42).

A cefaléia em salvas (CS) é a dor de cabeça primária mais intensa(43). Há


participação de vasos com ativação do sistema trigeminovascular(44) e
alterações autonômicas confirmadas, por exemplo, por estudos de resposta
pupilar e sudorese(45). Os ritmos diário e anual e as alterações hormonais
(melatonina, testosterona, cortisol, TRH, entre outros) levantam a suspeita de
participação hipotalâmica. Ativação do hipotálamo ipsilateral foi verificada por
PET em 17 pacientes com CS, sugerindo especificidade fisiopatológica desta
região(46). Embora a participação genética possa ser suspeitada pela
ocorrência em gêmeos(47) e parentes(48), o modo de transmissão não é
conhecido.

Há anos sabe-se que cefaléias podem surgir no pescoço(49,50), mas a sua


fisiopatologia não é conhecida. Não existem necessariamente anormalidades
aos exames de imagem(51). Como bloqueios em diversas regiões do pescoço
podem reduzir a dor por períodos relativamente longos, é possível que
mecanismos de hipersensibilização nociceptiva desenvolvam papel importante
na fisiopatologia desta cefaléia.

A hemicrania continua e a hemicrania paroxística crônica são cefaléias que


cedem ao uso da indometacina(52,53). Fisiopatologicamente, seus
mecanismos permanecem obscuros. É intrigante o fato de outros inibidores da
ciclooxigensase, em doses equipotentes, não apresentarem o mesmo efeito. A
compreensão do mecanismo de ação da indometacina pode ajudar a
esclarecer a fisiopatologia destas cefaléias.

"Idiopathic stabbing headache" (síndrome "jabs & jolts") consiste em dores de


localização e freqüência variadas, na maioria das vezes durando um
segundo(54). Estas dores são comuns e surgem freqüentemente junto com
outras cefaléias. Sua fisiopatologia é desconhecida. A duração relativamente
curta dos episódios sugerem mediadores de ação rápida, provavelmente de
origem neuronal.

Casos de SUNCT tem sido descritos por vários autores(55). O seu mecanismo
é obscuro. Suas características pemitem suspeitar que o processo patológico
envolve aspectos comuns à neuralgia do trigêmio (presença de zonas de
gatilho, duração curta) e à cefaléia em salvas (predominância masculina,
localização da dor e presença de alterações autonômicas óculo-faciais).

A enxaqueca não é a cefaléia mais frequente, tampouco a mais intensa, mas é


a mais estudada. Mesmo assim, sua fisiopatologia não é completamente
conhecida. Impedem o avanço do conhecimento a inexistência de modelos
experimentais adequados, a inexistência de marcadores diagnósticos objetivos,
a raridade de algumas cefaléias e a dificuldade em realizar testes durante
crises espontâneas.